Компьютерная томография в оценке эффективности терапии деносумабом у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Табакаев Станислав Алексеевич

• Табакаев Станислав Алексеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Табакаев Станислав Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, патогенез

1.2 Краткие сведения о развитии, строении и функциях костной ткани

1.3 Система КАЖ/КАЖЬ/ОРО

1.4 Клиническая картина гигантоклеточной опухоли

1.5 Варианты локализации гигантоклеточной опухоли в скелете

1.6 Морфологическая картина гигантоклеточной опухоли

1.7 Лечение и прогноз гигантоклеточной опухоли

1.8 Характеристика генноинженерного препарата деносумаб

1.9 Лучевые методы диагностики гигантоклеточной опухоли

1.10 Лучевые методы анализа костной структуры

и патологических изменений

1.11 Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика гигантоклеточной опухоли кости до применения таргетного препарата деносумаб

по данным компьютерной томографии

3.1.1 Клиническая характеристика

3.1.2 КТ-картина гигантоклеточной опухоли при визуальной оценке

3.1.3 Денситометрическая характеристика

гигантоклеточной опухоли до применения таргетного препарата

деносумаб по данным компьютерной томографии

3.2 Характеристика гигантоклеточной опухоли кости

после трех введений таргетного препарата деносумаб

по данным компьютерной томографии

3.2.1 Клиническая характеристика

3.2.2 КТ-картина гигантоклеточной опухоли при визуальной оценке

3.2.3 Денситометрическая характеристика

гигантоклеточной опухоли после трех введений таргетного препарата деносумаб по данным компьютерной томографии

3.3 Характеристика гигантоклеточной опухоли кости после шести введений таргетного препарата деносумаб

по данным компьютерной томографии

3.3.1 Клиническая характеристика

3.3.2 КТ-картина гигантоклеточной опухоли при визуальной оценке

3.3.3 Денситометрическая характеристика

гигантоклеточной опухоли после шести введений таргетного препарата деносумаб по данным компьютерной томографии

3.4 Сравнительная оценка денситометрических

показателей опухоли до и после лечения деносумабом

3.5 Морфологическая характеристика ГКО

и сравнительный анализ количественных данных компьютерной томографии и морфологического исследования

в оценке степени лечебного патоморфоза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерная томография в оценке эффективности терапии деносумабом у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Гигантоклеточная опухоль кости (ГКО) выявляется в 4 - 5% всех первичных костных опухолей и является наиболее часто встречаемой доброкачественной первичной костной опухолью, частота ее встречаемости достигает 20% [59].

ГКО - опухоль скелета, относящаяся к опухолям с неопределенным потенциалом злокачественности, поскольку наряду с доброкачественным течением процесса возможны локально агрессивные варианты с озлокачествлением, и в некоторых случаях наблюдается метастатическое поражение органов, в первую очередь легких [31, 44].

До настоящего времени методом выбора в лечении ГКО считался хирургический. Различные варианты резекций с замещением дефекта ауто- и аллотрансплантатами, эндопротезами широко применялись и применяются в клинической практике. Выбор между различными видами резекций и расширенными вмешательствами является главной проблемой ортопедической онкологии [3].

Более того не во всех случаях удается выполнить хирургическое вмешательство. В ситуации невозможности проведения адекватного хирургического вмешательства проводят лучевую терапию, но при этом возрастает риск возникновения вторично - злокачественной ГКО, а также высока частота рецидивов [59, 67].

В последнее десятилетие для лечения пациентов с ГКО появился новый генноинженерный препарат деносумаб. Действуя патогенетически через лиганд-рецепторный механизм RANK - RANKL, деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости, тем самым замедляя опухолевую прогрессию ГКО [5, 8, 67, 93].

До настоящего времени продолжительность лечения остеомоделирующими агентами, которым является деносумаб, окончательно не определена [16]. В проанализированной литературе нет единого мнения относительно количества

введений данного препарата. При недостаточном количестве введений высока вероятность остаточной опухолевой ткани; при избытке препарата могут возникнуть трудности при планировании и проведении органосохраняющих вмешательств, а также возможно возникновение побочных эффектов.

Безусловно, наиболее объективным методом оценки эффективности проведенного лечения является морфологическое исследование операционного материала.

Тем не менее, для своевременной коррекции предоперационного лечения, выбора адекватного объема хирургического вмешательства, а также в ситуации невозможности морфологического контроля, клиницистам необходимо иметь сведения об эффективности консервативной терапии на этапах ее реализации.

Наиболее информативным методом, позволяющим оценить костную структуру, является рентгеновская компьютерная томография (КТ). Но при визуальном анализе данных КТ порой невозможно однозначно определить динамику изменений в кости. Необходимы количественные данные, на основании которых можно будет более точно высказаться о выявленных изменениях опухоли.

Также отсутствуют работы, посвященные количественной оценке ответа ГКО с позиций компьютерной томографии. Противоречивость литературных данных об оценке эффекта консервативного лечения ГКО свидетельствует об актуальности и нерешенности этой проблемы. Сохраняется необходимость продолжения поиска методов лучевой диагностики, способствующих улучшению этой оценки. Многие вопросы остаются открытыми. Все вышеизложенное и определило актуальность данного исследования.

Цель исследования

Изучить возможности КТ-денситометрии у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости для оценки динамики изменений при лечении таргетным препаратом деносумаб.

Задачи исследования

1. Разработать методику КТ - денситометрии для количественного анализа плотностных характеристик опухоли.

2. Оценить исходные значения денситометрической плотности опухоли в сопоставлении с показателями здоровой конечности.

3. Выявить рентгенологические особенности и закономерности изменений денситометрической плотности опухоли в зависимости от клинических проявлений заболевания, размера опухоли, локализации и количества курсов деносумаба.

4. Сопоставить полученные при КТ-денситометрии показатели с результатами морфологического исследования операционного материала для оценки их корреляции с проявлениями лечебного патоморфоза.

5. Оценить эффективность методики КТ-денситометрии в предсказании лечебного патоморфоза.

Научная новизна

Разработана, внедрена и клинически апробирована методика КТ-денситометрии для сравнительной оценки плотностных характеристик патологического процесса у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости на этапах лечения деносумабом.

Выявлены диагностически значимые визуальные параметры оценки эффекта лечения при мониторинге: появление полностью замкнутого ободка склероза и формирование четкости контура.

Впервые по данным компьютерной томографии определены количественные денситометрические показатели для оценки динамики изменений ГКО при воздействии деносумабом. Доказано, что наиболее значимые параметры - среднее значение плотности, среднее отклонение плотности, индекс относительной плотности (р<0,001).

Доказано, что повышение плотностных характеристик опухоли на этапах консервативного лечения по сравнению с исходными значениями коррелирует с проявлениями терапевтического патоморфоза.

