Комплексное лечение пациентов с субмакулярными кровоизлияниями на фоне возрастной макулярной дегенерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Босов Эдуард Дмитриевич

• Босов Эдуард Дмитриевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Босов Эдуард Дмитриевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и распространенность возрастной макулярной 15 дегенерации.

1.2. Этиологические аспекты формирования субмакулярного 16 кровоизлияния.

1.3. Патогенетические аспекты субмакулярного кровоизлияния

1.3.1. Гематотоксическое воздействие субмакулярного 18 кровоизлияния.

1.3.2. Барьерное воздействие субмакулярного кровоизлияния на 19 метаболические процессы сетчатки.

1.3.3. Тракционное воздействие субмакулярного кровоизлияния на 21 фоторецепторный слой сетчатки.

1.4. Аспекты клинического течения субмакулярного кровоизлияния

1.5. Диагностические аспекты субмакулярного кровоизлияния

1.6. Методы лечения субмакулярных кровоизлияний

1.6.1. Транслокация макулы

1.6.2. Пересадка пигментного эпителия сетчатки

1.6.3. Ретинотомия с механической эвакуацией субмакулярного 30 кровоизлияния.

1.6.4. Пневмодислокация субмакулярного кровоизлияния

1.6.5. Применение тканевого активатора плазминогена

1.6.6. Антиангиогенная терапия субмакулярных кровоизлияний

1.6.7. Комбинированные методы лечения субмкулярных 37 кровоизлияний.

ГЛАВА 2. 40 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования

2.2. Дизайн и выборка исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Хирургическая техника

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА

ИЗМЕНЕНИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕТЧАТКИ У ПАЦИЕНТОВ С СУБМАКУЛЯРНЫМИ КРОВОИЗЛИЯНИМИ РАЗЛИЧНОЙ ПЛОЩАДИ

3.1. Оценка офтальмоскопической картины при различной площади 53 субмакулярных кровоизлияний.

3.2. Оценка функциональных параметров сетчатки при различной 55 площади субмакулярных кровоизлияний.

3.3. Оценка морфологических параметров сетчатки при различной 62 площади субмакулярных кровоизлияний.

ГЛАВА

ИЗМЕНЕНИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕТЧАТКИ У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ХИРУРГИИ СУБМАКУЛЯРНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ

4.1. Оценка офтальмоскопической картины после хирургии 76 субмакулярных кровоизлияний.

4.2. Оценка функциональных параметров сетчатки после хирургии 79 субмакулярных кровоизлияний.

4.3. Оценка морфологических параметров сетчатки после хирургии 89 субмакулярных кровоизлияний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВГД внутриглазное давление

ВМД возрастная макулярная дегенерация

ВРХ витреоретинальная хирургия

дБ Децибел

ДДЗН диаметр диска зрительного нерва

ИАГ индоцианиновая ангиография

ИВВ интравитреальные введения

Мкм Микрометр

МКОЗ максимально корригированная острота зрения

нВМД неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация

ОКТ оптическая когерентная томография

ПХВ полипоидная хориоидальная васкулопатия

ПЭС пигментный эпителий сетчатки

СМК субмакулярное кровоизлияние

СТ стекловидное тело

ТАП тканевой активатор плазминогена

ФАГ флюоресцентная ангиография

ХНВ хориоидальная неоваскуляризация

ЦТС центральная толщина сетчатки

VEGF (vascular endothelial growth factor) эндотелиальный

фактор роста сосудов

Единицы измерения

дБ Децибел

МЕ международных единиц

мкм Микрометр

мм Миллиметр

мм. рт. ст. миллиметр ртутного столба

G gauge (гейдж)

° Градус

ВВЕДЕНИЕ

Развитие субмакулярного кровоизлияния (СМК) является наиболее опасным осложнением течения возрастной макулярной дегенерации (ВМД) с необратимой потерей зрительных функций [28, 54]. Актуальность изучения способов лечения СМК определяется отсутствием общепринятой хирургической методики. На сегодняшний день предложен ряд способов транслокации крови из-под нейросенсорной части центральных отделов сетчатки [29, 129].

Существуют инвазивные модификации субмакулярной хирургии с формированием ретинотомии: орошение субретинального пространства и аспирация сгустка [57], трансплантации участка пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и сосудистой оболочки в макулярную зону [8, 18, 36, 133], механическое удаление конгломерата сгустка крови и хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) щипцами [132], транслокация фовеолы в область здоровых слоев ПЭС и хориоидеи [104]. Однако, перечисленные варианты имеют высокие риски послеоперационных осложнений и отличаются высокой травматичностью.

Современное развития малоинвазивной субмакулярной хирургии началось с использования в качестве альтернативного метода тампонады витреальной полости различными газами. Для достижения транслокации СМК на периферические отделы требуется полное покрытие макулы газовым пузырем с опущенным вниз лицом [46]. Согласно данным анализа ранее опубликованных работ, успешная транслокация при пневмодислокации наблюдалась у 65% исследуемых [130].

Наибольшую распространенность получила технология субретинального введения фибринолитических перпаратов для дислокации СМК. В России на сегодняшний день активно используется отечественная рекомбинантная проурокиназа под торговым названием «Гемаза» с дозировкой 5000 международных единиц (МЕ). Данный препарат отличается

7

высокой специфичностью и разрешен для интраокулярного введения [5]. Существует несколько модификаций с удалением стекловидного тела и последующем введением в субретинальное пространство в область сгустка фибринолитика с дополнительным введением воздуха в субмакулярное пространство [62], выполнением пилинга внутренней пограничной мембраны перед введением канюли для подачи раствора фибринолитика [19, 21], одномоментным введением тканевого активатора плазмтногена (ТАП) и анти-VEGF (эндотелиальный фактор роста сосудов, vascular endothelial growth factor - VEGF) прапарата субретинально в область сгустка [71, 140].

Немаловажным является открытие антиангиогенной терапии для лечения пациентов с активной ХНВ [3]. На сегодняшний день интравитреальное введение (ИВВ) антивазопролиферативных препаратов является единственным хирургическим способ лечения ВМД [3, 6, 41-42]. Несмотря на снижение активности ХНВ, данная методика не позволяет оказывать воздействие на сгусток крови. В связи с этим существующие работы демонстрируют ограниченность использования интраокулярных инъекций анти-VEGF на крупных СМК [86].

В настоящее время остается неизученным вопрос комплексного лечения СМК при ВМД, включающего субретинальное введение фибринолитического препарата и последующую антивазопролиферативную терапию. Одним из ключевых направлений стало исследование эффективности антиангиогенных препаратов у пациентов при витреоретинальном вмешательстве. Таким образом, остается дискутабельным вопрос, касающийся выбора хирургического лечения и стратегии послеоперационного ведения пациентов с СМК на фоне ВМД для достижения наилучших морфофункциональных результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное лечение пациентов с субмакулярными кровоизлияниями на фоне возрастной макулярной дегенерации»

Цель работы

Разработка и исследование эффективности комплексного метода лечения пациентов с субмакулярным кровоизлиянием на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки с использованием комбинированного воздействия тканевого активатора плазминогена и антивазопроливеративных препаратов.

Задачи

1. Оценить морфофункциональные параметры сетчатки при субмакулярных кровоизлияниях на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки;

2. Провести клиническую оценку разработанного хирургического метода лечения субмакулярных кровоизлияний на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки;

3. Оценить функциональные параметры сетчатки после витреоретинального вмешательства по поводу субмакулярных кровоизлияний при возрастной макулярной дегенерации сетчатки в различные сроки;

4. Оценить морфологические параметры сетчатки после витреоретинального вмешательства по поводу субмакулярных кровоизлияний при возрастной макулярной дегенерации сетчатки в различные сроки;

5. Определить эффективность и роль антивазопролиферативной терапии в режиме «treat and extend» у пациентов после витреоретинального вмешательства при субмакулярных кровоизлияниях на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки.

