Эффективность интенсивной полихимиотерапии больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Смольянинова, Анна Константиновна

• Смольянинова, Анна Константиновна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Смольянинова, Анна Константиновна

ВВЕДЕНИЕ............................................................................... 9

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................... 18

1.1. Общие данные.............................................................................. 18

1.2. Клиническая картина.............................................................. 23

1.3. Дифференциальная диагностика................................................ 23

1.4. Методы инструментальной диагностики..................................... 23

1.4.1. Рентгенография и компьютерная томография..................... 23

1.4.2. Магниторезонансная томография..................................... 28

1.4.3. Методы радионуклидной диагностики............................... 30

1.5. Гистологическое исследование................................................... 32

1.6. Иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование... 34

1.7. Стадирование......................................................................... 37

1.8. Факторы неблагоприятного прогноза.......................................... 37

1.9. Лечение................................................................................. 38

1.9.1. Хирургическое лечение..................................................................................................39

1.9.2. Лучевая терапия......................................................................................................................40

1.9.3. Полихимиотерапия............................................................................................................42

1.10. Оценка результатов лечения............................................................................................................48

1.11. Рецидивы............................................................................. 49

1.12. Биохимические маркеры костного метаболизма при опухолевом поражении

костей..........................................................................................................................................................50

1.12.1. Костное ремоделирование........................................................................................50

1.12.2. Биохимические маркеры костного обмена................................................53

1.12.3. Маркеры костной резорбции................................................................................56

1.12.4. Маркеры костной продукции................................................................................59

1.12.5. Исследование маркеров костного метаболизма при злокачественных опухолях костей....................................................................61

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................................63

2.1. Общая часть......................................................................................................................................................63

2.2. Критерии диагноза ДБККЛ костей............................................................................................64

2.3. Стадирование....................................................................................................................................................66

2.4. Протокол обследования больных ДБККЛ костей в проспективной группе..................................................................................................................................................................66

2.5. Исследование маркеров костного метаболизма..............................................................69

2.6. Лечение..................................................................................................................................................................73

2.6.1. Ретроспективная группа................................................................................................73

2.6.2. Проспективная группа....................................................................................................73

2.7. Статистическая обработка данных............................................................................................83

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ..............................................................................85

3.1. Клинико-лабораторные изменения............................................................................................85

3.2. Дифференциальный диагноз............................................................................................................92

3.3. Сравнительный анализ больных РГ и ПГ...................................... 94

3.4. Исследование маркеров костного метаболизма до начала лечения...... 95

3.5. Исследование клинико-лабораторных маркеров, ассоциированных

с распространенной стадией в проспективной группе......................96

3.6. Данные инструментальных методов диагностики........................... 97

3.6.1. Рентгенография, компьютерная томография...................... 97

3.6.2. Магниторезонансная томография.................................... 101

3.6.3. Радионуклидные методы диагностики................................ 103

3.7. Гистологическое, ИГХ и цитогенетическое исследование................. 107

3.8. Обсуждение ....................................................................... 110

3.9. Результаты лечения................................................................ 115

3.9.1. Хирургическое лечение............................................... 115

3.9.2. Полихимиотерапия и лучевая терапия............................ 120

3.9.3. Остаточные изменения................................................. 128

3.9.4. Исследование маркеров костного метаболизма после окончания лечения...................................................... 136

3.10. Обсуждение ........................................................................ 138

ВЫВОДЫ................................................................................... 145

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................... 146

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................ 148

БЛАГОДАРНОСТИ....................................................................... 159

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ - бессобытийная выживаемость

ВИ - взвешенное изображение

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГНЦ - федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ДБККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

ЕД - международные единицы

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИРМА - иммунорадиометрический анализ

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

КФ - кислая фосфатаза

л - литр

Л/у - лимфатический узел

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание

ЛТ - лучевая терапия

М - моль

мг - миллиграмм

мкг - микрограмм мкл - микролитр мкМ - микромоль мл - миллилитр мМ - миллимоль

МРТ - магниторезонансная томография

пмоль - пикомоль

иг - нанограмм

мес - месяц

мин - минута

HXJI - неходжкинские лимфомы

НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты

ОВ - общая выживаемость

ПГ - проспективная группа

ПЛК - первичная лимфома костей

ПР - полная ремиссия

НПР - неподтвержденная полная ремиссия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПХТ - полихимиотерапия

ПЭТ с 18F- ФДГ- позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой

РГ- ретроспективная группа

РИА - радиоиммуноанализ

РФП - радиофармпрепарат

СГ - сцинтиграфия с Тс99т пирофосфатом

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОД - суммарная доза облучения

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНП - фактор неблагоприятного прогноза

ГНЦ - федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический Научный Центр»

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

BFM -интернациональная исследовательская группа Берлин-Франкфурт-Мюнстер

DPD - дезоксипиридинолин (deoxypyridinoline)

ECOG - Восточная Кооперативная Онкологическая Группа (Eastern Cooperative Oncology Group)

EMA - эпителиальный мембранный антиген (epithelial membrane antigen) ELISA - иммуноферментный анализ (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) FISH - флуоресцентная гибридизация in situ (fluorescent in situ hybridization) МУС - ген миелоцитоматоза (myelomatosis gene)

NTX - поперечносшитые аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (amino-terminal collagen crosslinks)

PSA - простатспецифический антиген (prostate-specific antigen) PYR - пиридинолин (pyridinoline)

REAL - исправленная Европейско-Американская Классификация лимфатических заболеваний (The Revised European American Lymphoma Classification)

STIR - режим с подавлением жира (Short T1 Inversion Rocovery)

TDT - Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (Terminal Deoxynucleotidyl Transferase)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность интенсивной полихимиотерапии больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Первичные лимфомы костей (ПЛК) являются одной из редких лимфатических опухолей, частота заболеваемости не превышает 1-2 случая на 1000000 населения в год. До 95% ПЛК составляет диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) [57]. Исследования ДБККЛ костей в основном ограничиваются описанием отдельных клинических случаев или изучением небольшой ретроспективной выборки пациентов. В результате объективных сложностей при исследовании ПЛК, целый ряд проблем диагностики и лечения этой редкой опухоли остаются нерешенными.

Клиническая и рентгенологическая картина ПЛК неспецифична, поэтому основу дифференциальной диагностики с другими опухолевыми и воспалительными заболеваниями костей по-прежнему составляет морфологическое исследование. Кроме того, сложности получения биопсийного материала, агрессивная обработка препаратов (декальцинация) создают значительные сложности для изучения биологических особенностей опухоли.

Одним из актуальных вопросов является первичное обследование больных ПЛК, которое направлено прежде всего на выявление факторов неблагоприятного прогноза (ФНП), к которым относятся распространенная стадия, увеличение концентрации ЛДГ, большой размер опухоли (>10см) и В-симптомы. Наиболее сложной задачей является определение распространенности поражения, тогда как именно стадия заболевания является важнейшим фактором, определяющим

эффективность терапии ДБККЛ костей [107, 109]. Рутинные исследования (рентгенография, KT, MPT, сцинтиграфия) не всегда позволяют выявить все очаги опухоли, а возможности такого современного метода метаболической визуализации, как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) практически не изучены [101, 102, 118]. Можно предположить, что использование ПЭТ в первичной диагностике ПЛК позволит улучшить качество обследования. Однако, применение данного метода нередко ограничено из-за тяжелого состояния больного или отсутствия ПЭТ-центра в регионе. Поэтому представляет интерес исследование, направленное на поиск «суррогатных» клинико-лабораторных маркеров (таких, например, как концентрация ЛДГ, B-симптомы, размер опухоли, лабораторные показатели костного метаболизма и др.), доступных для быстрой и точной оценки и ассоциированных с распространенной стадией ПЛК.