Выявлена сильная прямая корреляционная связь между средним значением плотности (г=0,903), а также с индексом относительной плотности опухоли (г=0,819) и количеством костной ткани, определяемой в препарате, свидетельствующая о степени патоморфоза Grade 4 после шести введений препарата.

Впервые показано, что методика КТ-денситометрии, позволяет с чувствительностью 81,8% специфичностью 96,6% и точностью 92,5% говорить о предсказании лечебного патоморфоза III и IV степени.

Практическая и теоретическая значимость

Разработаны новые методологические подходы для оценки эффекта предоперационного консервативного лечения гигантоклеточной опухоли таргетным препаратом.

В результате проведенного исследования детально изучен характер структурных изменений, происходящих в опухоли при лечении деносумабом, что позволяет осуществлять контроль за ее состоянием с целью планирования количества курсов таргетного препарата.

Разработаны и определены количественные денситометрические показатели для оценки эффекта лечения, которые позволяют получить принципиально новые сведения о лечебном патоморфозе по данным лучевых методов исследования.

Полученные дополнительные информативные критерии денситометрической плотности опухоли при мониторинге лечения позволят оптимизировать тактику больных ГКО, сроки проведения консервативной терапии, количество курсов, исключить этапную биопсию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанная методика КТ-денситометрии для оценки динамики изменения плотностных характеристик гигантоклеточной опухоли кости на этапах лечения деносумабом позволяет осуществлять контроль за состоянием опухоли с целью оценки эффекта и планирования количества курсов таргетного лечения.

2. Статистически значимые различия количественных показателей денситометрической плотности опухоли до и после лечения деносумабом позволяют получить принципиально новые сведения в оценке ожидаемого лечебного патоморфоза по данным лучевых методов исследования.

Апробация диссертации

Основные положения и результаты научных исследований доложены и обсуждены в рамках секции молодых ученых на российской научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ (Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития), 22-24 мая 2019 г. г. Томск; секции молодых ученых в рамках VI съезда специалистов по лучевой диагностике и лучевой терапии Сибирского федерального округа «Диагностическая интроскопия. Реальность многое оставляет воображению». 29-30 октября 2020г., г. Кемерово; всероссийском Конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины». 19-20 ноября 2020г., г. Томск; заседании общества онкологов НИИ онкологии, 2 апреля 2021 г., г. Томск.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы в рецензируемых журналах из перечня ВАК Минобрнауки России, рекомендованных для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, и 5 тезисных работ в материалах региональных и всероссийских съездов и конференций. Получено государственное свидетельство о регистрации базы данных.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику и используются в отделении лучевой диагностики Томского НИИ онкологии.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно изучена и проанализирована литература по теме диссертации, проанализированы данные компьютерной томографии на этапах динамического наблюдения у 40 пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Всего выполнено 120 томографических исследований. Проведен сравнительный анализ компьютерных томограмм с результатами хирургических вмешательств, морфологических исследований. Все материалы статистически обработаны. По результатам исследования создана электронная база, содержащая данные по клиническим, морфологическим и лучевым методам исследованиям. Подготовлены научные публикации и оформлена диссертационная работа.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, включает 21 таблицу и 25 рисунков. Список литературы состоит из 102 источников, в том числе 29 отечественных и 73 иностранных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология, патогенез

Гигантоклеточная опухоль (ГКО) - это доброкачественная, локально агрессивная опухоль кости, состоящая из мононуклеарных клеток и гигантских многоядерных остеокластоподобных клеток. Использовались и другие названия, которые сейчас не применяются: остеокластома и остеобластокластома. Была впервые описана английским придворным врачом-хирургом сэром Эстли Купером в 1818 году.

На долю гигантоклеточной опухоли кости (ГКО) приходится около 4 - 9,5% всех первичных опухолей костей и около 18 - 23% доброкачественных первичных опухолей [31, 44]. Встречается с частотой от 1 до 6 случаев на 10 млн. населения. В США, Западной Австралии, Японии и Швеции заболеваемость 1 случай на 1 млн. населения [67]. Сообщается о более высокой заболеваемости в Китае и южной Индии - 20 и 30% соответственно. Пациенты с ГКО кости болеют чаще всего в третьем десятилетии жизни, примерно 80% поражений приходится на пациентов в возрасте от 20 до 50 лет. Гигантоклеточные опухоли у детей и подростков, как правило, считаются редкими, но по имеющимся данным, они встречаются в 1,7 - 10,6% случаев от общего числа ГКО. Эта большая вариабельность отражает непоследовательность в определении подросткового возраста, который был определен как 18 лет или меньше. Диагноз ГКО у пациентов моложе 14 лет следует рассматривать с осторожностью (лучшие оценки заболеваемости в этой возрастной группе находятся между 2 - 4%). С другой стороны, 9 - 13% больных с ГКО старше 50 лет.

Определяется небольшое преобладание женщин с соотношением от 1,1:1 до 1,5:1, хотя многие исследователи считают, что гендерной предрасположенности не существует [38, 59, 75]. В то же время злокачественной формой ГКО чаще страдают мужчины - 3:1 [18, 55, 74].

Основа данного вида опухоли - гигантские клетки, представляющие собой реактивные макрофаги, образовавшиеся в результате слияния CD68+ моноцитов под влиянием различных факторов (CDF-1, MCP-1, VEGF-1, RANKL, M-CSF). Эти клетки экспрессируют на своей поверхности RANK, который активируется RANKL, секретируемым злокачественными стромальными клетками, и приобретают остеокластную активность в результате стимуляции в костном микроокружении [5]. Таким образом, данные взаимодействия приводят к резорбции кости (что приводит к формированию кистозного компонента в зоне поражения), ее вздутию, и образованию солидного компонента опухоли.

1.2 Краткие сведения о развитии, строении и функциях костной ткани

Для определения закономерностей появления различных патологических

процессов в костной ткани, необходимо понимать основные этапы развития

скелета. Большая часть костей скелета являются производными мезодермы. Кости

аксиального скелета (позвоночник, ребра, грудина) происходят из парааксиальной

мезодермы. Кости конечностей развиваются из мезодермы латеральной пластины

(lateral plate mesoderm). Кости свода и основания черепа, а также внутренние две

трети ключицы развиваются из нейрального гребня (neural crest).

Процесс формирования костей происходит следующими путями:

интрамембранозная оссификация и энхондральная (эндохондральная)

оссификация [34]. Это зависит от того, из какой ткани формируется кость - из

соединительной или из хрящевой [71].

Интрамембранозная оссификация проходит без стадии образования хряща.

