Генетические детерминанты развития нарушений минеральной плотности костной ткани у женщин больных люминальным раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шлык Ольга Сергеевна

• Шлык Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Шлык Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

1.1 Метаболические особенности клеток рака молочной железы

1.1.1 Интегрины

1.1.2 е-8ге

1.2 Физиология костной ткани

1.3 Клиническая картина костных метастазов рака молочной железы

1.4 Гены, способствующие метастазированию

1.5 Сигнальный путь ЯАККЪ

1.6 Медикаментозные методы лечения костных метастазов РМЖ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Маркеры костного метаболизма

2.1.1 N -концевой пропептид проколлагена 1-го типа

2.1.2 С-концевой телопептид коллагена 1-го типа

2.1.3 Остеокальцин

2.2 Рентгенологическая оценка состояния костной ткани

Глава 3. МАРКЕРЫ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТОВ ОСТЕОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ

Глава 4. РЕНТЕГНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ОСТЕОПРОТЕКТИВНУЮ ТЕРАПИЮ

Глава 5. АНАЛИЗ РИСКА РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА У НОСИТЕЛЕЙ RS9594738, RS9594759 и RS9594782

5.1 Первый этап молекулярно-генетического исследования

5.2 Второй этап молекулярно-генетического исследования

Глава 6. СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА И КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические детерминанты развития нарушений минеральной плотности костной ткани у женщин больных люминальным раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой наиболее распространённое злокачественное новообразование у женщин, характеризующееся быстрым ростом заболеваемости и смертности (Yin L. et al., 2020). Наиболее тяжелая форма РМЖ связана с распространением опухолевых клеток из пораженной молочной железы в другие ткани и органы, что значительно увеличивает опухолевую нагрузку и часто приводит к летальному исходу (Кит О.И., Шлык О.С., Ващенко Л.Н. и соавт., 2020; McGuire A., Brown J.A.L., Kerin M.J., 2015). Одним из наиболее распространенных сайтов метастазирования является костная ткань. Метастатическое поражение костей наблюдается у 85% пациенток с распространенным злокачественным процессом и 75% пациенток с IV стадией РМЖ (Sigl V., Jones L.P., Penninger J.M., 2016).

Медикаментозное лечение люминального подтипа РМЖ у пациенток в постменопаузе в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии предполагает использование ингибиторов ароматазы (ИА), таких как: анастрозол, экземестан и летрозол. Следствием такой схемы лечения является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Однако, выраженный терапевтический эффект, оказываемый ИА, сопровождается интенсификацией процессов резорбции и последующей потерей костной массы (Hadji P., 2015). Изменение уровня циркулирующих эстрогенов нарушает возможность поддержания баланса между процессами резорбции и ремоделирования костной ткани, в связи с чем остеопороз является одним из наиболее распространенных заболеваний скелета у пациенток, проходящих терапию ИА (Thomas G.A., et al., 2017). Таким образом, можно выделить идиопатический и вторичный остеопороз, развивающийся на фоне некоторых заболеваний и приема отдельных групп медикаментов (Lesnyak O.M., et al., 2015).

К генам, в отношении которых продемонстрирована вовлеченность в развитие остеопороза, можно отнести: VDR, COL1A1, ESR1 и ESR2, а также

сигнальный путь Wnt, связанный с активацией остеобластов (Yu K. H. et al., 2015; Majchrzycki M. et al., 2015; Marozik P. M. et al., 2018; Banjabi A. A. et al., 2020). Однако, в контексте развития остеопороза у больных РМЖ, особый интерес представляет сигнальная система RANK/RANKL/OPG (Carrillo-López N. et al., 2021). Показано, что ключевым молекулярным звеном в формировании и выживании остеокластов является система рецептора активатора транскрипционного фактора NF-kB (RANK), его лиганда (RANKL) и остеопротегерина (OPG). Взаимодействие между RANK, RANKL и OPG является важным фактором регуляции процессов остеокластогенеза и, как следствие, поддержания гомеостатического ремоделирования костной ткани (Кушлинский Н.Е., Тимофеев Ю.А., Герштейн Е.С., 2013).

Известно, что дисбаланс в RANKL/RANK/OPG способствует развитию костных метастазов РМЖ. В работе M.L. Blake с коллегами (2014) было продемонстрировано, что большинство клеток опухоли молочной железы экспрессируют RANK (Кит О.И., Шлык О.С., Ващенко Л.Н. и соавт., 2022; Blake M.L., et al., 2014). Клетки РМЖ, мигрирующие в кости, экспрессируют интерлейкины IL-6, IL-8 и IL-11, простагландин E и трансформирующий фактор роста в, опосредующие экспрессию RANKL, которая, в свою очередь, активирует остеокластогенез. Обновление костного матрикса приводит к высвобождению факторов роста и цитокинов, поддерживающих пролиферацию и секрецию RANKL. Микроокружение костной ткани и секретируемый RANKL приводят к миграции RANK-экспрессирующих циркулирующих клеток РМЖ в костный матрикс (Wu X. et al., 2019).

Несмотря на то, что поиск молекулярно-генетических маркеров снижения минеральной плотности костной ткани, результаты которого представлены в отечественной и зарубежной литературе, выявил большое количество SNP с высоким прогностическим потенциалом, результаты исследований, проведенных для различных этнических групп больных неоднозначны. В этой связи представляется актуальным изучение частоты распространения аллелей и генотипов клинически значимых SNP среди здоровых женщин и больных РМЖ с

различным состоянием костной ткани в Южном-федеральном округе. Кроме того, особого внимания заслуживает изучение вклада носительства SNP в развитие и тяжесть течения остеопороза, повышение риска развития костных метастазов, а также выраженность терапевтического ответа на различные остеопротективные препараты.

Степень разработанности темы

Одним из наиболее частых осложнений терапии РМЖ у пациенток в постменопаузальном периоде являются переломы, которые приводят к инвалидизации и снижению качества жизни пациенток. Известно, что депривация эстрогенов приводит к смещению баланса процессов метаболизма костной ткани в сторону резорбции за счет активации системы RANKL/RANK/OPG (Юренева С.В. и соавт., 2015). Показано, что RANKL индуцирует активацию остеокластов, связываясь с рецептором остеокластов RANK (Boyce B.F., Xing L., 2008). Антагонистом RANKL является рецептор OPG, интенсивная выработка которого напрямую зависит от уровня циркулирующих эстрогенов (Yasuda H. et al., 1998). Эстрогены стимулируют секрецию некоторых аутокринных факторов роста остеобластов: проколлагена типа 1 и инсулиноподобного фактора роста 1 (Zhang W. et al., 2012).

Кроме гормональных факторов регуляции функционирования системы RANKL/RANK/OPG, в работах U. Styrkarsdottir с соавторами (2008), а также D.H. Xiong (2006) была продемонстрирована роль полиморфных локусов rs9594738 и rs9594759 гена RANKL в снижении МПК бедренной кости и развитии остеопении и остеопороза. В отечественной и зарубежной литературе описаны многочисленные полиморфизмы гена RANKL, влияющие на минеральную плотность костей и риск низкоэнергетических переломов (Styrkarsdottir U. et al., 2008; Zhang L. et al., 2014; Estrada K. et al., 2012).

Несмотря на то, что во многих исследованиях была выявлена ассоциация наличия полиморфных локусов гена RANKL со снижением минеральной плотности кости и остеопоретическими изменениями костной ткани, результаты, представленные в литературе неоднозначны.

Известно, что дисрегуляция процессов костной резорбции и ремоделирования, связанная с RANKL/RANK/OPG, становится причиной развития костных метастазов у больных с люминальными подтипами РМЖ. Кроме того, описана роль RANKL/RANK-опосредованного расширения эпителиальных клеток молочной железы в эстральном цикле и беременности (Rao S. et al., 2018). В экспериментальном исследовании C.M. Aldaz с коллегами, проведенном еще в 1996 году, продемонстрировано образование аденокарциномы молочной железы на фоне индуцированного мутагенеза медроксипрогестерона ацетатом в гормон-индуцированной мышиной модели.

Описанная и экспериментально подтверждённая роль RANKL в интенсификации потери костной массы, а также развитии и метастазировании РМЖ, позволяет рассматривать ингибиторы RANKL в качестве мишени для терапии, а полиморфизмы рассматриваемого гена в качестве прогностических факторов.

