Оценка эффективности лекарственного лечения метастазов в костях у больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Петрова, Александра Дмитриевна

• Петрова, Александра Дмитриевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Петрова, Александра Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Значение метастатического поражения костей

1.2. Особенности патофизиологии костной ткани при метастазах (механизмы костной резорбции и костеобразования, роль остеобластов и остеокластов, литические и пластические метастазы)

1.3. Значение инструментальных методов оценки состояния костной системы

1.4. Биохимический анализ костного метаболизма (маркеры резорбции и костеобразования, их диагностические возможности, использование в клинической практике)

1.5. Современная костно-направленная терапия

2. Материалы и методы

3. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-морфологическая характеристика больных РМЖ с метастазами в костях

3.2. Комплексная клиническая, инструментальная и лабораторная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших памидронат

3.2.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.2.2. Результаты инструментальной оценки метастазов в костях в процессе лечения

3.2.3. Результаты оценки маркеров остеолиза

3.2.4. Результаты оценки болевого синдрома

3.2.5. Анализ взаимосвязи между данными рентгенологической картины, уровнем маркеров остеолиза и степенью выраженности

болевого синдрома

3.3. Комплексная клиническая и инструментальная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших деносумаб и золедронат

3.3.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.3.2. Результаты

3.4. Лучевая диагностика и контроль эффективности лечения больных РМЖ с метастазами в костях

3.4.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.4.2. Результаты комплексной лучевой диагностики

3.4.3. Анализ взаимосвязи между данными ОФЭКТ/КТ и маркерами остеолиза

3.4.4. Оценка особенностей накопления 99тТс-технефора при остеосцинтиграфии у больных РМЖ с метастазами в костях

4. Обсуждение полученных результатов

5. Выводы

6. Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДП время до прогрессирования

дПир дезоксипиридинолин

КСП костный сиалопротеин

КТ компьютерная томография

КЩФ костная фракция щелочной фосфатазы

МРТ магнитно-резонансная томография

ОВ общая выживаемость

ОСГ остеосцинтиграфия

ОФЭКТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография ОФЭКТ/КТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография,

совмещенная с компьютерной томографией

Пир пиридинолин

ПТПП паратиреоид-подобный пептид

ПЭТ позитронная эмиссионная томография

ПЭТ/КТ позитронная эмиссионная томография, совмещенная с КТ

РМЖ рак молочной железы

РП рецепторы прогестерона

РФП радиофармпрепарат

РЭ рецепторы эстрогенов

СКСС связанное с костной системой событие

СТх С-концевой телопептид коллагена I типа

ECOG шкала оценки общего состояния

(Eastern Cooperative Oncology Group)

HER2 эпидермальный фактор роста человека 2 типа

NTx N-концевой телопептид коллагена I типа

RANK активирующий рецептор NFKb

RANK-L лиганд рецепторного белка RANK Rg-графия рентгенография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности лекарственного лечения метастазов в костях у больных раком молочной железы»

Введение

Актуальность темы

Метастазы в костях - частое проявление при опухолях различной локализации. В наибольшей степени это относится к РМЖ и раку предстательной железы (65-75%) [22]. Клиническими проявлениями метастазов в костях являются боль, патологические переломы, гиперкальциемия, компрессия спинного мозга [23]. Раннее выявление и лечение метастазов в костях может существенно повысить качество жизни пациентов.

Основными анатомо-рентгенологическими видами метастазов в костях являются остеолитические и остеопластические. По сути они представляют собой различные фазы одного и того же процесса и могут существовать одновременно, образуя так называемые смешанные метастазы. Основными методами диагностики метастазов в костях в повседневной клинической практике являются радиоизотопная ОСГ и И^-графия костной системы [2, 63].

С клинической точки зрения важно не только раннее распознавание метастатического поражения костей, что, безусловно, является крайне важным, но и оценка эффекта в процессе лечения, которая является основополагающим фактором смены терапии (при прогрессировании) или ее продолжения (при отсутствии прогрессирования). Выполнение на этапе первичной диагностики ОСГ позволяет получить изображение костного скелета, на котором фиксируются очаги повышенного накопления РФП. Патофизиологической основой данного метода является способность РФП включаться в костный обмен, который изменяется при метастатических процессах. Остеолиз, спровоцированный экспрессией опухолевых паракринных факторов, стимулирует процесс реконструкции кости с

избыточным синтезом коллагена, являющегося мишеныо для связывания фосфонатов, таким образом, появляется гистологическая основа для включения фосфонатов в зоне поражения [1]. Однако, несмотря на безусловную ценность радионуклидного метода, он является скрининговым и лишь позволяет выявить очаги патологического накопления РФП, которые в дальнейшем необходимо доказать рентгенологически. Метастазы в костях становятся рентген-позитивными, когда в зоне поражения деминерализовано от 30 до 50% костного матрикса [5]. В связи с этим по понятным причинам около 30% метастазов, выявляемых при ОСГ, рентгенологически не определяются, и наоборот, остеолитические метастазы могут не определяться на сцинтиграммах [5]. Таким образом, ОСГ может опережать И^-графию по выявлению метастазов и является более чувствительным, но менее специфичным методом ранней диагностики метастазов.

