Влияние строения звена, потенциала взаимодействия и первичной последовательности на конформационные свойства белковоподобных сополимеров: компьютерное моделирование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат физико-математических наук Лазутин, Алексей Александрович

• Лазутин, Алексей Александрович
• кандидат физико-математических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Лазутин, Алексей Александрович

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Теоретическое описание гетерополимеров.

1.2 Конструирование последовательностей.

1.3 Модель цепи с флуктуирующей длиной связи.

2 Гидрофобно-полярный сополимер, моделирующий структуру мембранного белка

2.1 Модель и алгоритм.

2.2 Переход клубок-глобула в НР-сополимере, моделирующем структуру мембранного белка.

2.3 Микросегрегация в глобуле.

2.4 Анализ гистограмм длин подпоследовательностей

3 Белковоподобные НР-сополимеры с насыщающимися связями

3.1 Модель и алгоритм.

3.2 Результаты.

4 Агрегация белковоподобных сополимеров в гидрофоб-но-амфифильной модели

4.1 Модель и техника моделирования.

4.2 Результаты.

Выводы

Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние строения звена, потенциала взаимодействия и первичной последовательности на конформационные свойства белковоподобных сополимеров: компьютерное моделирование»

В настоящее время все больший интерес в науке проявляется к функциональным свойствам биологических макромолекул, в том числе, с точки зрения прикладных исследований. Если раньше промышленность производила в основном конструкционные полимерные материалы (резины, пластики), то приблизительно с 80х годов прошлого века большее внимание уделяется функциональным полимерам (суперабсорбенты, мембраны). Функциональные полимеры решают все более и более сложные задачи, так что в литературе выделяют класс "интеллектуальных" полимерных систем (полимерные системы для контролируемого выделения лекарств, полимеры, чувствительные к различным полям). В поисках иных задач, которые могут решать полимеры, разумно взглянуть на самые сложные по строению и выполняемым задачам полимеры — биополимеры (белки, ДНК, РНК). Изучение механизмов их функционирования важно не только для понимания процессов жизнедеятельности клетки, но и для возможного воспроизведения этих механизмов в искусственных полимерных системах. Это и есть так называемый биомиметический подход, который в последнее время широко обсуждается в научной литературе [1, 2].

Можно посмотреть на эту проблему и с другой стороны. Исследование механизмов работы биологических сополимеров является достаточно сложной задачей. На ранних стадиях биомолекулярной эволюции предшественники современных биологических полимеров имели, скорее всего, более простое строение и выполняли более простые функции. Поэтому, исследуя модели возможных путей биомолекулярной эволюции, можно научиться создавать синтетические полимеры, обладающие новыми полезными свойствами.

Последовательность мономерных звеньев в биологических полимерах уникальна и сформирована в процессе эволюции так, что обеспечена достижимость нативной конформации молекулы. С другой стороны, последовательности большинства искусственных сополимеров случайны, имеют марковскую статистику. Важной задачей является получение сополимеров с неслучайной последовательностью, адаптированной к выполнению определенных функций, по своей сложности похожих на функции биологических полимеров.

В работе [3, 4] был предложен метод получения сополимеров, обладающих лучшими свойствами перехода клубок-глобула, чем случайный сополимер. А именно, сополимеры со специальным образом сконструированной последовательностью имеют более высокую температуру перехода клубок-глобула, а сам переход происходит более резко и приводит к формированию более компактной глобулы с более низкой энергией. Кроме того, сополимеры со сконструированной последовательностью обладают важным свойством не выпадать в осадок при образовании глобулы, так как имеют опушку из гидрофильных звеньев. Причем этот метод, по мнению авторов, мог быть "случайно" применен природой и сыграть свою роль на этапе пребиологической эволюции.