Цель исследования

Поиск генетических детерминант развития нарушений минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе, получающих гормональную терапию рака молочной железы.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты распространения rs9594738, rs9594759 и rs9594782 гена RANKL у пациенток с локализованным и метастатическим раком молочной железы, а также изучить ассоциацию данных полиморфизмов со снижением минеральной плотности костной ткани.

2. Оценить эффективность остеопротективной терапии больных раком молочной железы на основании биохимических маркеров костного метаболизма.

3. Оценить эффективность остеомодулирующей терапии больных раком молочной железы на основании результатов денситометрии.

4. Разработать способ ранней диагностики развития и течения остеопороза у больных раком молочной железы в постменопаузе.

Научная новизна исследования

1. Впервые определены частоты распространения ^9594738, ^9594759 и ^9594782 гена КЛ^ЫКЬ и изучены их ассоциации с изменениями показателя минеральной плотности костной ткани и частотой развития костных метастазов у условно-здоровых женщин и больных РМЖ, наблюдающихся в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

2. Впервые проведена комплексная оценка биохимического и структурного состояния костной ткани среди больных раком молочной железы с метастазами в кости и у условно-здоровых женщин, наблюдающихся в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

3. Разработан способ ранней диагностики развития и течения остеопороза у больных раком молочной железы в постменопаузе. Получен патент на изобретение №2759233.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выявлены частоты распространения аллелей и генотипов гена КЛ^ЫКЬ среди условно-здоровых женщин и больных РМЖ, проходящих лечение в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России. Полученные результаты дополняют существующие представления о влиянии системы RЛNK/RЛNKLЮPG на снижение минеральной плотности костной ткани у пациенток с остеопоротическими поражениями костей и на развитие костных метастазов рака молочной железы у больных в постменопаузальном периоде.

Разработанный способ может быть использован для прогнозирования развития и оценки течения тяжести остеопороза у больных различными подтипами рака молочной железы в постменопаузальном периоде.

Методология и методы диссертационного исследования

В работе использован системный подход к изучению проблемы прогнозирования течения и исходов онкологического заболевания. Диссертационная работа логически структурирована. Представлены результаты,

которые основаны на проведении собственных исследований. Исследование выполнено с использование биохимических, молекулярно-генетических, рентгенологических, статистических методов, а также метода математического моделирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных люминальным раком молочной железы установлено сопряжение между полиморфизмами гена RANKL и патологией костной ткани. Наличие ^9594738 и ге9594759 в гомозиготном варианте и ^9594782 в гетерозиготном варианте увеличивает риск развития костных событий у пациенток с различной стадией заболевания.

2. Выбор препарата для проведения остеопротективной терапии у больных РМЖ должен быть индивидуализирован в зависимости от полученных клинических данных и анамнеза. Терапия как ЗК, так и деносумабом, требует наблюдения за состоянием пациенток, контроля лабораторных показателей и рентгенологических исследований в динамике. При низкой эффективности изначально выбранного препарата возможна его замена.

Степень достоверности результатов работы

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась достаточным количеством объема выборки, грамотным формированием групп исследования. Все первичные данные были оформлены в виде индивидуальных регистрационных карт и интегрированы в единую базу данных. Результаты молекулярно-генетических, лабораторных и рентгенологических исследований проанализированы с помощью необходимого комплекса статистических методов. По итогам исследования разработана модель развития остеопороза и метастазов в кости у больных раком молочной железы.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 28 июля 2022 года на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный

медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты диссертационного исследования были доложены в качестве устных сообщений на Всероссийской молодежной научно-практическая конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» 2020; симпозиуме «Клиническая и трансляционная онкология» DNAevolution 2022; форуме онкологов ЮФО и СКФО в секции персонализированной терапии 2022.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный способ ранней диагностики развития и течения остеопороза у больных раком молочной железы в постменопаузе внедрен в практику отделения опухолей костей, кожи, мягких тканей и молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Материалы диссертации по прогнозированию развития и течения тяжести остеопороза у больных с различными подтипами рака молочной железы в постменопаузе внедрены в учебный процесс кафедры онкологии ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России.

Публикации результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из которых 3 статьи напечатаны в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, получен 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследований, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка цитируемой литературы, включающего 20 отечественных и 170 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 10 рисунками.

Глава 1. МЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой наиболее распространённое злокачественное новообразование у женщин, характеризующееся быстрым ростом заболеваемости. Согласно глобальной статистике рака на 2012 год РМЖ диагностировали у 1,7 миллиона женщин, причем 521,9 тысяч погибли от данного заболевания (Yin L. et al., 2020). В Российской Федерации в период с 2006 по 2016 год количество впервые диагностированных случаев РМЖ увеличилось в 1,4 раза (68 547 случаев), а в 2017 году диагноз был поставлен уже 70569 пациенткам (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2017; Гатуева Ф.С., Любченко Л.Н., Малыгин С.Е., 2020). На 2018 год доля смертей от РМЖ составила 6,6%, что позволяет говорить о лидирующих позициях РМЖ в мировой структуре смертности от злокачественных новообразований (GLOBCAN, 2018). Согласно GLOBCAN по состоянию на 2020 год было показано, что 12,7% впервые выявленных случаев рака в Российской Федерации составляет РМЖ (GLOBCAN, 2020).

Особого внимания заслуживает рост заболеваемости инвазивным РМЖ (ИРМЖ), наблюдаемый с 2004 года и играющий важную роль в снижении показателя выживаемости для отдельных групп пациенток. Так, в 2018 и 2020 годах было зарегистрировано более 2 млн. и 2,7 млн случаев ИРМЖ, соответственно (Rebner M., Pai V.R., 2020). Выживаемость пациенток при местнораспространенных формах резко отличается от данного показателя среди больных с метастазами (Jemal A. et al., 2009). Показатель 5-летней выживаемости при регионарно-инвазивном раке молочной железы, поражающем регионарные лимфатические узлы, составляет 83%, причем показано снижение на 15% по сравнению с локализованными формами. Из смертей, вызванных раком молочной железы, более 90% связаны с осложнениями, связанными с метастазами (Lambert A.W., Pattabiraman D.R., Weinberg R.A., 2017). Наличие отдаленных метастазов на момент постановки диагноза связано с неблагоприятным

прогнозом: через 5 лет после постановки диагноза процент выживших пациенток составляет 23% (Howlader N. et al., 2019). Для РМЖ показана тенденция в метастазировании в кости (60%), головной мозг (4-10%), печень (32%) и легкие (21-32%) (Hess K. R. et al., 2006; Wu Q. et al., 2017). По некоторым данным, костные метастазы преимущественно развиваются у 75% больных на IV стадии заболевания (Fang J., 2015), однако, M. Harries с соавторами (2014) 2 описали случаи развития отдаленных метастазов и костных событий у пациенток на ранних стадиях заболевания, примерно в 22% случаев.

1.1 Метаболические особенности клеток рака молочной железы

В ответ на внешние сигналы роста здоровые клетки в быстро пролиферирующем состоянии активируют различные сигнальные пути для подавления окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и ускорения гликолиза и анаболического метаболизма для роста клеток. Опухолевые клетки способны вмешиваться в работу сигнальных путей, для улучшения условий жизнедеятельности (Gandhi N., Das G.M., 2019). В отличие от нормальных клеток, где гликолиз и OXPHOS всегда отрицательно коррелируют, раковые клетки обладают этими двумя режимами, сосуществующими в разной степени. Более того, в отличие от здоровых клеток, которые в основном продуцируют аденозинтрифосфат (АТФ) из пирувата, полученного из глюкозы, путем OXPHOS через цикл TCA, большинство раковых клеток зависят от гликолиза для выработки энергии даже в аэробных условиях (Wu Z. et al., 2020). Было обнаружено, что опухоли проявляют двойную метаболическую природу и способность переключаться с аэробного гликолиза обратно на фенотип OXPHOS при актоацидозе (Keating E., Martel F., 2018). Кроме того, ряд опухолей обладает двухкомпонентным метаболизмом, называемый обратным эффектом Варбурга или метаболическим сцеплением, что указывает на то, что гликолитический метаболизм в строме, связанной с раком, поддерживает соседние опухолевые клетки. Полагают, что такой метаболический фенотип может способствовать устойчивости к химиотерапии, а также объясняет противоречивый феномен

высокого митохондриального дыхания и низкой скорости гликолиза в некоторых опухолевых клетках (Bozdogan O. et al., 2021).