Большие сложности возникают иногда и при оценке эффекта со стороны метастазов в костях в процессе терапии. Регресс метастазов в большинстве случаев характеризуется снижением уровня РФП в очаге, но иногда уровень включения РФП в зоне поражения может повышаться за счет интенсификации костного обмена в процессе репарации. Формально это оценивается специалистами радиоизотопной диагностики как "появление новых очагов и увеличение площади и интенсивности накопления" в ранее имевшихся очагах, то есть как "отрицательная динамика" [14]. Большие сложности при оценке эффективности терапии возникают у больных, имеющих только метастазы в костях (без висцеральных метастазов). Первые признаки репарации/прогрессирования в них можно выявить с помощью ОСГ и 1^-графии не ранее, чем через 3 месяца лечения. Между тем использование в качестве противоопухолевой терапии высокотоксичных и дорогостоящих препаратов делает актуальным внедрение методов более ранней оценки противоопухолевого эффекта с целью своевременной коррекции терапии при необходимости. Рентгенологически не всегда удается дифференцировать нарастание остеолитического компонента в зоне

поражения от прогрессирования. Более точные методики, а также появление новых методов визуализации, в которых совмещены функциональные и анатомо-топографические задачи (КТ, МРТ, ОФЭКТ, ОФЭКТ/КТ) может помочь решить эту проблему. С помощью одномоментного радиоизотопного исследования и КТ с совмещением получаемых изображений можно установить характер происходящих в строме метастаза изменений и оценить интенсивность тканевого костного метаболизма.

Большое внимание в последнее время уделяется так называемым маркерам костной резорбции и костеобразования [58, 59]. Биохимические маркеры костной резорбции представлены продуктами разрушения коллагена: дПир, СТх и NTx. К маркерам костеобразования относятся КЩФ и остеокальцин. Комплексная оценка структурных изменений в зонах метастатического поражения костей в динамике с помощью рентгенорадионуклидных и лабораторных методов ранее не производилась. Между тем, подобная информация могла бы решить ряд диагностических проблем, о которых говорилось выше.

Немаловажным обстоятельством является и тот факт, что РФП, используемый при ОСГ, представляет собой фосфонат, меченый Тс-технецием (метилендифосфонат, пирфотех, технефор и другие) и по структуре близок к бисфосфонатам, используемым при лечении метастазов в костях. Изучение радионуклидной картины в динамике (оценка равномерности и интенсивности накопления РФП) на фоне терапии бисфосфонатами и сопоставление с рентгенологической картиной и маркерами костной резорбции могло бы быть полезным в прогнозировании эффективности терапии бисфофонатами.

Таким образом, комплексная инструментальная оценка различных вариантов метастазов в костях в динамике на фоне специфической противоопухолевой терапии и терапии бисфофонатами и сопоставление ее с клинической картиной и лабораторными данными (маркеры

костеобразования/резорбции) представляется актуальной и пока мало изученной проблемой.

Цель исследования

Совершенствование клинико-инструментальной диагностики и оценки эффективности противоопухолевой терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

Задачи исследования

1. Изучить биологические (гистологический тип, степень злокачественности, рецепторный статус, HER2 статус, Ki67) и клинико-анамнестические (общее состояние, вариант метастазов в костях, характер осложнений, сроки жизни от момента выявления метастазов в костях) особенности больных РМЖ с метастазами в костях.

2. Изучить роль маркеров костной резорбции (СТх и дПир) в диагностике и оценке результатов системной костно-направленной и противоопухолевой терапии.

3. Оценить выраженность болевого синдрома в динамике и сопоставить ее с результатами инструментальной и лабораторной оценки эффективности лекарственной терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

4. Оценить информативность комплексного инструментального обследования (ОСГ, Rg-графия, ОФЭКТ/КТ и МРТ) в диагностике и оценке результатов системной костно-направленной и противоопухолевой терапии.

5. Сопоставить особенности накопления Тс-технефора (равномерности и интенсивности) в очагах костного поражения с эффективностью терапии бисфосфонатами.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение данных клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования при оценке эффективности системной терапии метастазов в костях у больных РМЖ в процессе противоопухолевой и костно-направленной терапии, в том числе оценена роль ОФЭКТ/КТ, сочетающей анатомо-топографические и функциональные методы диагностики. Впервые изучена взаимосвязь между особенностями накопления Тс-технефора в метастазах в костях и эффективностью костно-направленной терапии.

Практическая значимость исследования

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют оптимизировать обследование больных с метастазами в костях и могут использоваться для качественной и своевременной оценки эффекта лекарственной терапии.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Значение метастатического поражения костей

Скелет является одной из наиболее частых локализаций метастатического поражения при большинстве злокачественных новообразований. Среди солидных опухолей, часто метастазирующих в кости, на первом месте стоят РМЖ и рак предстательной железы, при которых кости поражаются примерно у 65-75% больных [50]. Метастазы в костях существенно ухудшают качество жизни пациентов за счет развития различных осложнений, а также могут создавать непосредственную угрозу жизни и существенно повышают стоимость лечения. Наиболее частым и грозным системным осложнением метастазов в костях, преимущественно литических, является гиперкальциемия, которая до внедрения в повседевную практику бисфосфонатов встречалась в 30-40% случаев. К местным осложнениям относятся деформации и патологические переломы, компрессия спинного мозга, болевой синдром, который, в свою очередь, может быть обусловлен опухолевой инфильтрацией нервных окончаний, механическим раздражением рецепторов из-за растяжения тканей, а также химической стимуляцией рецепторов биологически активными пептидами (простагландинами) [4, 7].

