Комплексное лечение бактериального вагиноза с использованием озонотерапии и индуктора интерферона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Стрелец Игорь Олегович

• Стрелец Игорь Олегович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Стрелец Игорь Олегович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ. ОЗОНОТЕРАПИЯ СЕГОДНЯ (обзор литературы)

1.1. Этиопатогенез бактериального вагиноза. Возможности терапии

1.2. Лечение бактериального вагиноза. Классические подходы и альтернативные возможности

1.3. Озонотерапия сегодня

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы

2.2. Дизайн исследования

2.3. Клиническая характеристика больных

2.4. Методы исследования

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПАЦИЕНТОК С БАКТЕРИАЛЬНЫМ ВАГИНОЗОМ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ТРАДИЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ, ЕГО КОМБИНАЦИИ С ОЗНОТЕРАПИЕЙ И ОЗОНОТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С ИНДУКТОРОМ ИНТЕРФЕРОНА

3.1. Влияние различных методов лечения на клинические проявления

и влагалищный биотоп пациенток с бактериальным вагинозом

3.2. Воздействие различных способов лечения на факторы местного иммунитета влагалища у пациенток с бактериальным вагинозом

3.3. Воздействие различных способов лечения на факторы системного иммунитета влагалища у пациенток с бактериальным вагинозом

3.4. Влияние различных методов лечения на перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему защиты пациенток

с бактериальным вагинозом

Глава 4. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕДИЦИНСКОГО ОЗОНА И ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА У БОЛЬНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫМ ВАГИНОЗОМ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Бактериальный вагиноз представляет собой заболевание нижнего отдела полового тракта, характеризующееся изменением вагинального биотопа с утратой доминирующей роли лактобактерий и замещением их полимикробной ассоциацией условно патогенных (преимущественно анаэробных) микроорганизмов, что ведет к нарушению иммунологических защитных механизмов, повышению рН влагалищного отделяемого [76, 82, 116, 169, 184, 229]. Распространенность БВ чрезвычайно высока, составляя от 6 до 32% [8, 27], и превышает совокупную частоту других вагинальных инфекций у женщин репродуктивного возраста [70, 149], а отчетливая тенденция к рецидивированию и связанная с этим необходимость повторных курсов терапии определяют медико-социальную значимость заболевания [43, 138].

Оказывая неблагоприятное влияние на качество жизни женщин, бактериальный вагиноз является кофактором развития других вульво-вагинальных инфекционных заболеваний, повышает риск осложнений беременности, гинекологических операций и манипуляций [31, 49, 91, 140, 143, 163], воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия, неудачных попыток ЭКО, способствует реализации онкогенного потенциала вируса папилломы человека [3, 338, 344].

Оставаясь на острие внимания акушеров-гинекологов всего мира уже в течение нескольких десятилетий [3, 40, 44, 65, 276, 369, 403], бактериальный вагиноз является дискуссионной темой в различных аспектах — от этиологической роли различных микроорганизмов и характера иммунных нарушений, сопровождающих патологию, до оптимальных стратегий лечения [39, 73, 76, 82, 116, 169, 184, 229, 361]. Арсенал традиционных средств терапии пополняется инновационными методиками, однако проблема эффективного снижения количества рецидивов заболевания еще далека от решения [64, 169, 184, 360, 395].

Степень разработанности темы

Проблема эффективной терапии бактериального вагиноза остается нерешенной, что связано с разноречивыми мнениями относительно лечебных подходов.

К настоящему моменту известны исследования, посвященные этиотропной терапии в соответствии с флорой, ассоциированной с бактериальным вагинозом, способам восстановления нормальной микробиоты влагалища, методам коррекции иммунологических расстройств, сопутствующих и способствующих развитию заболевания. При этом остаются неосвещенными вопросы коррекции оксидативного стресса, характерного для данной патологии. Возможности использования озонотерапии в сочетании с индуктором интерферона при бактериальном вагинозе изучается впервые.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: повысить эффективность лечения бактериального вагиноза путем использования озонотерапии и индуктора интерферона.

Задачи исследования:

1. Установить влияние комплексного лечения с использованием озонотерапии в комбинации с индуктором интерферона на клиническое течение бактериального вагиноза.

2. Выявить воздействие комплексного лечения бактериального вагиноза с использованием озонотерапии в сочетании с индуктором интерферона на микробиоценоз и факторы местного иммунитета влагалища пациенток.

3. Изучить динамику некоторых факторов системного иммунитета больных бактериальным вагинозом при включении озонотерапии в сочетании с индуктором интерферона в комплексное лечение.

4. Оценить возможность коррекции оксидативного стресса и антиоксидантной защиты пациенток с бактериальным вагинозом при включении в комплексное лечение озонотерапии в комбинации с индуктором интерферона.

5. Разработать дифференцированные подходы к назначению озонотерапии в комбинации с индуктором интерферона у пациенток с бактериальным вагинозом.

Научная новизна исследования

Впервые в лечении бактериального вагиноза использована комбинация озонотерапии и индуктора интерферона и установлено их положительное влияние на клиническую картину заболевания в сопоставлении с традиционным лечением.

Впервые показано положительное влияние комплексного лечения с использованием озонотерапии в сочетании с индуктором интерферона на микробиоценоз влагалища, ряд показателей системного и местного иммунитета, параметры перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты больных бактериальным вагинозом.

Предложен дифференцированный подход к назначению озонотерапии и индуктора интерферона в составе комплексного лечения бактериального вагиноза в зависимости от соотношения ИЛ-6 и ИЛ-10 в вагинальном секрете.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования выявлены особенности воздействия озонотерапии в сочетании с индуктором интерферона на клиническую картину и микробиоценоз влагалища пациенток с бактериальным вагинозом.

Изучено влияние комплексного лечения бактериального вагиноза с использованием озонотерапии и индуктора интерферона на некоторые факторы местного и системного иммунитета больных.

Оценено корригирующее воздействие озонотерапии в комбинации с индуктором интерферона на антиоксидантную систему защиты и перекисное окисление липидов пациенток с бактериальным вагинозом.

Усовершенствована методика лечения бактериального вагиноза за счет дифференцированного использования медицинского озона и индуктора интерферона.

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть применены в практической работе врачей акушеров-гинекологов.

Методология и методы исследования

Методология исследования основывалась на принципах доказательной медицины. Работа проводилась на базе медицинского центра «Доктор С», г. Кострома в период с 2021 по 2024 год. В рамках диссертационного исследования проведено проспективное сравнительное когортное исследование, в котором в соответствии с критериями включения и исключения были обследованы и пролечены 90 пациенток с бактериальным вагинозом, контрольную группу составили 30 здоровых женщин.

Для решения поставленных в работе цели и задач был использован комплексный подход, включающий в себя анамнестические, клинические, микробиологические, иммуноферментные, молекулярно-генетические, инструментальные и статистические методы.

Исследование проводилось в соответствии с клиническим протоколом, одобренным решением Комитета по Этике ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России (№ 16 от 21.10.2022).

Положения, выносимые на защиту

1. При включении в состав комплексной терапии бактериального вагиноза медицинского озона и индуктора интерферона достигается устранение основных жалоб пациенток, нормализация микробиоценоза влагалища, сокращается количество рецидивов заболевания.

2. Комбинация традиционного лечения, озонотерапии и индуктора интерферона оказывает положительное влияние на факторы системного и местного иммунитета влагалища пациенток с бактериальным вагинозом, что проявляется ростом уровней ГЫБ-а, ЮТ-у, снижением содержания циркулирующих иммунных комплексов в крови, увеличением уровня sIgA, ИЛ-10 и лизоцима при снижении содержания ИЛ-6 во влагалищном секрете.

3. Включение озонотерапии в комбинации с индуктором интерферона в комплексное лечение бактериального вагиноза способствует коррекции перекисного стресса и активации антиоксидантной защиты пациенток.

4. Использование озонотерапии и индуктора интерферона в составе комплексного лечения бактериального вагиноза целесообразно при соотношении ИЛ-6/ИЛ-10 в вагинальном секрете >19,7.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждается достаточным объемом клинических исследований, их статистическим анализом с применением современных средств обработки полученных данных.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Репродуктивная медицина сегодня» (14-15.09.2021, г. Н.Новгород), XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 1МЕОБ «Озон, активные формы кислорода, оксид азота, водород и

высокоинтенсивные физические факторы в биологии и медицине» (1415.10.2021, г. Н.Новгород), VIII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «VolgaMedScience» (17-18.03.2022, г. Н.Новгород), Межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов ПФО «Нижегородские чтения» (16.05.2022, г. Н.Новгород), Межрегиональной научно-практической онлайн конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (9.11.2022, г. Киров), IX Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «ВолгаМед» (15-17.03.2023, г. Н.Новгород), Межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов ПФО «Нижегородские чтения» (16.05.2023, г. Н.Новгород), Российской конференции с международным участием «Возможности озонотерапии в современной медицине и реабилитации. Симбиоз науки, практики и бизнеса» (10.06.2023, г. Москва), X Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «ВолгаМед» (27-29.03.2024, г. Н.Новгород).

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, в т.ч. 2 статьи в журналах базы цитирования SCOPUS.

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ.

ОЗОНОТЕРАПИЯ СЕГОДНЯ (обзор литературы)

1.1. Этиопатогенез бактериального вагиноза. Возможности терапии

Бактериальный вагиноз (БВ) представляет собой заболевание нижнего отдела полового тракта, характеризующееся изменением вагинального биотопа с утратой доминирующей роли лактобактерий и замещением их полимикробной ассоциацией условно патогенных (преимущественно анаэробных) микроорганизмов, что ведет к нарушению иммунологических защитных механизмов, повышению рН влагалищного отделяемого и является фоном для развития комплекса клинических последствий, зачастую более неблагоприятных, чем сам дисбиоз [39, 73, 76, 82, 116, 169, 184, 229, 361]. Хорошо известно, что БВ при весьма скудной, как правило, симптоматике, может провоцировать грозные осложнения при беременности, вызывая внутриутробное инфицирование плода, выкидыш, преждевременные роды, послеродовые инфекционно-воспалительные процессы [7, 8, 28, 85, 109, 113, 142, 154], являться причиной осложнений гинекологических операций и манипуляций, воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия, неудачных попыток ЭКО [3, 338, 344]. Возбудители БВ наряду с другими микроорганизмами способствуют развитию воспалительных процессов мочевыводящих путей [81]. Установлено, что «эпидемиологический профиль БВ аналогичен профилю инфекций, передаваемых половым путем, причем относительный риск последних на фоне БВ увеличивается в 2,7 раза» [21], что не исключает в ряде случаев развития под маской БВ ИППП [4]. БВ за счет инверсии иммунитета влагалища создает риск реализации онкогенного потенциала ВПЧ [36, 82, 92, 183]. Распространенность БВ чрезвычайно высока, составляя от 6 до 32% [8, 27], и превышает совокупную частоту других вагинальных инфекций у женщин репродуктивного возраста [70, 149],

включая пациенток в пременопаузе и беременных женщин [278], а отчетливая тенденция к рецидивированию и связанная с этим необходимость повторных курсов терапии определяет медико-социальную значимость заболевания [43, 138].

В случае рецидивирующего течения, а оно как раз и является типичным [13, 40, 42], БВ снижает качество жизни пациенток, имеет не только психологические (отказ от половой жизни, состояние дискомфорта из-за неприятного запаха), но и финансовые издержки, связанные с неоднократными курсами терапии [147, 182, 335]. Так, в недавнем клинико-статистическом исследовании, предпринятом в США [411], в исследуемую популяцию вошли 140 826 пациентов (средний возраст 31,5 года) с диагнозом БВ. За время наблюдения 64,2% прошли 1 курс лечения, 22,0% — 2, 8,1% — 3 и 5,8% — >4, у 35,8% при этом наблюдался рецидив БВ. Наиболее часто назначаемым препаратом для лечения БВ был метронидазол перорально (73,6%). В течение 12 месяцев наблюдения затраты на лечение БВ, увеличились с 403 долларов США в год среди пациентов, прошедших 1 курс лечения, до 806 долларов США в год среди пациентов с 4 и более рецидивами, при этом почти половина затрат приходились на амбулаторные посещения врача.