Транспорт глюкозы через клеточную мембрану через белки-переносчики глюкозы (GLUTs) и различная экспрессия GLUTs при раке молочной железы связаны с различными патологическими стадиями и прогнозом. GLUT1 -5 и GLUT12 функционально присутствуют в клетках рака молочной железы (Ge T. et al., 2021), и GLUT1, по-видимому, играет наиболее важную роль (Koundouros N., Poulogiannis G., 2018). Интересно, что TNBC имел самую высокую экспрессию GLUT1 по сравнению с другими подтипами, что свидетельствует о высокоактивном метаболическом статусе TNBC (Turgeon M. O., Perry N. J. S., Poulogiannis G., 2018).

Наряду с этим, при РМЖ активируются ферменты гликолиза, такие как гексокиназа и лактатдегидрогеназа-A (LDHA), что связывают с ростом, прогрессированием и метастазированием заболевания (Mele L. et al., 2019).

Пентозофосфатный путь (PPP) - еще один способ окислительного разложения глюкозы, помимо гликолиза и цикла TCA, который продуцирует никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH), рибозофосфат, фруктозо-6-фосфат (F6P), что позволяет раковым клеткам удовлетворять свои анаболические потребности и реагировать на окислительный стресс (Nisar S. et al., 2020). Белки, участвующие в PPP, отчетливо экспрессируются в различных молекулярных подтипах рака молочной железы. Так, например, было отмечено повышение экспрессии глюкозо-6-фосфатадегидрогеназы (G6PD) и 6-фосфоглюконолактоназы (6PGL), что указывает на более активированный PPP при подтипе HER2, в сравнении с другими подтипами рака молочной железы (Benito A. et al., 2017). Было высказано предположение, что экспрессия G6PD и транскетолазы (TKT) положительно коррелируют со снижением общей и безрецидивной выживаемости при раке молочной железы (Min H. Y. et al., 2022).

Глутамин и его метаболические промежуточные продукты, такие как антиоксиданты никотинамидадениндинуклеотид (NADH) и глутатион (GSH), участвуют в снабжении энергией, дополняют метаболизм глюкозы и помогают

клеткам противостоять окислительному стрессу, поддерживая пролиферацию и прогрессирование опухолевых клеток (Li T., Le A., 2018). Некоторые опухолевые клетки проявляют "глютаминовую зависимость" от экзогенного глютамина (Pérez-Escuredo J. et al., 2016). Что еще более важно, некоторые онкогенные факторы транскрипции, такие как c-MYC и RAS, могут повышать метаболическую активность глютамина в раковых клетках за счет повышения регуляции переносчиков глутамина, таких как транспортер 2 аланин-серинецистеина (ASCT2), и ферменты, участвующие в превращении глутамина в глутамат, в частности, глутаминаза (GLS) (Budczies J. et al., 2015). Например, c-MYC активирует экспрессию ASCT2 и GLS-1 при индукции молочной кислоты, что приводит к повышенному поглощению глютамина и катаболизму в раковых клетках (Newman A. C., Maddocks O. D. K., 2017).

Примечательно, что метаболомный анализ показал, что ткани опухоли молочной железы имеют более высокое отношение глутамата к глутамину (ГГР), чем нормальные ткани, особенно в опухолях, отрицательных по рецептору эстрогена (ER), и где уровни ГГР резко коррелируют со статусом ER и стадией опухоли (Lane A. N. et al., 2017). С метаболизмом глутамина связаны белки, такие как GLS-1 и глутаматдегидрогеназа (GDH). Обнаружено, что ASCT2 высоко экспрессируется при НЕК2-положительном РМЖ, в отличии от других подтипов, что указывает на то, что HER2-положительный рак молочной железы обладает самой высокой активностью метаболизма глутамина (Sun X. et al., 2020).

Одноуглеродный метаболизм, также известный как сеть реакций утилизации фолиевой кислоты, участвует в нескольких метаболических путях, таких как биосинтез и деградация аминокислот, биосинтез нуклеотидов de novo, а также метилирование и восстановительный метаболизм (Lane A. N. et al., 2017).

Фолиевая кислота (витамин В9) - носитель одноуглеродных единиц, и другие витамины группы В, такие как В6 и В12, широко участвуют в одноуглеродном метаболизме, который необходим для биосинтеза и метилирования ДНК (Williams K. T., Schalinske K. L., 2007). Хотя связь между потреблением фолиевой кислоты и риском развития РМЖ все еще вызывает

споры, недавний метаанализ, по 23 проспективным исследованиям, показал, что увеличение потребления фолиевой кислоты снижает риск ER-, ER-ZPR-рака молочной железы в пременопаузе и оказывает профилактическое действие против рака молочной железы у лиц, употребляющих алкоголь (Zeng J. et al., 2019).

В дополнение к глютамину, повышенная регуляция метаболизма серина/глицина, тесно связанная с метаболизмом фолиевой кислоты, имеет отношение к высокой пролиферации опухолевых клеток и плохому прогнозу для пациентов. Триптофан и аргинин участвуют в регуляции иммунного ответа, который, как правило, нарушаются при онкологических заболеваниях (Newman A.C., Maddocks O. D. K., 2017).

Жирные кислоты (FAS) и состояние липидного обмена также играют важную роль в стимулировании роста и прогрессирования РМЖ (Blücher C., Stadler S.C., 2017). Опухолевые клетки поддерживают состояние высокой пролиферации за счет активации поглощения экзогенных липидов и липопротеинов или усиления биосинтеза липидов и холестерина de novo (Beloribi-djefa S., Vasseur S., Guillaumond F., 2015). Более того, опухолевые клетки в основном полагаются на синтез жирных кислот de novo (FAS) для удовлетворения возросшей потребности в мембранном метаболизме, необходимом при быстром росте и пролиферации. Так, при раке молочной железы повышена экспрессия синтазы жирных кислот (FASN), ключевого фермента, необходимого для FAS (Santos C. R., Schulze A., 2012), а ее повышенная регуляция, по-видимому, связана с развитием рака, рецидивом и плохим прогнозом (Mashima T., Seimiya H., Tsuruo T., 2009).

1.1.1 Интегрины

Интегрины представляют собой семейство рецепторов клеточной поверхности, которые в первую очередь опосредуют взаимодействия клеток с компонентами внеклеточного матрикса. Они образуют гетеродимерные трансмембранные рецепторы, состоящие из нековалентно связанных а- и ß-субъединиц. Хотя остеокласты экспрессируют различные интегрины, в настоящее время общепризнано, что центральной молекулой для функции остеокластов

является интегрин - avb3 (Schuck S. et al., 2009). Он опосредует способность клетки поляризоваться, распространяться, образовывать актиновое кольцо (которое окружает неровную границу) и разрушать кость. При активации интегрина avß3 стимулирует внутриклеточный сигнальный комплекс, состоящий из тирозинкиназ c-Src и Syk. Важность avß3, c-Src и Syk в активации остеокластов выявляется нокаутом каждого из этих генов у мышей, что приводит к развитию остеопетроза из-за отсутствия резорбции кости (Clezardin P., 2009). Таким образом, avß3, c-Src и Syk представляют собой существенный сигнальный комплекс в остеокласте, рассасывающем кости, и каждый член этого комплекса является потенциальной терапевтической мишенью.

Имеются доклинические доказательства того, что препараты, нацеленные на интегрин avß3, включая пептиды (S247, ATN-161, циленгитид) и непептидные малые молекулы (PSK1404), успешно блокируют остеолиз и рост опухоли на животных моделях метастазирования в кости (Bäuerle T. et al., 2011). Эти антагонисты avß3 не только ингибируют костную резорбцию, опосредованную остеокластами, но показано также, что PSK1404 предотвращает колонизацию кости клетками рака молочной железы человека, экспрессирующими avß3, при использовании режима дозирования, который не ингибирует костную резорбцию (Gregoric G. et al., 2022). Таким образом, терапевтические средства, нацеленные на avß3, представляются особенно перспективными в лечении запущенных форм рака, связанных с поражениями скелета, поскольку эти препараты могут ингибировать образование костных метастазов по меньшей мере двумя способами: путем ингибирования костной резорбции, опосредованной остеокластами, и путем прямого воздействия на раковые клетки.