Известно, что при РМЖ медиана продолжительности жизни больных с момента выявления метастазов в костях составляет около 2 лет, а у 10% больных может достигать 5-10 лет, что делает особенно актуальным обеспечение хорошего качества жизни данной группы пациентов [48, 70]. С клинической точки зрения важно не только раннее распознавание метастатического поражения костей, позволяющее максимально рано начать костно-направленную терапию, но и оценка эффекта в процессе лечения, что

является основополагающим фактором смены терапии (при прогрессировании) или ее продолжения (при отсутствии прогрессирования). Несмотря на безусловную ценность радиоизотопного и рентгенологического методов исследований, в ряде случаев они могут быть недостаточно информативными не только в ранней диагностике метастазов в костях, но и в оценке эффективности лечения, что зачастую представляет большие трудности.

1.2 Особенности патофизиологии костной ткани при метастазах (механизмы костной резорбции и костеобразования, роль остеобластов и остеокластов, литические и пластические метастазы)

В норме костная ткань взрослого человека постоянно обновляется благодаря скоординированной деятельности остеокластов и остеобластов, взаимодействующих на трабекулярной поверхности и в гаверсовой системе. Остеокласты происходят из моноцитарно-макрофагальных клеток-предшественниц, которые дифференцируются в неактивные остеокласты. Активированные остеокласты подвергают костную ткань резорбции и, в конечном счете, апоптозу. Активация и функционирование остеокластов происходят под действием как местно продуцируемых цитокинов, так и системных гормонов. Костное микроокружение играет ключевую роль в образовании остеокластов путем продукции стромальными клетками или остеобластами макрофагального колониестимулирующего фактора и лиганда рецепторного белка RANK - RANK-L. RANK-L относится к семейству туморонекротических факторов, экспрессирован на поверхности остеобластов и стромальных клеток в трансмембранной и растворимой формах и высвобождается активированными Т-клетками. Большинство остеотропных факторов, таких как ПТПП, 1,25-дигидроксивитамин D3 и простагландины, индуцируют образование остеокластов именно путем

повышения экспрессии RANK-L на поверхности костномозговых стромальных клеток, а не за счет прямого стимулирующего влияния на клетки-предшественницы остеокластов. Именно RANK-L связывается с RANK на поверхности клетки-предшественницы остеокласта и стимулирует ее превращение в остеокласт (рис. 1).

RANK L RANK

Активный остеокласт

Незрелые остеокласты

Гормоны Факторы роста Цитокины ^

Многоядерные остеокласты

Остеобласты

Остеосинтез

Boyle WJ et al Nature 2003;423:337-342

Рис. 1. Активация остеокластов через систему КАЫКЛ1А1ЧК-Ь [16]

Сокращения:

М-КОЕ - макрофагальгалъная колониестимулирующая единица

В противовес деструктивному влиянию комплекса ИАЫКЖАЫК-Ь действует остеопротегерин, продуцируемый остеобластами, а также другими клетками в сердечной мышце, почках, печени и селезенке и являющийся своеобразной ловушкой для RANK-L. Связываясь с RANK-L, остеопротегерин подавляет образование и функциональную активность остеокластов, препятствуя, таким образом, резорбции кости и росту метастазов. Соотношение КАМК-Ь и остеопротегерина регулирует образование и активность остеокластов [69]. Остеолитические метастазы являются в большей степени следствием разрушительной деятельности остеокластов, нежели самих опухолевых клеток. Таким образом, при развитии метастазов в костях запускается замкнутый круг, при котором опухолевые клетки выделяют факторы роста, основным из которых является

ПТПП. Его продукция стимулирует выработку макрофагального колониестимулирующего фактора и RANK-L остеобластами. Под воздействием макрофагального колониестимулирующего фактора и RANK-L активизируется созревание, дифференцировка и активность остеокластов, что приводит к усилению резорбции кости. В процессе деградации костного матрикса высвобождается ряд факторов роста, вновь стимулирующих рост опухолевых клеток, и цикл начинается заново.

1.3 Значение инструментальных методов оценки состояния

костной системы

Современная диагностика состояния костной системы располагает различными методами визуализации, которые можно разделить на две группы. Первая группа включает в себя анатомо-топографические методы. Это планарная Rg-графия, КТ и МРТ, позволяющие непосредственно отображать, патологические процессы, связанные с нарушением структуры кости. Вторая группа включает методы радионуклидной диагностики -радиоизотопную ОСГ, ПЭТ, ОФЭКТ, ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ. Эти методы основаны на включении органотропных РФП в костную ткань. Степень включения РФП зависит от интенсивности метаболических процессов. По нарушению физиологического накопления радиоиндикатора судят о наличии патологического процесса в том или ином отделе скелета.

На сегодняшний день не существует какого-то одного метода, способного решить все проблемы, связанные с диагностикой состояния костной системы. Каждый метод имеет свое место в общем диагностическом ряду и свои преимущества и ограничения [52].

Основными (рутинными) методами диагностики метастазов в костях в повседневной клинической практике остаются ОСГ и Rg-графия костной системы.