В недифференцированной мезенхиме мезенхимальные стволовые клетки

дифференцируются в остеопрогениторные клетки. В процессе дифференцировки

клетки приобретают грушевидную форму, увеличивается объем цитоплазмы, а

также количество эндоплазматического ретикулума, и начинается секреция

экстрацеллюлярного матрикса, в основном это коллаген I типа. Данные клетки

12

постепенно окружают себя матриксом, который минерализуется, и дифференцируются в остеоциты. В процессе интрамембранозной оссификации большое значение имеет транскрипционный фактор Cbfal ^ипх2), который активирует экспрессию коллагена I типа, а также остеопонтина и остеонектина. Кортикальный слой трубчатых костей скелета также формируется путем интрамембранозной оссификации. При этом из недифференцированных клеток перихондриума образуются остеопрогениторные клетки, а затем остеобласты. С началом продукции остеоидного межклеточного матрикса кортикального слоя перихондриум называется уже периостеумом (надкостница) [71].

При энхондральной оссификации происходит образование костной ткани

через хрящевую стадию. Данный тип оссификации происходит в большинстве

костей скелета человека. Основными транскрипционными факторами,

регулирующими и индуцирующими хрящевую стадию, являются факторы

семейства СОХ, наибольшее значение имеет СОХ9 [46]. Среди

недифференцированных мезенхимальных стволовых клеток появляется очаг, где

часть клеток увеличиваются в размерах, клетки приобретают округлую форму.

При этом в периферических отделах клетки сохраняют вытянутую или

звездчатую форму, а также более конденсированы. По мере дифференцировки

расположенные в центральных отделах клетки начинают секретировать белки

межклеточного матрикса (коллагены и гликозаминогликаны), которые заполняют

межклеточное пространство, увеличивая расстояние между ними. Такой тип роста

называется интерстициальным или внутренним экспансивным. В периферических

отделах формирующегося хряща клетки менее дифференцированы и

располагаются более плотно. Рост в объеме хрящевой ткани в этих зонах

происходит за счет деления данных незрелых клеток (аппозиционный тип роста).

Затем в средних отделах образующегося хряща межклеточный матрикс

минерализуется и хондроциты подвергаются апоптозу [37]. Клеточные

пространства, занимаемые до этого хондроцитами, пенетрируются кровеносными

сосудами надкостницы. Вслед за сосудами из надкостницы в минерализованный

хрящевой матрикс проникают остеобласты, которые синтезируют остеоид. Так

13

появляется первичный центр оссификации (точка окостенения) [71]. Основные этапы эндохондрального остеогенеза повторяются в процессе репарации при переломах [54]. Также известно, что в различных костях в определенные возрастные периоды обнаруживается пул мезенхимальных стволовых клеток, которые принимают участие в процессах репарации костной ткани при повреждении [57].

По мере того, как утолщается кортикальный слой кости, минерализованный хрящевой матрикс в диафизах трубчатых костей и вновь появившиеся центры оссификации уже содержат остеокласты, которые резорбируют минерализованный матрикс и первичные трабекулы. При этом образуются пространства для костного мозга. Распространение данных процессов постепенно происходит в направлении от центра к эпифизам.

Хрящевая ткань в области эпифизов растет в объеме за счет аппозиционного роста. В перихондриуме эпифизов возникают инвагинации, которые продвигаются к центрам эпифизов, формируются хрящевые каналы. Все это способствует васкуляризации и возникновению точек окостенения эпифизов (вторичные точки окостенения). Между эпифизом и диафизом образуется переходная зона воронкообразной формы, которая называется метафиз. По мере увеличения объема костной ткани, между метадиафизом и эпифизом остается полоска гиалинового хряща, называемая ростковая пластина (growth plate) или физис [71].

Интенсивность роста в области ростковых пластинок в костях скелета различается. Более интенсивные темпы роста определяются в дистальном физисе бедренных костей, далее по интенсивности следует проксимальный физис большеберцовых костей [88].

В процессе ремоделирования костной ткани участвуют остеоциты, выстилающие клетки, остеобласты и остеокласты благодаря их взаимодействию. Данный процесс необходим для репарации кости при повреждении, устойчивости

костей к механическим нагрузкам, а также поддержание обмена кальция и фосфора в организме. Баланс между костной резорбцией и костеобразованием поддерживается за счет различных цитокинов, хемокинов, гормонов [81].

1.3 Система RANK/RANKL/OPG

Ключевое звено гомеостаза костной ткани лиганд - рецепторная система RANK/RANKL/OPG - непосредственно регулирующая дифференцировку остеокластов и остеолиз. Основой этой системы является рецептор-активатор ядерного траскрипционного фактора NF-kB (receptor activator of NF-kB, RANK) -трансмембранный белок I типа. Его внеклеточный N-концевой домен состоит из 4 тандемных богатых цистеином псевдоповторов, характерных для суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor receptor superfamily, TNFRSF), а С-концевой участок является одним из крупнейших цитоплазматических доменов TNFRSF [60].

Особенностью рецепторов TNFRSF является отсутствие тирозинкиназной активности внутриклеточного домена. Единственный лиганд, связывающийся с внеклеточным доменом RANK - это RANKL, который принадлежит к семейству TNF и представляет собой трансмембранный белок II типа. Он первично экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток, стромальных клеток костного мозга и остеобластов [96].

Существуют также растворимые формы RANKL (sRANKL), образующиеся либо в результате протеолитического расщепления трансмембранного белка, либо путем альтернативного сплайсинга его мРНК [77]. Связывание как трансмембранной, так и растворимой формы RANKL с RANK приводит к активации рецептора, который через сложную цепочку молекул и реакций активирует различные сигнальные пути, выходящие на NF-kB, что приводит, в частности, к инициации остеокластогенеза из клеток-предшественников и активации зрелых остеокластов [60].

Природный антагонист RANKL - остеопротегерин (OPG), так называемый рецептор-ловушка, растворимый гомолог RANK, первично секретируемый стромальными клетками костного мозга и остеобластами и блокирующий взаимодействие RANK и RANKL, связывая RANKL. Соотношение RANKL/OPG по-разному регулируется в физиологических и патологических условиях, и с нарушениями баланса в системе RANK/RANKL/OPG связаны многие патологические процессы, характеризующиеся как нарушения ремоделирования костной ткани, например, остеопороз, артрит.

Изменения баланса костного ремоделирования и формирования остеокластов лежат в основе разрушения костей, развития метастазов, прогрессирования опухоли [5, 79, 86].

Сигналы, нарушающие нормальный баланс RANKL/OPG, могут быть крайне разнообразными и зависят от типа опухоли, поражающей кость, а также от нозологических особенностей конкретной опухоли.