ПЛК характеризуются наилучшим прогнозом среди всех первичных злокачественных опухолей костей, отличаясь высокой химио- и радиочувствительностью. Однако, в связи с редкостью и отсутствием проспективных клинических исследований, оптимальные лечебные подходы по-прежнему недостаточно разработаны [133]. Применение стандартной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме CHOP (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон) с консолидирующей лучевой терапией позволяет достичь длительных ремиссий у 60-70% больных ДБККЛ костей в общей группе. У резистентных к стандартному лечению пациентов выявляются ФНП, результаты многомерного анализа подтверждают их достоверную корреляцию с выживаемостью. У больных

ДБККЛ костей с ФНП эффективность стандартной химиолучевой терапии достоверно ниже по сравнению с пациентами без ФНП: безрецидивная 5-летняя выживаемость (БРВ) составляет 20-30% и 85-90% соответственно [24, 87, 107]. До настоящего времени не было разработано программ ПХТ, эффективных у больных ДБККЛ костей группы неблагоприятного прогноза. На этом основании некоторыми авторами ПЛК у взрослых больных отнесена к лимфатическим опухолям с неблагоприятным прогнозом [14]. Изучение причин резистентности и разработка новых протоколов ПХТ, направленных на преодоление лекарственной устойчивости опухоли, представляют собой приоритетные направления в изучении ПЛК.

Появление иммунохимиотерапии открыло новые перспективы в лечении больных многими видами лимфатических опухолей. Так, включение ритуксимаба в схему CHOP позволило увеличить выживаемость больных нодальной ДБККЛ. Однако, целесообразность применения данного препарата в лечении ДБККЛ костей остается неясной. По данным A. Alencar и соавт. включение в схему CHOP ритуксимаба приводит к увеличению эффективности ПХТ у больных ДБККЛ костей [17]. Результаты ретроспективного анализа ПЛК, проведенного К. Ramadan, свидетельствуют, что добавление ритуксимаба к схемам ПХТ увеличивает только БРВ, не изменяя ОВ [107]. В ряде других исследованиях показано отсутствие статистически значимой разницы и в ОВ, и в БРВ при сравнении схемы CHOP и R-CHOP при ПЛК [59, 75]. Учитывая противоречивые

результаты, полученные в различных исследованиях, рациональным является дальнейшее изучение эффективности ритуксимаба при ДБККЛ костей.

В тоже время, накопленный опыт лечения больных ПЛК в педиатрии свидетельствует о высокой эффективности ПХТ, в том числе в группе с ФНП. По данным Children Cancer's Group 5-летняя выживаемость детей с ПЛК с ФНП составляет 70-80%, что существенно превосходит эффективность лечения у взрослых [88]. В отличие от ПХТ у взрослых, в детской практике первично используются интенсивные программы лечения, включающие такие мультиагентные протоколы, как ADCOMP, ORANGE, LSA2-L2 и др. Высокая токсичность интенсивной ПХТ до недавнего времени ограничивала ее применение у больных старшей возрастной группы, однако возможности современного сопроводительного лечения позволили использовать высокодозные программы (NHL-BFM-90, Hyper-Cvad и др.) и у взрослых больных [3, 8, 11, 12, 62, 66, 134]. Отсюда, перспективным представляется исследование возможностей интенсификации ПХТ у больных ДБККЛ костей из группы высокого риска.

Актуальной остается проблема остаточных изменений в пораженных костях после проведенного лечения, которые наблюдаются у большинства больных ПЛК и могут быть связаны как с медленными процессами костного ремоделирования, так и с резидуальной опухолью [19]. Достоверные критерии рутинной диагностики, позволяющие отличить репаративный процесс от опухолевого, не известны. Диагностическая ценность ПЭТ в оценке противоопухолевого эффекта при ПЛК, в современной литературе также недостаточно освещена.

Обращают на себя внимания сообщения об успешном применении биохимических маркеров костного обмена (Д-ПИР, (З-CrossLaps, остеокальцин, ORG, RANK\RANKL, TRAP и др.) для мониторинга эффективности лечения и оценки прогноза таких опухолей костей, как множественная миелома, рак предстательной и молочной железы с метастазы в кости [100, 106]. Исследование показателей костного метаболизма при поражении костей лимфатической опухолью до настоящего времени не проводилось. Возможно, динамический контроль маркеров костного обмена наряду с инструментальными методами диагностики позволит улучшить качество первичного обследования, а также уточнить критерии ремиссии.

Таким образом, данная работа позволит решить некоторые вопросы диагностики и лечения пациентов с первичными лимфатическими опухолями костей и мягких тканей.

Цель исследования

Разработка дифференцированного алгоритма лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза; определение эффективности интенсивной полихимиотерапии по программе mNHL-BFM-90.

Задачи исследования 1. Определить клинико-лабораторные маркеры, ассоциированные с распространенной стадией у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей.

2. Оценить выживаемость у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей при использовании стандартной полихимиотерапии (СНОР\Я-СНОР) и провести анализ случаев неэффективности стандартного лечения.

3. Провести исследование эффективности интенсивной полихимиотерапии по программе шЫНЬ-ВРМ-90 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза.

4. Охарактеризовать результаты хирургического лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей.

5. Провести исследование биохимических маркеров костного метаболизма у диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей и оценить их значимость как критерия эффективности лечения.

Новизна исследования В работе представлены результаты исследования эффективности интенсивной полихимиотерапии по программе т!\1НЬ-ВРМ-90 в лечении взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза.

Представлено исследование маркеров костного метаболизма у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей и проведен анализ их диагностической значимости.

Научно-практическая ценность работы

1. Разработан дифференцированный алгоритм обследования и лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с первичным поражением костей.

2. Определено, что В-симптомы и повышенная концентрация ЛДГ являются фактором, ассоциированным с распространенной (IV) стадией диффузной В-крупноклеточной лимфомы костей.

3. Установлено, что позитронно-эмиссионная томография является оптимальным методом исследования для выявления отдаленных очагов опухоли при ПЛК.

4. Предложена программа интенсивной полихимиотерапии mNHL-BFM-90 для лечения взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза, показана высокая эффективность данной программы химиотерапии.

5. Определено, что оценку эффективности лечения у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей рационально проводить с комплексным

• использованием современных методов структурной и метаболической диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ).

6. Определено, что биохимические показатели костной обмена не могут быть рекомендованы в качестве прогностического фактора и критерия установления полной ремиссии при первичных лимфомах костей.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей В-симптомы и повышенная концентрация ЛДГ являются независимыми факторами, ассоциированными с распространенной (IVE) стадией опухоли..