Остеосциипшграфия. Выполнение на этапе первичной диагностики ОСГ позволяет получить изображение костного скелета, на котором фиксируются очаги патологического накопления РФП. Метод основан на введении в организм пациента тропного к костной ткани РФП и последующей регистрации его распределения и накопления в скелете с помощью гамма-излучения изотопа, входящего в состав препарата. Регистрацию распределения РФП проводят с помощью гамма-камеры. В настоящее время для исследования костей используются меченные технецием (99тТс) фосфатные комплексы (пирофосфат, медронат, этидронат, оксабифор, золедронат). Наибольший интерес в настоящее время проявляется к РФП Резоскан, созданному на основе бисфосфоната последнего поколения золедроновой кислоты, меченной 99тТс [6]. Этот РФП обладает способностью накапливаться не только в пластических, но и в литических метастазах. Остеолиз, спровоцированный продукцией опухолевых паракринных факторов, запускает процесс реконструкции кости с избыточным синтезом коллагена, являющегося мишенью для связывания фосфонатов, в результате чего появляется гистологическая основа для включения фосфонатов в зоне поражения. Несмотря на высокую (95%) чувствительность ОСГ, позволяющую диагностировать метастатическое поражение скелета в рентгенонегативной фазе развития процесса, специфичность метода составляет всего 40% [36].

На сегодняшний день нет факторов, предсказывающих потенциальную способность метастазов в костях отвечать на терапию бисфосфонатами. В доступной нам литературе мы нашли ряд работ, свидетельствующих о возможной взаимосвязи между количественным и качественным характером накопления РФП и ответом на терапию бисфосфонатами [36]. В связи с этим оценка характера накопления РФП в метастазах в костях в динамике в процессе специфической противоопухолевой и костно-направленной терапии по-прежнему остается актуальной.

Повышение метаболической активности остеобластов может быть следствием как опухолевого процесса, так и любого процесса неопухолевой природы, что требует дифференциальной диагностики. Сложности также могут возникнуть при оценке эффекта в процессе терапии метастазов в костях. В ряде случаев интенсификация костного обмена в процессе репарации проявляется повышением уровня включения РФП (эффект "вспышки"), что может оцениваться специалистами радиоизотопной диагностики как "отрицательная динамика" [36, 54]. В связи с этим, несмотря на безусловную ценность радионуклидного метода, он является лишь скрининговым и позволяет выявить очаги патологического накопления РФП, которые в дальнейшем необходимо исследовать рентгенологически.

Рентгенография. Несмотря на то, что И§-графия является рутинным методом исследования, простота выполнения и информативность позиционируют его как наиболее распространенный и часто используемый диагностический метод. Ведущим симптомом наличия метастатического поражения при И^-графии является деструкция костной ткани. Рентгенологическая картина может быть разнообразной. При остеолитическом варианте метастатический очаг чаще всего представлен дефектом округлой или овальной формы. При остеопластических метастазах пораженная кость теряет структурный рисунок, и очаг может выглядеть в виде равномерного уплотнения или отдельных интенсивных "пятен" неправильной формы, сливающихся между собой. В процессе лечения графическая картина метастатического очага претерпевает изменения. Ведущим диагностическим признаком положительной динамики является повышенное уплотнение костной структуры в месте поражения. Первое проявление репарации при остеолитических метастазах - появление склеротической каймы вокруг литического очага и последующее постепенное заполнение очага костной тканью — наступает у 93% больных в течение 3-6 месяцев после начала успешного лечения. Процесс склерозирования длится от нескольких месяцев до одного года. Костная

структура остается патологической по сравнению с нормальной костью. При дальнейшем нарастании репарации может восстанавливаться нормальная или почти нормальная плотность и трабекулярная структура костной ткани. Сходные процессы происходят и при смешанном варианте поражения благодаря наличию литического компонента. Несмотря на высокую информативность Rg-графии, этот метод не всегда позволяет получить объективную картину процесса. Поскольку метастазы в костях становятся Rg-позитивными, когда в зоне поражения деминерализовано от 30 до 50% костного матрикса, около 30% метастазов, выявляемых при ОСГ, Rg-логически не определяются и, наоборот, остеолитические метастазы, определяемые Rg-логически, могут не выявляться на сцинтиграммах [36].

В клинической практике не всегда нарастание остеолитического/остеопластического компонента в зоне поражения является признаком прогрессирования. При этом важна не только первичная диагностика метастазов в костях, но и оценка их состояния в динамике, например, в процессе противоопухолевой терапии. Появление новых методов визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ, ОФЭКТ, ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ) могут помочь решить эти проблемы.

В основе метода компьютерной томографии лежит количественный анализ степени поглощения рентгеновского излучения различными тканями. Рентгеновская трубка вращается в аксиальной плоскости вокруг тела пациента и испускает тонкий пучок излучения, который, проходя через исследуемый слой, ослабляется в разной степени для каждой точки и регистрируется блоком детекторов. Регистрация прошедшего через тело излучения осуществляется при разных положениях системы «трубка-детекторы», что позволяет создать плоскостное изображение исследуемого среза. Спиральная томография позволяет непрерывно сканировать тело пациента во время постоянного линейного движения стола (спиралевидное движение веерообразного луча через тело пациента) и исследовать одну анатомическую область за один период задержки дыхания с получением

тонких соприкасающихся срезов. Многосрезовая модификация основана на сочетании спиральной томографии и многорядных детекторов, что позволяет в несколько раз увеличить скорость обследования. Как метод аксиальной визуализации, КТ значительно превышает возможности Rg-графии в оценке состояния костной ткани. Высокая разрешающая способность КТ, чувствительность детектора и обработка цифровой информации позволяют получать четкое изображение разных по плотности структур и дифференцировать ткани с малым коэффициентом контрастности. Это дает возможность не только визуализировать даже очень мелкие очаги (несколько миллиметров), но и диагностировать патологические переломы в тех случаях, когда на планарной Rg-грамме они не видны. По диагностическим возможностям КТ является самым точным методом, чувствительность которого при исследовании костной системы варьирует от 71 до 100% [21]. Единственным ограничением метода является то, что при выполнении исследования всего скелета целиком значительно возрастает лучевая нагрузка.