На данный момент выполнено несколько клинических исследований, оценивших противоопухолевый эффект антагонистов интегрина при прогрессирующем рефрактерном и метастатическом раке (Clezardin P., 2009). Только несколько антагонистов интегрина оцениваются у пациентов с раком молочной железы с метастазами в кости. В этом контексте компания Galapagos объявила (декабрь 2010 г.), основываясь на хороших результатах безопасности у

здоровых добровольцев, о планировании клинического исследования фазы I у онкологических больных с применением антагониста интегрина GLPG0187 (разработан на основе экспериментальных данных, полученных с помощью PSK1404) (Ribeiro P. et al., 2021). Другой препарат, используемый в клинических испытаниях, ATN-161 (разработан компанией Attenuon), представляет собой не-RGD пептид, полученный из синергической области фибронектина, который связывается с aß3 и a5ß1 и блокирует рост опухоли и метастазирование в кости у животных. ATN-161 тестируется в исследовании фазы I у пациентов с распространенными солидными опухолями (Murphy M. G. et al., 2005). Аналогичным образом, IMGN388 (разработанный ImmunoGen, Inc.) представляет собой человеческое IgG1 анти-av интегриновое антитело, конъюгированное с майтанзиноидом DM4, которое тестируется у пациентов с распространенными солидными опухолями, включая метастатическую карциному молочной железы (Bäuerle T. et al., 2011). Циленгитид (разработанный Merck), RGD-миметический циклический пептидный ингибитор интегринов avß3 и avß5, ингибирует метастазирование в кости у животных и в настоящее время тестируется на пациентах с глиобластомой и распространенными солидными опухолями, включая рак молочной железы. Наконец, L-000845704 (разработанный Merck), непептидный антагонист интегрина avß3, ингибирует резорбцию кости у женщин с остеопорозом в постменопаузе (Bai S. et al., 2022). 1.1.2 c-Src

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шлык Ольга Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клинико-прогностическое значение молекулярно-генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе / С.В. Юренева [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2015. - №. 1.

2. Курзанов, А.Н. Паратиреоидный гормон-родственный белок-современные представления о структуре, биохимических характеристиках и физиологической роли в организме / А.Н. Курзанов, И.М. Быков, М.Ю. Ледванов // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №. 6. - С. 52-52.

3. Кушлинский, Н.Е. Молекулярно-биологические характеристики злокачественных новообразований / Н.Е. Кушлинский, М.В. Немцова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2014. - Т. 69, №. 1-2. - С. 5-15.

4. Кушлинский, Н.Е. Система RANK/RANKL/OPG при метастазах и первичных новообразованиях костей / Н.Е. Кушлинский, Ю.А. Тимофеев, Е.С. Герштейн // Молекулярная медицина. - 2013. - №. 6. - С. 3-10.

5. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты) / Е.С. Герштейн, Ю.С. Тимофеев, А.А. Зуев, Н.Е. Кушлинский // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - T.2, №.3. - C.51-59. https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.3.51-59

6. Майлян Э. А. Показатели денситометрии костной ткани у женщин в постменопаузальном возрасте в зависимости от полиморфизма rs9594738 (c>t) гена TNFSF11 //Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - №. 2.

7. Майлян, Э.А. Ассоциации полиморфизма rs9594738 (c>t) гена TNFSF11 с остеопорозом в зависимости от длительности постменопаузы / Э.А. Майлян //Ульяновский медико-биологический журнал. - 2017. - №. 3.

8. Майлян, Э.А. Ассоциации полиморфизма rs9594759 гена tnfsfl 1 с минеральной плотностью поясничных позвонков 11 -14 у женщин в постменопаузу / Э.А. Майлян // Редакционная коллегия. - 2017. - С. 118.

9. Майлян, Э.А. Ассоциации полиморфизма rs9594759 гена TNFSF11 с риском развития постменопаузального остеопороза / Э.А. Майлян //

Забайкальский медицинский вестник. - 2017. - №. 2. - С. 78-85.

10. Майлян, Э.А. Минеральная плотность костной ткани у женщин в постменопаузу в зависимости от полиморфизма rs9594759 гена TNFSF11 / Э.А. Майлян // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2017. -Т. 16, №. 2.

11. Метастатическое поражение позвоночника у больных раком молочной железы. Факторы прогноза / М.Д. Алиев, А.М. Степанова, Э.Р. Мусаев [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - T.1, №3. - C. 61-67.

12. Оптимизация планирования радионуклидных диагностических исследований при проведении остеосцинтиграфии / Н.А. Максимова, В.Г. Карпун, М.А. Арзамасцева, М.Г. Ильченко, О.С. Шлык // Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. - 2021. - Т.2, №1. - С. 613. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-1-1

13. Оценка эффективности остеомоделирующей терапии у больных с гормонально-зависимым раком молочной железы / О.И. Кит, О.С. Шлык, Н.К. Гуськова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 3; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30695

14. Патент №2759233 Российская Федерация, МПК G01 N33/68. Способ прогнозирования развития остеопороза у женщин в постменопаузе, больных раком молочной железы, получающих антиэстрогенную терапию: №2020138562: заявлено 24.11.2020: опубликовано 11.11.2021 / Кит О.И., Максимов А.Ю., Шлык О.С., Ващенко Л.Н., Дашкова И.Р., Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (RU). - 6 с. -Текст: непосредственный.

15. Патент №2299020 С2 Российская Федерация, МПК A61B. Способ диагностики остеопении и остеопороза у женщин перименопаузального возраста: №2020138562: заявлено 09.06.2005: опубликовано 20.05.2007 / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В.; заявитель и патентообладатель Уральский НИИ охраны материнства и младенчества (RU). - Бюл. № 14. - Текст: непосредственный.

16. Патент №2602060 С1 Российская Федерация, МПК A61B. Способ прогнозирования риска остеопоротических переломов позвонков у женщин постменопаузального периода: № 2015116979/14: заявлено 05.05.2015. опубликовано 10.11.2016 / Захаров И.С., Колпинский Г.И., Коков А.Н., Каган Е.С., Ушакова Г.А.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (RU). -Бюл. №31. - Текст: непосредственный.

17. Полиморфизмы RS9594738 и RS9594759, ассоциированные с метастазированием рака молочной железы / О.И. Кит, О.С. Шлык, Л.Н. Ващенко [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2022. - Т.17, №1. - С. 38-42. https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17011

18. Развитие остеопороза у женщин с раком молочной железы, получающих гормональную терапию / О.И. Кит, О.С. Шлык, Л.Н. Ващенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 3; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29814 (дата обращения: 20.03.2022).

19. Роль цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG в регуляции минерального обмена костной ткани / Д.С. Аганов [и др.] // Гены и клетки. - 2014. - Т. 9, №. 4.

20. Третьякова, Н.Ю. Остеопороз у больных раком молочной железы. / Н.Ю. Третьякова, Е.В. Котляров // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2016. -Т.5, №. 4. - C.26-29.

21. 1а, 25-dihydroxyvitamin D inhibits the metastatic capability of MCF10CA1a and MDA-MB-231 cells in an in vitro model of breast to bone metastasis / T. Wilmanski [et al.] // Nutrition and cancer. - 2016. - Vol. 68, №. 7. - P. 1202-1209.

22. A supra-cellular model for coupling of bone resorption to formation during remodeling: lessons from two bone resorption inhibitors affecting bone formation differently / P.R. Jensen [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2014. - Vol. 443, №. 2. - P. 694-699.

23. Accelerated bone resorption, due to dietary calcium deficiency, promotes

breast cancer tumor growth in bone / Y.U. Zheng [et al.] // Cancer research. - 2007. -Vol. 67, №. 19. - P. 9542-9548.

24. Alpha CTX as a biomarker of skeletal invasion of breast cancer: immunolocalization and the load dependency of urinary excretion / D.J. Leeming [et al.] // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2006. - Vol. 15. - №. 7. - C. 1392-1395.

25. Analysis of blood markers for early breast cancer diagnosis / J. Bayo [et al.] //Clinical and Translational Oncology. - 2018. - Vol. 20, №. 4. - P. 467-475.

26. Application of Bone Turnover Markers PICP and P-CTx in the Diagnosis and Treatment of Breast Cancer with Bone Metastases / B. Song [et al.] // Clinical Laboratory. - 2018. - Vol. 64, №. 1. - P. 11-16.

27. Association of osteoporosis susceptibility genes with bone mineral density and bone metabolism related markers in Koreans: The Chungju Metabolic Disease Cohort (CMC) study / S.E. Park [et al.] // Endocrine journal. - 2014. - EJ14-0119.

28. Association of vitamin D receptor gene variation with osteoporosis risk in Belarusian and Lithuanian postmenopausal women / P.M. Marozik [et al.] // Frontiers in endocrinology. - 2018. - Vol. 9. - P. 305.