Многообразные сигналы, нарушающие нормальный баланс RANKL/OPG, приводят к усилению остеокластогенеза и разрушению костной ткани в результате активности сигнального пути RANK/RANKL. Различные цитокины и молекулярные факторы, такие как интерлейкины (IL) 1р, 6, 8, 11, 17, макрофагальный воспалительный протеин 1а, фактор некроза опухоли а, простагландин E, способны усиливать продукцию RANKL стромальными клетками костного микроокружения, включая остеобласты [12, 13, 14]. В свою очередь, продукция OPG, выполняющего функцию «ловушки» для RANKL, может быть снижена путем уменьшения синтеза данного рецептора или активации его деградации [5].

Также выявлена определенная зависимость между функционированием системы RANK/RANKL/OPG и развитием и прогрессированием первичных костных опухолей, таких как остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга [47]. Особый интерес представляет данная зависимость при развитии гигантоклеточной опухоли кости.

1.4 Клиническая картина гигантоклеточной опухоли

Клиническая картина при ГКО неспецифична. Клинические симптомы включают (в порядке убывания частоты) боль, локальную опухоль и ограниченный диапазон движения смежного сустава. Чаще всего заболевание манифестирует дискомфортом в области опухолевого поражения, с течением времени присоединяется болевой синдром, связанный с нагрузкой. В отсутствии адекватного лечения клиническая симптоматика прогрессирует, присоединяются боли в покое и ночные боли. Контрактуры сустава при расположении опухоли около суставного конца кости, как правило, не возникает, ограничение подвижности связано с болевым синдромом [17]. Также появление болевого синдрома связано с патологическим переломом, который определяется примерно у 10 - 30% пациентов [27].

Биологические особенности опухоли обусловлены тем, что ткань новообразования хорошо васкуляризирована. Кроме обычного сосудистого кровотока имеется эмбриональная перфузия, поэтому отдельные клетки легко попадают в кровоток. Этим, возможно, обусловлены частое рецидивирование и возможность метастазирования, в первую очередь в легкие [43]. Однако данные метастазы могут регрессировать или оставаться стабильными длительное время. Метастазы в легких наблюдаются примерно у 2 - 5% пациентов, в среднем через 3-4 года после первичного диагноза [101].

Некоторые авторы утверждают, что местный рецидив является значимым фактором риска развития метастазов в легкие у пациентов с ГКО [42, 83, 99]. Росарио и др. сообщили о 7,5% - ной частоте метастазирования в легкие у пациентов с ГКО, говоря о том, что местный рецидив является единственным многомерным предиктором развития метастазирования в легкие [83]. Ван и др. сообщили о 6,5% - ном уровне метастазирования в легкие у своих пациентов с ГКО; количество местных рецидивов также было важным многомерным предиктором метастазов в легкие в их исследовании, в дополнение к злокачественности и размеру опухоли [99].

Существуют исследования, в которых сообщается об увеличении частоты метастазов в легкие у пациентов в зависимости от анатомической локализации

[51].

Не было обнаружено корреляции между применением деносумаба и увеличением частоты метастазирования в легкие [94]. Tsukamoto et а1. описали ретроспективное исследование с участием 30 пациентов, у которых применялся деносумаб с последующим хирургическим вмешательством, а медиана наблюдения составила 85,2 месяца. При этом не было обнаружено, что деносумаб является важным предиктором метастазов в легкие ни при одномерном, ни при многомерном анализе переменных; единственными важными предикторами метастазов в легкие авторы отмечают тип операции и местные рецидивы [94].

Также наблюдается малигнизация гигантоклеточной опухоли кости типичного строения на фоне местных рецидивов и в том числе на фоне лучевой терапии (вторичная злокачественная ГКО). Крайне редко встречается первично злокачественная ГКО, которую необходимо дифференцировать от остеосаркомы. Рецидивы встречаются практически у трети пациентов [7].

1.5 Варианты локализации гигантоклеточной опухоли в скелете

ГКО наиболее часто встречаются в длинных трубчатых костях (75 - 90%), при этом примерно 84 - 99% поражений расположены в пределах 1 см от субартикулярного отдела кости. В длинных костях опухоль возникает в метафизе, примыкающем к физальной пластине [64].

ГКО чаще всего встречаются в области коленного сустава с частотой 5065% случаев. При этом дистальные отделы бедренной кости поражаются в 23 -30%, проксимальные отделы большеберцовой кости в 20 - 25%. Далее следуют дистальные отделы лучевой кости (10 - 12%), крестец (4 - 9%) и проксимальные отделы плечевой кости (4 - 8%). Менее частые локализации включают в себя проксимальные отделы бедренной кости (4% случаев), тазовую кость (3%), тела

позвонков (3 - 6%), дистальные отделы большеберцовой кости (2 - 5%), проксимальные отделы малоберцовой кости (3 - 4%), кисть и запястье (1 - 5%) и стопа (1 - 2%).

ГКО других анатомических локализаций встречаются редко, но могут встречаться и в сесамовидных костях, в надколеннике и апофизе (например, большой вертел бедренной кости), которые считаются эпифизарными эквивалентами по происхождению костных новообразований [64].

1.6 Морфологическая картина гигантоклеточной опухоли

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Табакаев Станислав Алексеевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акулич Ю.В., Денисов А.С., Подгаец Р.М., Скрябин В.Л., Сотин А.В., Субботина К.С. Роль адаптации костной ткани бедра вокруг ножки имплантата тазобедренного сустава в развитии остеопении // Российский журнал биомеханики. - 2007. - Т.11. - №1. - С. 25-35.

2. Аханянова О.Г., Имекова А.Д., Воронцова А.А. Возможности неинвазивной количественной оценки массы костной ткани (остеоденситометрия) в диагностике остеопороза в отделении лучевой диагностики детской республиканской больницы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - Т.67. - №3. - С,22-25.

3. Балберкин А.В., Шавырин Д.А. Клиника, диагностика и хирургическое лечение опухолей костей области коленного сустава (обзор литературы). // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2013. - №;1. - С. 15-23.

4. Гележе П. В., Морозов С. П., Мандельблат Ю. Э., Либсон Е. И. Что нового в критериях оценки онкологических заболеваний в лучевой диагностике: RECIST vs PERCIST. // Лучевая диагностика и терапия. - 2014. - Т.5. - №2. - С. 28-36.

5. Герштейн Е. С., Тимофеев Ю. С., Зуев А. А., Кушлинский Н. Е. Лиганд -рецепторная система RANK/RANKL/OPG и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты). // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т.2. - №3. - С.51-59.

6. Годзенко А.В., Петряйкин А.В., Ким С.Ю., Морозов С.П., Сергунова К.А., Иванникова Н.В., Воронцов А.В., Киселёва Е.А. Остеоденситометрия. // Методические рекомендации №10. Москва 2017г.