Магнитно-резонансная томография является одним из самых молодых из радиологических методов и позволяет выявить большее число метастазов в костях, чем ОСГ [42, 76]. Чувствительность метода в выявлении метастазов в костях варьирует в пределах от 82 до 100%. Метод основан на измерении электромагнитного "отклика" ядер атомов водорода на возбуждение их определённой комбинацией электромагнитных волн в постоянном магнитном поле высокой напряжённости. Диагностические возможности МРТ очень велики, однако в диагностике состояния костной системы МРТ уступает КТ. Это связано с тем, что на магнитно-резонансных томограммах отсутствует сигнал от ионов кальция, входящего в виде соединений значительной составляющей стромы кости. И если при выявлении метастазов в осевом скелете МРТ весьма информативна [71], то при наличии метастазов в костях черепа и ребрах возможности МРТ-диагностики существенно ограничены [19]. С другой стороны, МРТ является

более чувствительным методом по сравнению с КТ в выявлении компрессии спинного мозга и диагностике патологического характера перелома.

Прорывом в радионуклидной диагностике стало создание позитроппой эмиссионной томографии, основанной на использовании РФП, меченных позитронно-излучающими радонуклидами. В отличие от стандартной ОСГ, где включение РФП имеет место только в местах усиления реконструктивных процессов, ПЭТ дает возможность визуализации собственно функционирующей опухолевой ткани. Благодаря пространственному представлению изображений распределения меченых соединений эта методика очень точно позволяет выявлять даже небольшие очаги активной опухолевой и воспалительной ткани. Наиболее широкое применение в онкологии получили исследования с использованием в качестве радиоиндикатора 18Р-фтордезоксиглюкозы (18Р-ФДГ) [9, 64, 65, 77]. В основе применения 18Р-ФДГ лежит общеизвестный факт более высокой скорости аэробного гликолиза в опухоли по сравнению с нормальными тканями. Это обусловлено как увеличением количества мембранных транспортеров глюкозы на поверхности опухолевых клеток, так и повышенной активностью основных ферментов, контролирующих гликолитический процесс. Феномен прогрессивной аккумуляции меченой глюкозы в клетке за определенный . промежуток времени, названный «метаболической ловушкой», прямо пропорционально отражает скорость гликолиза. Количественное определение обмена глюкозы («клеточной энергетики») дает возможность дифференцировать опухолевую и неопухолевую ткани. При ПЭТ-исследовании получаются изображения костного скелета, на которых все виды метастазов в равной мере визуализируются в виде «горячих» очагов. Chang МС с соавт. провели сравнительный анализ возможностей ПЭТ и ОСГ в диагностике метастазов в костях у больных раком легких [20]. В опубликованных ими результатах ОСГ уступала ПЭТ как по чувствительности, так и по специфичности, составляя 87% и 82% соответственно по сравнению с 93% и 95% при ПЭТ.

Тем не менее, установлено, что в остеопластических метастатических очагах обменные процессы протекают медленнее, чем в остеолитических ввиду подавления действия основных медиаторов остеолиза. При этом склерозирование приводит к уменьшению ферментативной активности опухолевых клеток, что ведет к снижению чувствительности ПЭТ в выявлении остеопластических метастазов [49]. Существует еще одно, очень важное ограничение метода. Даже в развитых странах счет действующих позитронных томографов идет на десятки. В пропорции к общему числу больных доля ПЭТ-исследований ничтожна. Ограничение доступности данного метода пока не позволяет использовать его для оценки процесса в динамике. Поэтому ПЭТ привлекается исключительно для решения сложных диагностических и дифференциально-диагностических задач.

Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (так называемые гибридные технологии) включает комбинацию двух различных методов обследования: ПЭТ и КТ. ПЭТ/КТ является одним из современных методов диагностики, обеспечивающим более высокую точность получаемой информации за счет увеличения разрешающей способности (менее 5 мм) и возможности точной визуализации анатомических структур [21, 52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петрова, Александра Дмитриевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беспалов, Г.С. Закономерности метастазирования опухолей в костях / Г.С. Беспалов // 1971. - С.88.

2. Габуния, Р.И. Применение радиоактивных нуклидов в клинических исследованиях / Р.И. Габуния, В.П. Кузьмин, М.Н. Фатеева // 1979. - С. 264.

3. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Пер. с англ. —М.: Практика, 1998. — 459 с.

4. Исакова, М. Е. Лечение болевого синдрома у онкологических больных // М.Е. Исакова, З.В. Павлова, Л.П. Лактионов // 1994. -С.280 с.

5. Кац, Д.С. Секреты рентгенологии / Д.С. Кац, К.Р. Mac,. С.А. Гроскин // 2003. - С. 366-368.

6. Лишманов, Ю.Б. Радионуклидная диагностика для практических врачей / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов // 2004. - 394 с.

7. Модников, О.П. Современные подходы к лечению множественного метастатического поражения костей / О.П.Модников, Г.А. Новиков, В.В. Родионов //(В кн. "Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным" под редакцией Новикова Г.А., Чиссова В.И., Модникова О.П.). - 2004. -том 1.-С. 493-541.

8. Нестеренко, В.М. Причины развития, типы и клинические проявления костных метастазов / В.М. Нестеренко, Г.А. Новиков, В.И. Борисов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998. -6.-С. 38-41.