БВ имеет свои эпидемиологические особенности, так в общей популяции женщин США распространенность БВ была значительно выше у чернокожих (33%) и латиноамериканских женщин (31%), чем у белых (23%) и азиатских женщин (11%) [225]. Такие различия могут иметь в основе биологические факторы, такие как более низкое представительство вагинальных Lactobacillus spp. у чернокожих женщин [139]. Предполагается, что эти различия определяются наряду с генетической предрасположенностью, поведенческими особенностями, связанными с алиментарными или сексуальными привычками [142, 226]. Так, было установлено, что недостаточное поступление с пищей микронутриента бетаина ассоциировано с БВ через механизм нарушения кишечно-

влагалищной микробиоты [135]. Наблюдения R. Shivakoti [193] показали зависимость БВ от уровня потребления клетчатки в пищу — чем он выше, тем ниже вероятность развития заболевания в силу способности соответствующих продуктов питания модулировать микробиоценоз в направлении более оптимального профиля с преобладанием лактобацилл. С этим мнением согласуются и данные других авторов [186]. Климатические особенности региона, по-видимому, также немаловажны — отечественными авторами было показано, что минимальная частота БВ была определена среди народов ханты и манси БВ, где она составила только 7% [69]. Частота БВ демонстрирует определенную зависимость от возраста, так среди женщин 1524 лет она составляет 42%, в то время как в более старшей возрастной категории достигает 60% [109]. Особенности гигиены, как оказалось, существенно важны для реализации БВ, так регулярная смена белья, подмывание наружных половых органов снижают риск развития БВ, а постоянные спринцевания влагалища, напротив, повышают, при этом важен тип средств, используемых для спринцевания [141]. Так, в одном исследовании, посвященном влиянию средств гигиены влагалища на вагинальный микробиом, было обнаружено, что рост Lactobacillus не подавляется при использовании продуктов на основе уксуса и йода [230]. Кофакторами в развитии БВ, безусловно, являются различные дисгормональные состояния [143, 146]. Интересные данные приводят A.C. Roxby и соавт. [172], согласно их наблюдениям, использование прогестинов у женщин с сочетанной прогестероновой недостаточностью и БВ снижало бактериальную нагрузку и улучшало результаты терапии антибиотиками. Предполагается, что использование комбинированных оральных контрацептивов снижает риск БВ [157]. Доказана роль хронического стресса в создании условий для возникновения БВ, который в свою очередь стресс усугубляет [115].

Поскольку нет четких доказательств прямой гетеросексуальной передачи бактерий, ассоциированных с БВ, его обычно не описывают как

классическую ИППП [329]. Однако, с учетом положительной корреляции с незащищенными половыми актами, наличием нескольких половых партнеров эти факторы риска рассматриваются как значимые [330]. Данное положение подтверждается снижением частоты БВ при использовании презерватива и, напротив, рецидивирование заболевания после прекращения использования барьерных методов контрацепции [113]. Повышенный риск БВ имеют женщины, рано начавшие половую жизнь, не состоящие в браке или практикующие нетрадиционные половые контакты. Так, было показано, что выявляемость БВ резко увеличивается после первого полового контакта среди кенийских девочек, до этого демонстрировавших крайне низкий его уровень [257]. Инфицированность полового партнера как фактор патогенеза БВ дискутируется на протяжении многих лет [145, 216], однако до сих пор единое мнение на этот счет не сложилось.

Длительную историю имеет формирование взглядов на этиопатогенез БВ. В 2014 г. была разработана концепция «первичного патогена» [353], согласно которой ведущая роль развитии БВ отводилась Gardnerella vaginalis — неподвижным, каталазонегативным, грамвариабельным факультативным анаэробным коккоподобным бациллам [210, 284], которая позднее была подвергнута ревизии в связи с установленной ролью других микроорганизмов (комменсалов), создающих условия для колонизации гарднереллами. Были описаны различия в факторах вирулентности, что позволило выделить низко патогенные штаммы G. Vaginalis, присутствие которых во влагалище не ведет к развитию клинически выраженного БВ. Именно поэтому G. vaginalis присутствует во влагалище большинства женщин (в том числе > 60% без БВ), хотя у женщин с БВ его уровень примерно в четыре раза выше по сравнению со здоровыми [44, 289]. Выраженная способность к адгезии, цитотоксичность, способность к образованию биопленок характеризуют патогенные штаммы G. vaginalis [86, 218]. Ключевым для реализации этих факторов вирулентности является сиалидазная активность микроорганизмов. Сиаловая кислота (N-ацетилнейраминовая кислота, Neu5Ac) в цервикальном муцине является

естественным компонентом противоинфекционной защиты, поскольку подавляет адгезию бактерий к вагинальным эпителиальным клеткам и образование биопленок. Гидролиз терминалей сиаловой кислоты на гликанах слизистых оболочек сиалидазой, напротив, способствует адгезии бактерий на вагинальном эпителии и образованию биопленок [167, 382]. Сиалидаза играет центральную роль в иммуносупрессии, наблюдаемой при БВ, что объясняет высокую частоту рецидивов заболевания [9, 114]. Используя сиаловую кислоту муцина в качестве источника пищи, G. vaginalis [110] приводит к истощению данного защитного барьера и неконтролируемому росту численности условно патогеннных микроорганизмов. При этом не все штаммы G. vaginalis образуют биопленки, они могут находиться и в планктонной форме [233]. Сиалидаза также отщепляет терминальную сиаловую кислоту от секреторного IgA (sIgA), тем самым повышая его восприимчивость к протеолитической деградации [227]. Углеводные остатки sIgA перекрываются и защищаются концевыми остатками сиаловой кислоты, соответственно, удаление сиаловой кислоты подвергает их гидролизу экзогликозидазами (галактозидазой, глюкозидазой, гексозаминидазой) — тем самым ослабляется еще один важный защитный противоинфекционный механизм, поскольку активность sIgA в конечном итоге снижается. Кроме того, другие пути нарушения иммунного ответа, используемые бактериями, ассоциированными с БВ, включают повышенную активность гемолизина (вагинолизина), секретируемого G. vaginalis, и неэффективный ответ IgA против вагинолизина [167]. Наряду с сиалидазой вагинолизин цитотоксичен для клеток вагинального эпителия, его активность особенно высока при pH (5,0-7,5), что типично для БВ, характеризующегося недостаточностью в вагинальном секрете Lactobacillus crispatus [322], именно вагинолизин индуцирует протеинкиназозависимый апоптоз в эпителиоцитах [149]. Недавнее исследование [129] показало, что Gardnerella индуцирует апоптоз вагинальных эпителиальных клеток человека, опосредованно через каспазу-3. Интенсивный апоптоз является причиной повышенного отшелушивания

клеток вагинального эпителия, которые в совокупности с деградированным муцином становятся дополнительной питательной средой для БВ-ассоциированных микроорганизмов [342] и причиной интенсивных выделений, в которых в изобилии обнаруживаются характерные «ключевые» клетки. Ключевые клетки образуются, когда бактерии, ассоциированные с БВ, такие как G. vaginalis, Bacteroides spp. и Mobiluncus spp. прикрепляются к отслоившимся вагинальным эпителиальным клеткам, когда лактобациллы истощены и рН влагалища выше 4,5 [116].

Было показано, что уровни IL-8 обратно коррелировали с повышенным содержанием сиалидазы и пролидазы, эксперименты in vivo показали, что бактерии, ассоциированные с БВ, могут обойти иммунный ответ, ингибируя выработку и стабильность IL-8 или секретируя факторы, способствующие его деградации [122]. Сиалидаза и пролидаза дополнительно подавляют иммунитет, расщепляя катионные антимикробные полипептиды: Р-дефензины 1 и 2 человека, ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI); лактоферрин, некоторые цитокины и клеточные рецепторы, такие как Toll-подобные рецепторы 2 и 4 [114]. Показано также, что для БВ свойственно угнетение еще одного защитного фактора — лизоцима [208]. Установлено ингибирование индуцированной цитокинами нейтрофильной инфильтрации и индуцированный метаболитами БВ-ассоциированных микроорганизмов (ацетат и сукцинат) паралич полиморфноядерного хемотаксиса лейкоцитов, включая нейтрофилы и моноциты, что имеет следствием отсутствие реакции хозяина на вторгшиеся патогены [322]. Именно в связи с таким уклонением от иммунных механизмов и не происходит классической воспалительной реакции влагалища на инфект [194, 113]. И.В. Кузнецова резюмирует: «...в патогенезе этой вагинальной инфекции заложены потенциальные механизмы, обеспечивающие ускользание БВ-ассоциированных бактерий от защитных реакций хозяина и их выживание/доминирование без явного воспаления» [42]. Таким образом, снижается как механическая (эпителий, муцин), так и

иммунологическая резистентность влагалища по отношению к любого рода инфекциям, что имеет итогом прогрессирование БВ.

Вышеперечисленными особенностями иммунного статуса предопределяется характер взаимодействия возбудителей БВ с другими инфектами. Учитывая, что некоторые бактерии, связанные с БВ, вызывают повреждение эпителия, это важно для объяснения связи между БВ и вирусной инфекцией.

Было проведено исследование, согласно результатам которого, женщины с микробным сообществом, подобным БВ, подвергаются в 4 раза более высокому риску заражения ВИЧ [251]. Сложным является взаимодействие между нормальным микробиомом и ВПЧ. С одной стороны, БВ-ассоциированные микроорганизмы в совокупности с дефицитом лактобактерий создают условия для клинической манифестации ВПЧ-инфекций в виде CIN [387], с другой существует гипотеза, согласно которой ВПЧ модулирует вагинальную микробиоту, создавая условия для жизнедеятельности L. iners, доминирующими при БВ [386]. Lactobacillus iners обладает рядом особых свойств по сравнению с другими видами Lactobacillus. Так молочная кислота, вырабатывается ими только в L-форме, которая обладает минимальными противоинфекционными свойствами, зато Lactobacillus iners могут продуцировать инеролизин — цитолизин, который может лизировать эпителиальные клетки хозяина для получения питательных веществ. В соответствии с этим Lactobacillus iners успешно сосуществуют с бактериями, связанными с БВ [213, 404].

На сегодняшний день установлено, что кроме G. vaginalis БВ-ассоциированными микроорганизмами являются Atopobium vaginae, Mobiluncus spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Megasphaera spp., Leptotrichia spp., Dialister spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, а также бактерии, относящиеся к Clostridiales [295], которые могут встречаться как в виде изолятов, так и (чаще) формировать ассоциации. Однако, G. vaginalis обладает наиболее

эффективным арсеналом факторов вирулентности и играет первую скрипку в этом «оркестре» [51]. Так, в частности, в отличие от строгих анаэробов, таких как Prevotella spp., G. vaginalis может прикрепляться к вагинальному эпителию при pH 4-5 и переносить среду с высоким окислительно-восстановительным потенциалом [210]. В составе биопленок наряду с БВ-ассоциированными микроорганизмами [136] могут выявляться кандиды и аэробы, в т.ч. E. coli, стрептококки группы B [283, 345, 407].

Важнейшим фактором патогенеза БВ является формирование биопленок [210], сообщества микроорганизмов, инкапсулированных в полимерную матрицу из полисахаридов, белков и нуклеиновых кислот и прикрепленных к поверхности. Стадии формирования биопленки включают следующее: (i) адгезия, (ii) образование микроколоний и коагрегация, (iii) созревание и (iv) дисперсия (эрозия и отторжение, вызванные гидролитическими ферментами или повышением pH во влагалище) [100]. Биопленка обеспечивает не только механическую устойчивость бактериального сообщества, заключенного в нее, но и способствует обмену генетической информацией, т.н. «чувство кворума» [155], реализуемое, в частности, с привлечением циклического димерного гуанозинмонофосфата (c-di-GMP), который представляет собой небольшую сигнальную молекулу на основе нуклеотидов, которая функционирует как вторичный мессенджер. В совокупности эти механизмы приводят к формированию лекарственной резистентности по отношению к антисептикам и антибиотикам, концентрация которых в биопленке оказывается ниже минимально подавляющей [124, 287]. Другими факторами лекарственной резистентности являются медленная диффузия противомикробных препаратов через биопленку [170], неспособность антибиотика достигать клеток в глубоких слоях биопленки, снижение метаболической активности клеток [215] и наличие резистентных к антибиотикам бактерий в биопленке за счет более свободного, чем в планктонной форме горизонтального переноса генов устойчивости [275, 413], что приводит к неудачам лечения. При повторном применении препаратов той же группы благодаря кворумной

сигнализации, обмену генетической информацией и адаптивным реакциям в пределах биопленки формируется еще большая резистентность бактерий к ним [363]. Тяжесть дисбиотического процесса при этом особенно высока в случае наличия в биопленках одновременно A. vaginae и G. vaginalis, обеспечивающих метаболическую кооперацию, обход иммунной защиты и устойчивость к антибиотикам [217]. Считается, что на первом этапе формирования ведущую роль играет G. vaginalis [118], эта исходная биопленка, которая служит резервуаром для повторного роста патогенов и стимулирует образование матрикса внеклеточного полимерного вещества, участвующего в созревании и сохранении биопленки, создавая каркас для присоединения других анаэробов, связанных с БВ, таких как Atopobium vaginae, Prevotella bivia, Mobiluncus mulieris., Fusobacterium nucleatum и Peptoniphilus spp. [232]. В итоге создается полимикробный альянс, плотно прикрепленный к поверхности вагинального эпителия наподобие «кирпичной кладки», и постоянно экспрессирующий иммуносупрессивные молекулы, такие как гидролитические ферменты и вагинолизин [217].