2. При использовании схемы СНОР\Я-СНОР в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей общая и бессобытийная выживаемость составляют 50%, все случаи неэффективности химиотерапии наблюдаются у пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей без факторов неблагоприятного прогноза общая и бессобытийная выживаемость составляют 100%.

3. Интенсивная полихимиотерапия по программе тЫНЬ-ВРМ-90 высокоэффективна в группе взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза: общая и бессобытийная выживаемость составляют 95% и 72% соответственно.

4. Эффективность оперативного лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей является крайне низкой: у большинства больных после операции отмечается прогрессии опухоли.

5. Биохимические показатели костной резорбции повышаются при поражении костей диффузной В-крупноклеточной лимфомой как до начала ПХТ, так и после окончания лечения в ремиссии опухоли и не могут использоваться как дополнительный критерий эффективности лечения.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 11 в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Основные положения диссертации использовались в лекциях для клинических ординаторов и практических врачей, проходивших стажировку в ГНЦ, результаты работы доложены на Гематологическом декаднике (Москва 2008-2013 гг.), на заседании общества травматологов-ортопедов и протезистов Москвы и Московской области № 746 в январе 2008г., на семинаре молодых ученых ГНЦ в 2009г.

Результаты работы включены в «Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови».

Апробация диссертации состоялась на проблемной комиссии федерального государственного бюджетного учреждения «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации "Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)" 4 февраля 2013 г. (Протокол №1).

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1Л. Общие данные

До 20-30% всех лимфом исходно развиваются вне гемопоэтических органов (костный мозг, селезенка, лимфоузлы, тимус, миндалины), то есть являются экстранодальными [5, 6]. Первичные лимфомы костей являются одной из редких лимфатических опухолей и составляют 5-7% от всех экстранодальных лимфом и не более 1% всех неходжкинских лимфом [5, 6, 93].

Вовлечение костной ткани при гемобластозах впервые описано А.И.

Щастным в 1876г. у больных хроническим миелолейкозом [13]. Первое описание

поражения костей лимфатической опухолью принадлежит С. Oberling (1928г.),

при этом автор рассматривал ПЛК как один из типов саркомы Юинга [98]. После

описания в 1939 г. 17 случаев «первичной ретикулосаркомы костей» F.Jackson и

H.Parker, заболевание было включено J.Ewing в классификацию опухолей костей

Комитета по костным саркомам при Американской ассоциации хирургов [15,

103]. J.Ewing в своих работах (1940-1942г.) неоднократно подчеркивал, что

«ретикулоклеточная саркома костей» является отдельной нозологической

единицей с наилучшим прогнозом по сравнению с другими злокачественными

опухолями костей. В 1950г. B.L.Coley с соавт. опубликовали результаты

исследования 37 больных первичной «ретикулосаркомой костей» в

Мемориальном госпитале Нью-Йорка [39]. По сообщению L.J.McCormack, к

1952г. в Клиники Мэйо выявлено 32 случая «ретикулосаркомы костей» [89]. В

1963 D.S.Dahlin и J.C. Ivins описали 117 случаев «первичной лимфомы костей»,

18

впервые применив этот термин. Авторы подчеркивали, что использовать названия «ретикулоклеточная саркома» для данного заболевания необоснованно, так как субстратом опухоли являются лимфоидные, а не «ретикулярные» клетки [39, 66]. Подчеркивая отличия ПЛК от лимфатических опухолей другой локализации и опухолей скелета, многие авторы использовали термин «остеолимфома» [15, 35, 36,37].

Первоначально ПЛК рассматривалась как медленно растущая, локальная опухоль, при которой хороший эффект дает как хирургическое лечение (ампутации), так и лучевая терапия. В 50-е года прошлого века 5-летняя выживаемость при первичных злокачественных опухолях костей после применения ЛТ и хирургического лечения составляла 30-35%, тогда как при ПЛК - 40-50% [22, 28, 39, 54, 89, 104, 117, 129].

Классификация опухолей костей, предложенная Ь.ЫсЫш^ет и модифицированная П.Б.ОаЫт, а также современная ВОЗ-классификация опухолей костей 2002г. представлена в Таблице 1, 2 [40, 44, 53, 81]. Согласно ВОЗ-классификации, первичные злокачественные опухоли скелета являются редкой патологией у взрослых и составляют лишь 0,2% от всех онкологических заболеваний. В свою очередь, одними из наименее распространенных первичных злокачественных опухолей костей являются лимфомы (5 % от всех опухолей костей и 3% от всех злокачественных опухолей костей) [19, 55, 57, 80, 92, 109, 110, 112]. В соответствие с данными Национального института рака, в последние десятилетия заболеваемость первичными лимфомами костей, также

как и другими лимфатическими опухолями, возросла, что связывается с увеличением числа иммунокомпроментированных пациентов [133].

Диагноз «первичная лимфома костей» устанавливается при первичном очаговом или множественном поражении костей, отсутствии признаков диссеминированного вовлечения костного мозга. Возможно поражение регионарных лимфоузлов и\или окружающих мягких тканей. При длительном течении заболевания (более 6 месяцев) нередко выявляются отдаленные внекостные очаги опухоли [51, 57, 117, 118]. Первоначально критерии диагноза ПЛК, сформулированные B.L. Coley в 1950г., были следующими: лимфома с локальным поражением одной кости без признаков других опухолевых очагов (за исключением регионарных лимфоузлов) в течение 6 месяцев с момента установления диагноза. M.L. Ostrowski в 1986 году ввел понятие «первичная мультифокальная лимфома костей», описывая случаи поражения нескольких костей [100]. Некоторые авторы включают в группу первичных лимфом костей больных с системным вовлечением костного мозга [63, 80, 106, 119].

Таблица 1. Классификация первичных опухолей костей (У.БеУКа, 2001).

Гистологический тип Доброкачественные Злокачественные

^ Гематопоэтический 41,4% Множественная миелома\солитарная плазмоцитома (36,4%) Неходжкинская лимфома (5%)

^ Хондрогенный 20,9% ^ Остеохондрома Хондрома Хондробластома ^ Хондромиксоидная фиброма Первичная хондросаркома Вторичная хондросаркома ^ Дедифференциированная хондросаркома Мезенхимильная хондросаркома

Остеогенный 19,3% ^ Остеоид остеома ^ Доброкачественная остеобластома ^ Остеосаркома Параостальная остеогенная саркома

^ Неизвестное происхождения 9,8% Гигантоклеточная опухоль У V ^ Доброкачественная фиброзная гистиоцитома Саркома Юинга ^ Злокачественная гигантоклеточная опухоль ^ Адамантиома ^ Злокачественная фиброзная гистиоцитома

Фиброгенный 3,8% ^ Фиброма ^ Десмопластическая фиброма ^ Фибросаркома ✓ -

^ Нотохордальный 3,1% ^ Хордома

Сосудистый 1,6% Гемангиома ✓ ^ Гемангиоэндотелиома ^ Гемангиоперицитома

Липогенный <0,5% ^ Липома ^ Липосаркома

^ Нейрогенный <0,5% ^ Нейролеммома

Таблица 2. Классификация опухолей костей ВОЗ 2002г.