Научная новизна исследования

1. Впервые произведена мультимодальная оценка морфофункциональных параметров сетчатки при субмакулярных кровоизлияниях на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки;

2. Впервые проведена клиническая оценка разработанного малоинвазивного хирургического метода лечения субмакулярных кровоизлияний на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки;

3. Впервые произведена оценка морфофункциональных параметров сетчатки после малоинвазивного витреоретинального вмешательства по поводу субмакулярных кровоизлияний при возрастной макулярной дегенерации сетчатки в различные сроки;

4. Впервые определена эффективность и роль антивазопролиферативной терапии в режиме «treat and extend» у пациентов после малоинвазивного витреоретинального вмешательства при субмакулярных кровоизлияниях на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки;

Теоретическая и практическая значимость

1. Сравнительный мультимодальный анализ морфологических и функциональных параметров субмакулярных кровоизлияний различной площади на фоне возрастной макулярной дегенерации дает возможность определить оптимальный выбор хирургической тактики лечения и зрительные перспективы;

2. Разработан способ комплексного хирургического лечения

субмакулярных кровоизлияний при возрастной макулярной дегенерации с

использованием субретинального введения фибринолитического препарата и

частичной газовоздушной тампонадой витреальной полости с сохранением

стекловидного, что позволяет придерживаться стандартных режимов

последующей антивазопролиферативной терапии;

10

3. Внедрена в практику комплексная технология малоинвазивной транслокации субмакулярного кровоизлияния, которая демонстрирует улучшение морфофункциональных результатов в 94,8% случаев вне зависимости от размеров субмакулярного кровоизлияния на фоне успешной транслокации субретинального сгустка.

4. Разработаны практические рекомендации по выбору хирургического метода лечения субмакулярного кровоизлияния различной площади на фоне возрастной макулярной дегенерации.

Методология и методы исследования

В работе использовался комплексный подход к оценке сравнительного анализа результатов применения разработанной хирургической методики хирургического лечения пациентов с СМК на фоне ВМД и стандартной техники с использованием мультимодального подхода, базирующегося на применении клинических, неинвазивных диагностических и статистических методов исследования. Работа выполнена в дизайне клинического обсервационного двунаправленного когортного исследования.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выявлены морфофункциональные особенности параметров сетчатки при субмакулярных кровоизлияниях на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки;

2. Разработан хирургический метод лечения субмакулярных кровоизлияний на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки с оценкой клинической эффективности;

3. Изучены морфофункциональные параметры сетчатки после

витреоретинального вмешательства по поводу субмакулярных кровоизлияний

при возрастной макулярной дегенерации сетчатки в различные сроки;

11

4. Определена эффективность и роль антивазопролиферативной терапии в режиме «treat and extend» у пациентов после витреоретинального вмешательства при субмакулярных кровоизлияниях на фоне возрастной макулярной дегенерации сетчатки;

Внедрение результатов работы в практику

Разработанная методика комплексного лечения СМК на фоне ВМД с использованием комбинированного воздействия фибринолитичекого препарата и антиангиогенной терапии внедрена в клиническую практику Центра офтальмологии ФГБУ «НМХЦ им. Пирогова Н.И.» Минздрава России (г. Москва), офтальмологического отделения ФГБУ «Клиничекая больница» Управлениями делами Президента Российской Федерации (г. Москва) и учебный процесс кафедры глазных болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Пирогова Н.И.» Минздрава России (г. Москва).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конкурсе молодых ученых ФГБУ «НМХЦ им. Н. И. Пирогова», 2021 (II место), XXVIII Всероссийской конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2021» (Ростов-на-Дону, 2021), XIV Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2021), Х^ Республиканской конференция с международным участием «Актуальные вопросы офтальмологии» (Беларусь, 2021), Всероссийской Конференции молодых ученых с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2022) (2 место), World Ophthalmology Congress 2022 virtual (2022), XV Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2022) (1 место), Научно-практической конференции «Современные лазерные технологии в офтальмологии»

(Челябинск 2022), XX Всероссийской конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии -2023» (Уфа, 2023) (3 место), Всероссийской научно-практическая конференции с международным участием «Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия» (Санкт-Петербург, 2023), Всероссийской Конференции молодых ученых с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2023) (2 место), Северо-кавказском офтальмологическом саммите (Махачкала, 2023), Научно-практической конференции с международным участием «Традиции и инновации в офтальмологии» (Казахстан, 2023), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной офтальмологии» (Петрозаводск, 2023), XXI Всероссийской конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2024» (Нижний-Новгород, 2024) (1 место), I заседание Международного клуба по антиангиогенной терапии (Москва, 2024), XII Международном междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2024), XIII Съезде Общества офтальмологов России (Москва, 2024). Апробация работы состоялась в Институте усовершенствования врачей «Национального медико-хирургического Центра имени Н.И. Пирогова» 26 июля 2024 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 7 статей, опубликованных в журналах, рецензируемых ВАК РФ, 3 статьи опубликованы в журнале SCOPUS, патент РФ на изобретение: «Способ малоинвазивной коррекции субмакулярных кровоизлияний» № 2022111518; свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Система расчета объема инфузионного раствора фибринолитика для хирургического лечения субмакулярных кровоизлияний» № 2023611290.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 листах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 21 таблицами. Список литературы содержит 45 отечественных и 108 иностранных источника. Клиническая часть работы, включающая отбор, обследование, проведение витреоретинальных операций и послеоперационное наблюдение пациентов проведена в Центре офтальмологии ФГБУ «НМХЦ имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ (зав. Центром офтальмологии д.м.н. Файзрахманов Р.Р.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СМК — внезапно развивающаяся патология, которая определяется как скопление крови в макулярной области между пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) и нейросенсорной ретинальной тканью [79]. В большинстве случаев это состояние связано с поражениями микрососудов сетчатки и хориоидеи [56, 142].

Геморрагическая отслойка сетчатки, возникающая при осложненной форме неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД), часто приводит к резкому и необратимому снижению зрения [4, 59].

1.1. Эпидемиология и распространенность возрастной макулярной

дегенерации.

Согласно метаанализу 39 эпидемиологических исследований, в 2020 году в мире количество пациентов с возрастной макулярной дегенерации (ВМД) оценивалось в 196 миллионов, а к 2040 году прогнозируется увеличение этой цифры до 288 миллионов [76]. В России встречаемость ВМД составляет 15 человек на 1000 населения [2].

Исследование, проведенное в рамках 'Beaver Dam Eye Study', показало, что частота выявления ВМД возрастает с 4,2% среди лиц в возрасте от 43 до 54 лет до 46,2% среди людей старше 75 лет [135].

Несмотря на то, что источники развития ВМД до настоящего времени не были полностью исследованы, считается, что наследственный фактор, старший возраст и образ жизни существенно влияют на возникновение данной патологии [16, 111].

Увеличения числа пожилых лиц является ключевым аспектом, который влияет на прогрессивный рост числа случаев возникновения ВМД. По данным K. Gehrs и его коллег, в развитых странах лица старше 60 лет испытывают главную причину слепоты и снижения зрения - макулярную дегенерацию [48].

15

По результатам исследования, проведенного для определения распространенности данного заболевания среди различных возрастных групп, было выяснено, что у лиц старше 85 лет в 13,1% случаев наблюдались поздние стадии макулярной дегенерации. Аналогичное заболевание было обнаружено только у 0,2% исследуемых, возраст которых составлял от 55 до 64 лет [125].

1.2. Этиологические аспекты формирования субмакулярного

кровоизлияния.

СМК является тяжелым осложнением ряда офтальмологических заболеваний. В спектре причин, приводящих к развитию интраокулярных кровоизлияний, ведущими являются травмы глазного яблока, тяжелые соматические состояния, длительный прием лекарственных препаратов и офтальмопатологии с поражением собственных сосудов глаза [28, 32, 51]. Самыми частыми источниками СМК являются нВМД и полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ) [129]. Частоты обнаружения СМК у пациентов с влажной формой ВМД составляет по разным данным до 90% случаев [96]. При диагностической подтвержденной хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), встречаемость клинически значимых СМК достигает 21,5%, 9,4% и 3,0 % для малых, средних и массивных геморрагий соответственно [56].

Идентифицированы многочисленные факторы, влияющие на

индуцированное развитие ХНВ в макулярной зоне сетчатки при возрастных

дегенеративных процессах. Следует отметить, что отверстия, характерные для

стенок фенестрированных хориокапилляров, не могут служить путем для

утечки эритроцитов. Эндотелиальный фактор роста сосудов инициирует

экстравазацию молекулярных структур значительной величины из

неоваскулярных капилляров в области макулы приводя к гиперфильтрации

[55, 107, 144]. Ретинальные сосуды и кровеносная система хориоидеи

определяются как потенциальные начальные элементы субретинальных

16

кровоизлияний [2, 4, 23]. Процесс проникновения ХНВ через структуру мембраны Бруха и ПЭС, исследованный при возникновении ВМД, приводит к ее перемещению в субретинальное пространство [2, 78]. Отличительное свойство новообразованных сосудов от тех, которые составляют гематоретинальный барьер, заключается в способности вызывать экссудацию в перифокальной зоне. В развитии ВМД также отмечается уплотнение мембраны Бруха, что способствует образованию метаболического барьера и приводит к увеличению дегенеративных процессов в клетках эпителия [153]. Перечисленные изменения, в том числе активное разрастание ХНВ, могут быть результатом избыточного выделения факторов роста новообразованных сосудов на фоне ишемических явлений и одновременного нарушение функций гемато-ретинального барьера [75, 103, 126, 145].