9. Ширяев, С.В. Ядерная медицина в онкологии / С.В. Ширяев // Энциклопедия Клинической онкологии. - 2004. - гл. 5.2. - С. 117125.

10. Abe, К. Comparison of 18FDG-PET with 99mTc-HMDP scintigraphy for the detection of bone metastases in patients with breast cancer / K. Abe, M. Sasaki, Y. Kuwabara et al // Ann Nucl Med. - 2005. - 19. -P. 573-579.

11. Ali, S.M. Baseline serum NTx levels are prognostic in metastatic breast cancer patients with bone-only metastasis / S.M. Ali, L.M. Demers, K. Leitzel et al // Ann Oncol. - 2004. - 15. - P. 455459.

12. Altehoefer, C. Comparative detectability of bone metastases and impact on therapy of magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in patients with breast cancer / C. Altehoefer, N. Ghanem, S. Hogerle et al // Eur J Radiol. - 2001. - 40. - P. 16-23.

13. Asian, S. Computed tomography in detecting bone metastases of breast carcinoma. Is it better than plain x-ray? / S. Asian, B. Cetin, M. Akinci et al // Saudi Med J. - 2006. - 27. - P. 1326-1328.

14. Bares, R. Skeletal scintigraphy in breast cancer management / R. Bares // Q.J. Nucl. Med. - 1998. - 42(1). P. 43-48.

15. Bellahcene, A. Expression of bone sialoprotein in primary human breast cancer is associated with poor survival / A. Bellahcene, S. Menard, R. Bufalino et al // Int J Cancer. - 1996. - 69. P. 350-353.

16. Boyle, W.J. Osteoclast differentiation and activation / W.J. Boyle, W.S. Simonet, D.L. Lacey et al // Nature. - 2003. - 423:337-42.

17. Bristow, A.R. Can computerised tomography replace bone scintigraphy in detecting bone metastases from breast cancer? / A.R.

Bristow, A. Agrawal, A J. Evans et al // Breast. - 2008. - 17. - P. 98103.

18. Capeller, B. Evaluation of tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 5b as serum marker of bone metastases in human breast cancer / B. Capeller, H. Caffier, M.W. Sutterlin et al // Anticancer Res. - 2003. -23.-P. 1011-1015.

19. Chan, Y. Comparison of whole body MRI and radioisotope bone scintigram for skeletal metastases detection / Y. Chan, K. Chan, W. Lam et al // Chin. Med.J. - 1997. - 110(6). - P. 485-489.

20. Chang, M.C. Meta-analysis comparison of F-18 fl uorodeoxyglucose-positron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone metastasis in patients with lung cancer / M.C. Chang, J.H. Chen, J.A. Liang et al // Acad Radiol. - 2012. - 19(3). - 349-357.

21. Colleen, M. Imaging bone metastases in breast cancer: techniques and recommendations for diagnosis / M. Colleen // Lancet. - 2009. -10(6).-P. 606-614.

22. Coleman, R.E. Sceletal complications of malignancy / R.E. Coleman //Cancer. - 1997.-80 (8).-P. 1588-1594.

23. Coleman, R.E. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity / R.E. Coleman // Clin Cancer Res. - 2006. - 12 (20).-P. 6243-6249.

24. Coleman, R.E. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid / R.E. Coleman, P. Major, A. Lipton et al // J Clin Oncol. - 2005. - 23. - P. 4925-4935.

25. Coleman, R.E. Bone markers and their prognostic value in metastatic bone disease: clinical evidence and future directions / R.E.

Coleman, J. Brown, E. Terpos et al // Cancer Treat Rev. - 2008. - 34. -P. 629-639.

26. Coleman, R.E. Consensus on the utility of bone markers in the malignant bone disease setting / R.E. Coleman, L. Costa, F. Saad // Crit Rev Oncol Hematol. - 2011. - 80(3). - P. 411-432.

27. Cummings, S.R. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis / S.R. Cummings, J.S. Martin // New Engl J Med. - 2009. - 361. - P. 756-765.

28. Delmas, P.D. Urinary excretion of pyridinoline crosslinks correlates with bone turnover measured on iliac crest biopsy in patients with vertebral osteoporosis / P.D. Delmas, A. Schlemmer, E. Gineyts et al // J Bone Miner Res. - 1991. - 6. - P. 639-644.

29. Desoize, B. Isoenzymes of alkaline and acid phosphatases as bones metastasis marker in breast cancer patients / B. Desoize, V. Veiler, C. Pourny et al // Anticancer Res. - 1989. - 9. - P. 1105-1109.

30. Domchek, S.M. Predictors of skeletal complications in patients with metastatic breast carcinoma / S.M. Domchek, J. Younger, D.M. Finkelstein et al // Cancer. - 2000. - 89. - P. 363-368.

31. Dose, J. Comparison of fluorodeoxyglucose positron emission tomography and "conventional diagnostic procedures" for the detection of distant metastases in breast cancer patients / J. Dose, C. Bleckmann, S. Bachmann et al // Nucl Med Commun. - 2002. - 23. -P. 857-864.

32. Ellis, G.K. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer / G.K. Ellis, H.G. Bone, R. Chlebowski et al // J Clin Oncol. - 2008. - 26. -P. 4875-4882

33. Engelhard, K. Comparison of whole-body MRI with automatic moving table technique and bone scintigraphy for screening for bone metastases in patients with breast cancer / K. Engelhard, H.P. Hollenbach, K. Wohlfart et al // Eur Radiol. - 2004. - 14. - P. 99105.