Хоидрогениые опухоли Гигаитоклеточные опухоли

Остеохондрома Гигантоклеточная опухоль

Хондрома Злокачественная гигантоклеточная опухоль

Энхондрома

Периостальная хондрома Нотхондральные опухоли

Множественный хондроматоз Хондрома

Хондробластома

Хондромиксоидная фиброма Сосудистые опухоли

Хондросаркома Гемангиома

Центральная, первичная и вторичная Ангиосаркома

Периферическая

Дедифференцированная Гладкомышечные опухоли

Мезенхимильная Лейомиома

Светлоклеточная Лейомиосаркома

Остеогенные опухоли Липогенные опухоли

Остеоид остеома Липома

Остеобластома Липосаркома

Остеосаркома

Классическая Нейрогенные опухоли

хондробластная Нейролеммома

фибробластная

остеобластная Друге опухоли

Телеангиэктатическая Адамантиома

Мелкоклеточная Метастазы рака

Низкодифференцированная центральная

Вторичная Другие поражения

Периостальная Аневризматическая костная киста

Параостальная Простая киста

Высокодифференцированная поверхностная Фиброзная дисплазия

Остеофиброзная дисплазия

Фиброгепиые опухоли Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Десмопластическая фиброма Болезнь Эрдгейма-Честера

Фибросаркома Гемарторома стенки грудной клетки

Фиброгистиоцитарные опухоли Повреждения суставов

Доброкачественная фиброзная гистиоцитома Синовиальный хондроматоз

Злокачественная фиброзная гистиоцитома

Саркома Юинга\

Примитивная нейроэктодермальная опухоль

Саркома Юинга

Гематопоэтические опухоли

Миелома

Злокачественная лимфома

1.2. Клиническая картина

Пик заболеваемости ПЛК отмечается в пятой декаде жизни, мужчины болеют примерно в два раза чаще женщин (соотношение мужчины\женщины 1,8\1) [19,21,74, 83].

Наиболее частой локализацией являются длинные трубчатые кости: бедренная кость (25-33%), малоберцовая кость (18%), плечевая кость (13%). Поражение осевого скелета встречается в четверти случаев: кости черепа (12%), таза (10%) и позвоночника (4-25%). [77, 80, 95, 112]. Как и другие злокачественные опухоли, ПЛК относительно редко локализуется в дистальных отделах конечностей (стопы, кисти). Кроме того, к редким локализациям относятся локтевая, лучевая, болыпеберцовая кость, ключица, ребра, грудина, лопатка - не более 10% случаев [4, 83, 95].

В клинической картине доминирует болевой синдром, отек вследствие лимфовенозной компрессии опухолью. Развитие патологических переломов и признаков сдавления спинного мозга при поражении позвоночника встречается в 10% и 15% случаев соответственно. При этом указанные признаки в целом не влияют на прогноз заболевания. Факторами риска развития переломов является выраженная деструкция коркового слоя, остеопороз, большой объем биопсии [19, 28, 36, 46, 66, 70, 93, 107, 112].

1.3.Дифференциальная диагностика

Для ПЛК характерно длительное бессимптомное течение даже при большом объеме опухоли. Кроме того, в большинстве случаев от момента

появления первых признаков заболевания до установления диагноза ПЛК также проходит длительное время, что связано с редкостью данной патологии и отсутствием достоверных критериев диагностики на догоспитальном этапе обследования. Так, по данным D. Limb и соавт., в среднем до установления диагноза ПЛК проходит 8-9 мес. [83].

Клинические проявления ПЛК неспецифичны, а четких критериев инструментальной диагностики, позволяющих провести дифференциальный диагноз, не существует [19, 28, 39, 41, 54, 57, 72, 89, 96, 103, 107, 109, 117, 128, 129]. Поэтому уже со времени выделения ПЛК как отдельной нозологической формы, исследователи столкнулись с проблемой дифференциальной диагностики с другими опухолевыми и воспалительными заболеваниями костей.

Дифференциальная диагностика проводится с другими злокачественными опухолями костей (саркома Юинга, остегенная саркома, множественная миелома\солитарная плазмоцитома, фибросаркома), метастазами нейробластомы, остеомиелитом, вторичным вовлечением костей при лимфомах [95, 112].

Вторичное вовлечение костей также встречается при генерализованных НХЛ в 20% случаев и у 10% больных лимфомой Ходжкина. В отличие от ПЛК, вторичное поражение костей чаще проявляется в виде склеротических очагов на рентгенографии и KT. При этом в процесс чаще вовлекаются кости таза, позвоночника и черепа, а поражение длинных трубчатых костей наблюдается сравнительно редко [77].

Как упоминалось выше, рентгенологические изменения при ПЛК характерны и для других злокачественных опухолей костей. Например, солитарное поражение в виде мелкоочаговой или «ползущей» деструкции в дистальных отделах длинных трубчатых костей, типичное для ПЛК, встречается также при саркоме Юинга и множественной миеломе. Тогда, как распространенное поражение губчатой кости и мягких тканей при минимальной кортикальной деструкции характерно именно для ПЛК, а при других опухолях встречается редко [77].

Поэтому при подозрении на опухоль и решении вопроса о выборе лечения необходимо проведение открытой биопсии кости с гистологическим исследованием [112]. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование является обязательным для подтверждения диагноза опухоли костей. Так, дифференциальная диагностика ПЛК с другими круглоклеточными опухолями (саркома Юинга, гранулоцитарная саркома) и метастазами веретеноклеточных карцином (таких, как гипернефрома) только на основании гистологического исследования крайне сложна и требует ИГХ-верификации диагноза [77].

1.4. Методы инструментальные диагностики 1.4.1. Рентгенография и компьютерная томография

Наиболее частой локализацией поражения при ПЛК являются концевые отделы длинных трубчатых костей (эпифиз и\или метафиз). Кроме того, при ПЛК описаны случаи изолированного поражение кортикального слоя. При рентгенографии обычно выявляется рентгенпозитивный литический очаг с нечеткими границами (69%) или смешанный тип деструкции (27%).

Литические изменения при ПЛК обычно представлены в виде диссеминированной, «ползучей» деструкции без четкой границы с нормальными тканями (35%). Такой тип деструкции характеризуется наличием множества продольных участков разряжения костной ткани сравнительно одинаковых размеров, расположенных параллельно длинной оси кости (Рисунок 1а). Географический (ландкартный) тип поражения, т.е. крупные очаги остеолиза с неровными четкими контурами, встречается в 26% случаев (Рисунок 16). Мелкоочаговая деструкция по типу кости «изъеденной молью» наблюдается у 8% пациентов. В половине случаев в процесс вовлекаются окружающие мягкие ткани. При выраженной кортикальной деструкции возможно развитие патологических переломов. Между пораженной и нормальной костью выявляется обширная зона переходных изменений. Формирование невыраженной периостальной реакции линейного, слоистого или игольчатого типа наблюдается у половины пациентов[19, 80, 95].