29. Associations between serum bone biomarkers in early breast cancer and development of bone metastasis: results from the AZURE (BIG01/04) trial / J. Brown [et al.] // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2018. - Vol. 110, №. 8. - P. 871-879.

30. Baron, R. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects / R. Baron, S. Ferrari, R.G.G. Russell //Bone. - 2011. - Vol. 48. - №. 4. - P. 677-692.

31. Beloribi-Djefaflia, S. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells / S. Beloribi-Djefaflia, S. Vasseur, F. Guillaumond // Oncogenesis. - 2016. - Vol. 5, No.1. e189. DOI: 10.1038/oncsis.2015.49

32. Bhattoa, H.P. Laboratory aspects and clinical utility of bone turnover markers / H.P. Bhattoa // Ejifcc. - 2018. - Vol. 29, №. 2. - P. 117.

33. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis / P. Szulc, D.C.

Bauer, R. Eastell // Marcus and Feldman's Osteoporosis. Academic Press. - 2021. - P. 1545-1588.

34. Bisphosphonates and cancer: a relationship beyond the antiresorptive effects / S. Teixeira [et al.] // Mini Reviews in Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 19, №. 12. - P. 988-998.

35. Blucher, C. Obesity and breast cancer: current insights on the role of fatty acids and lipid metabolism in promoting breast cancer growth and progression / C. Blucher, S.C. Stadler // Frontiers in endocrinology. - 2017. - Vol. 8. - P. 293.

36. Bone mineral density-associated polymorphisms are associated with obesity-related traits in Korean adults in a sex-dependent manner / S. Cha, H. Yu, J.Y. Kim // PloS one. - 2012. - Vol. 7, №. 12. e53013.

37. Breast cancer and fibroadenoma biomarkers detection through genetic association study / M.N. Saad, G.M. Ayeldeen, O.G. Shaker // Gene Reports. - 2021. -Vol. 22. - P. 100994.

38. Breast cancer bone metastases: pathogenesis and therapeutic targets / N. Brook, E. Brook, A. Dharmarajan, C.R. Dass, A. Chan // Int J Biochem Cell Biol. -2018 Mar. - Vol. 96. - P. 63-78. doi: 10.1016/j.biocel.2018.01.003. Epub 2018 Jan 5. PMID: 29309917.

39. Breast cancer bone metastases: pathogenesis and therapeutic targets / N. Brook [et al.] // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2018. - Vol. 96. - P. 63-78.

40. Burden of symptoms associated with development of metastatic bone disease in patients with breast cancer / C. Cleeland [et al.] // Supportive Care in Cancer. - 2016. - Vol. 24, №. 8. - P. 3557-3565.

41. CD147/EMMPRIN overexpression and prognosis in cancer: A systematic review and meta-analysis / X. Xin [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6, №. 1. -P. 1-12.

42. Chen, D. MPZL1 promotes tumor cell proliferation and migration via activation of Src kinase in ovarian cancer / D. Chen, L. Cao, X. Wang // Oncology reports. - 2019. - Vol. 42, №. 2. - P. 679-687.

43. Chen, Y.C. Breast cancer metastasis to the bone: mechanisms of bone loss / Y.C. Chen, D.M. Sosnoski, A.M. Mastro // Breast cancer research. - 2010. - Vol. 12, №. 6. - P. 1-11.

44. Cheung, C.H.Y. Quantitative proteomics in lung cancer / C.H.Y. Cheung, H.F. Juan // Journal of biomedical science. - 2017. - Vol. 24, №. 1. - P. 1-11.

45. Cilengitide inhibits progression of experimental breast cancer bone metastases as imaged noninvasively using VCT, MRI and DCE-MRI in a longitudinal in vivo study / T. Bauerle [et al.] // International journal of cancer. - 2011. - Vol. 128, №. 10. - P. 2453-2462.

46. Clezardin, P. Integrins in bone metastasis formation and potential therapeutic implications / P. Clezardin // Current cancer drug targets. - 2009. - Vol. 9, №. 7. - P. 801-806.

47. COL1A1 gene-1997G/T polymorphism and risk of osteoporosis in postmenopausal women: a meta-analysis / K.H. Yu [et al.] // Genet Mol Res. - 2015. -Vol. 14, №. 3. - P. 10991-10998.

48. Coleman, R.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies / R.E. Coleman // Cancer treatment reviews. - 2001. - Vol. 27, №. 3. - P. 165-176.

49. Common genetic variants are associated with accelerated bone mineral density loss after hematopoietic cell transplantation / S. Yao [et al.] // PLoS One. -2011. - Vol. 6, №. 10. e25940.

50. Crosstalk between HER2 and PD-1/PD-L1 in breast cancer: from clinical applications to mathematical models / R. Padmanabhan [et al.] // Cancers. - 2020. -Vol. 12, №. 3. - P. 636.

51. Daphnetin attenuates LPS- induced osteolysis and RANKL mediated osteoclastogenesis through suppression of ERK and NFATc1 pathways / Z. Wu [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234, №. 10. - P. 17812-17823.

52. Decreasing myocardial estrogen receptors and antioxidant activity may be responsible for increasing ischemia-and reperfusion-induced ventricular arrhythmia in older female rats / O. Bozdogan [et al.] // Life Sciences. - 2021. - Vol. 271. - P.

119190.

53. Denosumab for bone health in prostate and breast cancer patients receiving endocrine therapy? A systematic review and a meta-analysis of randomized trials / A. Galvano [et al.] // Journal of bone oncology. - 2019. - Vol. 18. - P. 100252.

54. Depression and risk of fracture and bone loss: an updated meta-analysis of prospective studies / Q. Wu, B. Liu, S. Tonmoy // Osteoporosis International. - 2018. -Vol. 29, №. 6. - P. 1303-1312.

55. Diagnosis, pathophysiology and management of hypercalcemia in malignancy: a review of the literature / N. Asonitis [et al.] //Hormone and Metabolic Research. - 2019. - Vol. 51, №. 12. - P. 770-778.

56. Diagnostic methods for detection of bone metastases / B. Lukaszewski [et al.] // Contemporary Oncology/Wspólczesna Onkologia. - 2017. - Vol. 21, №. 2. - P. 98-103.

57. Effect of L-000845704, an av03 integrin antagonist, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women / M.G. Murphy [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - Vol. 90, №. 4. - P. 2022-2028.

58. Effects of zoledronic acid on bone mineral density around prostheses and bone metabolism markers after primary total hip arthroplasty in females with postmenopausal osteoporosis / W. Zhou [et al.] // Osteoporosis International. - 2019. -Vol. 30, №. 8. - P. 1581-1589.

59. Emerging roles of aerobic glycolysis in breast cancer / Z. Wu [et al.] // Clinical and Translational Oncology. - 2020. - Vol. 22, №. 5. - P. 631-646.

60. Estrogen-dependent increase in bone turnover and bone loss in postmenopausal women with breast cancer treated with anastrozole / C.B. Confavreux, A. Fontana, J.P. Guastalla [et al.] // Prevention with bisphosphonates. Bone. - 2007. -Vol. 41, no 3. - P. 346-352. DOI: 10.1016/j.bone.2007.06.004.

61. Evidence for a causal role of parathyroid hormone-related protein in the pathogenesis of human breast cancer-mediated osteolysis Guise T.A. [et al.] //The Journal of clinical investigation. - 1996. - Vol. 98, №. 7. - P. 1544-1549.

62. Exploring dysregulated signaling pathways in cancer / S. Nisar [et al.] // Current pharmaceutical design. - 2020. - Vol. 26, №. 4. - P. 429-445.

63. Extracellular calcium promotes the migration of breast cancer cells through the activation of the calcium sensing receptor / Z. Saidak [et al.] // Experimental cell research. - 2009. - Vol. 315, №. 12. - P. 2072-2080.

64. Fang, J. Differences of osteoblastic bone metastases and osteolytic bone metastases in clinical features and molecular characteristics / J. Fang, Q. Xu // Clinical and Translational Oncology. - 2015. - Vol. 17, №. 3. - P. 173-179.

65. Folate intake and the risk of breast cancer: an up-to-date meta-analysis of prospective studies / J. Zeng [et al.] // European Journal of Clinical Nutrition. - 2019. -Vol. 73, №. 12. - P. 1657-1660.

66. Fu, C. Osteoclast biology in bone resorption: a review / C. Fu, R. Shi // STEMedicine. - 2020. - Vol. 1, №. 4. e57-e57.

67. Gandhi, N. Metabolic reprogramming in breast cancer and its therapeutic implications / N. Gandhi, G.M. Das // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 2. - P. 89.