Настоящая работа посвящена дальнейшему развитию идеи конфор-мационно-зависимого дизайна последовательностей. В первой главе представлен обзор литературы по данному вопросу. В последующих трех главах рассматриваются три пути модификации модели:

1. Другие правила использования глобулярной "родительской" кон-формации для приготовления первичной последовательности. Следующий большой класс белков после глобулярных — мембранные белки. Мембранные белки расположены в липидном бислое - мембране, окружающей клетку, и выполняют различные функции от информационных (например, антигены) до транспортных (транспортные белки). Сополимеры, грубо моделирующие структуру мембранных белков, рассматриваются во второй главе. Схема дизайна первичных последовательностей использует принцип выделения плоского слоя по центру глобулярной конформации.

2. Введение в модель дополнительных взаимодействий. Включение других типов взаимодействия наряду с обычно используемыми объемными взаимодействиями может влиять на свойства создаваемых сополимеров. Известно, что большую роль в образовании вторичной и третичной структуры белка играют водородные связи. В связи со сложностью правильного отображения водородных связей была применена довольно простая модель насыщающихся связей [6], успешно использованная для моделирования некоторых свойств РНК [7]. В третьей главе рассмотрены белковоподобные сополимеры, некоторые мономерные звенья в которых способны образовывать насыщающиеся связи.

3. Учет в модели деталей структуры мономерного звена. Еще одно свойство белковоподобных сополимеров, упомянутое в [3, 4], — способность цепей не агрегировать в растворе в условиях достаточно плохого растворителя. Эта задача исследовалась в [8] в рамках стандартной НР модели и получила отрицательный ответ. Белковоподобные сополимеры агрегировали так же, как и случайные сополимеры. Различие было только в характерной шкале микрофазного расслоения. В четвертой главе исследовано агрега-ционное поведение сополимеров в более сложной модели, впервые представленной в [9]. В рамках такой модели различие между сополимерами с различной статистикой носит качественный, а не количественный характер.

Целью данной диссертационной работы является изучение влияния вышеперечисленных факторов на конформационные свойства модельных сополимеров, в частности, в центре внимания находится способность восстанавливать в той или иной степени исходную "родительскую" конформацию, которую цепь имела в момент дизайна (создания, приготовления) первичной последовательности.

Исследования проводились методом компьютерного моделирования. Данный метод играет важную роль при исследовании систем сополимеров с различной статистикой первичной последовательности из-за сложности теоретического описания подобных систем, а также из-за трудностей постановки реального эксперимента, связанных с наличием большого числа варьируемых параметров в таких системах. Метод компьютерного эксперимента позволяет достаточно быстро изучить модельную систему в широком диапазоне значений многих параметров.

1 Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Лазутин, Алексей Александрович

1. с помощью компьютерного моделирования методом Монте-Карло изучены свойства одиночной макромолекулы гидрофобно-поляр ного ffР-сополимера с первичной последовательностью, приготов ленной на основе представлений об общей структуре мембранного белка.(a) Обнаружен эффект микрорасслоения полярных мономерных звеньев, различающихся положением в исходной ("родитель ской") конформации.(b) Проведен статистический анализ последовательности, и на его основе дано простейшее объяснение этого эффекта.2. Методом Монте-Карло исследовано влияние дополнительных вза имодействий по типу насыщающихся связей между некоторыми звеньями на восстанавливаемость структуры глобулы белковопо добного //Р-сонолимера.(a) Разработаны алгоритмы для моделирования изотропных и ани зотропных насыщающихся связей методом Монте-Карло.(b) Показано, что включение небольшого числа таких связей в структуру исходной ("родительской") глобулы не вызывает заметного улучшения восстанавливаемости ее структуры.3. С помощью компьютерного моделирования методом молекуляр ной динамики изучена агрегативная способность молекул белково подобного гидрофобно-амфифильного iJЛ-coпoлимepa в растворе для новой модели, учитывающей амфифильное строение мономер ных звеньев.(a) Показана хорошо выраженная тенденция сополимеров с бел ковоподобной последовательностью амфифильных и гидро фобных звеньев суш,ествовать в растворе в виде одиночных глобул, не агрегируя.(b) Показана большая склонность регулярного сополимера к агре гации в межцепные линейные микроструктуры, состоящие из индивидуальных цилиндрических глобул, соединенных друг с другом торцами.Благодарности Автор выражает глубокую благодарность своему научному руково дителю В.А. Иванову за постановку интересной задачи, поддержание у автора интереса к исследованиям, поддержку и обсуждение полу ченных результатов. Автор также благодарит заведующего кафедры полимеров и кристаллов профессора А.Р. Хохлова за постановку зада чи и многочисленные обсуждения результатов.Пользуясь случаем, автор выражает благодарность всем сотрудни кам кафедры физики полимеров и кристаллов физического факульте та МГУ имени М.В. Ломоносова, а также всему персоналу кафедры "Polymer Science" университета г. Ульм (Германия) за поддержку и консультации в период работы над диссертацией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Лазутин, Алексей Александрович, 2004 год