Рисунок 1. Рентгенография (1а,б) и КТ (1в) при ПЛК. 1а. Выявляется «ползущая» деструкция дистальных отделов бедренной кости. 16. В проксимальных отделе большеберцовой кости выявляется очаг относительно отграниченной деструкции с распространением на суставную поверхность (указано стрелками). 1в. На аксиальном срезе КТ визуализируется деструкция медиального мыщелка большеберцовой кости с формированием секвестра (указано стрелкой), кортикальной эрозией и небольшим мягкотканным компонентом (А.КпуЬпап. 2003).

Секвестрообразование встречается в 11% случаев, преимущественно при локализации опухоли в длинных трубчатых костях (Рисунок 1в) [19, 77, 80, 83, 95, 112].

Остеобластический тип поражения встречается крайне редко (не более 4%) и более характерен для вторичного поражения костей при НХЛ, а также для лимфомы Ходжкина [77].

Таким образом, ПЛК по данным рентгенологических методов диагностики характеризуется «агрессивным» характером поражения с типичной метаэпифизарной деструкцией, поражением кортикального слоя и инвазией в окружающие мягкие ткани [95].

1.4.2. Магниторезоиансная томография

Магниторезонансная томография (МРТ) является наиболее точным методом структурной диагностики при ПЛК. Описаны случаи, когда при распространенной опухолевой инфильтрации, локализованной только в губчатой костной ткани, наблюдалось отсутствие соответствующих патологических изменений в костях при компьютерной томографии (КТ) с в\в контрастированием, рентгенографии и синтиграфии (СГ). В таких случаях только при МРТ удается оценить истинный объем поражения. Кроме того, МРТ является оптимальным методом оценки поражения мягких тканей, вовлечения спинного мозга и степени его компрессии (при локализации опухоли в костях позвоночника) [67, 93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смольянинова, Анна Константиновна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Асланиди И.П., Мухортова О.В., Шурупова И.В. и соавт. Особенности метаболической ПЭТ-визуализации у больных лимфомами. Клин. Онкогематология 2011; 4(1): 1-9.

2. Асланиди И.П., Мухортова О.В., Шурупова И.В. и соавт. Позитронно-эмиссионная томография: уточнение стадии болезни при злокачественных лимфомах. Клин. Онкогематология 2010; 3(2): 119-129.

3. Барях Е.А., Звонков Е.Е., Кременецкая A.M. и соавт. Лечение беркиттоподобной лимфомы взрослых. Тер. архив 2005; 7: 53-58.

4. Веснин А.Г., Семенов И.И. Атлас лучевой диагностики опорно-двигательного аппарата. Часть I: Опухоли скелета. СПб.: «Невский Диалект»; 2002. 8-9.

5. Воробьев А.И. Атлас опухоли лимфатической системы. М: Ньюдиамед; 2007167-205.

6. Воробьев А.И. Кременецкая A.M., Харазишвили Д.В. Диффузные В-крупноклеточные лимфосаркомы. В: А.И. Воробьев (ред.) Руководство по гематологии. М: «Ньюдиамед»; 2002 г. 3-е изд., (2): 57-62.

7. Егорова Е.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и соавт. Первичные лимфатические опухоли костей: описание двух случаев и обзор литературы. Онкогематология. 2008; 4: 5-11.

8. Звонков Е.Е., Красильникова Б.Б., Махиня В.А. и соавт. Первый опыт применения модифицированной программы NHL-BFM-90 у взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой желудка с неблагоприятным прогнозом. Тер. архив 2006; 7: 38-46.

9. Ильин И.В., Тлостанова М.С., Ходжибекова М.М. и соавт. Клиническая оценка позитронно-эмисионной томографии всего тела с 18-Р-ФДГ при злокачественных лимфомах. Клин. Онкогематология 2010; 3(2): 130-137.

Ю.Ильин Н.В. Лимфомы. Научно-практическое издание. СПб: ФГУ«РНЦРХТ»; 2010. 222-240.

П.Кравченко С.К., Барях Е.А., Замятина В.И. и соавт. Высокодозная терапия лимфомы Беркитта у больных старше 40 лет. Тер. архив 2008; 7: 9-18.

12. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. Модифицированная программа NHL-BFM-90 для лечения больных Диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Тер. архив 2006; 10: 44-47.

13. Новикова Э.З. Изменения в скелете при заболеваниях системы крови. М: «Медицина»; 1967. 8-9.

14. Сотникова О.П., Сорокин Е.Н., Ковригина A.M. и соавт. Первичные неходжкинские лимфомы костей. Современная онкология. Том13, №4, 2011:5356.

15. Трапезников Н.Н., Еремина JI.A., Амирасланов А.Т. Опухоли костей. М: «Медицина»; 1986. 240-242.

16. Ширяев СВ. Организационные проблемы применения ПЭТ в онкологии. Вестник Московского онкологического общества 2006; № 3:1.

17. Alencar A, Pitcher D, Byrne G at all. Primary bone lymphoma - the University of Miami Experience. Leuk Lymphoma 2010; 26: 270-5.

18. Ali SM, Demers LM, Leitzel K, et all. Baseline serum NTx levels are prognostic in metastatic breast cancer patients with bone only metastasis. Ann Oncol 2004; 15:455459.

19. Baar J, Burkes R, Bell R. Primary Non-Hodgkin's Lymphoma of Bone. Cancer 1994; 73:1194-9.

20. Baar J, Burkes RL, Gospodarowicz M. Primary non-Hodgkin's lymphoma of bone. Semin Oncol 1999; 26: 270-5.

21. Bacci G, Ferrara A, Casadei R, et all. Primary lymphoma of bone: Long term results in patients treated with vincristine-adriamycin-cyclophosphamide and local radiation. J Chemother 1991; 3:189-193.

22. Bacci G, Jaffe N, Emiliani E, et all. Therapy for primary non-Hodgkin's lymphoma of bone and a comparison of results with Ewing's sarcoma. Ten year's experience at the Istituto Ortopédico Rizzoli. Cancer 1986; 57: 1468-1472.

23. Bacci G,Picci P,Bertoni F,et all. Primary non-Hodgkin's lymphoma of bone: Results in 15 patients treated by radiotherapy combined with systemic chemotherapy. Cancer Treat Rep 1982; 66:1859-1862.

24. Barbieri E, Cammellin C, Mauro F et all. Primary Non-Hodgkin lymphoma of the bone treatment and analysis of prognostic factors. Int. J. Radiation Oncology Biol.

' Phys 2004; 59 (3): 760-764.

25. Baryakh E, Zvonkov E., Kremenetskaja A. A new short-term high intensive protocol BL-M-04 for adult patients with Burkitt lymphoma: efficacy and toxity. Journal of Hematopathology 2008; 1: 19.

26. Beal K, Allen L, Yahalom J. Primary bone lymphoma: treatment results and prognostic factors with long-term follow-up of 82 patients. Cancer 2006; 106(12): 2652-6.

27. Bhagavathi S, Micale MA, Les K: Primary bone Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clinicopathologic study of 21 cases and review of literature. Am J Surg Pathol. 2009; 33(10): 1463-9.

28. Boston HC Jr, Dahlin DC, Ivins JC. Malignant Lymphoma (so-called reticulum cell sarcoma) of bone. Cancer. 1974; 54(4): 1151-7.