Формирование биопленок облегчается при снижении количества эффективно работающих лактобацилл, что приводит к снижению производства молочной кислоты, перекиси водорода, бактериоцинов и биосурфактантов [273] и повышенному накоплению короткоцепочечных жирных кислот — ацетата, бутирата, изобутирата, пропионата, формиата, сукцината; аминов — путресцина, кадаверина, триметиламина, продуцируемых анаэробами, что дополнительно усугубляет процессы десквамации и иммунный дисбаланс. Дополнительное снижение молочной кислоты происходит за счет ее расхода в качестве источника энергии анаэробами [117]. Таким образом, замыкается порочный круг БВ, в котором непосредственное участие принимают как инфекционный, так и иммуно-метоболический компоненты. Понимание иммунных нарушений в последнее время расширятся и углубляется — установлено значение полиморфизма — 1082 G/A (rs1800896) гена IL-10 в формировании различных молекулярно-

биологических профилей микробиоценоза влагалища при БВ, носительство аллельных вариантов этого гена ассоциировано с его более глубокими нарушениями [71]. Ведется поиск молекулярно-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать эффективность этиотропной терапии бактериального вагиноза и возможность его рецидивов [67].

Сложный патогенез БВ не исчерпывается дисбиозом вагинальной флоры [225, 228], последний является свидетельством дезадаптации организма, в том числе на метаболическом уровне [106]. Стойкий клеточный стресс, вызванный сохранением и неконтролируемым усилением реакции организма на инфект, приводит к переходу от восстановления тканей к повреждению, значительным изменениям функционала и нарушениям гомеостаза, что, в свою очередь, является основой разнообразных острых и хронических патологических состояний [173, 234, 347]. Широкий спектр веществ, известных как реактивные оксиданты, состоящих из свободных радикалов и других нерадикальных производных кислорода, постоянно генерируется в организме как неотъемлемая часть метаболизма. Роль их разнообразна и сложна: участие в инактивации патогенных микроорганизмов, удаление чужеродных веществ и мутировавших клеток [318]. Оксиданты, в частности, влияют на все стадии воспалительного ответа, включая высвобождение поврежденными тканями молекул, действующих как эндогенные сигналы опасности, их восприятие рецепторами врожденного иммунитета из семейств Toll-подобных (TLRs) и NOD-подобных (NLRs), а также активацию сигнальных путей, инициирующих адаптивный клеточный ответ на такие сигналы [252, 384]. Эти реактивные оксиданты дополнительно нейтрализуются множеством защитных антиоксидантных механизмов, присутствующих в организме человека, и, таким образом, поддерживают окислительно-восстановительный гомеостаз. Дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами из-за избыточного производства оксидантов, присущего воспалительным, неопластическим, нейродегенеративным, аутоиммунным процессам, сердечно-сосудистым заболеваниям, диабету, приводит к окислительному

стрессу, который нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз [214, 240]. БВ, который, как известно, оказывает негативное влияние на течение беременности [8, 28, 109, 113, 154], реализует через индукцию оксидативного стресса, в т.ч. в околоплодных водах. В проспективном исследовании М. Бо§ауае [140] амниотическая жидкость была взята между 16 и 19 неделями беременности у 161 женщины, которые были разделены на две группы: основная группа — пациентки с пролеченным БВ и контрольная группа — здоровые беременные. Уровни восстановленного глутатиона, а также активность глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатион Б-трансферазы, ксантиноксидазы, супероксиддисмутазы и параметров перекисного окисления липидов, определялись спектрофотометрически в образцах околоплодных вод и выявили значительные различия между группами [156]. Такие особенности метаболизма имеют самые неблагоприятные последствия для гестационного процесса [134] и могут привести к его прерыванию, гипертензионному синдрому, преэклампсии [381], а вне беременности служат основой хронизации различных патологических процессов и декомпенсации защитных сил организма. Риск реализации такого влияния резко возрастает в условиях алиментарной недостаточности природных источников усиления антоксидантного потенциала организма. Так недавно было доказано [132], что повышенные концентрации антиоксидантов каротиноидов а-каротина и Р-криптоксантина в сыворотке крови связаны со снижением распространенности БВ и наоборот, их снижение коррелировало с высоким уровнем заболеваемости БВ. Эти данные подтвердили имевшиеся ранее наблюдения о критической значимости дефицита каротиноидов для развития упорно текущего БВ, на основе чего были сделаны предварительные выводы о целесообразности компенсации их использованием пищевых добавок [264].

Приведенные особенности этиопатогенеза БВ предопределяют специфику клинической картины заболевания, рецидивирующий характер его

течения, сложности в достижении стойкого клинико-лабораторного эффекта [33, 39, 73, 76, 82, 116, 184, 363].

1.2. Лечение бактериального вагиноза. Классические подходы и альтернативные возможности

Современные стратегии терапии БВ, как международные, так и отечественные, предусматривают два этапа лечения — эрадикационный, направленный на устранение возбудителя/ снижение бактериальной нагрузки и восстановительный, имеющий целью усиление естественной защитной системы влагалища [12, 35, 38, 41, 83]. Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют использовать антибиотики только женщинам с установленным диагнозом БВ, из-за отсутствия доказательств в международный гайдлайнах не рекомендуются лечение бессимптомных женщин [354, 395]. Такой подход представляется рациональным в связи с проблемой антибиотикорезистентности, которая усугубляется ввиду необходимости повторных курсов терапии рецидивов БВ [44].

Очевидно, что с учетом анаэробной природы БВ-ассоциированной микрофлоры, выбор антибиотиков для воздействия на нее на первый взгляд очевиден [48]. В нескольких международных руководствах для БВ предложены два основных класса антибиотиков — нитроимидазолы и линкозамиды, эффективные для противодействия избыточному росту анаэробных микробов во влагалище [99, 137, 414]. Рекомендует три схемы лечения небеременных пациенток: пероральный метронидазол (500 мг два раза в день в течение семи дней), интравагинальный 2% крем с клиндамицином (один аппликатор перед сном в течение семи дней) или интравагинальный гель метронидазола (один-два аппликатора в день в течение пяти дней) [245]. Другие схемы предусматривают однократный пероральный прием 2 г метронидазола или 7-дневный курс перорального приема клиндамицина по 300 мг два раза в день [360]. Альтернативные антибиотики включают тинидазол и секнидазол. Являясь представителем

нитроимидазолов, метронидазол избирательно воздействует на анаэробы (и некоторые микроаэрофилы, такие как Helicobacter pylori), нарушая синтез и вызывая повреждение ДНК посредством индукции одноцепочечных и двухцепочечных разрывов, этот антибиотик остается наиболее популярным для лечения БВ [280]. Описано применение комбинированного препарата для интравагинального введения, содержащего метронидазол 100 мг и миконазола нитрат 100 мг (Гинокапс), который можно рекомендовать при лечении БВ в сочетании с приемом метронидазола внутрь [28], это сочетание действующих веществ предлагают и другие авторы [10, 34].

Альтернативный секнидазол имеет более длительный период полувыведения [25, 368], что, по мнению рада авторов, делает его предпочтительнее метронидазола. В.Н. Кузьмин подчеркивает, что «секнидазол в отличие от клиндамицина не обладает активностью против полезных лактобацилл, вследствие чего можно ожидать минимального воздействия на преобладающий компонент Lactobacillus нормальной здоровой микрофлоры» [43]. С этим мнением солидарны и другие авторы [19, 77, 89]. В недавнем исследовании отечественных ученых была показана высокая сравнительная клиническая и микробиологическая эффективность терапии пациенток с диагнозом БВ препаратами 5-нитроимидазолов (метронидазол и секнидазол) с последующей вагинальной контаминацией лактобактериями, при этом шестимесячное наблюдение выявило более стойкий эффект в группе, лечившейся метронидазолом [11].

Представитель линкозамидов клиндамицин блокирует синтез белка в бактериях-мишенях посредством ингибирования пептидилтрансферазной реакции на 50S рибосомной субъединице [107, 358, 359]. Дискуссия о предпочтительности клиндамицина или метронидазола ведется на протяжении многих лет. Согласно некоторым данным [368], метронидазол превосходил клиндамицин в отношении Prevotella spp., Bacteroides spp., Peptoniphilus spp., Anaerococcus tetradius и Finegoldia magna, в то время как

клиндамицин обладал большей активностью в отношении A. vaginae, G. vaginalis и Mobiluncus.

В то же время систематический обзор O. Oduyebo [292] показал, что как клиндамицин, так и метронидазол, которые вводили перорально или вагинально, показали одинаковую клиническую эффективность при лечении БВ. J.R. Schwebke [104], соглашаясь с этим выводом, подчеркивает, что при использовании клиндамицина, частота нежелательных явлений была ниже, чем у метронидазола (тошнота, рвота и желудочно-кишечные расстройства при пероральном приеме). Существуют наблюдения, согласно которым, клиндамицин при местном применении может привести к деградации латексных презервативов, и даже вызывать псевдомембранозный колит [393]. Дискуссия также затрагивает пути введения препаратов, есть мнение о невысокой эффективности метронидазола при местном применении [84].

Главной же проблемой является то, что оба эти самые распространенные препарата (метронидазол и клиндамицин) не исключают возникновения устойчивости по отношению к лечению в связи неполным уничтожением микроорганизмов и возобновлением их активности после прекращения терапии как макролидами, так и линкозамидами [285]. Установлено, что бактерии противодействуют этим антибиотикам тремя ключевыми способами: (а) путем модификации сайта-мишени, которая предотвращает связывание антибиотика с его рибосомной мишенью, (б) за счет увеличения оттока антибиотика и (в) инактивации лекарства, при этом БВ может снова возникнуть в период от шести месяцев до одного года после успешного лечения [245] у 52-80% пациенток.

Для пролонгированного топического воздействия на возбудителей БВ предприняты доклинические испытания вагинальных колец матричного типа, обеспечивающих замедленное высвобождение четырех противомикробных препаратов 5-нитроимидазола, которые либо используются клинически, либо имеют потенциал для лечения БВ — метронидазол, тинидазол, секнидазол и орнидазол по 250 мг каждого [321]. Разработано вагинальное кольцо с

комбинированной активностью против возбудителей ВИЧ и БВ — оно содержит дапивирин и метронидазол, что позволяет рассчитывать на снижение риска обоих заболеваний [396].

Осуществлялись неоднократные попытки усилить действие антибиотиков и преодолеть резистентность к ним за счет использования природных соединений. С этой цель предлагались бактериоцин L. acidophilus 160, субтилозин, лактоцин 160, лактоспорин, ферментицин HV6b, полилизин, этиловый эфир лаурамида и аргинина и монолаурат глицерина [168]. Эти препараты оказывали ингибирующее действие на БВ-ассоциированные бактерии, растущие планктонно, обычно не влияя на лактобациллярную флору. Из-за этого важного преимущества природные противомикробные препараты также были предложены в качестве ценной терапевтической альтернативы для уничтожения биопленок БВ. Так, китайским учеными было показано, что алкалоиды софоры желтоватой, используемой в народной медицине, могут не только подавлять рост устойчивых к метронидазолу G. vaginalis в планктоне (МИК: 0,3125-1,25 мг/мл), но и устранять образование биопленок (MBIC: 0,625-1,25 мг/мл). При электронном сканировании при большом увеличении было замечено, что морфология биопленки изменилась с толстой на чешуйчатую и почти истощилась [123]. Ряд природных соединений, как оказалось, проявляют синергический эффект с клиндамицином и метронидазолом, пролонгируя их эффект [112].

Патогенетически обоснованным представляется закисление вагинальной среды, так было показано, что гидрогель поликарбофил/карбопол 934P, составленный из перекиси бензоила, ингибирует рост G. vaginalis с незначительным воздействием или без воздействия на Lactobacillus spp. [152].

В качестве альтернативы антибиотикам в международные рекомендации был включен антисептик деквалиния хлорид, обладающий разнонаправленными механизмами влияния на бактериальную клетку, однако не исключающий таких побочных эффектов, как вульвовагинальный зуд [99, 399]. В условиях in vito и in vivo показано, что цитраль может воздействовать

на биосинтез биотина или его метаболизм в гарднереллах и, как следствие, нарушать другие метаболические пути, такие как синтез липидов и жирных кислот, который необходим для создания клеточных мембран [397]. Предлагают различные сочетания антибиотиков и антисептиков с пробиотиками, например, «гинекологические ванночки с 3% пероксидом водорода, 3% уксусной кислотой, гелем септомирин, пероральный прием орнидазола, свечи с клиндамицином и дотационные лактобактерии» [80]. Традиционно в качестве антисептика используется повидон-йод (ПВЙ) имеющий широкий спектр действия различные микроорганизмы при отсутствии влияния на лактобактерии, что создает условия для их размножения [22]. Для реализации противомикробного действия предлагались перекись водорода, полигексаметиленбигуанид, хлоргексидин, гидрохлорид октенидина/феноксиэтанол, нифурател и гидрохлорид бензидамина, тем не менее большинство исследований, посвященных их использованию для лечения БВ, так или иначе методологически слабы, и даже такой перспективный препарат как октенидин не подтвердил долгосрочного эффекта [127]. Усилия в этом направлении не прекращаются — предпринимаются попытки оказать разрушающее воздействие на биопленки медицинского композита (полибактум), содержащего поликарбофил, лаурилглюкозид и глицериды, однако результаты пока не однозначны [323]. Таким образом, в реализации первого этапа терапии БВ существует еще много нерешенных вопросов.