1. 1. A. Aksay, М. Sarikaya (eds.), Biomimetics: Design and Processing of Materials (AIP Series in Polymers and Complex Materials), Springer Verlag, 1995

2. Stephen Mann (ed.), Biomimetic Materials Chemistry, VCH Publishing, 1995

3. A.R. Khokhlov, P.G. Khalatur, Protein-like copolymers: computer Simulation, Physica A, 249, (1998) 253-261

4. A.R. Khokhlov, P.G. Khalatur, Conformation-Dependent Sequence Design (Engineering) of AB Copolymers, Physical Review Letters, 82, (1999) 3456-3459

5. E.A. Zheligovskaya, P.G. Khalatur, A.R. Khokhlov, Properties of AB copolymers with a special adsorption-tuned primary structure, Physical Review E, 59, (1999) 3071-3078

6. И.М. Лифшиц, А.Ю. Гросберг, A.P. Хохлов, Структура полимерной глобулы с насыщающимися связями, ЖЭТФ, 71, (1976) 16341643

7. A.V. Chertovich, V.A. Ivanov, A.R. Khokhlov, J. Bohr, Monte Carlo Simulation of AB-Copolymers with Saturating Bonds, J. Phys.: Condens. Matter, 15, (2003) 3013-3027

8. L. V. Zherenkova, S. K. Talitskikh, P. G. Khalatur, A. R. Khokhlov, Self-Organization of Quasi-Random Copolymers, Dokl. Phys. Chem., 382, (2002) 23-26

9. V. V. Vasilevskaya, P. G. Khalatur, A. R. Khokhlov, Macromolecules, 37 (2004) submitted.

10. P.G. de Gennes, Scaling Concepts in Polymer Physics, Cornell University Press, Ithaca, NY, 1988

11. M. Doi, S. F. Edwards, The Theory of Polymer Dynamics, Oxford Science, New York, 1989

12. D. J. Flory, Statistical mechanics of Chain Molecules, Wiley, New York, 1979

13. А. Ю. Гросберг, A. P. Хохлов, Статистическая физика макромолекул, Москва, Наука, 1989

14. A. Yu. Grosberg, D. V. Kuznetsov, Single-chain collapse or precipitation? Kinetic diagram of the states of a polymer solution, Macromolecules, 26, (1993) 4249-4251

15. E. G. Timoshenko, Yu. A. Kuznetsov, K.A. Dawson, Kinetics at the collapse transition Gaussian self-consistent approach, J. Chem. Phys., 102, (1995) 1816

16. Yu. A. Kuznetsov, E. G. Timoshenko, K.A. Dawson, Kinetic laws at the collapse transition of a homopolymer, J. Chem. Phys., 104, (1996) 3338

17. Т. E. Creighton, W. H. Freeman (eds.), Protein Folding, New York, 1992

18. E. Shakhnovich, A. Gutin, Formation of unique structure in polypeptide chains: Theoretical investigation with the aid of a replica approach, Biophys. Chem., 34, (1989) 187