29. Brasso K, Christensen IJ, Johansen JS, et all. Prognostic value of PINP, bone alkaline phosphatase, CTX-I, and YKL-40 in patients with metastatic prostate carcinoma. Prostate. 2006; 66:503-513

30. Brown JE, Cook RJ, Major P, et all. Bone turnover markers as predictors of skeletal complications in prostate cancer, lung cancer, and other solid tumors. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 59-69.

31. Brown TC, Peters MV, Bergsagel DE , et all. A retrospective analysis of the clinical results in relation to the Rappaport histological classification. Br J Cancer 31 (suppl) 1975; 174-186.

32. Calvo MS, Eyre DR, Gundberg CM. Molecular basis and clinical application of biological markers of bone turnover. EndocrRev. 1996; 17:333-368

33. Chen T, Berenson J, Vescio R, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases. J Clin Pharmacol 2002; 42: 1228-36.

34. Choi J. Diagnostic imaging and Image-Guided Therapy of Skeletal Metastases. Cancer Control 2012. 19(2): 102-112

35. Christie D, Cahill SP, Barton M. Primary bone lymphoma (osteolymphoma). Australasian Radiol. 1996; 40: 319-323.

36. Christie D, Dear K, Le T, et all. Limited chemotherapy and shrinking field radiotherapy for osteolymphoma (primary bone lymphoma): results from the Trans-Tasman Radiation Oncology group 99.04 and Australasian Leukaemia and Lymphoma group LY02 prospective trial. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2010; 1-7.

37. Christie DR, Barton MB, Bryant G, et all. Osteolymphoma (primary bone lymphoma): An Australian review of 70 cases. Australasian Radiation Oncology Lymphoma Group (AROLG). AustN Z J Med. 1999; 29: 214-219.

38. Colemana R, Brownb J, Terposc E, et all. Bone markers and their prognostic value in metastatic bone disease: Clinical evidence and future directions. Cancer Treat Rev. 2008 November ; 34(7): 629-639

39. Coley BL, Higinbotham NL, Groesbeck HP. Primary reliculum-cell sarcoma of bone. Radiology 1950; 55:641-658.

40. Dahlin DC. Bone tumors: general aspects and data on 6221 cases, 3rd ed. Springfield, IL: Charles C Thomas Publisher, 1978.

41. Dahlin DC. Is it worthwhile to differentiate Ewing's sarcoma and primary lymphoma of bone? Proc Natl Cancer Conf 7. 1972: 941-945.

42. Daldrup HE, Reimer P, Wolf KJ, et all. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the skull in anl 1-year old girl: Follow-up and review of the literature. Radiologe. 1996; 36:354359.

43. Demers LM, Costa L, Chinchilli VM, at all. Biochemical markers of bone turnover in patients with metastatic bone disease. Clin Chem. 1995; 41:1489-1494.

44. DeVita V. Sarcomas of Bone. Cancer Section 2001; 2P:1891-1932.

45. Doll C, Wulff B, Rossler J, et al. Primary B-cell lymphoma of bone in children. Eur J Pediatr. 2001; 160: 239-242.

46. Dosoretz DE, Murphy GF, Raymond AK., et all. Radiation Therapy for Primary Lymphoma of Bone. Cancer. 1983; 51:44-46.

47. Dosoretz DE, Raymond AK, Murphy GF, et all: Primary lymphoma of bone. The relationship of morphologic diversity to clinical behavior. Cancer 1982; 34: 10091014.

48. Dubey P, Ha CS, Besa PC, et all. Localized primary malignant lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 37:1087-1093.

49. Duesey P, Ha SC, Besa EC, et all. Localized primary malignant lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37(5): 1087-1093.

50. Fairbanks RK, Bonner JA, Inwards CY, et all. Treatment stage IE primary lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; (28): 363-372.

51. Ferreri AJ, Reni M, Ceresoli GL, et all: Therapeutic management with adriamycin-containing chemotherapy and radiotherapy of monostotic and polyostotic primary non-Hodgkin's lymphoma of bone in adults. Cancer Invest. 1998; 16:554-561.

52. Fidias P, Spiro I, Scobczak ML, et all. Long-term results of combined modality therapy in primary bone lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 12131238.

53. Fletcher DM, Krishnan Unni KK, Mertens F. World Health Organization Classification of Tumours (2002) Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon.

54. Francis KC, Higinbotham NL, Coley BL. Primary reticulum cell sarcoma of bone. Surg Gynecol Obstet. 1954; 99:142-146.

55. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29: 252-260.

56. Fulfaro F, Leto G, Badalamenti G, et all. The use of zoledronic acid in patients with bone metastases from prostate carcinoma: effect on analgesic response and bone metabolism biomarlcers. J Chemother 2005; 17:555-559.

57. Gill P, Wenger D, Inwards D. Primary lymphomas of bone. Clinical lymphoma & Myeloma 2005; 6( 2): 140-142.

58. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et all. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004;103:275-282.

59. Held G, Zeynalova S, Murawski N, et all. Impact of Rituximab and Radiotherapy on Outcome of Patients With Aggressive B-Cell Lymphoma and Skeletal Involvement. Published online before print September 23, 2013, doi: 10.1200/JC0.2012.48.0467.

60. Heyning FH, Hogendoom PC, Kramer MH, et all. Primary non-Hodgkin's lymphoma of a bone: A clinico-pathological investigation of 60 cases. Leukemia. 1999; 13: 20942098.

61. Hicks DC, Gokan T, O'Keefe RJ, et all. Primary lymphoma of bone: correlation of magnetic resonance imaging features with cytokine production by tumor cells. Cancer 1995; 75:973-980.Hill BT, Rybicki L, Smith S, et all. Treatment with hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone combined with cytarabine and methotrexate results in poor mobilization of peripheral blood stem cells in patients with mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2011; 52(6): 986-93.

62. Hill BT, Rybicki L, Smith S, et all. Treatment with hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone combined with cytarabine and methotrexate results in poor mobilization of peripheral blood stem cells in patients with mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2011; 52(6):986-93.

63. Horsman JM, Thomas J, Hough R, et all. Primary bone lymphoma: a retrospective analysis. Int J Oncol 2006; 28: 1571-1575.

64. Huang JJ, Xia Y, Zhu YJ. Clinical characterization and prognostic factors of primary lymphoma of bone in case of Chinese patients. Med Oncol 2010; DOI 10/1007/s 12032-010-9666-1.

65. Huebner-Chan D, Fernandes B, Yang G et all. An Immunophenotypic and Molecular Study of Primary Large B-Cell Lymphoma of Bone. Mod Pathol 2001; 14(10):1000-1007.

66. Huvos AG. Bone Tumors. Diagnosis Treatment and Prognosis. Philadelphia: WB Saunders Co. 1979: 393.

67. Hwang S. Imaging of lymphoma of musculoskeletal system. Radiol Clin North Am 2008; 46: 379-396.

68. Ichimura S, Hasegawa M. Biochemical markers of bone turnover. New aspect. Changes in bone turnover markers during fracture healing. Clin Calcium 2009; 19(8):1102-8.

69. Ivaska KK, Gerdhem P Akesson K, et all. Effect of Fracture on Bone Turnover Markers: A Longitudinal Study Comparing Marker Levels Before and After. J Bone Miner Res 2007; 22: 1155-1164.