Следующим за эрадикацией этапом лечения БВ логичным является восстановление микробиома влагалища [2, 93]. Очевидным способом достижения этого является донация лактобациллярной флоры путем использования пробиотиков — пищевых добавок, которые можно принимать перорально или вагинально [151]. Lactobacillus spp., внедренные во влагалище тем или иным способом, обеспечивают колонизационную резистентность за счет высоких адгезионных свойств и конкуренции с патогенами, обеспечивают продукцию бактериоцинов (включая перекись водорода),

модулируют местный (а при пероральном применении и системный) иммунитет, продуцируют биосурфактанты с антибиопленочной активностью [149].

Штамм Lcr35 уже в течение многих лет позиционируется как оптимальный для решения задач восстановительного этапа лечения БВ [241, 291, 326]. В числе работ последних лет - исследование S. Miquel [247], показавшее, что в условиях in vitro штамм Lcr35 индуцировал созревание и синтез IL-8 и IL-1P и человеческого Р-дефензина 2 в клетках, зараженных G. vaginalis, одновременно снижая уровень ингибитора секреторной лейкоцитарной протеазы у микроорганизмов, ассоциированных с БВ. Авторами сделан обоснованный вывод о том, что использование Lcr35 способствует защитному ответу хозяина против инфекции G. vaginalis. Другая работа [250] показала, что пероральное введение пробиотической смеси, состоящей из Lactobacillus rhamnosus HN001 (L1), Lactobacillus acidophilus La-14 (L2) и лактоферрина RCXTM, приводит к эффективной колонизации этими штаммами влагалища, что ингибировало индуцированное БВ разрушение эпителиальных клеток, активность миелопероксидазы, экспрессию IL-ip и TNF-a. Аналогичные выводы делают и другие авторы [249]. Клиническая значимость коррекции иммунных механизмов через нормализацию уровня лактобациллярной флоры во влагалище при БВ подтверждается снижением числа рецидивов заболевания при двухэтапном подходе к лечению [343]. Имели место попытки использования и других штаммов лактобактерий, однако их результативность не была столь очевидной [291]. Были описаны успешные попытки реализации пробиотического лечения с использованием йогуртовых культур [197] содержащих четыре штамма (L. crispatus, L. gasseri, L. rhamnosus, L. jensenii) в течение четырех недель. С достаточно убедительным результатом в одном из исследований использовали комбинацию пероральных пробиотических капсул и вагинального спрея, состоящего из четырех различных штаммов лактобактерий, в течение двух недель [370]. Мнения по поводу предпочтительности применение моно- или

мультиштаммов лактобактерий разнятся. Одно из соображений назначения мультиштаммов при БВ может быть связано с дифференциальной активностью Lactobacillus spp., что потенциально может оказать синергетический эффект [291, 326]. Убежденные сторонники пробиотической терапии декларируют ее как альтернативную антибиотической, что, конечно же, вызывает большие сомнения.

Еще одним направлением поиска способов восстановления нормальной микробиоты влагалища является использование пребиотиков, являющихся пищевым субстратом для лактобактерий и используемых в качестве альтернативы пробиотикам или наряду с ними (как симбиотик) при лечении БВ [261]. Так, S. Hakimi et al. [375] обнаружили, что частота излечения была значительно выше в группах, которые использовали пребиотик (Trifolium vag) в качестве адъювантной терапии с пероральным метронидазолом (76%) по сравнению с контрольной группой (30%) на 10-й день и 90-й день после лечения. Пробиотическая смесь, состоящая из пробиотиков L. rhamnosus HN001 (L1), L. acidophilus La-14 (L2) и пребиотика лактоферрина, обладающего комплексом терапевтических возможностей [367], успешно увеличивала содержание лактобацилл во влагалище при пероральном приеме у здоровых женщин [248], что потенциально перспективно и при БВ. Клиническое подтверждение этим выводам было получено в рамках исследования R. Russo и соавт. [350].

Помимо традиционного лечения с помощью лекарственных препаратов, существует альтернативный подход к коррекции биоценоза — трансплантация микробиома. Исследования в данной области уже реализованы при воспалительных заболеваниях кишечника, ожирении, диабете, заболеваниях печени, колоректальном раке [130, 150, 212, 241, 355, 388, 406]. Концептуально аналогичной является идея «пересадки» вагинальной микробиоты от здоровых женщин пациенткам с дисбиотическими состояниями, в частности БВ [180, 271, 277, 402]. Клинические наблюдения в этом направлении пока ограничены, но они поддерживаются

экспериментальными работами [196], которые зафиксировали в качестве результата трансплантации микробиоты у крыс обогащение вагинального секрета провоспалительными цитокинами (интерлейкин-ip (IL-ip) и фактором некроза опухоли-альфа (TNFa)), а также восстановление количества лактобактерий и снижение обсемененности Enterobacter и Enterococcus. Одним их ключевых вопросов, который пытаются решить исследователи - это отбор доноров с минимальным риском передачи патогенов и «оптимальной» вагинальной микробиотой для трансплантации [180]. Предполагается, что кроме безусловного исключения ИППП, необходимо оценивать потенциальных доноров по уровню у них Lactobacillus spp. с обязательным преобладанием L. crispatus, которые обеспечивают более высокое общее содержание молочной кислоты (особенно D-формы), более низкий Ph. Исследования в этом направлении продолжаются, рассматриваются как медицинские, так и нормативно-правовые и этические проблемы, связанные с этой зарождающейся областью [105, 258, 412].

Описанные ранее метаболические нарушения значимые для патогенеза БВ [132, 264], являются возможной целью, а их коррекция — предпосылкой повышения эффективности лечения. Так, каротиноиды, как мощные антиоксиданты, могут эффективно смягчать накопление активных форм кислорода и поддерживать разнообразие флоры [192], препятствуя контаминации эпителия влагалища БВ-ассоциированными

микроорганизмами, в частности, усиливая функцию естественных клеток-киллеров, нейтрофилов и других клеток врожденного иммунитета [166, 228]. Было сделано обоснованное предположение о связи между соблюдением средиземноморской диеты и общей антиоксидантной «насыщенностью» диеты, и снижением активностидисбиотического процесса при БВ [239]. Есть и другие данные о целесообразности корректировки диеты в пользу здорового, богатого клетчаткой и антиоксидантами питания [131, 133, 191].

Существуют довольно экзотические направления коррекции микробиоты влагалища при БВ. Так на основе исследования in vitro было

показано, что специально подготовленный пчелиный мед оказывает антибактериальное действие на несколько патогенных бактерий, участвующих в патофизиологии БВ, проявляет антибиопленочную активность, влияет на микробиом как пре- и пробиотик, а также модулирует микроокружение влагалища благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и иммуномодулирующим свойствам [268]. В связи значительным вкладом перекисного стресса в патогенез БВ китайские исследователи направляют усилия на его коррекцию, причем ориентируются они на использование природных соединений. Так, X. Ма и соавт. [153] исследовали берберин — природный щелочной продукт, который снижает окислительный стресс и апоптоз в клетках. Образцы влагалищного эпителия и выделений были получены ими от 60 здоровых людей и 180 пациенток с БВ до и после одного месяца лечения различными дозами берберина. Клинические симптомы пациентов с БВ значительно уменьшились после лечения берберином, а окислительный стресс в выделениях из влагалища был значительно ниже, о чем свидетельствует повышение активности супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, а также снижение уровней малонового диальдегида и Н202. Апоптоз вагинальных эпителиальных клеток также был снижен, что проявлялось в снижении экспрессии белков апоптоза, каспазы-3, цитохрома С, каспазы-12. Таким образом, спад окислительного стресса характеризовался снижением уровня активных форм кислорода, увеличением уровней СОД и эндотелиальной синтазы оксида азота, а подавление апоптоза дополнительно подкреплялось снижением количества проапоптотических белков, а также снижением соотношения Вах/Вс1-2, что имеет значение как для непосредственного улучшения состояния пациенток, так и в плане профилактики рецидивов БВ.

Очевидно, что возможности коррекции перекисного стресса не исчерпываются алиментарными и натуральными факторами.

Антиоксидантная медикаментозная терапия оказывает многогранное действие на воспалительный процесс, в частности, эндометриоз-

ассоциированное воспаление, лучше поддается терапии при условии включения в ее состав витаминов с анитиокислительной активностью [125]. Такого же мнения придерживаются и другие исследователи [377], причем отмечено параллельное снижение на фоне использования антиоксидантов не только параметров перекисного стресса, но и провоспалительных цитокинов, что подчеркивает их патогенетическую взаимосвязь [346].

Альтернативой медикаментозной антирадикальной терапии являются гипербаро- и озонотерапия — анализ большого количества исследований показал, что окислительный стресс, индуцированный ГБО, снижает концентрацию белков острой фазы, провоспалительных интерлейкинов и цитокинов и в конечном счете способствует восстановлению аниоксидантного потенциала организма даже при наиболее тяжелых воспалительных процессах, таких как сепсис [165, 376, 389, 409]. Предпринимались попытки коррекции перекисного стресса у пациенток с БВ при помощи других немедикаментозных методов, в частности общей магнитотерапии [97].

1.3. Озонотерапия сегодня

Одним их направлений в медицине в целом и в гинекологии в частности является озонотерапия (ОТ), принципы которой на основе анализа 100-летнего опыта ее практического использования и с точки зрения разнообразных патофизиологических механизмов были изложены в трудах V. Босс [157, 159, 160, 162, 340].

В дальнейшем их понимание расширялось и углублялось трудами ученых разных стран, среди которых ведущее место занимают Россия, Италия, Германия, а в последние годы Китай [209, 314, 339, 391, 408]. В современных условиях усилиями Международного научного комитета по озонотерапии все рекомендации по использованию озона в медицине проходят строгий методический и методологический контроль на соответствие Мадридской декларации по ОТ [260] и только в случае доказательства эффективности и безопасности рекомендуются к широкому применению.

Методики ОТ многообразны, а эффекты дозозависимы, что позволяет использовать ее в лечении широкого круга заболеваний [128, 263, 314].

Большое количество работ посвящено ОТ кожных заболеваний, в т.ч. наружных обработок газообразным озоном, все они подтверждают эффективность и безопасность данного вида лечения [259, 308, 310]. ОТ положительно оценивалась при атопическом дерматите, ожогах кожи, онихомикозе, дерматомикозе стоп, кожном лейшманиозе, облитерирующем ксеротическом баланите и множественных обыкновенных бородавках. Непосредственный контакт озона или озононасыщенных сред с кожей способствует подавлению воспалительного процесса путем разрушения клеточной стенки большинства патогенов [189], причем эффективность этого процесса прямо пропорциональна концентрации озона [324]. Аппликации озонированных растительных масел проявляют антибактериальное действие в отношении S. aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pyogenes, E. coli, P. aeruginosa и Mycobacterium spp., что было неоднократно показано как в условиях экспериментов [405], так и клинически [294, 390]. Большинство опубликованных исследований касается озонирования оливкового и подсолнечного масла [102, 372, 405], на основе которого создаются как дерматологические, так и косметологические средства [410, 417]. Важным обстоятельством является способность озона разрушать биопленки, в частности продуцируемые метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA) при инфицированных диабетических язвах стопы [224, 372, 390]. Это грозящее некрозом и ампутацией осложнение может быть купировано с помощью медицинского озона [205], который эффективен и при язвах нижних конечностей, связанных с хронической венозной недостаточностью [337]. Саногенное действие озона может быть достигнуто не только за счет обработок газообразным озоном или озонсодержащими маслами, противомикробная активность озонированной воды в практике лечения глазных болезней была подтверждено неоднократно [262].

Значительное количество научных исследований посвящено ОТ в стоматологии [111, 199, 325, 379, 400], где практикуются как системное, так и местное применение озона и реализуется практически весь арсенал лечебных свойств озона, в первую очередь, его антимикробная активность.

Широкие терапевтические возможности озона демонстрируют работы, посвященные фунгицидному действию озона [316] против таких штаммов, как C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis, которое является весьма актуальным для практики стоматологии и гинекологии [211, 317]. Известно, что озонированное оливковое масло эффективно против C. albicans при лечении слизистой оболочки влагалища [298], было также отмечено, что оливковое масло после обработки озоном проявляет противогрибковую активность в отношении Aspergillus fumigatus и других дерматофитов [120]. Испытываются возможности комбинации ОТ и эфирного масла Mentha piperita в качестве агента, усиливающего антимикробный потенциал озона в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибов [198]. Доставляемый в кишечник препарата на основе озонированного масла [297] ингибировал индуцированную липополисахаридами патогенных микроорганизмов экспрессию TNF-a, IL-1ß, матриксной металлопротеиназы-2 и увеличивал экспрессию антиоксидантных белков Nrf2 и SOD2, способствуя снижению воспалительной реакции в клетках кишечника. Характерно, что общность патогенеза баланита у мужчин и склероатрофического лихена у женщин предопределила одинаковую эффективность озононасыщенных масел при обеих этих патологиях [121]. Противовоспалительные эффекты местного лечения озонированным оливковым маслом в комбинации с ацетатом витамина Е были выраженными у детей, пораженных баланитом, за счет уменьшения воспалительного процесса [364]. Таким образом, независимо от природы воспалительного, в т.ч. раневого процесса, ОТ оказывает этиопатогенетическое воздействие на него, улучшая результаты лечения [255].