Одна из теорий развития спонтанного СМК на фоне ВМД подразумевает воздействие механических факторов на структуры ретинальной ткани. Исследования морфологических особенной сетчатки на фоне возрастной макулопатии позволили установить предикторы, повышающие риски развития субретинальных геморрагий. Одним из ключевых анатомических критериев является высокая элевация ПЭС, подразумевающая наличие ХНВ с внутренней стороны пигментного листка (рис. 1.1) [110, 136]. Сокращение плотно фиксированной сети новообразованных сосудов приводит к высокому тракционному воздействию на структуру ПЭС с последующим нарушением его целостности. Вместе с разрывом и образованием сообщающейся полости между субретинальным и подпигментным пространствами, возникает травматическое повреждение и сети ХНВ с развитием локального кровоизлияния [61, 131].

Рис. 1.1 Моделирование развития СМК на фоне роста ХНВ

Примечание: а - скрытая мембрана, фиксированная к внутренней поверхности ПЭС; б - развитие механического напряжения от сокращения ХНВ и адгезии ПЭС к подлежащим слоям; в - нарушение анатомической целостности ПЭС на стыке прилежащего и отслоенного участка пигментного листка, свободный край ПЭС оборван и отводится в сторону ХНВ, повреждение сосудов вызывает кровоизлияние, ОКТ - оптическая когерентная томография.

1.3. Патогенетические аспекты субмакулярного кровоизлияния

Особенности патоморфологических изменений основаны на расположении СМК в анатомической зоне, выполняющей основную функциональную роль сетчатки - между ПЭС и фоторецепторами. Патологическое действие крови на структуры сетчатки объясняется запуском каскада деструктивных механизмов. Отмечается, что разрушительные трансформации в структуре ретинальной ткани можно объяснить воздействием множественных патогенных агентов [60, 87, 90-92, 117, 152].

1.3.1. Гематотоксическое воздействие субмакулярного кровоизлияния

В опубликованных в 1978 и 1979 годах работах А. Koshibu продемонстрировано отрицательное воздействие гемолитических продуктов

при геморрагическом отслоении сетчатки на лабораторных. В процессе экспериментальной работы проводилось искусственное разведение аутологичной крови физиологическим раствором с последующим субретинальным введением полученного объема жидкости. В ходе микроскопирования была отмечена миграция макрофагальных клеток в зону с введенной кровью и поглощение ими эритроцитов. В дальнейшем происходил фагоцитоз макрофагов клетками Мюллера и пигментного листка сетчатки с образованием свободного ферритина. При дальнейшем наблюдении к периоду с 21-го по 60-й день лизирование сгустка заканчивалось образованием желто-коричневой зоны, заметной при офтальмоскопии крыса [90-91]. Микроскопирование материалов сетчатки после геморрагической отслойки демонстрировало атрофические и фиброзные изменения c выраженной дегенерацией фоторецепторного слоя и пигментного листка [152]. Авторами сделан вывод о токсическом воздействии железа на сетчатку, что нашло подтверждение в других ранних исследованиях о гематотоксическом действии [60, 117]. В дальнейшем R. Machemer и H. Glatt по результатам экпериментальной работы сделали вывод, что присутствие свободной цельной крови в наружних слоях сетчатки приводит к гистологическим изменениям, схожим с ВМД [75].

1.3.2. Барьерное воздействие субмакулярного кровоизлияния на метаболические процессы сетчатки

Тесная гистобиохимическая связь ПЭС и фоторецепторов сетчатки

делает возможными метаболические процессы пигментоцитов [34, 75, 109].

Однако в случае организовавшегося субретинального кровоизлияния

формируется барьер для обменных процессов, сопровождающийся

выраженной деструкцией фоторецепторов. В работе 1982 г. H. Glatt и R.

Machemer продемонстрировали экспериментальную модель субретинального

кровоизлияния на кролике и кошке, в которой осуществляли введение

19

аутологичной кровипод нейроэпителий. Наблюдение микроскопии в течение 1 часа показало наличие эритроцитов, лейкоцитов, фибрина и минимальных изменений наружных сегментов фоторецепторов в результате их отека. Спустя 1 сутки наблюдалось формирование обширных нитей фибрина, тракционного отрыва фоторецепторов, которые частично фагоцитировались макрофагами, и необратимая дегенерация наружного ядерного слоя сетчатки. На данном сроке наблюдения также выявлялись признаки частичного отека внутреннего ядерного слоя в области бессосудистых участков. Только на 7-е сутки после сформированной геморрагической отслойки появлялись макрофаги, содержащие гемосидерин. Однако не исключалась вероятность его более раннего токсического повреждающего действия. Согласно исследованию, наиболее выраженные изменения сетчатки выявлялись с 7-х по 14-е сутки наблюдения, когда происходила потеря фоторецепторов и явный кариолизис в наружном ядерном слое. Отмечалась отчетливая связь степени данных патоморфологических особенностей с высотой отслойки сетчатки. Спустя 4 недели произошел полный лизис субретинального сгустка. Таким образом, авторы обращают внимание на значительные барьерные свойства субретинальной цельной крови для метаболических процессов и обмена водорастворимых веществ из-за формирования плотной структуры, чем отличается от гепаринизированной крови. При этом сохраняется способность субретинального сгустка к сокращению, что ведет к натяжению и отрыву фоторецепторов. Исследование H. Glatt и R. Machemer доказало морфологическую дегенерацию фоторецепторов и кариолизис, происходящие в первом нейроне без распространения на внутренний ядерный слой сетчатки. По мнению авторов, наибольшее негативное воздействие среди всех механизмов повреждения оказывало барьерное свойство субретинальной крови на обменные процессы. Группе контроля исследования выполнялась субретинальная инъекция силиконового масла, что также вызывало повреждение, но без тракционных и гематотоксических компонентов [75].

1.3.3. Тракционное воздействие субмакулярного кровоизлияния на фоторецепторный слой сетчатки

В 1991 г. С.А. Toth и др. опубликована работа, в которой в эксперименте

на кошках с помощью микропипетки, заполненной аутологичной кровью,

создавалось субретинальное кровоизлияние в пространстве между ПЭС и

нейросенсорным слоем сетчатки [74]. Согласно результатам гистологического

исследования, во всех случаях искусственно созданной геморрагической

отслойки образовывалась выраженная фиксация фибрина к наружным

сегментам фоторецепторов. Через 1 час после субретинального введения в

70% случаев уже возникало локальное натяжение нитей фибрина, ведущее к

механическому повреждению с отрывом наружных и внутренних сегментов

фоторецепторных клеток от остальных слоев сетчатки. Авторы отмечают, что

формирование сильной фиксации тяжей фибрина по типу интердигитации к

наружным сегментам фоторецепторов являлось механизмом повреждения и

наблюдалось уже к 25-ой минуте эксперимента. За 1 час гистологическая

картина представляла собой центральное расположение эритроцитов с

сывороточным кольцом вокруг, которое содержало фибрин, тромбоциты и

лейкоциты. На 1 -е сутки зона геморрагической отслойки разделялась на

эритроциты, стремящиеся в нижние отделы, и выше расположенную

сыворотку за счет гравитации. Зоны сформировавшихся отрывов

фоторецепторов отличались нейтрофильной реакцией на ней. К 7-м суткам

определялось начало патогистологического изменения пигментных клеток, а

также появление фиброцитарных клеток. На 14-е сутки в участке ПЭС всего

образовавшегося сгустка субретинального кровоизлияния выявлялись

сливающиеся вакуоли, дезорганизация цитоплазмы и редупликация, заметная

в большей степени в центре, в месте связи с вышележащими фиброцитарными

клетками. Образовалась значительная деструкция наружных слоев сетчатки с

атрофией и дезорганизацией клеток. Согласно выводам авторов, фибрин и

провоспалительные клетки на границе с субретинальным сгустком играли

21

основную роль в повреждающем воздействии, в отличие от простого присутствия эритроцитов. Стоит обратить внимание, что над плотно осевшими эритроцитами в зонах элиминированной сыворотки наблюдались наименее выраженные повреждения фоторецепторов. Авторами сделаны выводы, что формирование фибриновых тяжей и секреция провоспалительных элементов ведет к более существенной деструкции по сравнению с барьерным свойством плотно организовавшегося сгустка крови, ограничивающим обменные процессы сетчатки. Значимость данных, экспериментально полученных С. А. ТоШ и др., проявлялась в результатах предварительного введения тканевого активатора плазминогена (ТАП) при индуцировании кровоизлияния. При этом до образования организовавшегося сгустка оказывалось фибринолитическое действие. Вследствие этого по данным микроскопии в этих случаях не наблюдались плотные прикрепления фибриновых тяжей к фоторецепторам сетчатки, а значит, отсутствовало дальнейшее механическое повреждение наружных слоев сетчатки [74, 141].