7. Дианов С.В. Адъювантное криовоздействие в лечении гигантоклеточной опухоли кости. // Травматология и ортопедия России. - 2018 - Т.24. - №1. - С.8-17. DOI: 10.21823/2311-2905-2018-24-1-8-17.

8. Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Дыдыкина И.С. Динамика клинико-рентгенологических показателей на фоне терапии деносумабом у больных ревматоидным артритом, получающих глюкокортикоиды: предварительные

результаты. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):397-402. БОГ 10.14412/1995-4484-2015-397-402.

9. Дьячкова Г.В., Митина Ю.Л., Дьячков К.А. Алекберов Д.А., Бакарджиева

A.Н, Степанов Р.В., Скрипкин Е.В., Александров Ю.М., Акуленко А.В. Клинические аспекты современной лучевой диагностики в травматологии и ортопедии. // Гений ортопедии. - 2011. - №2. - С.84-90.

10. Завадовская В.Д., Нигматова Э.Ш., Килина О.Ю., Шульга О.С., Шевелев

B.М., Суханова Г.А., Мишина М.В., Куражов А.П., Федорова Е.И., Гуторова Д.А. Ультразвуковая остеометрия в оценке костной плотности при массовых осмотрах населения. // Медицинская визуализация. - 2005. - №6. - С.13-17.

11. Захарова И.С., Комлинский Г.И., Ушакова Г.А., Каган Е.С. Оценка роли количественной КТ в прогнозировании остеопоротических перелопов позвонков. // Политравма. - 2015. - №4. - С.28-33.

12. Комяков Б.К., Хведынич А.С., Идрисов Ш.Н., Батько А.Б. Особенности метаболизма костной ткани у больных раком предстательной железы, получающих антиандрогенную терапию. // MEDLINE.RU. Российский биомедицинский журнал. - 2011. - №12, Онкология. - С.803-810.

13. Ларионова Т.А., Сазонова Н.В., Овчинников Е.Н. Рентгеновская абсорбциометрия в анализе минеральной плотности костной ткани у ортопедотравматологических больных. // Гений Ортопедии. - 2009. - №3. - С.98-102.

14. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Клиническое значение и методы определения снижения минеральной плотности кости у детей. // Практическая медицина. - 2016. - Т.100. - №8. - С.87-90.

15. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш., Колесниченко Т.В., Зотов Н.А. Минеральная плотность кости у детей в разные возрастные периоды. // Практическая медицина. - 2013. - Т.75. - №6. - С.106-108.

16. Манзюк Л.В., Багрова С.Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю.

Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения

патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях. // ЯиББСО

121

Практические рекомендации. - 2017. - Т.7 (3). - С.477-485. D01:10.18027 / 2224-5057-2017-7-3s2-477-485.

17. Махсон А.Н., Щупак М.Ю., Бондарев А.В.. Деносумаб. Опыт применения в качестве консервативной терапии гигантоклеточной опухоли кости. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2014. - №2. - С.24-28.

18. Мацко Д.Е. Саркомы костей: классификация, гистологическое строение, особенности морфологической диагностики. // Практическая онкология. - 2010. -Т.11. - № 1. - С.1-10.

19. Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Торопцова Н.В., Алексеева Л.И., Бирюкова Е.В., Гребенникова Т.А., Дзеранова Л.К., Древаль А.В., Загородний Н.В., Ильин А.В., Крюкова И.В., Лесняк О.М., Мамедова Е.О., Никитинская О.А., Пигарова Е.А., Родионова С.С., Скрипникова И.А., Тарбаева Н.В., Фарба Л.Я., Цориев Т.Т., Чернова Т.О., Юренева С.В., Якушевская О.В., Дедов И.И. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. // Проблемы эндокринологии. - 2017. - Т.6. - №63. -С.392-426. doi: 10.14341/probl2017636392-426.

20. Полухина Е.В., Тарнавская Т.С., Гавриленко Е.В. Использование ультразвуковой денситометрии в оценке снижения минеральной плотности костной ткани. // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2016. - №4. - С.60-64.

21. Прохорова Е.Г., Жиляев Е.В., Гордейцева Е.А. Радиоизотопный метод оценки минерализациикости. // Радиология - Практика. - 2011. - №4. - С.34-40.

22. Родионова С.С., Морозов А.К. Возможности и ошибки неинвазивной количественной оценки массы костной ткани для диагностики остеопороза. // Остеопороз и остеопения. - 2005. - №1. - С.41-45.

23. Сазонова Н.В., Дьячкова Г.В., Суходолова Л.В., Дьячков К.А., Скрипкин Е.В. Количественная оценка показателей плотности костей, образующих тазобедренный сустав, больных коксартрозом. // Медицинская визуализация. -2010. - №1. - С.70-75.

24. Скрипникова И.А., Щеплягина Л.А., Новиков В.Е., Косматов О.В.,

Абирова А.С. Возможности костной рентгеновской денситометрии в клинической

122

практике: методические рекомендации. — М.: ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России, 2015.

25. Таджибаев А.А., Гафур-Ахунов М.А. Оптимизация методов хирургического лечения при гигантоклеточной опухоли трубчатых костей. // Онкологический журнал. - 2016. - Т.1. - №10. - С.27-32.

26. Терсков А.Ю., Иванов В.В., Николаенко А.Н. Наша тактика в диагностике и лечении больных с гигантоклеточными опухолями костей. // Гений ортопедии. - 2013. - №2. - С.67-71.

27. Тихилов Р. М., Пташников Д. А., Микайлов И. М., Засульский Ф. Ю., Григорьев П. В. Оперативное лечение больных c гигантоклеточной опухолью костей. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2017. - Т.1. - №6. - С.5-11. https://doi.org/10.17116/onkolog2017615-11.

28. Шведовченко И.В., Каспаров Б.С., Кольцов А.А. Реконструктивная хирургия при патологии опорно-двигательного аппарата - направления развития. // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. - 2016. - № 1. - С.132-133.

29. Швецов В.И., Дьячкова Г.В., КовалеваА.В., Корабельников М.А., Алекберов Д.А., Щукин А.А., Попков Д.А., Нижечик С.А. Количественная оценка репаративного костеобразования по данным КТ в эксперименте. // Травматология и ортопедия России. - 2006. - Т.41. - №3. - С.56-61.

30. Amanatullah D. F., Clark T. R., Lopez М. J., Borys D., Tamurian R.M. Giant Cell Tumor of Bone. // Orthopedics. - 2014. - V.37. - №3. - P. 112-120. DOI: 10.3928/01477447-20140124-08.

31. Andreas F. Mavrogenis, Vasileios G. Igoumenou, Panayiotis D. Megaloikonomos, Georgios N. Panagopoulos, Panayiotis J. Papagelopoulos, Panayotis N. Soucacos. Giant cell tumor of bone revisited // SICOT J. - 2017. - №3. - P. 54.