Чрезвычайно важно, что противомикробная активность озона реализуется не только его прямым влиянием как окислителя, которое не всегда возможно при отсутствии доступа к очагу ввиду локализации (как, например, ври воспалительных заболеваниях внутренних половых органов у женщин) но и через модуляцию иммунного ответа [188]. Так, в эксперименте было показано, что медицинский озон подавляет местные воспалительные реакции и активацию клеток ТЫ7 при псориазе путем ингибирования пути МР-кВ [307]. Макрофаги, для которых известны разные фенотипы (М0, М1 и М2), каждый со специфическими функциональными профилями, по-разному чувствительны к озону [253, 279], при этом в целом можно говорить о стимулирующем его воздействии на данное звено иммунитета.

Сравнение внутрисуставного введения озона и плацебо при лечении остеоартрита коленного сустава показало не только быстрое наступление аналгетического действия, но, что очень важно, стойкое улучшение функционирования сустава [178]. Результативность ОТ была подтверждена при той же патологии, но уже в сравнении с гиалуроновой кислотой, причем использовались как газообразный озон, так и озонированная обогащенная тромбоцитами плазма, что усиливает терапевтический эффект [206, 313]. Методики, связанные внутриполостным применением озона разнообразны. Так, положительно зарекомендовало себя внутрипузырное введение озона у пациентов с интерстициальным циститом и синдромом болей в мочевом пузыре, которые не реагировали на традиционное лечение [200]. Пациентки получали озон в объеме 60 мл через шприц, соединенный с мочевым катетером. В конце наблюдения 81,2% пациентов отметили отсутствие императивных позывов к мочеиспусканию или боли, а у 75% не было проблем с контролем частоты мочеиспускания.

Доказано, что озон усиливает регенерацию тканей, повышая экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией (НШ)-1а^а, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и экспрессии гена Е-кадгерина, т.е. положительные эффекты обусловлены не только купированием микробной инфекции, эффектом

санации, модуляцией воспалительной фазы, но и стимуляцией ангиогенеза, а также биологическими и ферментативными реакциями, которые способствуют оксигенации тканей [128, 357]. С успехом ОТ применялась при дегенеративных процессах межпозвоночных дисков [220], где авторами она позиционируется, вообще, как этиотропное лечение. Стимуляция регенерации отмечена даже при поражении сетчатки глаза, связанном с диабетом 2 типа [207], также отмечено, что ОТ улучшила проведение импульсов в зрительных путях у пациентов, при этом улучшение гликемического контроля не полностью объясняет результат, могут быть задействованы другие эффекты озона. Опубликованы отчеты об итогах и перспективах применения озона при периферической нейропатии, индуцированной химиотерапией [302, 281], которая является одной из нерешенных проблем лечения окологических заболеваний [352]. ОТ в данном случае ярко проявляет себя как средство усиления антиоксидантной защиты, поскольку индукция активных форм кислорода (АФК) химиотерапевтическими препаратами с дальнейшим окислительным стрессом (ОС) является одним из патогенетических механизмов развития данного осложнения [365]. Чрезмерная продукция АФК может возникать из-за дисфункции митохондрий, внутренняя мембрана которых склонна к перекисному окислению липидов. Первой формой АФК является супероксидный радикал, дисмутация которого образует перекись водорода, она в свою очередь может вступать в реакцию Фентона с образованием гидроксильного радикала. При перекисном окислении липидов образуются прямые продукты, такие как малоновый диальдегид (МДА), изопростаны и 4-гидроксиноненаль. Окисление белков может вызвать фрагментацию аминокислотных остатков, образование перекрестных связей белок-белок, а также повреждение ДНК. Эти процессы являются общими для патологии любой локализации и генеза, в том числе и при раке [356], в связи с чем важна универсальность возможностей озона в их коррекции.

Влияние озона на митохондрии определялось как ведущее в обеспечении его клинической эффективности корифеями ОТ [158] и получало

с годами все новые подтверждения [383]. Недавно опубликованная работа B. König и соавт. [244] показала, что терапия высокими дозами озона улучшает биоэнергетику митохондрий в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, ОТ может служить в качестве поддержки фармакологических препаратов при различных хронических и острых заболеваниях, где митохондриальная дисфункция играет центральную роль. Таким образом, важнейшим эффектом озона является его способность активизирвать антиоксидантную защиту организма, которая находится в подавленном состоянии при большинстве патологических процессов — контролируемое введение озона способствует адаптации к окислительному стрессу, [334]. Хорошо известно, что при растворении озона плазме [394] в течение 1-2 минут происходит быстрая реакция с образованием АФК [383]. Эти молекулы могут регулировать пути передачи сигналов ядерного фактора эритроидного происхождения 2 (Nrf2) и ядерного фактора каппа-В (NF-kB) [303], которые играют решающую роль в модулировании внутриклеточной окислительно-восстановительной реакции и патогенез воспалительного процесса. ОТ, вызывает контролируемый окислительный стресс, достаточный для индукции адаптивного антиоксидантного и противовоспалительного ответа тканей на местном и/или системном уровне. Взаимодействия между этими путями зависят от сложного набора молекулярных взаимодействий, на которые влияют многочисленные типы клеток и тканей. При этом обязательным условием антиоксидантного эффекта является соблюдение терапевтических диапазонов ОТ для исключения неблагоприятного влияния на аминокислоты и белки, особенно человеческий гемоглобин и альбумин при проведении, в частности, большой аутогемотерапии с озоном [103, 270, 394]. Было установлено, что у пациентов с рассеянным склерозом медицинский озон значительно улучшал активность антиоксидантных ферментов и уровень клеточного восстановленного глутатиона, у них наблюдалось значительное снижение окислительного повреждения липидов и белков. Кроме того, уровни

провоспалительных цитокинов TNFa и IL-ip в крови пациентов были ниже после обработки озоном [267].

Достоверно доказано обезболивающее действие озона [237, 398], которое успешно реализуется в том числе при тяжелых онкологических заболеваниях, при рефрактерных синдромах тазовой боли [256, 312]. Авторы утверждают, что окислительный стресс, воспаление и ишемия/гипоксия являются основными механизмами, связанными с токсичностью, вызванной химиотерапией рака, а ОТ ее снижает [126, 282]. Таким образом, известный обезболивающий эффект озона [349] напрямую связан с его антиоксидантными возможностями [202]. В последние годы появились убедительные данные о том, что депрессивные и тревожные расстройства имеют общие аспекты с хроническими болевыми расстройствами в виде оксидативного стресса, в результате которого мозг страдает сильнее, чем любой другой орган, из-за его большего потребления кислорода, высокого содержания липидов и относительно слабой антиоксидантной защиты [148, 296]. Следовательно, как полагают B. Clavo и соавт. [202], подавление озоном проокислительных реакций имеет дополнительное патогенетическое значение для улучшения качества жизни онкологических пациентов. Сочетание озоноаутогемотерапии с фармакологической терапией коморбидной бессонницы и миофасциального болевого синдрома имело успех, описанный в работе W. Shen и соавт. [176].

В соответствии с общей тенденцией увеличения продолжительности жизни населения Земли, перспективным направлением в ОТ является геронотология и антиэйджинг [315], активно обсуждается эффективность биостимулирующей ОТ, ревитализации тканей озоном [204, 351]. Многообещающими показали себя попытки использования ОТ в противодействии онкологическим процессам - на культурах клеток было показано, что озонированная вода ингибирует инвазию и метастазирование гепатоцеллюлярной карциномы, регулируя сигнальный путь HMGB1/NF-KB/STAT3 (IL-6 и TNF-a были обнаружены на более низких уровнях в

обработанных озоном клетках, чем в контроле) [299]. Учитывая биологическое окружение опухолей, представленное рядом микроорганизмов (например, вирусами, бактериями, грибами) [154, 319, 380, 420], которые могут обусловливать пролиферацию и метастазирование неопластических клеток, становится очевидной перспектива противомикробной и потенциальной химиотерапевтической роли озона при введении его непосредственно в опухоль [30, 146, 394]. Эффект озона традиционно определяется его дозой, так, было показано, что зон в низких концентрациях не влияет на подвижность и пролиферацию раковых клеток in vitro [300]. В поддержку экспериментальным данным уже получены немногочисленные клинические подтверждения правильности этих подходов [238]. Как оказалось, озон вызывает такое же повреждение раковых клеток, как 5-фторурацил, доксорубицин или ифосфамид за счет увеличения АФК в опухолевых клетках [266]. Более того, существует синергетический эффект при совместном использовании этих препаратов и внутриопухолевых инъекций озона [290] различный по выраженности для разных линий раковых клеток. В результате нескольких клинических исследований был сделан вывод, что, фотонная лучевая терапия потенцируется озоном при раке молочной железы [231] и высоко злокачественной глиоме, поскольку озон улучшает кислородный режим, нарушая метаболизм опухолей, оптимальной для которых является гипоксическая среда (аэробный гликолиз — эффект Варбурга) [309].

Системное применение озона при опухолях имеет другой механизм действия, так как обычные дозы не вызывают апоптоз опухолевых клеток. Полагают, что, благодаря большой антиоксидантной способности нормальных клеток по сравнению с опухолевыми, высокие дозы озона могут иметь эффект, аналогичный введению газообразного озона в опухоль, не причиняя вреда остальному организму [201].

Мощный толчок к распространению технологий ОТ дала пандемия COVID-19 [235, 265, 293, 311]. В условиях in vitro и in vivo была апробирована

эффективность липосомального раствора с озонированной гиалуроновой кислотой, изготовленного с использованием нанотехнологий [288] в подавлении вирусной активности в культурах эпителиальных клеток легких человека, полученных с помощью бронхоскопии или резекции органа. Микробиологические результаты ясно показали эффективность методики против бактериальных штаммов Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, кроме того, на линии кератиноцитов озонированное масло в липосомах не проявляло какой-либо клеточной токсичности [385]. С учетом полученных обнадеживающих данных была разработана офтальмопрофилактика передачи COVID-19 с использованием озонированных масел в липосомальном геле для глазных капель [185]. В клетках роговицы глаза, инфицированных первичным штаммом SARS-CoV-2 и обработанных препаратом два раза в день, было обнаружено подавление репликации вируса, при этом через 72 часа после заражения наблюдалось 70-кратное снижение по сравнению с таковым в условиях отсутствия лечения и обработки озонсодержащим гелем, попутно было достигнуто устранение синдрома сухого глаза. С уменьшением актуальности пандемии обнаруженные возможности ОТ нашли новое применение. Антибиопленочная и восстанавливающая активность озонированного масла в липосомах в сочетании с гипромеллозой [119] оказалась востребована, поскольку она оказывает превосходное ингибирующее действие на Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus на контактных линзах, в т.ч. стимулируя экспрессию противомикробных пептидов и регенерацию роговицы при микроповреждениях [254]. В целом на сегодня опубликовано более 140 статей (ресурс PubMed), посвященных ОТ COVID-19, абсолютное большинство из которых оценивают метод исключительно положительно.

Российские ученые [65] доказали, что производные озона действуют на вирусы посредством окисления капсида с большей эффективностью у вирусов с липидным покрытием, чем у вирусов с белковым капсидом, что резко снижает вирусную нагрузку. Дополнительными эффектами ОТ являются

уменьшение агрегационной способности эритроцитов, снижение вязкости и улучшение реологии крови в системе макро- и микроциркуляции. Включение ОТ в состав комплексной терапии пациентов с COVID-19 привело к формированию противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов, снижению активности, так называемого, «цитокинового шторма», купированию воспалительного процесса, улучшению состояния пациентов и сокращению сроков пребывания в стационаре.

Проведенный впоследствии метанализ [174], основанный на 13 клинических исследованиях с использованием ОТ (большая аутогемотерапии, ректальные инсуффляции, внутривенное введение озонированного физиологического раствора) для лечения COVID-19 с участием 271 пациента отмечает улучшение клинических симптомов заболевания, улучшение дыхательной функции, улучшение насыщения кислородом, снижение С-реактивного белка, D-димера, ферритина, лактатдегидрогеназы, интерлейкина 6, рентгенологическое улучшение поражений легких, сокращение госпитализации, и отсутствие зарегистрированных нежелательных явлений. Сделан однозначный вывод о том, что ОТ можно эффективно использовать в качестве интегративной медикаментозной терапии при COVID-19, при этом лечение характеризуется безопасностью и низкими экономическими затратами.

ОТ в последние годы переживает ренессанс, причем на технологически новом этапе, позволяющем исследовать глубинные, тонкие механизмы ее эффективности. Для повышения результативности ОТ разрабатываются новые лекарственные формы [328], методики, как, например озоновый диализ крови [348]. Производство лекарств на основе озонированных масел подвергается тщательному контролю [243, 416], как и другие способы ОТ, поскольку во главу угла ставится безопасность [301].