34. Eyre, D.R. Collagen crosslinking in human bone and articular cartilage / D.R. Eyre, I.R. Dickson, K.P. Van Ness // Biochem J. -1988.-252.-P. 495-500.

35. Fizazi, K. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study / K. Fizazi, M. Carducci, M. Smith et al // Lancet. - 2011. - 377(9768). - P. 813-822.

36. Fogelman, I. Comparison for bone scanning and radiology in metabolic bone / I. Fogelman, D.H. Carr // J. Nucl. Med. - 1979. -20(5). P. 602.

37. Fonseca, R. Prognostic value of serum markers of bone metabolism in untreated multiple myeloma patients / R. Fonseca, M.C. Trendle, T. Leong et al // Br J Haematol. - 2000. - 109. - P. 24-29.

38. Fuster, D. Preoperative staging of large primary breast cancer with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography compared with conventional imaging procedures / D.Fuster, J. Duch, P. Paredes et al // J Clin Oncol. - 2008. - 26. - P. 4746-4751.

39. Gallowitsch, H.J. F-18 fluorodeoxyglucose positron-emission tomography in the diagnosis of tumor recurrence and metastases in the follow-up of patients with breast carcinoma: a comparison to conventional imaging / H.J. Gallowitsch, E. Kresnik, J. Gasser et al I I Invest Radiol. - 2003. - 38. - P. 250-256.

40. Garnero, P. Markers of bone turnover for the management of patients with bone metastases fromprostate cancer / P. Garnero, N. Buchs, J. Zekri et al // Br J Cancer. - 2000. - 82. - P. 858-864.

41. George, S. RANK Ligand: effects of inhibition / S. George, A. Brenner // Curr Oncolo Rep. - 2010. - 12. - 80-86.

42. Hansmann, H.J. Radiologic diagnosis of bone metastases / H.J. Hansmann, C. Wunsch, B. Schneider et al // Orthopade. - 1998. -27(4).-P. 224-230.

43. Hegele, A. Biochemical markers of bone turnover in patients with localized and metastasized prostate cancer / A. Hegele, H.G. Wahl, Z. Varga et al // BJU Int. - 2007. - 99. - P. 330-334.

44. Heller, W. Urinary hydroxyproline in healthy patients and in prostate patients with and without bone metastases / W. Heller, R. Harzmann, K.H. Bichler et al // Curr Probl Clin Biochem. - 1979. - P. 249-256.

45. Helyar, V. The added value of multislice SPECT/CT in patients with equivocal bony metastasis from carcinoma of the prostate / V. Helyar, H.K. Mohan, T. Barwick et al // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2010. -37(4).-706-713.

46. Henry, D.H. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma / D.H. Henry, L. Costa, F. Goldwasser et al // J Clin Oncol. -2011.-29(9).-P. 1125-1132.

47. Heusner, T.A. Diagnostic value of diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) compared to FDG PET/CT for whole-body breast cancer staging / T.A. Heusner, S. Kluemmel, A. Koeninger et al // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2010. - 37. - P. 1077-1086.

48. Hillner, B.E. American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer / B.E. Hillner, J.N. Ingle, J.R. Berenson et al // J Clin Oncol. - 2000. - 18. - P. 1378-1391.

49. Hoh, C.K. Positron emission tomography in urological oncology / C.K. Hoh, M.A. Seltzer, J. Franklin et al // J. Urol. - 1998. - 159(2). -P. 347-356.

50. Hortobagyi, G.N. Systemic Therapy for Bone Metastasis: Past, Present and Future / G.N. Hortobagyi // Educational Book Articles, ASCO. -2010. - P. 3-7.

51. Hou, MF. Biochemical markers for assessment of bone metastases in patients with breast cancer / M.F. Hou, L.Y. Tsai, S.M. Tsai et al // Kaohsiung J Med Sci. - 1999. - 15. - P. 452-460.

52. Houssamil, N. Imaging bone metastases in breast cancer: evidence on comparative test accuracy / N. Houssamil, C.M. Costelloe // Annals of Oncology. - 2012. - 23(4). - P. 834-843.

53. Knott, L. Collagen cross-links in mineralizing tissues: a review of their chemistry, function, and clinical relevance / L. Knott, A.J. Bailey //Bone.-1998.-22.-P. 181-187.

54. Lewington, V.J. A prospective, randomised double-blind crossover study to examine the efficacy of strontium-89 in pain palliation with advanced prostate cancer metastatic to bone / V.J.Lewington, A.J. McEwan, D.M. Ackery et al // Eur.J.Cancer. - 1991. - 27(8). - P. 954958.

55. Lipton, A. Zoledronic acid and survival in breast cancer patients with bone metastases and elevated markers ofosteoclast activity / A. Lipton, R.J. Cook, P. Major et al // Oncologist. - 2007. - 12. - P. 1035-1043.

56. Lipton, A. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases / A. Lipton, G.G. Steger, J. Figueroa et al // J Clin Oncol. -2007.-25.-P. 4431-4437.

57. Lipton A, R. Normalization of bone markers is associated with improved survival in patients with bone metastases from solid tumors and elevated bone resorption receiving zoledronic acid / A. Lipton, R. Cook, F. Saad et al // Cancer. - 2008. - 113. - P. 193-201.

58. Lipton, A. Use of elevated bone turnover to predict bone metastasis / A. Lipton, J.W. Chapman, L. Demers et al // J Clin Oncol. - 2008. -26. - P. 28s [abstract 591].