1.4. Аспекты клинического течения субмакулярного кровоизлияния

Развитие СМК в большинстве проявляется рядом жалоб со стороны

пациента, ассоциированных с невозможностью читать, водить автомобиль и

другими трудностями при снижении центрального зрения [22, 52]. При этом

выраженность клинической картины имеет зависимость от размеров

геморрагического образования [84]. Чаще всего пациенты отмечают

появление метаморфопсий, а также выпадение центрального поля зрения

[127]. В 90% случаев о развившемся СМК говорит появление центральной

скотомы, что заставляет принять меры и экстренно обратиться за

высокотехнологичной медицинской помощью. По последним исследованиям

от начала образовавшейся геморрагии до первичной диагностики проходит от

24 часов до 20 месяцев [129]. Разброс данных показателей определяется

степенью обширности и толщины кровоизлияния, длительное же отсутствие

22

клинических проявлений вероятнее всего объясняется компенсаторным влияние высокой остроты зрения парного глаза [101]. В работах, представленных ранее, акцентируется внимание на то, что ВМД была выявлена впервые только после того, как развилось субретинальное кровоизлияние [138, 143]. Соответственно, развитие, а также дальнейшее прогрессирование ВМД остается незамеченным как для пациента, так и врача-офтальмолога [7]. Таким образом, диагностика связанных с ВМД изменений сетчатки возможна только на уже далеко зашедших стадиях при первых клинических проявлениях, в том числе с формированием неоваскуляризации.

S. R. Bennett вместе с соавторами изучили ретроспективно 29 случаев геморрагической отслойки сетчатки, а также оценили как восстанавливается острота зрения (по системе Снеллена) в среднем на протяжении трех лет. Пациенты с ВМД не отметили улучшений с конечным средним значение 20/1700 (N=12), в то время как группы, в которых кровоизлияние произошло в отсутствие ВМД или при наличии разрыва комплекса мембрана Бруха/ПЭС, с конечным результатом 20/200 (N=17) и 20/35 (N=3) [54]. В работе R. L. Avery и группы соавторов был отмечен 41 случай ВМД с неваскуляризацией. В большинстве случаев происходило значительное снижение остроты зрения: на протяжении 3 лет в 16 случаях - на 3.5 строчки (по таблицам Снеллена), в 44% - на 6 строчек и более. Только в 21% случаев через 36 месяцев от начала исследования было отмечено улучшение зрительных функций на 3 и более строчек [102]. В указанных работах отмечалась прямая корреляция толщины и площади геморрагической отслойки и степенью восстановления зрения. Следовательно, можно сделать вывод о том, что пациенты, у которых произошло ВМД на фоне ХНВ имеют неблагоприятный прогноз касательно восстановления зрительных функций.

1.5. Диагностические аспекты субмакулярного кровоизлияния

При офтальмоскопии глазного дна в большинстве случаев визуализируются крупные очаги ярко-красного цвета с четкими границами, что, в свою очередь, в большей степени характерно для локализации геморрагии между пигментным листком и нейроэпителием сетчатки [130]. В случаях, когда высота кровоизлияния была значительной, оно приобретало зеленоватый оттенок [134]. Подобные признаки могут сочетаться также со скоплениями крови в том числе и под ПЭС, что имеет вид более темных, резко очерченных проминирующих участков [96]. В зависимости от площади кровоизлияния можно оценить его распространённость: от 1 до 5 диаметров диска зрительного нерва (ДДЗН) - малые кровоизлияния; от 4 ДДЗН до границы височных сосудистых аркад - средние кровоизлияния, в то время как кровоизлияния, выходящие за пределы сосудистых аркад являются массивными [56]. Прорыв крови в стекловидное тело может, в свою очередь, продемонстрировать признаки частичного или же тотального гемофтальма [114, 119]. В период, когда происходит резорбция кровяного сгустка на месте кровоизлияния в результате дегемоглобинизации происходит формирование желто-коричневых очагов [78, 106].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Босов Эдуард Дмитриевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ влияния фибринолитической терапии геморрагических форм диабетической ретинопатии на ангиогенный потенциал глаза / И. В. Воробьева, Д. А. Меркушенкова, Е. В. Парфенова П. И. Макаревич // Вестник офтальмологии. - 2014. - Т. 130, № 1. -С. 31-36.

2. Анализ частоты заболеваемости возрастной макулярной дегенерацией в г. Саратов / В. А. Зрячкина, А. Ю. Нуждина, Т. Г. Каменских, Ю. С Батищева // Бюллетень медицинских интернет-конференций. -2016. - Т. 6, № 6. - С. 1252.

3. Антиангиогенная терапия возрастной макулярной дегенерации / А. Ж. Фурсова, Н. В. Чубарь, М. С. Тарасов [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 134, № 6. - С. 59-67.

4. Асланова В. С. Субмакулярные кровоизлияния. Клиника, диагностика, лечение / В. С. Асланова, Т. А. Красновид. - Одесса: Астропринт, 2010. - 176 с.

5. Бойко Э. В. Влияние рекомбинантного активатора плазминогена урокиназного типа на клеточную культуру пигментного эпителия сетчатки / Э. В. Бойко, Д. С. Мальцев, В. О. Полякова // Вестник офтальмологии. - 2017. - Т. 133, № 1. - С. 42-48.

6. Будзинская М. В. Современные тенденции анти-VEGF-терапии возрастной макулярной дегенерации / М. В. Будзинская, А. А. Плюхова, Л. Алхарки // Вестник офтальмологии. - 2023. - Т. 139, № 3 (Вып. 2). -С. 46-50.

7. Будзинская М. В. Специфические биомаркеры ответа на антиангиогенную терапию / М. В. Будзинская, А. Ж. Фурсова, Е. К. Педанова // Вестник офтальмологии. - 2020. - Т. 136, № 2. -С. 117-124.

8. Выбор хирургической тактики ведения пациентов с субмакулярными кровоизлияниями большого размера при неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации (предварительное сообщение) / Н. В. Савостьянова, Г. Е. Столяренко, Н. А. Скворцова,

B. Е. Левковец // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. -№ 1. - С. 251-255.

9. Динамика параметров чувствительности центральной зоны сетчатки после витрэктомии по поводу регматогенной отслойки сетчатки с использованием силиконовой тампонады / А. В. Суханова, Р. Р. Файзрахманов, О. А. Павловский [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2021. - Т. 17, № 2. - С. 383-388.

10. Дифференцированный подход к лечению макулярных субретинальных кровоизлияний (клинический случай) / И. В. Злобин, А. П Якимов,

C. В. Кузьмин, Т. Н. Юрьева // Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - № 1. - С. 88-90.

11. Дифференцированный подход к лечению пациентов с субретинальным кровоизлиянием на фоне возрастной макулодистрофии / Д. В. Петрачков, Е. Н. Коробов, Л. Алхарки [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2023. - Т. 47, № 1. - С. 123-127.

12. Клинико-функциональные характеристики вторичной географической атрофии на фоне экссудативной возрастной макулярной дегенерации / В. В. Нероев, М. В. Зуева, Н. В. Нероева [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2021. - Т. 76, № 4. - С. 384-393.

13. Клинический опыт применения рекомбинантной проурокиназы у пациентов с сочетанной патологией глазного дна при сахарном диабете 2 типа / Л. К. Мошетова, Ю. Б. Слонимский, И. В. Воробьева [и др.] // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2019. - Т. 19, № 2. - С. 73-79.

14.Козина Е. В. Анализ клинических случаев анти-УЕОБ-терапии массивных субретинальных кровоизлияний, осложняющих влажную

возрастную макулодистрофию / Е. В. Козина, А. Г. Заболотний, А. В. Малафеев // Офтальмохирургия. - 2016. - № 3. - С. 28-32.

15. Ларина Е. А. Изменения светочувствительности центрального отдела сетчатки у пациентов после реоперации по поводу рецидивирующего макулярного разрыва / Е. А. Ларина, Р. Р. Файзрахманов, О. А. Павловский // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. - 2022. - Т. 17, № 4. - С. 37-41.

16. Медведева Л. М. Некоторые аспекты патогенеза и лечения возрастной макулярной дегенерации / Л. М. Медведева // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2021. - Т. 20, № 5. -С. 7-14.

17.Методы клинического применения рекомбинантной проурокиназы в офтальмологической практике / Э. В. Бойко, В. Ф. Даниличев, Т. Г. Сажин [и др.] // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2017. - № 2. -С. 118-129.