ОТ в лечении гинекологических заболеваний имеет как теоретические обоснования, так и солидный практический опыт [6, 57, 74, 96, 98]. Гипотезу о механизмах эффективности газообразного озона, вводимого в полость

малого таза подтвердили китайские ученые [306]. Ими было показано, что озон регулирует экспрессию воспалительных факторов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-2 и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а). В попытке оценить влияние ОЗ на течение воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) с использованием лабораторных крыс была создана модель острого заболевания, которая подвергалась воздействию левофлоксацина в комбинации с медицинским озоном. Было убедительно показано снижение содержания ИЛ-6 и ФНО-а, в то время как ИЛ-2, ^А, IgG, ^М, уровни СЗ и С4 компонентов системы комплемента, созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов демонстрировали заметное повышение уровня, что сочеталось с купированием клиники острого воспаления. Авторы заключают, что введение ОЗ в полость таза улучшало течение ВЗОМТ прямым антимикробным действием и через коррекцию иммунного ответа.

Очевидно, что рациональным является трезвое, объективное отношение к медицинскому озону, понимание как его неоспоримых достоинств, так и ограничений использования [177], стремление к созданию протоколов лечения актуальных патологий без игнорирования, а, напротив, с привлечением любых средств, способных потенцировать эффекты ОТ. Необходимо помнить афористичное выражение Велио Боччи, который сравнивал озон с двуликим Янусом, способным быть как лекарством, так и ядом [161], как, впрочем, и все вещества на Земле

Все более востребованным является комбинированное использование медицинского озона и других эффективных методик, дополняющих, усиливающих его действие. Так была предложена терапия озоновой сауной и импульсным электромагнитным полем для улучшения результатов лечения у женщин с уменьшенным овариальным резервом, получающих вспомогательные репродуктивные технологии [305]. Аналогичный подход был использован в лечении пациенток с эндометриозом [304]. Понимание сущности заболевания как хронического гормонозависимого воспаления привело авторов к идее использовать мощный противовоспалительный

потенциал озона путем подкожных инъекций газа и интравагинального введения в сочетании с магнитотерапией. Эффективность лечения (6 сеансов в течение 3 недель) оценивали по шкале боли и уровням маркеров воспаления. Результаты показали значительное уменьшение уровня боли уже после четвертого сеанса и значительное снижение сывороточных уровней воспалительных маркеров: С-реактивного белка и IL-ip при значительном увеличении IL-8, что свидетельствовало о купировании воспалительной реакции.

Целью исследования I. Calderón и соавт. [374] было оценить влияние орошения эндометрия озонированным солевым раствором на сонографические и гистологические параметры эндометрия у 12 здоровых женщин. Оказалось, что ОТ привела к значимому увеличению высоты цилиндрического эпителия, количества кровеносных сосудов в субэндометриальной зоне и стромальных клеток. В качестве заключения авторы утверждают, что орошение эндометрия озонированным солевым раствором оказывает значительное положительное влияние на различные гистологические параметры эндометрия. Российские ученые [15, 18, 32] пошли гораздо дальше в вопросе прояснения возможностей ОТ в лечении эндометриопатий, являющихся причиной бесплодия, невынашивания беременности, неудачных попыток ЭКО. Было убедительно показано позитивное действие внутриматочных орошений озонированным физиологическим раствором в сочетании с бактериофагами на эндометрий, находящийся в состоянии глубокой атрофии. Улучшение кровообращения в сосудах бассейна маточных артерий, рост толщины эндометрия, исчезновение признаков склероза, повышение рецептивности и, главное, преодоление репродуктивных нарушений у большинства пациенток. Было продемонстрировано положительное влияние ОТ на биоценоз влагалища и клинику заболевания у пациенток с генитоуринарным менопаузальным синдромом и неспецифическим вагинитом [16], авторы расценивают улучшение состояния эпителия влагалища как результат сочетанного

воздействия локальной ОТ в виде аппликаций озонированного оливкового масла и системного применения озона путем ректальных инсуффляций.

Учитывая роль активных форм кислорода, перекисного стресса и антиоксидантной недостаточности при патологии репродуктивной системы [55, 187] возможности озона как стимулятора антирадикальной защиты трудно переоценить. С этим солидарны отечественные авторы, отмечающие существенное значение этих возможностей ОТ в достижении положительного результата разноплановых гинекологических заболеваний [54, 62, 75, 95].

Таким образом, ОТ имеет глубокое патогенетическое обоснование при широком спектре гинекологических заболеваний, при этом ведущими механизмами ее эффективности являются противомикробное, иммуномодулирующее действие и способность корригировать оксидативный стресс. При этом очевидно, что иммунокорригирующие возможности ОТ не абсолютны и потенциально могут быть дополнены использованием индуктора интерферона, положительный опыт применения которого при БВ описан в литературе [53, 72].

Глава

ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное лечение бактериального вагиноза с использованием озонотерапии и индуктора интерферона»

2.1. Организация работы

Работа выполнена в ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, г. Н.Новгород, на базе медицинского центра «Доктор С», г. Кострома.

2.2. Дизайн исследования

В исследовании приняли участие 90 пациенток с впервые возникшим бактериальным вагинозом (БВ). Диагноз БВ устанавливался при наличии у больных не менее 3 из 4 признаков Амселя: 1) гомогенные выделения из влагалища при отсутствии признаков воспаления; 2) рН вагинального содержимого более 4,5; 3) положительный аминный тест («рыбный» запах при смешивании влагалищного отделяемого с 10% КОН; 4) выявление «ключевых» клеток при микроскопии неокрашенных мазков.

Критерием включения в исследование было наличие впервые возникшего БВ.

Критерием исключения были:

• наличие гонококковой, хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной, вирусной (герпес, ВПЧ), трихомонадной, грибковой инфекции, острых воспалительных заболеваний полового тракта,

• беременность.

Все больные были случайным образом разделены на 3 группы в зависимости от используемого метода лечения.

I группа — 30 пациенток, которым проводилась только традиционная двухэтапная терапия БВ (I этап: метронидазол по 500 мг per os 2 раза в день в течение 7 дней; II этап: лактобактерии (Lactobacillus casei rhamnosus

Doderleini Lcr-35) per vaginam по 1 вагинальной капсуле 2 раза в день в течение 7 дней).

II группа — 30 пациенток, которым проводилась традиционная двухэтапная терапия БВ, а в качестве дополнительного лечения — курс ректальных инсуффляций озоно-кислородной смеси с концентрацией озона 3000 мкг/л в объеме 250-300 мл №7 и терапия тампонами с озонированным оливковым маслом №10.

III группа — 30 пациенток, которым проводилась традиционная двухэтапная терапия БВ, озонотерапия по вышеописанной методике и курс внутримышечных инъекций индуктора интерферона по 250 мг через 48 часов №5.

IV контрольную группу составили 30 здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста.

В работе использовались:

- Аппарат озонотерапии с низкой концентрацией и деструктором озона А0Т-Н-01 по ТУ 9444-001-07513518-97 (Регистрационное удостоверение на медицинское изделие от 04.04.2016 № ФСР 2022/13102) — Медицинский озонатор «Медозонс БМ» (сертификат соответствия № РОСС RU.AH74. Н07406),

- Озонированное оливковое масло «ОТРИ 6000» ТУ 9158-00195621727-2011, Свидетельство о государственной регистрации №RU.67.C0.01.001.E.001440.05.11. Декларация о соответствии РОСС FR.nK08^03917,

- Оксодигидроакридинилацетат натрия (Oxodihydroacridinylacetate sodium). Торговое наименование лекарственного препарата: Неовир®. Неовир 250 мг/2 мл раствор для внутримышечного введения ампулы 5 шт. Номер регистрационного удостоверения: Р N003311/01. Дата регистрации: 05.11.2009. Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Публичное акционерное общество «Фармсинтез» (ПАО «Фармсинтез») / Россия.

2.3. Клиническая характеристика больных

В I группе средний возраст больных (табл. 1) составил 27,9 (1,3), во II — 29,2 (1,2), в III — 28,7 (0,9) лет (p=0,06), что типично для БВ, в IV группе возраст также не имел отличий от пациенток с БВ и составил 28,2 (0,6) лет.

Таблица 1 - Возрастная принадлежность больных БВ и в группе контроля ____

Возраст I группа (n=30) II группа (n=30) III группа (n=30) IV группа (n=30)

20-25 лет 10 (33,3%) 11 (36,6%) 9 (33,3%) 10 (33,3%)

26-30 лет 13 (43,3%) 14 (46,6%) 13 (43,3%) 14 (46,6%)

31-35 лет 7 (23,3%) 5 (16,6%) 8 (26,6%) 6 (20%)

При исследовании рода занятий пациенток выяснилось, что в наибольшей степени среди них были представлены работники сферы обслуживания (табл. 2): 18 (60%) — в I группе, 19 (63,3%) — во II группе 21 (70%) — в III группе и 19 (63,3%) — в IV группе.

Таблица 2 - Род занятий пациенток БВ и в группе контроля (абс.ч., %)

Пациентки I группа (n=30) II группа (n=30) III группа (n=30) IV группа (n=30)

Работники сферы обслуживания 18 (60%) 19 (63,3%) 21 (70%) 19 (63,3%)

Домохозяйки 7 (23,3%), 9 (30%) 6 (20%) 8 (26,6%)

Студентки 5 (16,6%) 2 (6,6%) 3 (10%) 3 (10%)

На втором по представительству месте оказались домохозяйки, соответственно, 7 (23,3%), 9 (30%) 6 (20%) и 8 (26,6%) (р=0,05). Студенток вузов и колледжей было в I группе — 5 (16,6%), во II группе — 2 (6,6%) и 3 (10%) — в III и IV группах (р=0,06).

Характеристики менструального цикла позволили сделать вывод об отсутствии различий в группах. Так, возраст менархе у пациенток не отличался и составил в I группе 1 3,8 (0,7) года, во II группе — 14,5 (0,9) года, в III группе — 14,1 (0,3) года, в IV группе — 14,1 (0,2) года (р=0,06).

Таблица 3 - Репродуктивный анамнез пациенток с БВ и в группе контроля (абс.ч., %) ____

Исход беременностей I группа (n=30) II группа (n=30) III группа (n=30) IV группа (n=30)

Роды 11 (36,6%) 10 (33,3%) 13 (43,3%) 11 (36,6%)

Аборт 11 (36,6%) 13 (43,3%) 10 (33,3%) 13 (43,3%)

Самопроизвольное прерывание беременности 4 (13,3%) 3 (10%) 4 (13,3%) 2 (6,6%)

Внематочная беременность 1 (3,3%) 1 (3,3%) — —

Ранее беременностей не было 3 (10%) 4 (13,3%) 4 (13,3%) 4 (13,3%)

Репродуктивная функция обследованных пациенток отражена в таблице 3. Роды в анамнезе были в I группе у 11 (36,6%), во II группе — у 10 (33,3%), в III — у 13 (43,3%), в IV группе — у 11 (36,6%) женщин. Медицинские аборты имелись ранее у 11 (36,6%), 13 (43,3%), 10 (33,3%) и 13 (43,3%) пациенток, соответственно, самопроизвольное прерывание беременности отмечали в I группе 4 (13,3%), во II — 3 (10%), в III — 4 (13,3%) больные, в IV — 2 (6,6%) женщины. Внематочная беременность была крайне редким явлением. У 5 (16,6%) женщин I группы, 7 (23,3%) — II группы, 6 (20%) III группы и 4 (13,3%) IV группы беременностей ранее не было (в основном это относилось к пациенткам до 25 лет, которые использовали различные варианты контрацепции).

При анализе перенесенной ранее гинекологической патологии выяснилось, что ведущими были воспалительные процессы влагалища и шейки матки, отмечавшиеся в I группе у 9 (30%), во II группе у 12 (40%), в III группе — у 13 (43,3%) пациенток. С высокой частотой (табл. 4) среди пациенток с БВ отмечались острые и хронические ВЗОМТ, как правило у пациенток, перенесших операции медицинского аборта. Все они получали ранее неоднократные курсы антибактериальной терапии в т.ч. в стационарных

условиях. В контрольной группе здоровых женщин гинекологические заболевания встречались значительно реже.

Таблица 4 - Гинекологические заболевания в анамнезе пациенток с БВ (абс.ч., %)_____

Заболевания I группа (п=30) II группа (п=30) III группа (п=30) IV группа (п=30)

Воспалительные 9 (30%) 12 (40%) 13 (43,3%) 5 (16,5%)

процессы влагалища

и шейки матки

Хронические ВЗОМТ 9 (30%) 8 (26,6%) 11 (36,6%) 2 (6,6%)

Острые ВЗОМТ 11 (36,6%) 10 (33,3%) 6 (20%) —

Гинекологические заболевания невоспалительной природы отмечены в немногочисленных наблюдениях во всех четырех группах.

Среди соматической патологии отмечались очаги хронических инфекций, среди них наиболее распространенным был хронический тонзиллит (табл. 5).

Таблица 5 - Воспалительные экстрагенитальные заболевания пациенток с БВ и в группе контроля (абс.ч., %) ^___

Заболевания I группа (п=30) II группа (п=30) III группа (п=30) IV группа (п=30)

Хронический 9 (30%) 12 (40%) 10 (33,3%) 6 (20%)

тонзиллит

Хронический 6 (20%) 8 (26,6%) 10 (30%) 6 (20%)

гастродуоденит

Хронический гайморит 5 (16,6%) 7 (23,3%) 7 (23,3%) 2 (6,6%)

Таким образом, наиболее очевидной предпосылкой дисбиоза влагалища у пациенток с БВ являлись как сами воспалительные соматические и гинекологические заболевания, так и неоднократные курсы антибактериальной терапии по поводу них. Наиболее частой жалобой пациенток с БВ были патологические выделения из влагалища с «рыбным» запахом (рис. 1). Данные явления дезаптировали женщин, приводя к хроническому стрессу и конфликтам в семейных отношениях.