70. Ivins JC, Dahlin DC. Reticulum cell sarcoma of bone. J Bone Joint Surg. 1953; 35A: 835-842.

71. Iwaya Y, Tekenaka K, Akamatsu T. Primary Gastric Diffuse Large B-cell Lymphoma with Orbital Involvement: Diagnostic Usefulness of 18-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. Intern Med. 2011; 50:1953-1956.

72. Jack GA. Radiotherapy of reticulum cell sarcoma of bone. Radiol Clin Biol 1971; 40:230-242.

73. Jawad MU, Schneiderbauer MM, Min ES, et all. Primary Lymphoma of Bone in Adult Patients. Cancer 2010; 116(4):871-9.

74. Jones D, Kraus MD, Dorfman DM. Lymphoma presenting as a solitary bone lesion. Am J Clin Pathol 1999; 111:171-178.

75. Kim SY, Shin DY, Lee SS. Clinical characteristics and outcomes of primary bone lymphoma in Korea. Korean J Hematol 2012; 47:213-8.

76. Kransdorf MJ. Malignant soft-tissue tumors in a large referral population: distribution of diagnoses by age, sex, and location. AJR Am J Roentgenol 1995; 164(1): 129—134

77. Krishnan A, Shirkhoda A, Tehranzadeh T, et all. Primary Bone Lymphoma: Radiographic-MR Imaging Correlation. RadioGraphics 2003; 23:1371-1387

78. Le Bricon T, Gay-Bellile C, Cottu P. Lectin affinity electrophoresis of serum alkaline phosphatase in metastasized breast cancer. J Clin Lab Anal 2010. 24(l):20-4.

79. Leval L, Braaten KM, Ancukiewicz ey M. Diffuse Large B-Cell Lymphoma of Bone. An Analysis of Differentiation-Associated Antigens With Clinical Correlation. Am J Surg Pathol 2003; 27: 1269- 1277.

80. Lewis VO, Primus G, Anastasi J, et all. Oncologic outcomes of primary lymphomas of bone in adults. Clin Orthop Rel Res 2003; 415: 90-97.

81. Lichtenstein L. Bone tumors, 5th ed. St.LouisA Mosby, 1977.

82- Lima PF, Bousquet M, Gomez-Brouchet A. Primary Diffuse Large B-Cell Lymphoma of Bone Displays Preferential Rearrangements of the c-MYC or BCL2 Gene. Am J Clin Pathol 2008; 129:723-726.

83. Limb D, Dreghorn C, Murphy JK, Mannion R. Primary lymphoma of bone. Int Orthop. 1994;18(3): 180-3.

84. Loeffler JS, Tarbell NJ, Kozakewich H, et al. Primary lymphoma of bone in children: Analysis of treatment results with adriamycin, prednisone, Oncovin(APO), and local radiation therapy. J Clin Oncol. 1986; 4:496-501.

85. Magomedova AU, Kravchenko SK, Kremenetskaya AM. Diffuse large B-cell lymphoma: modified NHL-BFM-90 programm in adult patients. Haematologica. 2006; 2:30.

86. Maimoun L, Fattal C, Sultan C. Bone remodeling and calcium homeostasis in patients with spinal cord injury: a review. Metabolism 2011. 60(12): 1655-63.

87. Marhal DT, Amdur RJ, Scarborough MT, et all. Stage IE primary non Hodgkin lymphoma of bone. Clin Orthop Rel Res. 2002; 26(4): 216-222.

88. Mark A. Lones, Sherrie L. Perkins, Richard Sposto, et all. Non-Hodgkin's Lymphoma Arising in Bone in Children and Adolescents Is Associated With an Excellent Outcome: A Children's Cancer Group Report Journal of Clinical Oncology 2002; 20 (9): 2293-2301.

h

89. McCormack LJ, Ivins JC, Dahlin DC, et al. Primary reticulum-cell sarcoma of bone. Cancer. 1952; 5:1182-1192.

90. Mendenhall NP, Jones JJ, Kramer BS, et all. The management of primary lymphoma of bone. Radiofher Oncol 1987; 9:137-45.

91. Menssen HD, Sakalova A, Fontana A, et al. Effects of long-term intravenous ibandronate therapy on skeletal-related events, survival, and bone resorption markers in patients with advanced multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20:2353-2359.

92. Miguez C, Sgnchez ML, Hebrero C, et all. Primary bone lymphoma. Clin Transi Oncol 2006; 8(3): 221-4.

93. Mikhaeel NG. Primary bone lymphoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012. 24(5):366-70.

94. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG, et all. Lymphoma: role of whole-body 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose (FDG) PET in nodal staging. Radiology 1997; 203(3):795-800.

95. Mulligani ME, Kransdorf MJ. Sequestra in Primary Lymphoma of Bone: Prevalence and Radiologic Features. AJR 1993; 160: 1245-1248.

96. Newall J, Friedman M. Reticulum-cell sarcoma. Radiology 1970; 97:99-102.

97. Newman JS, Francis IR, Kaminski MS, et all. Imaging of lymphoma with PET with 2-• [F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose: correlation with CT. Radiology 1994; 190( 1 ): 111-6.

98. Oberling C. Les reticulosarcomes et les reticuloendotheliosarcomes de la moelle osseuse (sarcomes D'Ewing). Bull Cancer Paris 1928; 17: 259-296.

155

99. Okada J, Yoshikawa K, Imazeki K et all. The use of FDG-PET in the detection and management of malignant lymphoma: correlation of uptake with prognosis. J Nucl Med 1991; 32(4):686-91.

100. Ostrowski ML, Unni KK, Banks PM: Malignant Lymphoma of Bone. Cancer 1986; 58: 2646-2655.

101. Park YH, Kim S, Choi SJ, et all. Clinical impact of whole-body FDG-PET for evaluation of response and therapeutic decision-making of primary lymphoma of bone. 29th ESMO Congress. Vienna, 2004.

102. Park YH, Choi SJ, Ryoo BY, et all. PET imaging with F-18 fluorodeoxyglucose for primary lymphoma of bone. Clin Nucl Med 2005; 30(2): 131-4.

103. Parker F, Jackson H. Primary reticulum cell sarcoma of bone. Surg Gynecol Obstet 1939; 68: 45-53.

104. Pettit CK, Zukerberg LR,Gray MH, et all. Primary lymphoma of bone. AB-cell neoplasm with a high frequency of multilobated cells. Am J Surg Pathol 1990; 14: 329-334.

105. Pollmann D, Siepmann S, Geppert R, et all. The amino-terminal propeptide (PINP) of type I collagen is a clinically valid indicator of bone turnover and extent of metastatic spread in osseous metastatic breast cancer. Anticancer Res 2007; 27(4A): 1853-62.

106. Power DG, McVey GP, Korpanty G, et all. Primary bone lymphoma: single institution case series. Ir J Med Sci 2008; 177: 247-251.

107. Ramadan KM, Shenkier T, Sehn LH, et all. 131 patients with primary bone lymphoma: a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency. Annals of Oncology 2007; 18: 129-135.