32. Baim S., Binkley N., Bilezikian J.P. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry and Executive Summary of the 2007 ISCD Position Development Conference. // Journal of Clinical Densitometry: Assessment of Skeletal Health. - 2008/ - V.1/ - №11. - P.75-91.

33. Bachini P., Bertoni F., Boulytcheva I. Differential diagnosis of giant cell-containing bone lesions. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2013. - №3. - P.31-38.

34. Bartold M., Gronthos S., Haynes D., Ivanovski S. J Clin Periodontol. - 2019. -№46(Suppl. 21). - P.12-32. DOI: 10.1111/jcpe.13053/.

35. Bhatia S., Miszczyk L., Roelandts M., Nguyen T.D., Boterberg T., Poortmans P. Radiotherapy for marginally resected, unresectable or recurrent giant cell tumor of the bone: a rare cancer network study. // Rare Tumors. - 2011. - V.4. - №3. - P.48.

36. Borkowska A., Goryn T., Pienkowski A., W^grodzki M., Jagiello-Wieczorek E., Rogala P. Denosumab treatment of inoperable or locally advanced giant cell tumor of bone. // Oncol Lett. - 2016. - №12. - P. 4312-4318/ https://doi.org/10.3892/ol.2016.5246.

37. Boskey A.L., Coleman R. Aging and Bone // J Dent Res. - 2010. - V.12. -№89. - P. 1333-1348.

38. Boye K., Jebsen N.L., Zaikova O., Knobel H., Lundalen A.M., Trovik C.S. Denosumab in patients with giant-cell tumor of bone in Norway: results from a nationwide cohort. // Acta Oncol. - 2017. - V.3. - №56(3). - P.479-483. https ://doi.org/10.1080/02841 86X.2016.12783 05.

39. Branstetter D.G., Nelson S.D., Manivel J.C., Blay J.Y., Chawla S., Thomas D.M. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. // Clin Cancer Res. - 2012. - №18. - P.4415-4424.

40. Chakarun C.J., Forrester D.M., Gottsegen C.J., Patel D.B., White E.A., Matcuk G.R. Giant cell tumor of bone: review, mimics, and new developments in treatment. // Radiographics. - 2013. - V.1. - №33. - P.197-211. https ://doi.org/10.1148/rg.33112 5089.

41. Chakravarti A., Spiro I.J., Hug E.B., Mankin H.J., Efird J.T., Suit H.D. Megavoltage radiation therapy for axial and inoperable giant-cell tumor of bone. // J Bone Jt Surg Am. - 1999. - V.11. - №81. - P.1566-1573. DOI: 10.2106/00004623199911000-00008.

42. Chan C.M., Adler Z., Reith J.D., Gibbs C.P. Risk factors for pulmonary metastases from giant cell tumor of bone. // J Bone Joint Surg Am. - 2015. - V.5. -№97. - P.420-428.

43. Chen C-C., Liau C-T., Chang C-H., Hsu Y-H., Shih H-N. Giant cell tumors of the bone with pulmonary metastasis. // Orthopedics. - 2016. - V.1. - №39. - P.68-73.

44. Chenglei Liu, Yawen Tang, Mei Li, Qiong Jiao, Huizhen Zhang, Qingcheng Yang, Weiwu Yao. Clinical characteristics and prognoses of six 215 patients with multicentric giant cell tumor of the bone // Oncotarget. - 2016. - V.7. - №50. - P. 795805.

45. Coleman R.E. Impact of bone-targeted treatments on skeletal morbidity and survival in breast Cancer. // Oncology (Williston Park). - 2016. - V.8. - №30. - P.695-702.

46. David M. Ornitz and Pierre J. Marie. Fibroblast growth factor signaling in skeletal development and disease // Genes & Development. - 2015. - V.14. - №29. - P. 1463-1486. DOI: 10.1101/gad.266551.115.

47. De Groot A.F., Appelman-Dijkstra N.M., van der Burg S.H., Kroep J.R. The antitumor effect of RANKL inhibition in malignant solid tumors - a systematic review. // Cancer Treat Rev. - 2018. - №62. - P.18-28.

48. Deveci M.A., Payday S., Gonlu§en G., Ozkan C., Bi?er O.S., Tekin M. Clinical and pathological results of denosumab treatment for giant cell tumors of bone: prospective study of 14 cases. // Acta Orthop Traumatol Turc. - 2017. - №51. - P.1-6. https://doi.org/10. 1016/j.aott.2016.03.004.

49. Dubory A., Missenard G., Domont J., Court C. Interest of denosumab for the treatment of giant-cells tumors and aneurysmal bone cysts of the spine. About Nine Cases. // Spine (Phila Pa 1976). - 2016. - V.11. - №41. - P.654-660.

50. Erdogan K.E., Deveci M.A., Paydas S., Gonlusen G. Morphologic evaluation of the effect of denosumab on giant cell tumors of bone and a new grading scheme. // Pol J Pathol. - 2016. - №67. - P.392-397. https://doi.org/10.5114/pjp.2016.65873.

51. Errani C., Tsukamoto S., Leone G., Righi A., Akahane M., Tanaka Y.

Denosumab may increase the risk of local recurrence in patients with giant-cell tumor of

125

bone treated with curettage. // J Bone Joint Surg Am. - 2018. - V.6. - №100. - P.496-504.

52. Feigenberg S.J., Marcus Jr. R.B., Zlotecki R.A., Scarborough M.T., Berrey B.H., Enneking W.F. Radiation therapy for giant cell tumors of bone. // Clin Orthop Relat Res. - 2003. - №411. - P.207-216. DOI: 10.1097/01.blo.0000069890.31220.b4.

53. Feigenberg, S.J., Marcus Jr., R.B., Zlotecki, R.A., Scarborough, M.T.,Enneking, W.F. Whole-lung radiotherapy for giant cell tumors of bone with pulmonary metastases. // Clinical Orthopaedics and Related Research. - 2002. - №401. - P.202-208. DOI: 10.1097/00003086-200208000-00023.

54. Ferguson C., Alpern E., Miclau T., Helms J.A. Does adult fracture repair recapitulate embryonic skeletal formation? // Mech Dev. - 1999. - №87. - P. 57-66.

55. Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon, France: IARC Press; 2002. World Health Organization Classification of Tumours. Vol. 5.

56. Goldschlager T., Dea N., Boyd M., Reynolds J., Patel S., Rhines L.D. Giant cell tumors of the spine: has denosumab changed the treatment paradigm? // J Neurosurg Spine. - 2015. - V.5. - №22. - P.526- 533.