Клинически у пациенток выявлялись типичные для БВ выделения из половых путей, умеренные или обильные с серым оттенком и «рыбным» запахом, рН вагинального секрета >4,5, положительный аминный тест, «ключевые клетки», обнаруживаемые при микроскопии вагинального мазка.

* 100 -1

90-----

ЕО---

70--^Л -

60--Ж -

50--Щ -

40--^Л -

30---

го---

ю--^Н^Н -

LI +- До лечения 1

□ I группа ■ II группа □ III группа

Рисунок 1 - Частота симптома «обильных выделений с неприятным запахом» у пациенток с бактериальным вагинозом

Среди обследованных нами пациенток всех трех групп ожидаемо встретились исключительно микст-инфекции, включающие различные микроорганизмы, ассоциированные с БВ, они отражены в таблице 6.

Таблица 6 - Микроорганизмы, выявленные у пациенток с БВ (абс.ч., %)

Виды микроорганизмов I группа (n=30) II группа (n=30) III группа (n=30)

Gardnerella vaginalis 22 (73,3%) 25 (83,3%) 23 (76,6%)

Mobiluncus spp. 13 (43,3%) 8 (26,7%) 9 (30%)

Peptostreptococcus spp. 12 (40%) 8 (26,7%) 10 (33,3%)

Prevotella (Bacteroides) 12 (40%) 13 (43,3%) 9 (30%)

Atopobium vaginae. 8 (26,7%) 8 (26,7%) 9 (30%)

Ureaplasma spp. 4 (13,3%) 6 (20%) 7 (23,3%)

Clostridium sp.p 4 (13,3%) 3(10%) 5 (16,6%)

Corynebacterium sp.p 3 (10%) 3 (10%) 5 (16,6%)

Leptotrichia spp. 3 (10%) 4 (13,3%) 3 (10%)

Нами учитывались ассоциированные с БВ микроорганизмы при условии выявления колонизации ими влагалища более 104 КОЕ/мл, т.е. на уровне, имеющем диагностическую значимость. Лактобактерии, соответственно, обнаруживались в количестве, меньшем нормативного, т.е. на уровне 103КОЕ/мл и менее у 25 (83,3%) пациенток I, 28 (93,3%) - II и 27 (90%).

Вышеописанное сочетание признаков является типичным для БВ, присутствие в микробиоме Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae в особенности патогномонично для данного заболевания. Включение пациенток в исследование основывалось на критериях Амселя, при этом использование системы Ньюджент дало возможность точнее диагностировать БВ по оценке трех бактериальных морфотипов влагалища: лактобацилл, гарднерелл и бактероидов и мобилункус. На основании этой системы БВ был подтвержден у всех женщин, при подсчете среднего балла оказалось, что в I группе он составил 7,96 (0,44), во II группе — 8,12 (0,05), в III группе — 8,57 (0,22), что свидетельствует об отсутствии достоверных различий (р=0,06).

2.4. Методы исследования

Общеклиническое обследование

Клиническое обследование женщин включало опрос жалоб, сбор анамнеза и гинекологическое исследование. Обращали внимание на наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем, воспалительных гинекологических и соматических заболеваний, использованию методов контрацепции. Во время гинекологического осмотра производился забор материала для микроскопического, бактериологического исследования и для определения показателей местного иммунитета.

Микробиологические методы исследования

Микроскопическое исследование секрета влагалища проводили на световом микроскопе Leica DM 1000. В работе нами исследовались виды анаэробов, ассоциированных с БВ, для чего использовали тест-систему «Фемофлор-17» и бактериологическое исследование.

Иммунологические методы исследования

Иммуноферментные и молекулярно-биологические методы исследования (полимеразная цепная реакция) использовались для исключения ИППП.

В вагинальном секрете изучалось содержание секреторгого IgA (sIgA), лизоцима, концентрации цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10. Иммунологические исследования проводили на оборудовании IMMULITE 1000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, США) с использованием тест-систем Diagnostic Product Corporation, ЗАО «Вектор-Бест», eBioscience (Bender MedSystems).

Методы клинической биохимии (исследование состояния перекисного окисления и антиоксидантной защиты)

Для оценки интенсивности перекисного окисления липидов использовался скрининговый метод индуцированной хемилюминесценции

(ХЛ) сыворотки крови на биохемилюминометре БХЛ-06 по показателям Imax в mv/сек., S в mv/сек., tg2 а, где:

Imax — максимальная интенсивность свечения — показатель, характеризующий потенциальную способность биологического объекта, в том числе и сыворотки крови, к свободно-радикальному окислению липидов

S — светосумма за 30 секунд — показатель, отражающий содержание радикалов, соответствующих обрыву цепи свободнорадикального окисления, обратно пропорционален антиоксидантной активности пробы.

tg2 а — показатель, характеризующий скорость спада процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), его величина обратно пропорциональна антиоксидантной активности пробы.

С целью углубленного изучения процессов ПОЛ и состояния АОСЗ у всех пациенток исследовались следующие параметры: уровень первичных продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов (ДК), и конечных- оснований Шиффа, активность антиоксидантных ферментов каталазы и супероксиддисмутазы.

Содержание ДК определяли при помощи спектрофотометра СФ-26 в метанол-гексановой липидной фракции (5:1) при длине волны поглощения 233 нм, ТК — в той же фракции при длине волны 275 нм и выражали в единицах оптической плотности относительно количества общих липидов (ед.опт.пл / мг ОЛ). Основания Шиффа (ОШ) определяли с помощью флуорометрического метода. Активность антиоксидантного фермента — каталазы (КАТ) определяли спектрофотометрически по убыли перекиси водорода в среде, супероксиддисмутазы (СОД) — в тесте с нитросиним тетразолием.

Статистическая обработка

Полученные данные подвергались статистическому анализу с помощью программного пакета SPSS Statistics26. Наличие статистически значимого различия между выборками сравниваемых групп, представленными числовыми данными в соответствующих выборках, не удовлетворяющих критерию нормальности, определялось с помощью

непараметрического критерия Манна-Уитни. Различия считались значимыми при уровне р<0,05, при множественных сравнениях за критический уровень значимости принимали р<0,017 (после использования поправки Бонферрони). Нормальность выборок данных параметров состояния пациентов определялось по методу Колмогорова-Смирнова. Для выборок, не удовлетворяющих критерию нормальности, их общие характеристики описывались не средними величинами с погрешностями, а в формате квартильного размаха, то есть как: М [А; В], где М — медиана (50%); А — 25%; В —75%.

Для установления статистически значимого различия между группами сравнения, представленными долями (частотами) проявления искомого признака (характеристики осложнений), проводился анализ по методу Фишера ф* с угловым преобразованием [13], где: ф = 2агсвт(£/); f — частота проявления признака, выраженная в долях единицы. Стандартное отклонение af% (погрешности) процентной доли рассчитывалось по формуле:

где: f — процентная доля,

af% — стандартное отклонения процентной доли, п — общее количество элементов выборки.

Для расчета корреляции применен точечный бисериальный коэффициент корреляции, вычисляемый в случаях, когда одна переменная, например, Y измеряется в дихотомической шкале (имеет только две кодировки, например, 0 и 1: «да» и «нет»), а переменная Х — в количественной шкале, т.е. интервальной или шкале отношений. Формула для расчета такого коэффициента корреляции имеет вид:

_ Х1-Х0 Щ •По

Гхг~ 5х ^N(N-1)

где х1 — среднее значение переменных, у которых номинальная переменная Y равна 1;

хо — среднее значение переменных, у которых номинальная переменная Y равна 0;

Бх — стандартное отклонение для значений по переменной X; п1 — количество переменных, у которых номинальная переменная Y равна 1; п0 — количество переменных, у которых номинальная переменная Y равна 0; N — общее количество переменных.

Для оценки уровня значимости данного коэффициента корреляции использовалась таблица критических значений для коэффициентов корреляции Пирсона при к = N -2.

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПАЦИЕНТОК С БАКТЕРИАЛЬНЫМ ВАГИНОЗОМ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ТРАДИЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ, ЕГО КОМБИНАЦИИ С ОЗНОТЕРАПИЕЙ И ОЗОНОТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С ИНДУКТОРОМ ИНТЕРФЕРОНА

3.1. Влияние различных методов лечения на клинические проявления и влагалищный биотоп пациенток с бактериальным вагинозом

Наблюдение за динамикой клинических проявлений БВ показало ее зависимость от характера проводимой терапии. Так, до начала обильные выделения из половых путей с «рыбным» запахом имели место у абсолютного большинства больных и встречались с одинаковой частотой во всех трех группах (93,3% в I группе и по 90% во II и III группах) (рис. 2).

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

До лечения После

_лечения_

□ I группа_□ П группа_□ Ш группа

Рисунок 2 - Влияние традиционного лечения (I группа), лечения в комбинации с озонотерапией (II группа) и лечения в комбинации с озонотерапией и индуктором интерферона (III группа) на частоту симптома обильных выделений у пациенток с бактериальным вагинозом.

Примечание: y - статистическая значимость различий (p =0,001) показателя I группы по отношению к показателю II группы; z - статистическая значимость различий (p=0,001) показателя I группы по отношению к показателю III группы.

y Z

1 i i

Контрольный осмотр через 1 месяц после окончания лечения показал, что в I и II группах патологические выделения отсутствовали у 100% пациенток, сохраняясь при этом, хотя и в меньшем количестве по сравнению с исходным состоянием у 16,6% пациенток III группы.

Известно, что принципиальным отличием БВ от классического вагинита является доминирование во влагалищном биотопе условно-патогенных микроорганизмов при выраженном дефиците индигенной лактобациллярной флоры и отсутствии типичной воспалительной реакции, что и было выявлено у наших пациенток.

Повторное бактериологическое исследование (рис. 3) установило снижение обсемененности влагалища ранее обнаруженными микроорганизмами, ассоциированными с БВ, ниже диагностического уровня 104 КОЕ/мл у большинства пациенток II — 93,3% и III группы — также 93,3% (по 28 пациенток в каждой) (p=0,06). Диагностически значимые уровни колонизации эпителия анаэробными микроорганизмами, ассоциированными с БВ сохранялись у 7 (23,3%) женщин I группы.

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

До лечения После лечения

□ I группа □ II группа □ III группа

Рисунок 3 - Влияние традиционного лечения (I группа), лечения в комбинации с озонотерапией (II группа) и лечения в комбинации с озонотерапией и индуктором интерферона (III группа) на частоту выявления у пациенток анаэробной микрофлоры, ассоциированной с БВ

Примечание: y - статистическая значимость различий (p=0,001) показателя I группы по отношению к показателю II группы; z - статистическая значимость различий (p=0,001) показателя I группы по отношению к показателю III группы.

y z

| |

%100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Рисунок 4 - Влияние традиционного лечения (I группа), лечения в комбинации с озонотерапией (II группа) и лечения в комбинации с озонотерапией и индуктором интерферона (III группа) на частоту выявления дефицита лактобактерий у пациенток с БВ.

Примечание: y - статистическая значимость различий (p=0,001) показателя I группы по отношению к показателю II группы; z - статистическая значимость различий (p=0,001) показателя I группы по отношению к показателю III группы.

Одновременно нами было установлено (рис. 4), что колонизации влагалища Lactobacillus acidophilus увеличилась во всех группах, но в различной степени. В I группе она возросла с 1,34(0,08)х102К0Е/мл до 2,45(0,02)х105К0Е/мл (p=0,001), во II группе — с 5,67(0,06)х102К0Е/мл до 7,92(0,13)х107 КОЕ/мл (p=0,001), в III группе — 2,73(0,07)х102К0Е/мл до 5,81(0,14)х108К0Е/мл (p=0,001). Таким образом, максимальным рост колонизации влагалища лактобактериями был в III группе. Соответственно, дефицит лактобактерий во влагалище у пациенток I группы сохранялся у 9 (30%), во II группе он имел место у 4 (16,6%) и не наблюдался ни у одной пациентки III группы.

Микроскопия образцов вагинального содержимого исходно обнаруживала «ключевые» клетки у 24 пациенток I группы (80%), 22 — II группы (73,3%) и у 25 — III группы (83,3%), т.е. данный важный диагностический критерий не имел различий по частоте в исследуемых

y z

Т-----1----1-1

До лечения После лечения

^ I группа С II группа С Ш группа

когортах женщин. Контрольный анализ через 1 месяц после завершения лечения обнаружил отсутствие «ключевых» клеток у 29 женщин (96,6%) II группы и 30 (100%) пациенток III группы, тогда как присутствие «ключевых» клеток после окончания традиционной терапии имело место у 5 (16,6%) пациенток I группы.