68. Genetic influence of vitamin D receptor gene polymorphisms on osteoporosis risk / Banjabi A.A. [et al.] // International journal of health sciences. -2020. - Vol. 14, №. 4. - C. 22.

69. Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture / K. Estrada [et al.] // Nature genetics. -2012. - Vol. 44, №. 5. - P. 491-501.

70. Gkretsi, V. Cell adhesion and matrix stiffness: coordinating cancer cell invasion and metastasis / V. Gkretsi, T. Stylianopoulos // Frontiers in oncology. - 2018. - Vol. 8. - C. 145.

71. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71, №. 3. - P. 209-249.

72. Glucose-6-phosphate dehydrogenase and transketolase modulate breast cancer cell metabolic reprogramming and correlate with poor patient outcome / A. Benito [et al.] //Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №. 63. - P. 106693.

73. Glucose-6-phosphate dehydrogenase blockade potentiates tyrosine kinase inhibitor effect on breast cancer cells through autophagy perturbation / L. Mele [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 38, №. 1. - P. 113.

74. Glutamate enrichment as new diagnostic opportunity in breast cancer J. Budczies [et al.] // International journal of cancer. - 2015. - Vol. 136, №. 7. - P. 16191628.

75. Glutamine metabolism in cancer / Li, T. Le A. // The Heterogeneity of Cancer Metabolism. - 2018. - P. 13-32.

76. Guo, S. Effect of stromal cells in tumor microenvironment on metastasis initiation / S. Guo, C.X. Deng // International journal of biological sciences. - 2018. -Vol. 14, №. 14. - P. 2083.

77. Hadji, P. Cancer treatment-induced bone loss in women with breast cancer / P. Hadji //BoneKEy Reports. - 2015. - Vol. 4.

78. Hiraga, T. Bone metastasis: Interaction between cancer cells and bone microenvironment / T. Hiraga // Journal of oral biosciences. - 2019. - Vol. 61, №. 2. -P. 95-98.

79. Huang, Q. Biochemical-markers for the diagnosis of bone metastasis: a clinical review / Q. Huang, X. Ouyang // Cancer Epidemiology. - 2012. - Vol. 36, №. 1. - p. 94-98.

80. Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro / H. Yasuda [et al.] // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139, №. 3. - P. 1329-1337.

81. IL- 34 and CSF- 1, deciphering similarities and differences at steady state and in diseases / A. Freuchet [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2021. - Vol. 110, №. 4. - P. 771-796.

82. Immunologic consequences of sequencing cancer radiotherapy and surgery / J.C. López Alfonso [et al.] // JCO clinical cancer informatics. - 2019. - Vol. 3. - P. 116.

83. In silico analysis suggests differential response to bevacizumab and

radiation combination therapy in newly diagnosed glioblastoma / Hawkins-Daarud A. [et al.] // Journal of the Royal Society Interface. - 2015. - Vol. 12,- №. 109. - P. 20150388.

84. Incidence of bone metastases and skeletal-related events in breast cancer patients: a population-based cohort study in Denmark / A.0. Jensen [et al.] // BMC cancer. - 2011. - Vol. 11, №. 1. - P. 1-6.

85. Incidence of bone metastases and survival after a diagnosis of bone metastases in breast cancer patients / M. Harries [et al.] // Cancer epidemiology. - 2014.

- Vol. 38, №. 4. - P. 427-434.

86. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 accelerates epithelial-mesenchymal transition and breast cancer metastasis via the CXCL12/CXCR4/mTOR axis / F. Yang [et al.] // Cancer research. - 2019. - Vol. 79, №. 4. - P. 735-746.

87. Inhibition of the RANK/RANKL signaling with osteoprotegerin prevents castration-induced acceleration of bone metastasis in castration-insensitive prostate cancer / K. Takayama [et al.] // Cancer letters. - 2017. - Vol. 397. - P. 103-110.

88. Integration of denosumab therapy in the management of giant cell tumors of bone / D.T. Miles [et al.] // Journal of Orthopaedics. - 2020. - Vol. 22. - P. 38-47.

89. Investigation of OPG/RANK/RANKL Genes as a Genetic Marker for Cardiac abnormalities in Thalassemia Major Patients / M.M. Singh [et al.] // Annals of human genetics. - 2017. - Vol. 81, №. 3. - P. 117-124.

90. Investigation of The Relationship of TNFRSF11A Gene Polymorphisms with Breast Cancer Development and Metastasis Risk in Patients with BRCA1 Or BRCA2 Pathogenic Variants Living in The Trakya Region of Turkey / K. Özdemir [et al.] // Balkan journal of medical genetics: BJMG. - 2020. - Vol. 23, №. 2. - P. 49.

91. Jin, X. Targeting breast cancer metastasis / X. Jin, P. Mu // Breast cancer: basic and clinical research. - 2015. - Vol. 9. BCBCR. S25460.

92. Jung, K. Bone turnover markers in serum and urine as diagnostic, prognostic and monitoring biomarkers of bone metastasis / K. Jung, M. Lein // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. - 2014. - Vol. 1846, №. 2.

- P. 425-438.

93. Kauffman, R.P. Perils of prolonged ovarian suppression and hypoestrogenism in the treatment of breast cancer: Is the risk of treatment worse than the risk of recurrence? / R.P. Kauffman, C. Young, V.D. Castracane // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2021. - Vol. 525. - P. 111181.

94. Keating, E. Antimetabolic effects of polyphenols in breast cancer cells: Focus on glucose uptake and metabolism / E. Keating, F. Martel // Frontiers in nutrition. - 2018. - Vol. 5. - P. 25.

95. Khodjaeva, D.I. Magnetic-resonance imaging in the diagnosis of breast cancer and its metastasis to the spinal column / D.I. Khodjaeva // Scientific progress. -2021. - Vol. 2, №. 6. - P. 540-547.

96. Kimbung, S. Clinical and molecular complexity of breast cancer metastases / S. Kimbung, N. Loman, I. Hedenfalk //Seminars in cancer biology. Academic Press. -2015. - Vol. 35. - P. 85-95.

97. Kobayashi, Y. Clinical usefulness of cross-linked N-telopeptide of type I collagen (NTx) as a bone metastatic marker in patients with prostate cancer-comparison with serum PICP, PINP and ICTP / Y. Kobayashi, M. Ochi, A. Tokue // Hinyokika Kiyo. - 2000. - Vol. 46, no. 12. - P. 869-872.

98. Koundouros, N. Phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling and redox metabolism in cancer / N. Koundouros, G. Poulogiannis // Frontiers in oncology. -2018. - Vol. 8. - P. 160.

99. Lactate promotes glutamine uptake and metabolism in oxidative cancer cells / J. Pérez-Escuredo [et al.] // Cell cycle. - 2016. - Vol. 15, №. 1. - P. 72-83.

100. Luônd, F. Breast cancer as an example of tumour heterogeneity and tumour cell plasticity during malignant progression / F. Luônd, S. Tiede, G. Christofori // British journal of cancer. - 2021. - Vol. 125, №. 2. - P. 164-175.

101. Lyseng-Williamson, K.A. Zoledronic acid: a review of its use in breast cancer / K.A. Lyseng-Williamson // Drugs. - 2008. - Vol.68, No.18. - P. 2661-82. doi: 10.2165/0003495-200868180-00010. PMID: 19093706.

102. Management of bone health in solid tumours: From bisphosphonates to a monoclonal antibody / R. von Moos [et al.] // Cancer treatment reviews. - 2019. - Vol.

76. - P. 57-67.

103. Martin, T.J. Physiological and pharmacological roles of PTH and PTHrP in bone using their shared receptor, PTH1R / T.J. Martin, N.A. Sims, E. Seeman // Endocrine reviews. - 2021. - Vol. 42, №. 4. - P. 383-406.

104. Mashima, T. De novo fatty-acid synthesis and related pathways as molecular targets for cancer therapy / T. Mashima, H. Seimiya, T. Tsuruo // British journal of cancer. - 2009. - Vol. 100, №. 9. - P. 1369-1372.

105. Mathematical models of cancer: when to predict novel therapies, and when not to / R. Brady, H. Enderling // Bulletin of mathematical biology. - 2019. - Vol. 81, №. 10. - P. 3722-3731.

106. Maurizi, A. The osteoclast in bone metastasis: player and target / A. Maurizi, N. Rucci // Cancers. - 2018. - Vol. 10, №. 7. - P. 218.