59. Lipton, A. Bone turnover markers: Tools for prognoses and monitoring response to bisphosphonates? / A. Lipton, L. Costa, R.E. Coleman // Breast Disease. - 2011. - 33(2). - P. 59-69.

60. Lorente, J.A. Serum bone alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer patients / J.A. Lorente, H. Valenzuela, J. Morote et al // Eur J Nucl Med. - 1999. - 26. - P. 625-632.

61. Mahner, S. Comparison between positron emission tomography using 2-[fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose, conventional imaging and computed tomography for staging of breast cancer / S. Mahner, S. Schimmacher, W. Brenner et al // Ann Oncol. - 2008. - 19. - P. 12491254.

62. Michaelson, M.D. Bisphosphonates for treatment and prevention of bone metastases / M.D. Michaelson, M.R. Smith // J Clin Oncol. -2005.-23(32).-P. 8219-24.

63. Moser, R.P. Imaging of bone and soft tissue tumors / R.P. Moser // Radiol.Clin.North Am. - 1993. - 31. P. 237-247.

64. Nakai, T. Pitfalls of FDG-PET for the diagnosis of osteoblastic bone metastases in patients with breast cancer / T. Nakai, C. Okuyama, T. Kubota et al // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2005. - 32. - P. 12531258.

65. Ohta, M. Whole body PET for the evaluation of bony metastases in patients with breast cancer: comparison with 99Tcm-MDP bone scintigraphy / M. Ohta, Y. Tokuda, Y. Suzuki et al // Nucl Med

Commun. - 2001. - 22. - P. 875-879.

66. Pavlakis, N. Bisphosphonates for breast cancer / N. Pavlakis, R. Schmidt, M. Stockier // Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - 3. -CD 003474.

67. Pavlakis, N. Bisphosphonates for breast cancer / N. Pavlakis, R. Schmidt, M. Stockler et al // Cochrane Database Sysr Rev, addition. -2005.-Jul 20:3:CD003474.

68. Romer, W. SPECT/CT - Technical aspects and optimization possibilities / W. Romer // Radiologe. - 2012. - 52(7). - P. 608-614.

69. Roodman, GD. Mechanisms of Disease: Mechanisms of Bone metastasis / G.D.Roodman // NEJM. - 2004. - 16. - P. 1655-1664.

70. Ross, J.R. Systematic review of the role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer / J.R. Ross, Y. Saunders, P.M. Edmonds et al // BMJ. - 2003. - 327: 469.

71. Sardanelli, F. The role of T2*-weighted gradient-echo magnetic resonanse sequences in the study of suspecntd dorsal-lumbosacral vertebral metastases / F. Sardanelli, E. Melani, R. Sabattini et al // Radiol.Med. - 1997. - 94(4). - P. 296-301.

72. Seibel, M.J. Urinary hydroxypyridinium cross-links of collagen in primary hyperparathyroidism / M.J. Seibel, F. Gartenberg, S.J. Silverberg // J Clin Endocrinol Metab. - 1992. - 74. - P. 481-486.

73. Seibel, M.J. Urinary hydroxypyridinium crosslinks of collagen in population-based screening for overt vertebral osteoporosis: results of a pilot study / M.J. Seibel, H. Woitge, C. Scheidt-Nave et al // J Bone Miner Res. - 1994. - 9. - P. 1433-1440.

74. Stopeck, A.T. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study / A.T. Stopeck, A. Lipton, J-J. Bpdy et al // J Clin Oncol. - 2010. -28(35). - P. 5132-5139.

75. Tarle, M. Correlation between bone scans and serum levels of osteocalcin, prostate-specific antigen, and prostatic acid phosphatase in monitoring patients with disseminated cancer of the prostate / M. Tarle, K. Kovacic, A. Strelkov-Alfirevic // Prostate. - 1989. - 15(3). -P. 211-219.

76. Trail, Z.C. Magnetic resonance imaging versus radionuclide scintigraphy in screening for bone metastases / Z.C. Trail, D. Talbot, S. Golding et al // Clin.Radiol. - 1999. - 54(7) -P. 448-451.

77. Uematsu, T. Comparison of FDG PET and SPECT for detection of bone metastases in breast cancer / T. Uematsu, S. Yuen, S. Yukisawa et al//AJRAm J Roentgenol. -2005.- 184. -P. 1266-1273.

78. Woitge, H.W. Novel serum markers of bone resorption: clinical assessment and comparison with established urinary indices / H.W. Woitge, M. Pecherstorfer, Y. Li et al // J Bone Miner Res. - 1999. -14.-P. 792-801.

79. Wong, M.H. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer/ M.H. Wong, M.R. Stockier, N. Pavlakis et al // Cochrane Database Sysr Rev. - 2012. - Feb 15:2:CD003474.

80. Yang, S.N. Comparing whole body (18)F-2-deoxyglucose positron emission tomography and technetium-99m methylene diphosphonate

bone scan to detect bone metastases in patients with breast cancer / S.N. Yang, J.A. Liang, F.J. Lin et al // J Cancer Res Clin Oncol. -2002.- 128.-P. 325-328.

Zhang, Y. Differential diagnostic value of single-photon emission computed tomography/spiral computed tomography with Tc-99m-methylene diphosphonate in patients with spinal lesions / Y. Zhang, H. Shu, Y. Gu et al // Nucl Med Commun. - 2011. - 32(12). - P. 1194-200.