57. Hu Zhao, Jifan Feng, Thach-Vu Ho, Weston Grimes, Mark Urata, Yang Chai. The suture provides a niche for mesenchymal stem cells of craniofacial bones // Nat Cell Biol. - 2015. - V.4. - №17. - P.386-396. DOI:10.1038/ncb3139.

58. Huvos A. G., Rosen G., Marcove R. C. Primary osteogenic sarcoma: pathologic aspects in 20 patients after treatment with chemotherapy en bloc resection, and prosthetic bone replacement // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1977. - V.1. - №101. -P.14 - 18.

59. Huh A., Villelli N., Martinez D., Ting J., Birhiray R., Payner T. D., Kulwin C. G. Denosumab Treatment for a Residual Giant Cell Tumor of the Clivus: A Case Report and Review of the Literature. // World Neurosurgery. - 2018. - №118. - P.98-101.

60. Infante M., Fabi A., Cognetti F., Gorini S., Caprio M., Fabbri A. RANKL/RANK/OPG system beyond bone remodeling: involvement in breast cancer

and clinical perspectives. // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. -2019. - №38. - P.12. https://doi.org/10.1186/s13046-018-1001-2.

61. Jamshidi K., Gharehdaghi M., Hajialiloo S.S., Mirkazemi M., Ghaffarzadehgan K., Izanloo A. Denosumab in patients with giant cell tumor and its recurrence: a systematic review. // Arch bone Jt Surg. - 2018. - V.4. - №6. - P.260-268.

62. Kato I., Furuya M., Matsuo K., Kawabata Y, Tanaka R., Ohashi K. Giant cell tumours of bone treated with denosumab: histological, immunohistochemical and H3F3A mutation analyses. // Histopathology. - 2018. - V.6. - №72. - P.914-922. DOI: 10.1111/his.13448.

63. Klenke F.M., Wenger D.E., Inwards C.Y., Rose P.S., Sim F.H. Giant cell tumor of bone: risk factors for recurrence. // Clin Orthop Relat Res. - 2011. - V.2. -№469. - P.591-599. https ://doi.org/10.1007/s1199 9-010-1501-7.

64. Kransdorf M.J., Murphey M.D. Giant cell tumor. Medical radiology, Diagnostic Imaging. A. M. Davies • M. Sundaram • S. L. J. James: Imaging of Bone Tumors and Tumor-Like Lesions Techniques and Applications. P. 321 - 336. Springer, 2009. DOI 10.1007/978-3-540-77984-1/

65. Krieg M.A., Barkmann R., Gonnelli S., Steward A., Bauer D.C., Barquero L. Del Rio, Kaufman J.J., Lorenc R., Miller P.D., Olszynski W.P., Poiana C., Schott A-M., Lewiecki E.M., Hans D. Quantitative ultrasound in the management ofosteoporosis: the 2007 ISCD Official Positions. // J. Clin. Densitom. - 2008. - V.1. - №11. - P. 163-187. doi: 10.1016/j.jocd.2007.12.011.

66. Lee H.D., Hwang H.F., Lin M.R. Use of Quantitative Ultrasound for Identifying Low Bone Density in Older People. // J. Ultrasound Med. - 2010. - №29. -P.1083-1092. DOI:10.7863/jum.2010.29.7.1083.

67. Lopez-Pousa A., Martin Broto J., Garrido T., Vazquez J. Giant cell tumour of bone: new treatments in development // Clin Transl Oncol. - 2015. - 17. - P. 419-430. DOI 10.1007/s12094-014-1268-5.

68. Lucidarme O., Wagner M., Gillard P., Kim S., Bachet J-B., Rousseau B.,

Mazard T., Louvet C., Chibaudel B, Cohen R., Garcia-Larnicol M-L., Gobert A.,

Henriques J., André T. RECIST and CHOI criteria in the evaluation of tumor response

127

in patients with metastatic colorectal cancer treated with regorafenib, a prospective multicenter study. // Cancer Imaging. - 2019. - V.1. - №19. - P.85. doi: 10.1186/s40644-019-0271 -z.

69. Luengo-Alonso G., Mellado-Romero M., Shemesh S., Ramos-Pascua L., Pretell-Mazzini J. Denosumab treatment for giant-cell tumor of bone: a systematic review of the literature. // Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery. - 2019. -№139. - P.1339-1349 https://doi.org/10.1007/s00402-019-03167-x.

70. Ma Y., Xu W., Yin H., Huang Q., Liu T., Yang X. Therapeutic radiotherapy for giant cell tumor of the spine: a systemic review. // Eur Spine J. - 2015. - V.8. -№24. - P.1754-1760. https://doi.org/10.1007/s00586-015-3834-0.

71. Michael J. Klein, S. Fiona Bonar, Tony Freemont, Tuyethoa N., Robert LopezBen, Herrick J., Gene P. Siegal. Non-Neoplastic Diseases of Bones and Joints // Atlas of Nontumor Pathology. - 2011. - P.1-14, 902-910.

72. Miller G., Bettelli G., Fabbri N., Capanna R. Curettage of giant cell tumor of bone. Introduction-material and methods. // Chir Organi Mov. - 1990. - V.1. - №75. -P.203.

73. Muller D.A., Beltrami G., Scoccianti G., Campanacci D.A., Franchi A., Capanna R. Risks and benefits of combining denosumab and surgery in giant cell tumor of bone-a case series. // World J Surg Oncol. - 2016. - V.1. - №14. - P.281. https ://doi.org/10.1186/s1295 7-016-1034-y.

74. Murphey M.D., Nomikos G.C., Flemming D.J. et al. Imaging of Giant Cell Tumor and Giant Cell Reparative Granuloma of Bone: Radiologic-Pathologic Correlation // RadioGraphics. - 2001. - V.21. - P.1283-1309.

75. Oktay K., Guzel E., Simsek S., Guzel A. Giant cell tumor of the eleventh thoracic vertebra in a pediatric patient: an interesting case report and comprehensive literature review. // Child's Nervous System. Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2018. DOI: 10.1007/s00381-018-3980-x.

76. Palmerini E., Chawla N.S., Ferrari S., Sudan M., Picci P., Marchesi E. Denosumab in advanced/unresectable giant-cell tumour of bone (GCTB): for how long? // Eur J Cancer. - 2017. - №76. - P.118-124.

77. Papanastasiou A.D., Sirinian C., Kalofonos H.P. Correction to: identification of novel human RANK isoforms generated through alternative splicing. Implications in breast cancer cell survival and migration. // Breast Cancer Res. - 2018. - V.1. - №20. -P.47.

78. Paris R., Campean R., Simon S-P., Bolosiu C.R. Accuracy of Quantitative Ultrasound Parameters in the Diagnosis of Osteoporosis. // Cent. Eur. J. Med. -2010. - №5. - P.478-485. DOI:10.2478/s11536-009-0076-8.