18. Миронов А. В. Результаты аутотранслокации комплекса «пигментный эпителий - сосудистая оболочка» у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (предварительное сообщение) / А. В. Миронов, Т. О. Магарян, И. М. Кутин // Российский общенациональный офтальмологический форум. - 2023. - Т. 1. - С. 283284.

19. Морфофункциональные результаты хирургии идиопатического эпиретинального фиброза с сохранением и удалением внутренней пограничной мембраны / В. А. Богданова, О. А. Павловский, Э. Д. Босов, М. А. Лукиных // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. - 2023. - Т. 18, № 4. - С. 7375.

20.Новые данные о патогенетических механизмах развития возрастной макулярной дегенерации / А. Ж. Фурсова, А. С. Дербенева,

М. А. Васильева [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2022. - Т. 138, № 2. - С. 120-130.

21. Овчинникова А. Д. Хирургическое лечение массивных субмакулярных кровоизлияний при влажной форме возрастной макулодистрофии с автоматизированной субретинальной инъекцией / А. Д. Овчинникова, А. В. Миронов, Т. О. Дулгиеру // Офтальмохирургия. - 2020. - № 4. -С. 43-49.

22. Оценка отдаленных результатов хирургии субмакулярных кровоизлияний на фоне влажной формы возрастной макулярной дегенерации / А. Ю. Худяков, О. В. Коленко, Е. Л. Сорокин // Офтальмохирургия. - 2023. - № 1. - С. 47-53.

23. Оценка показателей флоуметрии у пациентов с влажной формой ВМД при антиангиогенной терапии / Н. Ю. Юсеф, Э. Э. Казарян, Д. М. Сафонова [и др.] // Офтальмология. - 2019. - Т. 16, № 4. - С. 546551.

24.Патент № 2342105 С1 Российская Федерация, МПК А6№ 9/007, А61К 38/43, А61К 38/49. Способ лечения массивных субмакулярных кровоизлияний : № 2007119979/14 : заявл. 30.05.2007 : опубл. 27.12.2008 / Сдобникова С. В., Сосновский В. В., Сургуч В. К. ; заявитель ГУ Научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН. - 9 с.

25.Патент № 2513473 С1 Российская Федерация, МПК А6№ 9/00, А61К 31/015, А61К 36/28. Способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела : № 2013107461/14 : заявл. 20.02.2013 : опубл. 20.04.2014 / Сотникова Ю. П., Дракон А. К. ; заявитель ФГБУ Государственный научный центр Российской Федерации Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна. - 7 с.

26.Патент № 2696056 С1 Российская Федерация, МПК А6№ 9/007. Способ лечения массивных субмакулярных кровоизлияний при возрастной макулярной дегенерации : № 2019106935 : заявл. 12.03.2019 : опубл.

27.Патент № 2696923 С1 Российская Федерация, МПК А6№ 9/007. Способ хирургического лечения субретинальных кровоизлияний : № 2018144854 : заявл. 17.12.2018 : опубл. 07.08.2019 / Расческов А. Ю., Сиразетдинова Г. М. - 14 с.

28.Патоморфология субмакулярного кровоизлияния (обзор) / Р. Р. Файзрахманов, М. М. Шишкин, Э. Д. Босов [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2021. - Т. 17. - № 1. - С. 28-32.

29.Петрачков Д. В. Принципы терапии субретинальных кровоизлияний / Д. В. Петрачков, Е. Н. Коробов // Современные технологии в офтальмологии. - 2021. - Т. 38, № 3. - С. 135-139.

30.Прогностические факторы эффективности антиангиогенной терапии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации /

A. Ж. Фурсова, Н. В. Чубарь, М. С. Тарасов [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 134, № 1. - С. 48-55.

31. Программное обеспечение для автоматического расчета индивидуальной дозы антибиотиков при интравитреальном введении при лечении бактериального эндофтальмита на базе математического моделирования витреальной полости глазного яблока / В. Н. Казайкин,

B. О. Пономарев, О. П. Пономарев [и др.] // Офтальмология. - 2020. -Т. 17, № 1. - С. 63-69.

32.Профилактика интраоперационных геморрагических осложнений в хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии (предварительное сообщение) / А. Н. Казеннов, А. Д. Чупров, Е. А. Ломухина, И. А. Казеннова // Современные технологии в офтальмологии. - 2018. - № 1. - С. 176-178.

33.Репрезентативность картирования макулярного отека с помощью оптической когерентной томографии в режиме анфас, карт толщины сетчатки и флюоресцентной ангиографии / Д. С. Мальцев,

114

A. Н. Куликов, А. А. Казак, А. С. Васильев // Офтальмологические ведомости. - 2020. - Т. 13, № 2. - С. 9-14.

34.Скрининг цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости при влажной и атрофической формах возрастной макулярной дегенерации /

B. В. Нероев, Н. В. Балацкая, Н. В. Нероева [и др.] // Медицинская иммунология. - 2022. - Т. 24, № 1. - С. 157-170.

35.Современная роль и перспективы электрофизиологических методов исследования в офтальмологии. Обзор литературы / В. Н. Казайкин,

B. О. Пономарев, А. В. Лизунов [и др.] // Офтальмология. - 2020. - Т. 17, № 4. - С. 669-675.

36.Сосновский С. В. Аутотранслокация комплекса «пигментный эпителий - сосудистая оболочка» при лечении рубцовой стадии возрастной макулярной дегенерации / С. В. Сосновский, Э. В. Бойко, Д. Х. Осканов // Офтальмологические ведомости. - 2020. - Т. 13, № 3. -

C. 97-104.

37.Сосновский В. В. Изучение возможностей использования фибринолитических средств в эндовитреальной хирургии: дис. ... канд. мед. наук / Сосновский Валентин Валентинович. - М., 2008. - 176 с.

38.Сочетанная пневмодислокация, ферментативная резорбция и анти-VEGF-терапия субмакулярных кровоизлияний / М. Е. Коновалов, А. А. Кожухов, М. Л. Зенина [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2014. - № 1. - С. 65-66.

39.Способы лечения кровоизлияний в стекловидное тело и сетчатку с помощью рекомбинантной проурокиназы у пациентов с сочетанной патологией глазного дна, диабетической ретинопатией, гипертонической ретинопатией при сахарном диабете второго типа / Л. К. Мошетова, Ю. Б. Слонимский, И. В. Воробьева [и др.] // Врач. -2019. - № 2. - С. 73-79.

40. Тактика хирургического лечения при субмакулярных кровоизлияниях с использованием рекомбинантной проурокиназы / В. В. Сосновский,

115

С. В. Сдобникова, А. В. Ревищин [и др.] // Вестник офтальмологии. -2009. - № 4.

41.Файзрахманов Р. Р. Anra-VEGF-терапия неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации: от рандомизированных исследований к реальной клинической практике / Р. Р. Файзрахманов // Российский офтальмологический журнал. - 2019. - Т. 12, № 2. - С. 97-105.

42.Файзрахманов Р. Р. Режимы назначения анти-VEGF-препаратов при терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации / Р. Р. Файзрахманов // Вестник офтальмологии. - 2018. - № 6. - С. 105113.

43. Хирургические методы трансплантации клеток ретинального пигментного эпителия / В. В. Нероев, Н. В. Нероева, М. А. Лагарькова [и др.] // Российский общенациональный офтальмологический форум. -2022. - Т. 1. - С. 169-172.

44. Худяков А. Ю. Опыт применения субретинального введения раствора «Гемазы» в лечении массивной субретинальной макулярной геморрагии при влажной форме возрастной макулодистрофии / А. Ю. Худяков, В. В. Егоров // Современные технологии в офтальмологии. - 2015. - №2 2. - С. 89-92.

45.Экспериментальное исследование фармакокинетики рекомбинантной проурокиназы (Гемазы) радионуклидным методом / Э. В. Бойко, В. Ф. Даниличев, Т. Г. Сажин, С. В. Мартюшин // Офтальмологический журнал. - 2003. - Т. 5, № 394. - С. 66-70.

46.A 40 degrees gaze down position for pneumatic displacement of submacular hemorrhage: clinical application and results / H. Lincoff, I. Kreissig, M. Stopa, D. Uram // Retina. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 56-59.

47.A technique for retinal pigment epithelium transplantation for age-related macular degeneration secondary to extensive subfoveal scarring / G. A. Peyman, K. J. Blinder, C. L. Paris [et al.] // Ophthalmic surgery. -1991. - № 22. - P. 102-108.

48.Agerelated macular degeneration-emerging pathogenetic and therapeutic concepts / K. Gehrs, D. Anderson, L. Johnson, G. Hageman // Annals of Medicine. - 2006. - № 38. - P. 450-471.