19. B. Derrida, Random-Energy Model: Limit of a Family of Disordered Models, Phys. Rev. Lett., 45, (1980) 79-82

20. E. G. Timoshenko, Yu. A. Kuznetsov, K. A. Dawson, Gaussian self-consistent method for the kinetics of heteropolymers: A direction in studying the protein folding problem, Phys. Rev. E, 53, (1996) 3886

21. E. G. Timoshenko, Yu. A. Kuznetsov, K. A. Dawson, Kinetics of a Gaussian random copolymer as a prototype for protein folding, Phys. Rev. E, 54, (1996) 4071

22. E. G. Timoshenko, Yu. A. Kuznetsov, K. A. Dawson, Phase diagram of a Gaussian random copolymer, Phys. Rev. E, 55, (1997) 5750

23. E. G. Timoshenko, Yu. A. Kuznetsov, K. A. Dawson, Conformational transitions of heteropolymers in dilute solutions, Phys. Rev. E, 57, (1998) 6801

24. E. G. Timoshenko, Yu. A. Kuznetsov, K. A. Dawson, Analysis of stability of macromolecular clusters in dilute heteropolymer solutions, Journal of Chemical Physics, 112, (2000) 8163

25. E. Shakhnovich, A. Gutin, Engineering of stable and fast-folding sequences of model proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, (1993) 7195

26. E. Shakhnovich, Proteins with selected sequences fold into unique native conformation, Phys. Rev. Lett., 72, (1994) 3907

27. V. Abkevich, A. Gutin, E. Shakhnovich, Impact of Local and Non-local Interactions on Thermodynamics and Kinetics of Protein Folding, Journ. Mol. Biol, 252, (1995) 460

28. L. Mirny, V. Abkevich, E. Shakhnovich, Universality and diversity of the protein folding scenarios:a comprehensive analysis with the aid of a lattice model, Folding & Design, 1, (1996) 103

29. V. S. Pande, A. Yu. Grosberg, T. Tanaka, Folding thermodynamics and kinetics of imprinted renaturable heteropolymers, Journal of Chemical Physics, 101, (1994) 8246

30. А. Ю. Гросберг, Неупорядоченные сополимеры, Усп. Физ. Наук, 167, (1997) 129

31. J. Virtanen, C. Baron, H. Tenhu, Grafting of Poly(N-isopropylacrylamide) with Poly (ethylene oxide) under Various Reaction Conditions, Macromolecules, 33, (2000) 336

32. J. Virtanen, H. Tenhu, Thermal Properties of Poly(N-isopropylacrylamide)-g-poly(ethylene oxide) in Aqueous Solutions: Influence of the Number and Distribution of the Grafts, Macromolecules, 33, (2000) 5970

33. I. Carmesin, K. Kremer, The bond fluctuation method: a new effective algorithm for the dynamics of polymers in all spatial dimensions, Macromolecules, 21, (1988) 2819

34. I. Carmesin, K. Kremer, Static and dynamic properties of two-dimensional polymer melts, J.Phys (Paris), 51, (1990) 915

35. W. Paul, K. Binder, D. W. Heermann, K. Kremer, Crossover scaling in semidilute polymer solutions: a Monte Carlo test, J.Phys II(Paris), 1, (1991) 37

36. W. Paul, K. Binder, D. W. Heermann, K. Kremer, Dynamics of polymer solutions and melts. Reptation predictions and scaling of relaxation times, J.Chem.Phys, 95, (1991) 7726

37. K. Binder, Application of Monte Carlo methods to statistical physics, Rep. Prog. Phys., 60, (1997) 487

38. W. Paul, M. Miiller, Enhanced sampling in simulations of dense systems: The phase behavior of collapsed polymer globules, J.Chem.Phys., 115, (2001) 630-635

39. K. F. Lau, K. A. Dill, A lattice statistical mechanics model of the conformational and sequence spaces of proteins, Macromolecules, 22, (1989) 3986-3997