79. Rachner T.D., Kasimir-Bauer S., Gobel A., Erdmann K., Hoffmann O., Browne A.J. Prognostic value of RANKL/OPG serum levels and disseminated tumor cells in non-metastatic breast cancer. // Clin Cancer Res. - 2019. - V.4. - №25. -P.1369-1378. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2482.

80. Rekhi B., Verma V., Gulia A., Jambhekar N.A., Desai S., Juvekar S.L. Clinicopathological features of a series of 27 cases of post-denosumab treated giant cell tumors of bones: a single institutional experience at a tertiary cancer referral centre, India. // Pathol Oncol Res. - 2017. - №23. - P.157-164. https://doi.org/10.1007/s12253- 016-0123-0.

81. Rinaldo Florencio-Silva, Gisela Rodrigues da Silva Sasso, Estela Sasso-Cerri, Manuel Jesus Simoes, and Paulo Sergio Cerri. Biology of Bone Tissue: Structure, Function, and Factors That Influence Bone Cells. Review Article // Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume. - 2015. - P.17.

82. Roitman P.D., Jauk F., Farfalli G.L., Albergo J.I., Aponte-Tinao L.A. Denosumab-treated giant cell tumor of bone. Its histologic spectrum and potential diagnostic pitfalls. // Hum Pathol. - 2017. - №63. - P.89-97.

83. Rosario M., Kim H-S., Yun J.Y., Han I. Surveillance for lung metastasis from giant cell tumor of bone. // J Surg Oncol. - 2017. - V.7. - №116. - P.907-913. https ://doi.org/10.1002/jso.24739.

84. Rutkowski P., Gaston L., Borkowska A., Stacchiotti S., Gelderblom H., Baldi G.G. Denosumab treatment of inoperable or locally advanced giant cell tumor of bone -multicenter analysis outside clinical trial. // Eur J Surg Oncol. - 2018. - №44. -

P.1384-1390. https://doi.org/10.1016Zj.ejso.2018.03.020.

129

85. Rutkowski P., Ferrari S., Grimer R.J., Stalley P.D., Dijkstra S.P..D, Pienkowski A. Surgical downstaging in an open-label phase II trial of denosumab in patients with giant cell tumor of bone. // Ann Surg Oncol. - 2015. - V.9. - №22. - P.2860-2868. https ://doi.org/10.1245/s1043 4-015-4634-9.

86. Sarink D., Schock H., Johnson T., Chang-Claude J., Overvad K., Olsen A. Receptor activator of nuclear factor kB ligand, osteoprotegerin, and risk of death following a breast cancer diagnosis: results from the EPIC cohort. // BMC Cancer. -2018. - V.1. - №18. - P.1010.

87. Shi W., Indelicato D.J., Reith J., Smith K.B., Morris C.G., Scarborough M.T. Radiotherapy in the management of giant cell tumor of bone. // Am J Clin Oncol. -2013. - V.5. - №36. - P.505-508. DOI: 10.1097/COC.0b013e3182568fb6.

88. Stacey E. Mills. Histology for Pathologists // Forth Edition. - 2012. - P. 85100.

89. Tariq M.U., Umer M., Khan Z., Javeria Saeed, Siddiqui M.A., Din N.U. Spectrum of histological features of Denosumab treated Giant Cell Tumor of Bone; potential pitfalls and diagnostic challenges for pathologists. Annals of Diagnostic Pathology 45 (2020) 151479. https://doi.org/10.1016Zj.anndiagpath.2020.151479.

90. Therasse P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors / P. Therasse, S. G. Arbuck, E. A. Eisenhauer et al. // European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - №92. - P.205-216.

91. Thomas D., Henshaw R., Skubitz K., Chawla S., Staddon A., Blay J-Y. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study. // Lancet Oncol. - 2010. - V.3. - №11. - P.275-280.

92. Traub F., Singh J., Dickson B.C., Leung S., Mohankumar R., Blackstein M.E. Efficacy of denosumab in joint preservation for patients with giant cell tumour of the bone. // Eur J Cancer. - 2016. - №59. - P.1-12.

93. Tridente G. Denosumab. Adverse Events with Biomedicines. 2014. pp 183192. doi: 10.1007/978-88-470-5313-7 17/

94. Tsukamoto S., Mavrogenis A.F., Leone G., Righi A., Akahane M., Tanzi P. Denosumab does not decrease the risk of lung metastases from bone giant cell tumour. // Int Orthop. - 2019. - V.2. - №43. - P.483-489. doi: 10.1007/s00264-018-4085-6.

95. Ueda T., Morioka H., Nishida Y., Kakunaga S., Tsuchiya H., Matsumoto Y. Objective tumor response to denosumab in patients with giant cell tumor of bone: a multicenter phase II trial. // Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. - 2015. - V.10. -№26. - P.2149-2154. https ://doi.org/10.1093/annon c/mdv30 7.

96. Van Dam P.A., Verhoevena Y., Trinh X.B., Wouters A., Lardon F., Prenena H., Smits E., Baldewijns M., Lammens M. RANK/RANKL signaling inhibition may improve the effectiveness of checkpoint blockade in cancer treatment. // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2019. - №133. - P.85-91. https: //doi.org/ 10.1016/j.critrevonc.2018.10.011.

97. Van der Heijden L., Dijkstra S., Blay J-Y., Gelderblom H. Giant cell tumour of bone in the denosumab era. // European Journal of Cancer. - 2017. - №77. - P.75-83. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2017.02.021.

98. Wahl R. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors / R. Wahl, H. Jacene, Y. Kasamon, M. Lodge // J. Nucl. Med.— 2009. - V. 50. - № 5. - P.122S-150S.

99. Wang B., Chen W., Xie X., Tu J., Huang G., Zou C. Development and validation of a prognostic index to predict pulmonary metastasis of giant cell tumor of bone. // Oncotarget. - 2017. - V.64. - №8. - P.54-63.

100 Wojcik J., Rosenberg A.E., Bredella M.A., Choy E., Hornicek F.J., Nielsen G.P. Denosumab-treated giant cell tumor of bone exhibits morphologic overlap with malignant giant cell tumor of bone. // Am J Surg Pathol. - 2016. - №40. - P.72-80. https://doi. org/10.1097/PAS.0000000000000506.

101. Yamagishi T., Kawashima H., Ogose A., Sasaki T., Hotta T., Inagawa S. Disappearance of giant cells and presence of newly formed bone in the pulmonary metastasis of a sacral giant-cell tumor following Denosumab treatment: a case report. // Oncol Lett. - 2016. - V.1. - №11. - P.243-246.

102. Yasko A.W. Interferon therapy for vascular tumors of bone. // Curr Opin Orthop. - 2001. - V.6. - №12. - P.514-518.