107. Mbese, Z. Bisphosphonate-Based Conjugates and Derivatives as Potential Therapeutic Agents in Osteoporosis, Bone Cancer and Metastatic Bone Cancer / Z. Mbese, B.A. Aderibigbe // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, №. 13. - P. 6869.

108. McGuire, A. Metastatic breast cancer: the potential of miRNA for diagnosis and treatment monitoring / A. McGuire, J.A.L. Brown, M.J. Kerin // Cancer and metastasis reviews. - 2015. - Vol. 34, №. 1. - P. 145-155.

109. Medroxyprogesterone acetate accelerates the development and increases the incidence of mouse mammary tumors induced by dimethylbenzanthracene / C.M. Aldaz [et al.] // Carcinogenesis. - 1996. - Vol. 17, №. 9. - P. 2069-2072.

110. Membrane expansion alleviates endoplasmic reticulum stress independently of the unfolded protein response / S. Schuck [et al.] // Journal of Cell Biology. - 2009. - Vol. 187, №. 4. - P. 525-536.

111. Metabolic reprogramming in triple-negative breast cancer / X. Sun [et al.] // Frontiers in oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 428.

112. Metastatic and triple-negative breast cancer: challenges and treatment options / Al-Mahmood S. [et al.] // Drug delivery and translational research. - 2018. -Vol. 8, №. 5. - P. 1483-1507.

113. Metastatic bone disease: Pathogenesis and therapeutic options: Up-date on bone metastasis management / S. D'Oronzo [et al.] // Journal of bone oncology. - 2019. - Vol. 15. - P. 100205.

114. Metastatic heterogeneity of breast cancer: Molecular mechanism and potential therapeutic targets / Liang Y. [et al.] // Seminars in cancer biology. Academic Press. - 2020. - Vol. 60. - P. 14-27.

115. Microfluidic-based models to address the bone marrow metastatic niche complexity / P. Ribeiro [et al.] // Seminars in Cell & Developmental Biology. Academic Press. - 2021. - Vol. 112. - P. 27-36.

116. Ming, J. Targeting the RANKL/RANK/OPG axis for cancer therapy / J. Ming, S.J.F. Cronin, J.M. Penninger // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 1283.

117. Mjelstad, A. Optimizing antiresorptive treatment in patients with bone metastases: time to initiation, switching strategies, and treatment duration / A. Mjelstad, G. Zakariasson, A. Valachis // Support Care Cancer. - 2019. - Vol. 27. - P. 3859-3867.

118. Molecular mediators of breast cancer metastasis / R. Yeeravalli, A. Das // Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy. - 2021. - Vol. 14, №. 4. - P. 275-289.

119. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited / J. Fares [et al.] // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. - Vol. 5, №. 1. - P. 1-17.

120. Moretti, A. What are the efficacy and safety of bisphosphonates and RANK-ligand-inhibitors for men with prostate cancer and bone metastases?-A Cochrane Review summary with commentary / A. Moretti // Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions. - 2021. - Vol. 21, №. 4. - P. 451.

121. Mortezaee, K. CXCL12/CXCR4 axis in the microenvironment of solid tumors: a critical mediator of metastasis / K. Mortezaee // Life sciences. - 2020. - Vol. 249. - P. 117534.

122. Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures / U. Styrkarsdottir [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 358, №. 22. -P. 2355-2365.

123. Multistage genome-wide association meta-analyses identified two new loci

for bone mineral density / L. Zhang [et al.] // Human molecular genetics. - 2014. - Vol. 23, №. 7. - P. 1923-1933.

124. Nair, M. Cancer molecular markers: A guide to cancer detection and management / M. Nair, S.S. Sandhu, A.K. Sharma // Seminars in cancer biology. Academic Press. - 2018. - Vol. 52. - P. 39-55.

125. Neville-Webbe, H.L. Bisphosphonates and RANK ligand inhibitors for the treatment and prevention of metastatic bone disease / H.L. Neville-Webbe, R.E. Coleman // European journal of cancer. - 2010. - Vol. 46, №. 7. - P. 1211-1222.

126. New insights into the regulation of methyl group and homocysteine metabolism / K.T. Williams, K.L. Schalinske //The Journal of nutrition. - 2007. - Vol. 137, №. 2. - P. 311-314.

127. Newman, A.C. One-carbon metabolism in cancer / A.C. Newman, O.D.K. Maddocks // British journal of cancer. - 2017. - Vol. 116, №. 12. - P. 1499-1504.

128. Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity / S. Kousteni [et al.] // Cell. - 2001.

- Vol. 104, №. 5. - P. 719-730.

129. Non-Invasive Characterization of Experimental Bone Metastasis in Obesity Using Multiparametric MRI and PET/CT / Gregoric G. [et al.] // Cancers. - 2022. -Vol. 14, №. 10. - P. 2482.

130. Novel therapies emerging in oncology to target the TGF-P pathway / B.G. Kim [et al.] // Journal of Hematology & Oncology. - 2021. - Vol. 14, №. 1. - P. 1-20.

131. O'Brien, C.A. Control of RANKL gene expression / C.A. O'Brien // Bone.

- 2010. - Vol. 46, №. 4. - P. 911-919.

132. Ohshiba, T. Role of prostaglandin E produced by osteoblasts in osteolysis due to bone metastasis / T. Ohshiba, C. Miyaura and A. Ito // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - Vol. 300, No 4. - P. 957-964.

133. Oncolytic potency and reduced virus tumor-specificity in oncolytic virotherapy. A mathematical modelling approach / Mahasa K.J. [et al.] // Plos one. -2017. - Vol. 12, №. 9. e0184347.

134. Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer

metastasis / W. Chen [et al.] // NPJ precision oncology. - 2018. - Vol. 2, №. 1. - P. 112.

135. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways / N. Udagawa [et al.] // Journal of bone and mineral metabolism. - 2021. - Vol. 39, №. 1. -P. 19-26.

136. Osteoclast signal transduction during bone metastasis formation / D.S. Gyori, A. Mócsai // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 507.

137. Osteoporosis from an endocrine perspective: the role of hormonal changes in the elderly / R. Cannarella [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2019. - Vol. 8, №. 10. - P. 1564.

138. Osteoporosis in Russian Federation: Epidemiology, socio-medical and economical aspects / O.M. Lesnyak [et al.] // Traumatology and orthopedics of Russia. - 2018. - Vol. 24, №. 1. - P. 155-168.

139. Pain outcomes in patients with bone metastases from advanced cancer: assessment and management with bone-targeting agents / D.L. Patrick [et al.] // Supportive Care in Cancer. - 2015. - Vol. 23, №. 4. - P. 1157-1168.

140. Parathyroid hormone resistance syndromes-Inactivating PTH/PTHrP signaling disorders (iPPSDs) / F.M. Elli [et al.] // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2018. - Vol. 32, №. 6. - P. 941-954.

141. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP): an emerging target in cancer progression and metastasis / R. Zhang // Human Cell Transformation. - 2019. - P. 161178.

142. Polymorphisms of collagen 1A1 (COL1A1) gene and their relation to bone mineral density in postmenopausal women / M. Majchrzycki et al. // Ginekologia polska. - 2015. - Vol. 86, №. 12.

143. Potential Markers from Serum-Purified Exosomes for Detecting Oral Squamous Cell Carcinoma Metastasis Protein Markers from Metastasis Patients with OSCC / C. Li [et al.] // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2019. - Vol. 28, №. 10. - P. 1668-1681.

144. Probing the metabolic phenotype of breast cancer cells by multiple tracer stable isotope resolved metabolomics / A.N. Lane [et al.] // Metabolic engineering. -2017. - Vol. 43. - P. 125-136.

145. Prognostic effects of 25-hydroxyvitamin D levels in early breast cancer / P.J. Goodwin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27, №. 23. - P. 3757-3763.

146. Prognostic value of RANKL/OPG serum levels and disseminated tumor cells in nonmetastatic breast cancer / T. D. Rachner [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 25, №. 4. - P. 1369-1378.

147. RANK expression on breast cancer cells promotes skeletal metastasis / M.L. Blake [et al.] // Clinical & experimental metastasis. - 2014. - Vol. 31, №. 2. - P. 233-245.

148. RANK induces epithelial-mesenchymal transition and sternness in human mammary epithelial cells and promotes tumorigenesis and metastasis / M. Palafox [et al.] // Cancer research. - 2012. - Vol. 72, №. 11. - P. 2879-2888.