40. H. S. Chan, K. A. Dill, Origins of Structure in Globular Proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, (1990) 6388

41. M. P. Allen, D. J. Tildesley, Computer Simulation of Liquids, Claredon Press, Oxford, 1990

42. H. C. Andersen, Rattle: a 'velocity' version of the shake algorithm for molecular dynamics calculations, J. Comput. Phys., 52, (1983) 24

43. J. D. Weeks, D. Chandler, H. C. Andersen, Role of Repulsive Forces in Determining the Equilibrium Structure of Simple Liquids, J. Chem. Phys., 54, (1971) 5237

44. L. Wesson, D. Eisenberg, Atomic solvation parameters applied to molecular dynamics of proteins in solution, Protein Sci., 1, (1992) 227

45. P. J. Flory, Principles of Polymer Chemistry, Cornell University Press: Ithaca, NY, 1953

46. F. Sullivan, R. D. Mountain, J. O'Connell, Molecular Dynamics on Vector Computers, J. Comput. Phys., 61, (1985) 138-153

47. M. L. Connolly, Solvent-accessible surfaces of proteins and nucleic acids, Science, 221, (1983) 709

48. P. G. Khalatur, A. R. Khokhlov, D. A. Mologin, P. Reineker, Aggregation and counterion condensation in solution of charged proteinlike copolymers: A molecular-dynamics study, J. Chem. Phys., 119, (2003) 1232-1247

49. V. I. Abkevich, A. M. Gutin, E. I. Shakhnovich, How the first biopolymers could have evolved, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, (1996) 839-844

50. K.-C. Ng, Hypernetted chain solutions for the classical one-component plasma up to T = 7000, J. Chem. Phys., 61, (1974) 2680-2689

51. U. Micka, C. Holm, K. Kremer, Strongly Charged, Flexible Polyelectrolytes in Poor Solvents: Molecular Dynamics Simulations, Langmuir, 15, (1999) 4033

52. U. Micka, K. Kremer, Strongly charged flexible polyelectrolytes in poor solvents-from stable spheres to necklace chains, Europhys. Lett, 49, (2000) 189

53. R. A. Broglia, G. Tiana, S. Pasquali, H. E. Roman, E. Vigezzi, Folding and aggregation of designed proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95, (1998) 12930-12933

54. G. Giugliarelli, C. Micheletti, J. R. Banavar, A. Maritan, Compactness, aggregation, and prionlike behavior of protein: A lattice model study, J. Chem. Phys., 113, (2000) 5072-5077

55. E. G. Timoshenko, Y. A. Kuznetsov, Analysis of stability of macromolecular clusters in dilute heteropolymer solutions, J. Chem. Phys., 112, (2000) 8163-8175

56. D. Bratko, H. W. Blanch, Competition between protein folding and aggregation: A three-dimensional lattice-model simulation, J. Chem. Phys., 114, (2001) 561-569

57. Mittal, K. L., (ed.) Micellization, Solubilization, and Microemulsions; Plenum Press: New York and London, 1977; Vol. 1 and 2.

58. P. Mukerjee, Size distribution of small and large micelles. Multiple equilibrium analysis, J. Phys. Chem., 76, (1972) 565-570

59. E. N. Govorun, V. A. Ivanov, A. R. Khokhlov, P. G. Khalatur, A. L. Borovinsky, A. Y. Grosberg, Primary sequences of proteinlikecopolymers: Levy-flight-type long-range correlations, Phys. Rev. E, 64, (2001) 040903

60. Ginnel, R. Association Theory, Elsevier, Amsterdam, 1979

61. I. Szleifer, A. Ben-Shaul, W. M. Gelbert, Statistical thermodynamics of molecular organization in mixed micelles and bilayers, J. Chem. Phys., 86, (1987) 7094-7109

62. C. M. Care, T. Dalby, Packing entropy in micelle self-assembly, Europhys. Lett., 45, (1999) 38