49.Ali Said Y. Visual outcome after vitrectomy with subretinal tPA injection to treat submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration or macroaneurysm / Y. Ali Said, E. Dewilde, P. Stalmans // Journal of Ophthalmology. - 2021, 30 Dec. - URL: DOI: 10.1155/2021/3160963.

50.An innovatory surgical technique for submacular hemorrhage displacement by means of a bioengineering perspective / G. Pappas, N. Vidakis, M. Petousis [et al.] // Vision (Basel). - 2021. - 18 May, № 5 (2). - P. 23.

51.Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with submacular hemorrhage caused by neovascular age-related macular degeneration /

C. Weber, M. Bertelsmann, Z. Kiy [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2023. - May, № 261 (5). - P. 1413-1421.

52.Associations and outcomes of patients with submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration in the IVAN trial / A. Mehta,

D. H. Steel, A. Muldrew [et al.] ; IVAN Study Investigators // American Journal of Ophthalmology. - 2022. - Apr, № 236. - P. 89-98.

53.Autologous transplantation of the retinal pigment epithelium and choroid in the treatment of neovascular age-related macular degeneration / R. E. Mac Laren, G. S. Uppal, K. S. Balaggan [et al.] // Ophthalmology. -2007. - Vol. 114, № 3. - P. 561-570.

54.Bennett S. R. Factors prognostic of visual outcome in patients with subretinal hemorrhage involving the fovea / S. R. Bennett, C. F. Blodi, J. C. Folk // American Journal of Ophthalmology. - 1990. - № 109. - P. 33-37.

55.Berkow J. W. Subretinal neovascularization in senile macular degeneration / J. W. Berkow // American Journal of Ophthalmology. - 1984. - № 97. -P. 143-147.

56.Bopp S. Subretinal hemorrhage. Natural course and staging / S. Bopp // Ophthalmologe. - 2012. - Vol. 109, № 7. - P. 635-643.

117

57.Case selection in macular relocation surgery for age related macular degeneration / D. Wong, P. Stanga, M. Briggs [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2004. - Vol. 88, № 2. - P. 186-190.

58.Change of Vascular Endothelial Growth Factor Levels following Vitrectomy in Eyes with Proliferative Diabetic Retinopathy / H. J. Chen, Z. Z. Ma, Y. Li [et al.] // J Ophthalmol. - 2019. - Oct. - 6764932.

59.Characteristics of submacular hemorrhages in age-related macular degeneration / J. H. Kim, Y. S. Chang, J. W. Kim, C. G. Kim // Optometry and Vision Science. - 2017. - № 94. - P. 556-563.

60.Cibis P. A. Experimental aspects of ocular siderosis and hemosiderosis / P. A. Cibis, T. Yamashita // American Journal of Ophthalmology. - 1959. -Vol. 8, № 5. - P. 465-480.

61.Clemens C.R. Retinal Pigment Epithelium Tears: Risk Factors, Mechanism and Therapeutic Monitoring / C.R. Clemens, N. Eter // Ophthalmologica. -2016. - Vol. 235, № 1. - P. 1-9.

62.Comparison between different techniques for treatment of submacular haemorrhage due to Age-Related Macular Degeneration / L. Kishikova, A. A. A. Saad, D. Vaideanu-Collins [et al.] // European Journal of Ophthalmology. - 2020. - Sep, № 31 (5). - P. 2621-2624.

63.Comparison of fluorescein angiography and indocyanine green angiography for imaging of choroidal neovascularization in hemorrhagic age-related macular degeneration / M. Kramer, K. Mimouni, E. Priel [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2000. - Vol. 129, № 4. - P. 495-500.

64.Comparison of pneumatic displacement for submacular hemorrhages with gas alone and gas plus tissue plasminogen activator / M. Fujikawa, O. Sawada, T. Miyake [et al.] // Retina. - 2013. - Vol. 33, № 9. - P. 1908-1914.

65.Comparison of subretinal aflibercept vs ranibizumab vs bevacizumab in the context of PPV, pneumatic displacement with subretinal air and subretinal tPA in naive submacular haemorrhage secondary to nAMD : «The Submarine

Study» / M. Iglicki, M. Khoury, L. Donato [et al.] // Eye (Lond). - 2024. -Feb, № 38 (2). - P. 292-296. - URL: DOI: 10.1038/s41433-023-02676-9.

66.Comparison of treatment methods for submacular hemorrhage in neovascular age-related macular degeneration: conservative versus active surgical strategy / Y. Mun, K. H. Park, S. J. Park [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - 1 Sep, № 12 (1). - P. 14875. - URL: DOI: 10.1038/s41598-022-18619-5.

67.Current management of subretinal hemorrhage in neovascular age-related macular degeneration / D. Oncel, D. Oncel, K. Mishra [et al.] // Ophthalmologica. - 2023. - № 246 (5-6). - P. 295-305.

68.De Juan E. Jr. Vitreous surgery for hemorrhagic and fibrous complications of age-related macular degeneration / Eugene de Juan Jr., R. Machemer // American Journal of Ophthalmology. - 1988. - Vol. 105, № 1. - P. 25-29.

69.De Silva S. R. Early treatment of acute submacular haemorrhage secondary to wet AMD using intravitreal tissue plasminogen activator, C3F8, and an anti-VEGF agent / S. R. de Silva, M. S. Bindra // Eye. - 2016. - Vol. 30, № 7. - P. 952-957.

70.Differences in clinical characteristics and treatment outcomes of submacular hemorrhage caused by age-related macular degeneration and retinal macroaneurysms: A multicenter survey from the Japan Clinical Retina Study (J-CREST) group / T. Kimura, T. Araki, T. Yasukawa [et al.] // PLOS One. -2022. - 29 Sep, № 17 (9).

71.Efficacy evaluation of tissue plasminogen activator with anti-vascular endothelial growth factor drugs for submacular hemorrhage treatment: a meta-analysis / X. He, W. Cao, Z. Wang [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2023. - Jan, № 12 (3). - P. 1035.

72.Effects of intravitreal gas with or without tissue plasminogen activator on submacular haemorrhage in age-related macular degeneration / I. M. Fang, Y. C. Lin, C. H. Yang [et al.] // Eye. - 2009. - № 23. - P. 397-406.

73.Factors associated with recurrence of age-related macular degeneration after anti-vascular endothelial growth factor treatment: a retrospective cohort study

119

/ Y. Kuroda, K. Yamashiro, M. Miyake [et al.] // Ophthalmology. - 2015. -Vol. 122, № 11. - P. 2303-2310.

74.Fibrin directs early retinal damage after experimental subretinal hemorrhage / C. A. Toth, L. S. Morse, L. M. Hjelmeland, M. B. Landers // Archives of Ophthalmology. - 1991. - № 109. - P. 723-729.

75.Glatt H. Experimental subretinal hemorrhage in rabbits / H. Glatt, R. Machemer // American Journal of Ophthalmology. - 1982. - Vol. 94, №2 6. - P. 762-773.

76.Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis / W. L. Wong, X. Su, X. Li [et al.] // Lancet Global Health. - 2014. - Vol. 2, № 2. - P. 106-116.

77.Heriot W. Intravitreal gas and tPA: an outpatient procedure for subretinal haemorrhage / W. Heriot. - Paper presented at: Vail Vitrectomy Meeting. -Vail, CO. - 1996. - 10-15 March.

78.Hesse L. Management of acute submacular hemorrhage using recombinant tissue plasminogen activator and gas / L. Hesse, J. Schmidt, P. Kroll // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 1999. -№ 237. - P. 273-277.

79.Hochman M. A. Pathophysiology and management of subretinal hemorrhage / M. A. Hochman, C. M. Seery, M. A. Zarbin // Survey of Ophthalmology. - 1997. - № 42. - P. 195-213.

80.Incidence, risk factors and outcomes of submacular haemorrhage with loss of vision in neovascular age-related macular degeneration in daily clinical practice: data from the FRB! registry / P. H. Gabrielle, S. Maitrias, V. Nguyen [et al.] ; Fight Retinal Blindness! Study Group // Acta Ophthalmologica. -2022. - Dec, № 100 (8). - P. e1569-e1578. - URL: DOI: 10.1111/aos.15137.

81.Influence of submacular hemorrhage at baseline on the long-term outcomes

of aflibercept treatment for typical neovascular age-related macular

degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy / M. M. Hosokawa,

120

C. Ouchi, Y. Shiode [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2024. - 16 Apr. - URL: DOI: 10.1007/s00417-024-06453-6.