108. Rapoport AP, Constine LS, Packman CH, et. all. Treatment of Multifocal Lymphoma of Bone With Intensified Promace-Cytabom Chemotherapy and Involved Field Radiotherapy. Am J Hematol 1998; 58(l):l-7.

109. Remier RR, Bruce AC, Yong RC, et all. Lymphoma Presenting in Bone. Results of Histopathology, Staging, and Therapy. Annals of Internal Medicine 1977; 87:50-55.

110. Rudders RA. Primary extranodal lymphoma: response to treatment and factors influencing prognosis. Cancer 1978; 42:406-416.

111. Salem AM, Zohny SF, Abd El-Wahab MM, et all. Predictive value of osteocalcin and beta-CrossLaps in metastatic breast cancer. Clin Biochem 2007; 40(16-17): 1201-8.

112. Sangeeta D, Nirmala AJ, Chitralekha SS, et all. Primary Lymphoma of Bone: A Clinicopathologic Study of 25 Cases Reported Over 10 Years. Journal of Surgical Oncology 1991; 46:265-269.

113. Santini D, Vincenzi B, Hannon RA, et all. Clemons Phase II trial evaluating the palliative benefit of secondline zoledronic acid in breast cancer patients with either a skeletal-related event or progressive bone metastases despite first-line bisphosphonate therapy. J Clin Oncol 2006; 24:4895-4900.

114. Schaefer NG, Strobel K, Taverna C, et all. Bone involvement in patients with . lymphoma: the role of FDG-PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34(l):60-7.

115. Seibel MJ. Clinical use of markers of bone turnover in metastatic bone disease. Nature CP Oncol 2005; 2: 504-17.

116. Seiber MJ. Clinical application of biochemical markers of bone turnover. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006. 5(4): 603-619.

117. Shoji H, Miller TR. Primary reticulum cell sarcoma of bone: Significance of clinical features upon the prognosis. Cancer 1971; 28:1234-1244.

118. Singh T, Satheesh C, Lakshmaiah C, et all. Primary bone lymphoma: A report of two cases and review of the literature. Br. Commun 2010; 6(3): 296-298.

119. Stein ME, Kuten A, Gez E, et all. Primary lymphoma of bone -a retrospective study. Experience at the Northern Israel Oncology Center (1979-2000). Oncology 2003; 64: 322-327.

120. Stumpe KD, Urbinelli M, Steinert HC, et all. Whole-body positron emission tomography using fluorodeoxyglucose for staging of lymphoma: effectiveness and comparison with computed tomography. Eur J Nucl Med 1998; 25(7):721-8.

121. Suryanarayan K, Shuster JJ, Donaldson SS, et all. Treatment of localized primary non-Hodgkin's lymphoma of bone in children: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1999; 17:456-459.

122. Sweet DL, Mass DP, Simon MA, et all. Histiocytic lymphoma (reticulum-cellsarcoma) of bone: Current strategy for orthopedic surgeons. J Bone Joint Surg 1981; 63A:79-84.

123. Terpos E, de la Fuente J, Szydlo R, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase isoform 5b: a novel serum marker for monitoring bone disease in multiple myeloma. Int J Cancer. 2003; 106:455-457

124. Thurairaja R, lies RK, Jefferson K, et all. Serum amino-terminal propeptide of type 1 procollagen (P1NP) in prostate cancer: a potential predictor of bone metastases and prognosticator for disease progression and survival. Urol Int 2006; 76:67-71.

125. UedaT, Aozasa K, Ohsawa M, et all. Malignant lymphomas of bone in Japan. Cancer. ' 1989; 64: 2387-2392.

126. Vermeer MH, Geelen FA, van Haselen CW et all. Primary cutaneous large B-cell lymphoma of the legs: a distinct type of cutaneous B-cell lymphoma with an intermediate prognosis. Arch. Dermatol. 1996; 132: 1304-1308.

127. Vinholes J, Guo CY, Purohit OP, at all. Metabolic effects of pamidronate in patients with metastatic bone disease. Br J Cancer 1996; 73:1089-1095.

128. Wang CC, Fleischli DJ. Primary reticulum cell sarcoma of bone with emphasis on radiation therapy. Cancer 1968; 22:994-998.

129. Wang CC. Treatment of primary reticulum-cell sarcoma of bone by radiation. N Engl J . Med 1968;278:1331-1332.

130. Watts BN. Clinical utility of biochemical markers of bone remodeling. Clinical Chemistry 1999. 45:8(B). 1359-1368.

131. White L, Siegel SE, Quah TC. Non-Hodgkin's lymphomas in children: I. Patterns of disease and classification. Crit Rev Oncol Hematol 1992; 13:55-71.

132. Woitge H, Pecherstorfer M, Horn E, et all. Serum bone sialoprotein as a marker of tumour burden and neoplastic bone involvement and as a prognostic factor in multiple myeloma. Br J Cancer 2001; 84:344-51.

133. Zinzani PL, Carrillo G, Ascani S, et all. Primary bone lymphoma: experience with 52 patients. Haematologica 2003; 88(3):280-5.

134. Zvonkov E,.Kremenetskaya A,.Kravchenko S. NHL-BFM-90 modified in treatment of extranodal aggressive lymphomas of adults. Haematologica. 2008; 93: 529.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность В.Г.Савченко, А.И.Воробьеву, Е.Е.Звонкову, С.К.Кравченко, Е.А.Лукиной, А.В.Балберкину,

Е.Н.Паровичниковой, Л.С.Аль-Ради, В.Ю.Зоренко, В.Е.Мамонову, А.М.Кременецкой, Е.Е.Зыбуновой, Т.Н.Обуховой, Г.А.Яцык, А.М.Ковригиной, И.Б.Капланской, Л.П.Менделеевой, Т.А.Савенко, Е.П.Погорельской, М.О.Егоровой, Д.Л.Строяковскому, А.У.Магомедовой, М.А.Цейтлиной, Н.Г.Габеевой, Е.А.Барях, А.А.Сидоровой, А.С.Меркуловой, Л.Г.Горенковой, А.И.Лукиной, О.А.Гаврилиной, А.В.Губкину, Б.Б.Красильниковой, Е.А.Пенской, У.Л.Джулакяну, Ю.Ю.Лорие, С.М.Куликову, Э.Г.Гемджяну, И.Э.Костиной, Э.Э.Мирзоян, М.К.Гитису, Д.Х.Тогонидзе, А.А.Шевелеву, Я.Д.Сахибову, Е.К.Егоровой, Г.А.Клясовой, Г.И.Козинцу, С.Р.Карагюляну, Ю.А.Криволапову, К.Д.Капланову, О.В.Мухортовой, О.В.Марголину, Е.А.Гилязитдиновой, Д.С.Марьину, А.Б.Хлавно, А.А.Васильконовой, В.А.Махине, С.А.Махине, З.М.Федер, Е.В.Домрачевой, Е.Ю.Варламовой, Л.Н.Готману, М.С.Сампиеву, М.Р. Личиницеру, С.Л.Гуторову, Н.И.Скидан, И.С.Будушкиной, Б.В.Зингерману, Д.З.Старосельцеву, Л.Д.Морозовой, С.В.Смольянинову и всем сотрудникам Гематологического научного центра за помощь в выполнении работы.