149. RANKL and RANK: from mammalian physiology to cancer treatment / S. Rao [et al.] //Trends in cell biology. - 2018. - Vol. 28, №. 3. - P. 213-223.

150. RANKL biology: bone metabolism, the immune system, and beyond / T. Ono [et al.] // Inflammation and regeneration. - 2020. - Vol. 40, №. 1. - P. 1-16.

151. RANKL/RANK/OPG system beyond bone remodeling: involvement in breast cancer and clinical perspectives / M. Infante [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 38, №. 1. - P. 1-18.

152. RANK-RANKL signaling inhibition delays early breast cancer bone metastasis formation / Sousa S. [et al.] // Cancer Research. - 2018. - Vol.78. Issue 13_Supplement/

153. Recent advances of colony-stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) kinase and its inhibitors / M.I. El-Gamal [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2018. -Vol. 61, №. 13. - P. 5450-5466.

154. Receptor activator of NF-kB ligand (RANKL) expression is associated with epithelial to mesenchymal transition in human prostate cancer cells / V.A. Odero-

Marah [et al.] // Cell research. - 2008. - Vol. 18, №. 8. - P. 858-870.

155. Reck, M. Precision diagnosis and treatment for advanced non-small-cell lung cancer / M. Reck, K.F. Rabe // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377, №. 9. - P. 849-861.

156. Regulation of cancer cell migration and bone metastasis by RANKL / D.H. Jones [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 440, №. 7084. - P. 692-696.

157. Relationships between SNPs and prognosis of breast cancer and pathogenic mechanism / Y. He [et al.] // Molecular genetics & genomic medicine. - 2019. - Vol. 7, №. 9. e871.

158. RKIP: a key regulator in tumor metastasis initiation and resistance to apoptosis: therapeutic targeting and impact / A. Zaravinos [et al.] // Cancers. - 2018. -Vol. 10, №. 9. - P. 287.

159. Role of the RANK/RANKL/OPG and Wnt/ß-catenin systems in CKD bone and cardiovascular disorders / N. Carrillo-Lopez [et al.] // Calcified Tissue International. - 2021. - Vol. 108, №. 4. - P. 439-451.

160. Role of tumour-derived exosomes in metastasis / S. Bai [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 147. - P. 112657.

161. Roles of mitogen-activated protein kinases in osteoclast biology / K. Lee [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, №. 10. - P. 3004.

162. Santos, C.R. Lipid metabolism in cancer / C.R. Santos, A. Schulze // The FEBS journal. - 2012. - Vol. 279, №. 15. - P. 2610-2623.

163. Serum parathyroid hormone, but not menopausal status, is associated with the expression of osteoprotegerin and RANKL mRNA in human bone samples / T. Seck [et al.] // European journal of endocrinology. - 2001. - Vol. 145, №. 2. - P. 199-205.

164. Shane, E. General Management and Treatment of Acute and Chronic Hypercalcemia in Adults / E. Shane // Hypercalcemia. Humana, Cham. - 2022. - P. 7587.

165. Sigl, V. RANKL/RANK: from bone loss to the prevention of breast cancer / V. Sigl, L.P. Jones, J.M. Penninger // Open Biology. - 2016. - Vol. 6, №. 11. 160230.

166. Sisay, M. The RANK/RANKL/OPG system in tumorigenesis and metastasis of cancer stem cell: potential targets for anticancer therapy / M. Sisay, G. Mengistu, D. Edessa // OncoTargets and therapy. - 2017. - Vol. 10. - P. 3801.

167. Soki, F.N. The multifaceted actions of PTHrP in skeletal metastasis / F.N. Soki, S.I. Park, L.K. McCauley // Future oncology. - 2012. - Vol. 8, №. 7. - P. 803817.

168. Study on diagnostic value of P1NP and ß-CTX in bone metastasis of patients with breast cancer and the correlation between them / C.T. Zuo [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2019. - Vol. 23, №. 12. - P. 5277-5284.

169. Suva, L.J. PTH and PTHrP actions on bone / L.J. Suva, P.A. Friedman // Bone Regulators and Osteoporosis Therapy. - 2020. - P. 27-45.

170. Targeting anti-cancer agents to bone using bisphosphonates / L. Xing [et al.] // Bone. - 2020. - Vol. 138. - P. 115492.

171. Targeting epidermal growth factor receptor in paclitaxel-resistant human breast and lung cancer cells with upregulated glucose-6-phosphate dehydrogenase / H.Y. Min [et al.] // British Journal of Cancer. - 2022. - P. 1-14.

172. Tay, W.L. Discontinuing Denosumab: Can It Be Done Safely? A Review of the Literature / Tay, W.L. Tay D. // Endocrinology and Metabolism. - 2022. - Vol. 37, №. 2. - P. 183.

173. TGF-ß-regulated collagen type I accumulation: role of Src-based signals / R. Mishra [et al.] // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2007. - Vool. 292, №. 4. - P. C1361-C1369.

174. The diagnostic imaging of bone metastases / W. Heindel [et al.] // Deutsches Ärzteblatt International. - 2014. - Vol. 111, №. 44. - P. 741.

175. The effect of exercise on body composition and bone mineral density in breast cancer survivors taking aromatase inhibitors / G.A. Thomas [et al.] // Obesity. -2017. - Vol. 25, №. 2. - P. 346-351.

176. The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development / J.E. Fata [et al.] // Cell. - 2000. - Vol. 103, №. 1. - P.

41-50.

177. The RANKL/RANK system in female reproductive organ tumors: A preclinical and clinical overview / Monzo-Miralles A. [et al.] // Advances in Clinical and Experimental Medicine: Official Organ Wroclaw Medical University. - 2021.

178. The relationship between Receptor Activator of Nuclear Factor-KB Ligand (RANKL) gene polymorphism and aortic calcification in Korean women / E.J. Rhee [et al.] // Endocrine journal. - 2010. - Vol. 57, №. 6. - P. 541-549.

179. The Roadmap of RANKL/RANK Pathway in Cancer / S. Casimiro [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10, №. 8. - P. 1978.

180. The role of Ca2+-NFATc1 signaling and its modulation on osteoclastogenesis / J.Y. Kang [et al.] // International journal of molecular sciences. -2020. - Vol. 21, №. 10. - P. 3646.

181. The role of the pentose phosphate pathway in diabetes and cancer / T. Ge [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11. - P. 365.

182. Thrombospondin-2 stimulates MMP-9 production and promotes osteosarcoma metastasis via the PLC, PKC, c-Src and NF-kB activation / J.F. Liu [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24, №. 21. - P. 12826-12839.

183. Tumor necrosis factor-alpha (TNF) stimulates RANKL-induced osteoclastogenesis via coupling of TNF type 1 receptor and RANK signaling pathways / Y.H. Zhang, A. Heulsmann, M.M. Tondravi [et al.] // J Biol Chem. - 2001 Jan 5. - Vol. 276, No.1. - P. 563-8. doi: 10.1074/jbc.M008198200. PMID: 11032840.

184. Turgeon, M.O. DNA damage, repair, and cancer metabolism / M.O. Turgeon, N.J.S. Perry, G. Poulogiannis // Frontiers in oncology. - 2018. - Vol. 8. - P. 15.

185. Use of CTX-I and PINP as bone turnover markers: National Bone Health Alliance recommendations to standardize sample handling and patient preparation to reduce pre-analytical variability / Szulc P. [et al.] // Annales de Biologie Clinique. -2018. - Vol. 76, №. 4. - P. 373-391.

186. Variation in genes involved in the RANKL/RANK/OPG bone remodeling

pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in men / Y.H. Hsu [et al.] // Human genetics. - 2006. - Vol. 118, №. 5. - P. 568-577.

187. Vitamin D deficiency promotes human breast cancer growth in a murine model of bone metastasis / L.L. Ooi [et al.] // Cancer research. - 2010. - Vol. 70, №. 5. - P. 1835-1844.

188. Yang, M. Management of bone metastasis with intravenous bisphosphonates in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of dosing frequency / M. Yang, X. Yu // Supportive Care in Cancer. - 2020. - Vol. 28, №. 6. - P. 2533-2540.

189. Yao, Z. Regulation of TNF-induced osteoclast differentiation / Z. Yao, S.J. Getting, I.C. Locke // Cells. - 2021. - Vol. 11, №. 1. - P. 132.

190. Zifarelli, G. The Role of the Lysosomal C1-/H+ Antiporter ClC-7 in Osteopetrosis and Neurodegeneration / G. Zifarelli // Cells. - 2022. - Vol. 11, №. 3. -P. 366.