82.Intravitreal aflibercept for submacular hemorrhage secondary to neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy / J. H. Kim, C. G. Kim, D. W. Lee [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2020. - Vol. 258, № 1. - P. 107-116. 83.Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor monotherapy in age-related macular degeneration with submacular hemorrhage / M. Maruyama-Inoue, Y. Kitajima, Y. Yanagi [et al.] // Scientific Reports. - 2023. - 7 Apr, № 13 (1). - P. 5688. 84.Intravitreal tissue plasminogen activator, perfluoropropane (C3F8), and ranibizumab or photodynamic therapy for submacular hemorrhage secondary to wet age-related macular degeneration / E. Papavasileiou, D. H. Steel, E. Liazos [et al.] // Retina. - 2013. - № 33. - P. 846-853. 85.Islam Y. Tissue plasminogen activator toxicity after submacular hemorrhage repair / Y. Islam, S. G. Khurshid // Journal of Ophthalmic and Vision Research. - 2021. - 29 Jul, № 16 (3). - P. 507-510.

86.Jeong S. Management of a submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration: a comparison of three treatment modalities / S. Jeong,

D. G. Park, M. Sagong // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9, № 10. - P. 3088.

87.Johnson M. W. Tissue plasminogen activator treatment of experimental subretinal hemorrhage / M. W. Johnson, K. R. Olsen, E. Hernandez // Retina.

- 1991. - № 11. - P. 250-258.

88.Kamao H. Evaluation of retinal pigment epithelial cell cytotoxicity of recombinant tissue plasminogen activator using human induced pluripotent stem cells / H. Kamao, A. Miki, J. Kiryu // Journal of Ophthalmology. - 2019.

- 19 Mar. - P. 7189241. - URL: DOI: 10.1155/2019/7189241.

89.Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin / M. Hoylaerts, D. C. Rijken, H. R. Lijnen, D. Collen // Journal of Biological Chemistry. - 1982. - Vol. 257, № 6. - P. 2912-2919.

90.Koshibu A. Ultrastructural studies on absorption of experimentally produced subretinal hemorrhage. I. Erythrophagocytosis at the early stage / A. Koshibu // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 1978. - № 82. - P. 428.

91.Koshibu A. Ultrastructural studies on absorption of experimentally produced subretinal hemorrhage. II. Autolysis of macrophages and disappearance of erythrocytes from the subretinal space at the late stage / A. Koshibu // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 1978. - № 82. - P. 471.

92.Koshibu A. Ultrastructural studies on absorption of experimentally produced subretinal hemorrhage. III. Absorption of erythrocyte breakdown products and retinal hemosiderosis at the late stage / A. Koshibu // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 1979. - № 83. - P. 386.

93.Location of submacular hemorrhage as a predictor of visual outcome after intravitreal ranibizumab for age-related macular degeneration / D. Karagiannis, I. Chatziralli, K. Kaprinis [et al.] // Clinical Interventions in Aging. - 2017. - Vol. 12, № 3. - P. 1829-1833.

94.Long-term clinical outcomes of submacular blood removal with isolated autologous retinal pigment epithelium-choroid patch graft transplantation in long-standing large-sized submacular hematomas: An Indian experience / S. K. Boral, D. Agarwal, A. Das, T. K. Sinha // Indian Journal of Ophthalmology. - 2020. - Vol. 68, № 10. - P. 2148-2153.

95.Machemer R. Retinal separation, retinotomy, and macular relocation: II. A surgical approach for age-related macular degeneration? / R. Machemer, U. H. Steinhorst // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 1993. - Vol. 231, № 11. - P. 635-641.

96.Management of extensive subfoveal haemorrhage secondary to neovascular age-related macular degeneration / S. Sacu, E. Stifter, P. V. Vecsei-Marlovits

[et al.] // Eye. - 2009. - № 23. - P. 1404-1410.

122

97.Management of submacular hemorrhage with intravitreal versus subretinal injection of recombinant tissue plasminogen activator / J. Hillenkamp, V. Surguch, C. Framme [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2010. - Vol. 248, № 1. - P. 5-11.

98.Marmor M. F. Mechanisms of fluid accumulation in retinal edema / M. F. Marmor // Documenta Ophthalmologics - 1999. - № 97. - P. 239-249.

99.Martel J. N. Subretinal pneumatic displacement of subretinal hemorrhage / J. N. Martel, T. H. Mahmoud // JAMA Ophthalmology. - 2013. - Vol. 131, № 12. - P. 1632-1635.

100. Massive submacular haemorrhage in polypoidal choroidal vasculopathy versus typical neovascular age-related macular degeneration / S. C. Cho, J. Cho, K. H. Park, S. J. Woo // Acta Ophthalmologica. - 2021. -Aug, 99 (5). - P. e706-e714. - URL: DOI: 10.1111/aos.14676.

101. Natural history of macular subretinal hemorrhage in age-related macular degeneration / A. Scupola, G. Coscas, G. Soubrane, E. Balestrazzi // Ophthalmologica. - 1999. - № 213. - P. 9-102.

102. Natural history of sub fovea1 hemorrhage in age-related macular degeneration / R. L. Avery, S. Fekrat, B. S. Hawkins, N. M. Bressler // Retina. - 1996. - № 16. - P. 183-189.

103. Ohno-Matsui K. Molecular mechanism for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration / K. Ohno-Matsui // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2003. - Vol. 107, № 11. - P. 657-673.

104. One year follow up of macular translocation with 360 degree retinotomy in patients with age related macular degeneration / A. Abdel-Meguid, A. Lappas, K. Hartmann [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2003. - Vol. 87, № 5. - P. 615-621.

105. Optical coherence tomography features of the repair tissue following RPE tear and their correlation with visual outcomes / F. Romano, S. Parrulli, M. Battaglia Parodi [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - 16 Mar, № 11 (1). -P. 5962.

106. Outcomes of eyes with lesions composed of > 50 % blood in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials (CATT) / M. M. Altaweel, E. Daniel, D. F. Martin [et al.] // Ophthalmology. - 2015. -Vol. 122, № 2. - P. 391-398.

107. Pathways of macromolecular tracer transport across venules and small veins. Structural basis for the hyperpermeability of tumor blood vessels / S. Kohn, J. A. Nagy, H. F. Dvorak, A. M. Dvorak // Laboratory Investigation. - 1992. - № 67. - P. 596-607.

108. Pertile G. Macular translocation with 360-degree retinotomy for management of age-related macular degeneration with subfoveal choroidal neovascularization / G. Pertile, C. Claes // American Journal of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 134, № 4. - P. 560-565.

109. Pleil A. M. Diabetic macular edema (DME) and treatment of the «Better-Seeing» Eye - an experimental bias for vision - related quality of life (VRQoL) outcomes / A. M. Pleil, J. Mardekian, J. V. Loftus // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2011. - № 52. - P. 577.

110. Polarisation-sensitive OCT is useful for evaluating retinal pigment epithelial lesions in patients with neovascular AMD / C. Schütze [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2016. - № 100. - P. 371-377.

111. Prevalence and associated factors of age-related macular degeneration in a russian population: The Ural Eye and Medical Study / M. M. Bikbov, R. M. Zainullin, T. R. Gilmanshin [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2020. - Vol. 210. - P. 146-157.

112. Prevalence of subtypes of reticular pseudodrusen in newly diagnosed exudative age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy in Korean patients / J. H. Kim, Y. S. Chang, J. W. Kim [et al.] // Retina. - 2015. - № 35. - P. 2604-2612.

113. Prognostic factors for visual acuity improvement after treatment of submacular hemorrhage secondary to exudative age-related macular

degeneration / E. Barayev, A. Tiosano, R. Zlatkin [et al.] // European Journal of Ophthalmology. - 2024. - Vol. 34, № 3. - P. 825-833.

114. Prognostic factors of vitreous hemorrhage secondary to exudative age-related macular degeneration / T. Hasegawa, A. Otani, M. Sasahara [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2010. - № 149. - P. 322-329.

115. Progression of retinal pigment epithelial atrophy in antiangiogenic therapy of neovascular age-related macular degeneration / C. Schütze, M. Wedl, B. Baumann [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2015. - № 159. - P. 1100-1114.

116. Ranibizumab and Aflibercept: Intraocular Pharmacokinetics and Their Effects on Aqueous VEGF Level in Vitrectomized and Nonvitrectomized Macaque Eyes / Y. Niwa, M. Kakinoki, T. Sawada [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2015. - Oct, № 56 (11). P 6501-6505.

117. Regnault F. R. Vitreous hemorrhage. An experimental study. Ill. Experimental degeneration of the rabbit retina induced by hemoglobin injection into the vitreous / F. R. Regnault // Archives of Ophthalmology. -1970. - № 83. - P. 470-474.

118. Reichel E. Indocyanine green angiography and choroidal neovascularization obscured by hemorrhage / E. Reichel, J. S. Duker, C. A. Puliafito // Ophthalmology. - 1995. - № 102. - P. 1871-1876.

119. Results of vitrectomy for breakthrough vitreous hemorrhage associated with age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy / J. H. Jung, J. K. Lee, J. E. Lee, B. S. Oum // Retina. - 2010. -№ 30. - P. 865-873.

120. Retinal penetration of intravitreally injected tissue plasminogen activator: a rat model study / K. Tal, A. Dotan, Y. Nisgav [et al.] // Ophthalmic Research. - 2018. - Vol. 59, № 4. - P. 235-240.

121. Retinal pigment epithelium and choroid translocation in patients with exudative age-related macular de-generation: long-term results / K. Maaijwee, H. Heimann, T. Missotten [et al.] // Graefe's Archive for

125

Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2007. - Vol. 245, № 11. -P. 1681-1689.

122. Retinal sensitivity after displacement of submacular hemorrhage due to polypoidal choroidal vasculopathy: effectiveness and safety of subretinal tissue plasminogen activator / S. Kimura, Y. Morizane, R. Matoba [et al.] // Jpn J Ophthalmol. - 2017. Nov, № 61 (6). P. 472-478.

123. Rhegmatogenous retinal detachment after injection of tissue plasminogen activator and gas for submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration / R. Manrique-Lipa, H. Jasim, A. Safi [et al.] // Retinal Cases and Brief Reports. - 2024. - 1 Jan, № 18 (1). - P. 131-134.

124. Rijken D. C. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors: biochemical aspects / D. C. Rijken // Bailliere's clinical haematology. - 1995. - Vol. 8, № 2. - P. 291-312.

125. Risk factors for age-related macular degeneration: pooled findings from three continents / W. Smith, J. Assink, R. Klein [et al.] // Ophthalmology. -2001. - № 108. - P. 697-704.

126. Ruan Y. Age-related macular degeneration: role of oxidative stress and blood vessels / Y. Ruan, S. Jiang, A. Gericke // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - 28 Jan, № 22 (3). - P. 1296.

127. Schmidt-Erfurth U. A paradigm shift in imaging biomarkers in neovascular age-related macular degeneration / U. Schmidt-Erfurth, S. M. Waldstein // Progress in Retinal and Eye Research. - 2016. - № 50. -P. 1-24.

128. Shultz R. W. Treatment for submacular hemorrhage associated with neovascular age-related macular degeneration / R. W. Shultz, S. J. Bakri // Seminars in Ophthalmology. - 2011. - Vol. 26, № 6. - P. 361-371.

129. Stahl A. The diagnosis and treatment of age-related macular degeneration / A. Stahl // Deutsches Árzteblatt International. - 2020. - 20 Jul, № 117 (29-30). - P. 513-520.

130. Stanescu-Segall D. Submacular hemorrhage in neovascular age-related macular degeneration: a synthesis of the literature / D. Stanescu-Segall,

F. Balta, T. L. Jackson // Survey of Ophthalmology. - 2016. - Vol. 61, № 1. - P. 18-32.

131. Submacular hemorrhage following aflibercept intravitreal injection : a report of two cases / C. Khoo, E. Flynn, P. Sohal [et al.] // Case Reports. -2022. - 25 Jul, Cureus 14 (7). - URL: DOI: 10.7759/cureus.27255.

132. Submacular surgery trials (SST) research group. Surgery for hemorrhagic choroidal neovascular lesions of age-related macular degeneration: ophthalmic findings: SST report no. 13 / N. M. Bressler S. B. Bressler, A. L. Childs [et al.] // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111, № 11. - P. 1993-2006.

133. Surgery for CNV and autologous choroidal RPE patch transplantation: exposing the submacular space / M. G. Cereda, B. Parolini, E. Bellesini,

G. Pertile // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. -2010. - Vol. 248, № 1. - P. 37-47.

134. Surgical outcomes after massive subretinal hemorrhage secondary to age-related macular degeneration / H. F. Fine, R. Iranmanesh, L. V. Del Priore [et al.] // Retina. - 2010. - № 30. - P. 1588-1594.

135. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: the beaver dam eye study / R. Klein B. E. K. Klein, S. C. Tomany [et al.] // Ophthalmologica. - 2002. - Vol. 109, № 10. - P. 1767-1779.

136. The role of pigment epithelial detachment in AMD with submacular hemorrhage treated with vitrectomy and subretinal coapplication of rtPA and anti-VEGF / F. Treumer, S. Wienand, K. Purtskhvanidze [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2017. - Vol. 255, № 6. - P. 1115-1123.

137. The timing of large submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration relative to anti-VEGF-therapy / D. R. Matsunaga,

D. Su, K. Sioufi [et al.] // Ophthalmology Retina. - 2021. - Apr, № 5 (4). -P. 342-347.

138. Thomas C. J. Age-related macular degeneration / C. J. Thomas, R. G. Mirza, M. K. Gill // Medical Clinics of North America. - 2021. - May, № 105 (3). - P. 473-491.

139. Thompson J. T. Vitrectomy for the treatment of sub macular hemorrhages from macular degeneration: A comparison of sub macular hemorrhage membrane removal and sub macular tissue plasminogen activator assisted pneumatic displacement / J. T. Thompson, R. N. Sjaarda // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 2005. - № 103. -P. 98-107.

140. Two-step versus 1-step subretinal injection to compare subretinal drug delivery: a randomised study protocol / M. P. Simunovic, E. H. Shao, P. Osaadon [et al.] // BMJ Open. - 2021. - 15 Dec, № 11 (12). - P. e049976.

141. Ultramicrosurgical removal of subretinal hemorrhage in cats / C. A. Toth, J. D. Benner, L. M. Hjelmeland [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 1992. - № 113. - P. 175-182.

142. Unilateral submacular hemorrhage: Novel presentation of COVID-19 infection / A. Kumar, A. Sahu, J. Kaushik [et al.] // J Med Virol. - 2021. -Jul, 93 (7). - P. 4122-4123/

143. Update on medical and surgical management of submacular hemorrhage / A. Q. Lu, J. G. Prensky, P. S. Baker [et al.] // Expert Review of Ophthalmology. - 2020. - Feb, № 15 (1). - P. 43-57.

144. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis / H. F. Dvorak, L. F. Brown, M. Detmar, A. M. Dvorak // American Journal of Pathology. -1995. - № 146. - P. 1029-1039.

145. VEGF is major stimulator in model of choroidal neovascularization / N. Kwak, N. Okamoto, J. M. Wood, P. A. Campochiaro // Investigative

Ophthalmology and Visual Science. - 2000. - № 41. - P. 3158-3164.

128

146. Visual prognosis of eyes with submacular hemorrhage associated with exudative age-related macular degeneration / N. Ueda-Arakawa, A. Tsujikawa, K. Yamashiro [et al.] // Japanese Journal of Ophthalmology. -2012. - Vol. 56, № 6. - P. 589-598.

147. Visual prognosis of submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration: a retrospective multicenter survey / N. Inoue, A. Kato, T. Araki [et al.] // PLOS One. - 2022. - 21 Jul, № 17 (7). - P. e0271447. -URL: DOI: 10.1371/journal.pone.0271447.

148. Visual recovery and prognosis in the treatment of submacular hemorrhage due to polypoidal choroidal vasculopathy and retinal arterial macroaneurysm: a retrospective study / J. Wu, T. Yan, R. Zhang [et al.] // International Journal of Clinical Practice. - 2023. - Jun, № 12. - URL: DOI: 10.1155/2023/3880297.

149. Vitrectomy, subretinal tissue plasminogen activator and intravitreal gas for submacular haemorrhage secondary to exudative age-related macular degeneration (TIGER): study protocol for a phase 3, pan-European, two-group, non-commercial, active-control, observer-masked, superiority, randomised controlled surgical trial / T. L. Jackson, C. Bunce, R. Desai [et al.] // Trials. - 2022. - 31 Jan, № 23 (1). - P. 99.

150. Vitrectomy with subretinal tissue plasminogen activator and ranibizumab for submacular haemorrhages secondary to age-related macular degeneration: retrospective case series of 45 consecutive cases / J. J. Gonzalez-Lopez, G. McGowan, E. Chapman, D. Yorston // Eye (Lond). - 2016. - Vol. 30, № 7. - P. 929-935.

151. Vitreoretinal surgery in age-related macular degeneration / C. Haritoglou, S. Boneva, M. Schultheiss [et al.] // Ophthalmologics - 2023. - Vol. 120, № 10. - P. 1004-1013.

152. Wolter J. R. Multinucleated giant cells on Bruch's membrane late in recurrent retinal and subretinal hemorrhaging / J. R. Wolter, G. O. Till // Ophthalmologica. - 1989. - № 199. - P. 53-59.

129