Исходный уровень рН в группах не имел отличий (рис. 5) и составлял в I группе 5,7 (0,4), во II группе — 6,1 (0,7), в III группе — 5,9 (0,3) (р=0,06). Через 1 месяц после окончания терапии контрольная рН-метрия выявила нормальную кислотность секрета влагалища у 30 (100%) пациенток II группы и 29 женщин (96,6%) III группы. В I группе у 6 женщин (20%) рН оказался выше 4,5.

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

y z

До лечения После лечения

□ I группа_□ II группа_□ III группа

Рисунок 5 - Влияние традиционного лечения (I группа), лечения в комбинации с озонотерапией (II группа) и лечения в комбинации с озонотерапией и индуктором интерферона (III группа) на частоту выявления щелочной реакции рН влагалищного содержимого у пациенток с бактериальным вагинозом Примечание: у - статистическая значимость различий (р =0,001) показателя I группы по отношению к показателю II группы; z - статистическая значимость различий (р =0,001) показателя I группы по отношению к показателю III группы.

%100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Рисунок 6 - Влияние традиционного лечения (I группа), лечения в комбинации с озонотерапией (II группа) и лечения в комбинации с озонотерапией и индуктором интерферона (III группа) на частоту выявления у пациенток с БВ положительного теста с 10% КОН

Примечание: у - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя I группы по отношению к показателю II группы; z - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя I группы по отношению к показателю III группы.

Аналогичной была динамика у больных тест с 10% КОН — он был отрицательным 28 (93,3%) пациенток II группы и 29 женщин (96,6%) III группы (р=0,06) и оставался положительным у 6 пациенток (20%) I группы (рис. 6).

Таким образом, в I группе пациенток у 5 женщин (16,6%), согласно критериям Амселя, сохранялась клинико-лабораторная картина БВ. Во II и III группах имелись все основания снять данный диагноз, соответственно, у 27 (90%) и 29 (96,6%) пациенток.

Согласно системе Ньюджент (табл. 7) после лечения суммарный балл в I группе составил 6,2(0,12) (что соответствует промежуточной микрофлоре и статистически значимо больше по сравнению как с I, так и со II группами (р=0,02); во II группе средний балл по системе Ньюджент составил 4,33 (0,11), что приближается к нормальной микрофлоре, но находится в пределах показателей промежуточной микрофлоры; в III группе средний балл оказался

У 2

|-,

До лечения После лечения

^ I группа С II группа С Ш группа

статистически значимо ниже по сравнению как с I, так и со II группами, составив 3,42 (0,19), что свидетельствует об достижении микрофлорой нормального состояния.

Таблица 7 - Клиническая результативность различных способов лечения бактериального вагиноза___

Средний балл по системе Ньюджент I группа II группа III группа

До лечения 7,96 (0,44) 8,12 (0,05) 8,57 (0,22)

После лечения 6,2 (0,12) 4,33 (0,11) * 3,42 (0,19)* **

Примечание: * - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя II группы по отношению к показателю I группы; ** - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя III группы по отношению к показателю II группы; *** - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя III группы по отношению к показателю I группы.

Очевидно, что главной проблемой в лечении БВ является отсутствие зачастую долгосрочного эффекта, а, значит, высокая частота рецидивов заболевания. По нашим данным (рис. 8), наибольшей (80%) она оказалась в группе I, получавшей традиционное лечение, причем в половине случаев — 12 женщин (40%) рецидив имел место в течение 6 месяцев после окончания лечения. Значительно лучшим оказались результаты во группе II, в терапии которой использовался дополнительно медицинский озон в виде ректальных инсуффляций и вагинальных тампонов с озонированным оливковым маслом, однако и среди этих пациенток рецидивы (по 2-3 случая) имели место у 12 пациенток (в 40% случаев), из них у 6 женщин (20%) в первые пол года. Наиболее стабильным (рис. 9, табл. 7) был итог сочетанного использования на фоне традиционных лечебных мероприятий озонотерапии и индуктора интерферона — только в 16,6% случаев (5 пациенток) был отмечен единственный рецидив заболевания — у 3 женщин (10%) через 6 месяцев и у 2 (6,6%) в течение следующих 6 месяцев (также по одному случаю).

Рисунок 8 - Влияние традиционного лечения (I группа), лечения в комбинации с озонотерапией (II группа) и лечения в комбинации с озонотерапией и индуктором интерферона (III группа) на частоту рецидивов БВ у пациенток в течение 6 месяцев

Примечание: х - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя II группы по отношению к показателю III группы у - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя I группы по отношению к показателю II группы; z - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя I группы по отношению к показателю III группы.

Рисунок 9 - Влияние традиционного лечения (I группа), лечения в комбинации с озонотерапией (II группа) и лечения в комбинации с озонотерапией и индуктором интерферона (III группа) на частоту рецидивов БВ у пациенток в течение 1 года (суммарно).

Примечание: х - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя II группы по отношению к показателю III группы у - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя I группы по отношению к показателю II группы; z - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя I группы по отношению к показателю III группы.

Таблица 7 - Частота рецидивов бактериального вагиноза в зависимости от способа лечения

Рецидивы БВ В течение первых В течение следующих Суммарно

6 месяцев 6 месяцев в течение года

I группа 12 (40%) 12 (40%) 24 (80%)

II группа 6 (20%) 6 (20%)* 12 (40%)*

III группа 3 (10%)*** 2 (6,6%)*** 5 (16,6%)**

Примечание: * - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя II группы по отношению к показателю I группы; ** - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя III группы по отношению к показателю II группы; *** - статистическая значимость различий (р=0,001) показателя III группы по отношению к показателю I группы

Таким образом, оптимальная положительная динамика как клинических, так и микробиологических маркеров БВ имеет место при включении в состав терапии медицинского озона в двух опциях и индуктора интерферона, причем это относится как к непосредственным, так и относительно отдаленным результатам лечения. В частности, за счет комбинации озонотерапии и индуктора интерферона достигается статистически значимо меньшая частота рецидивов заболевания в течение 1 года. Для выяснения механизмов, лежащих в основе терапевтической эффективности данной методики, мы анализировали динамику ряда важных с точки зрения патогенеза параметров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стрелец Игорь Олегович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность интерферона в комбинации с антиоксидантами против ДНК-и РНК-содержащих вирусов человека /А.А. Штро, А.В. Слита, Л.А. Карпинская // Лечащий врач. - 2012. -№10. - С.52-56.

2. Амирасланова, М. М. Пробиотики как средство восстановления и сохранения здоровья женщины и оптимального развития ее потомства / М. М. Амирасланова, И. В. Кузнецова // Женская клиника. - 2022. - № 2. - С. 59-70.

3. Апресян, С. В. Особенности лечения вагинальных инфекций во время подготовки к гинекологическим операциям / С. В. Апресян, О. А. Слюсарева, В. С. Апресян // Доктор.Ру. - 2020. - Т. 19, № 6. - С. 63-69. -DOI 10.31550/1727-2378-2020-19-6-63-69.

4. Афанасьева, И. Г. Что скрывается под маской бактериального вагиноза? / И. Г. Афанасьева, И. О. Малова // Фарматека. - 2021. - Т. 28, № 8. - С. 104-111.

5. Ахмедова, Р. А. современные методы диагностики бактериального вагиноза / Р. А. Ахмедова, Д. И. Бобошукурова // Forcipe. - 2020. - Т. 3, № S1. - С. 454-455.

6. Багдасарян, Л. А. Озонотерапия в акушерстве и гинекологии: достижения и перспективы / Л. А. Багдасарян, Э. М. Бакуридзе // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 1. - С. 20-25.

7. Бактериальный вагиноз как фактор риска преждевременных родов / Н. Н. Рухляда, А. Н. Тайц, Л. А. Романова [и др.] // Педиатр. - 2019. - Т. 10, №

4. - С. 97-101.

8. Бактериальный вагиноз при беременности: современный взгляд на диагностику и терапию (обзор литературы) / Т.Э. Карапетян, Н.А. Ломова, В.Р. Юсубова, Ш.Г. Гвенетадзе // Гинекология. - 2019. - Т. 21, №

5. - С. 30-34. -

9. Бактериальный вагиноз: взгляд на проблему. Обзор литературных источников / А. Е. Алаторских, П. В. Федорич, Л. В. Гречанская, С. Б. Коваль // Дерматолопя та венеролопя. - 2020. - № 4(90). - С. 8-11.

10. Бактериальный вагиноз: современные представления о диагностике и лечении / А. Т. Уруймагова, В. Н. Прилепская, Е. А. Межевитинова [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т. 23, № 4. - С. 286-293.

11. Бактериальный вагиноз: сравнительная оценка терапевтической эффективности 5-нитроимидазолов / И. И. Куценко, И. О. Боровиков, Е. И. Кравцова [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. - 2023. - Т. 6, № 2. - С. 78-87.

12. Бебнева, Т. Н. Вагинальная микст-инфекция в реальной клинической практике: описание клинических наблюдений / Т. Н. Бебнева, И. В. Кузнецова // Женская клиника. - 2021. - № 3. - С. 83-91.

13. Белая, Ю. М. Рецидивирующий бактериальный вагиноз / Ю. М. Белая, Н. В. Зароченцева // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. - 2022. - № 4. - С. 36-40.

14. Борзых, Е. В. Улучшение качества жизни женщин за счет оптимизации процесса диагностики и лечения бактериального вагиноза / Е. В. Борзых // Журнал экспериментальной, клинической и профилактической медицины. - 2020. - Т. 97, № 2. - С. 45-60.

15. Влияние озоно-бактериофаготерапии на морфологическую картину и рецепторные свойства эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом/ Г.О. Гречканев, Т.М. Мотовилова, Т.Г. Ходосова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2019. - Т. 19, № 2.- С. 68-75.

16. Влияние озонотерапии на биоценоз влагалища и клинику заболевания у пациенток с генитоуринарным менопаузальным синдромом и неспецифическим вагинитом / Г. О. Гречканев, Т.В. Котова, Т.С. Качалина [и др.] //Медицинский альманах. - 2021. - Том 66, №. 1 - С. 4044.

17. Возможности альтернативных фармакологических подходов к монотерапии бактериального вагиноза у пациенток репродуктивного

возраста / Е. Ю. Лебеденко, О. В. Гайда, Я. В. Михайленко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2022. - № 1. - С. 129-134.

18. Гемодинамические аспекты комплексного лечения больных с хроническим эндометритом с использованием медицинского озона и бактериофагов / Г.О. Гречканев, Т.Г Ходосова, Т.М. Мотовилова [и др.]/ Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2018 - Т.18, № 4.- С. 75-79.

19. Гуржий, Ю.Б. Новый терапевтический подход в лечении бактериального вагиноза / Ю. Б. Гуржий // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, № 7. - С. 10-12.

20. Гусейнова, Н.Б. Иммунологические аспекты бактериального вагиноза и неспецифического вагинита при дефиците витамина D / Н. Б. Гусейнова, Н. А. Агаева, Г. Ф. Багирова // Медицинские новости. - 2022. - № 4(331). - С. 55-58.

21. Дикке, Г. Б. Бактериальный вагиноз: новые аспекты этиопатогенеза и выбора терапевтических стратегий / Г. Б. Дикке // РМЖ. Мать и дитя. -2019. - Т. 2, № 4. - С. 307-313.

22. Дикке, Г. Б. Бактериальный вагиноз: парадокс XXI века / Г. Б. Дикке, И. И. Баранов, Г. Р. Байрамова // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2021. - Т. 9, № 4(34). - С. 52-62.

23. Дисбиотические нарушения и показатели врожденного иммунитета при бактериальном вагинозе /А.Т. Уруймагова, В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 9. - С. 28-35.

24. Доброхотова, Ю.Э. Роль лактобактерий в восстановлении нормальной микробиоты влагалища / Ю. Э. Доброхотова, К. Р. Бондаренко, П. А. Шадрова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2021. -Т. 20, № 2. - С. 126-133.

25. Доброхотова, Ю.Э. Терапевтические возможности секнидазола в лечении бактериального вагиноза / Ю. Э. Доброхотова, П. А. Шадрова // РМЖ. Мать и дитя. - 2022. - Т. 5, № 4. - С. 297-302.

26. Еспаева, Р. Н. Лечение бактериального вагиноза у беременных с использованием препарата, содержащего комплекс лактобактерий (Флориум) / Р. Н. Еспаева // Фармация Казахстана. - 2021. - № 4. - С. 5660.

27. Икаев, З. Э. Бактериальный вагиноз у женщин рерпродуктивного возраста / З. Э. Икаев, А. С. Таймазова // Вестник науки. - 2020. - Т. 3, № 7(28). -С. 89-93.

28. Ильина, И. Ю. Бактериальный вагиноз. Возможные пути решения проблемы / И. Ю. Ильина, Ю. Э. Доброхотова // РМЖ. - 2020. - Т. 28, № 11. - С. 75-78.

29. Интерферонотерапия бактериального вагиноза / Е.Л. Бойко, А.И. Малышкина, О.Н. Песикин [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. - Т. 13, № 2. - С.68-72.

30. Исследование механизмов действия озона на злокачественные клетки / К.Н. Конторщикова, А.В. Алясова, И.Г. Терентьев [и др.] //Биорадикалы и антиоксиданты. - 2017. - Т. 4, № 2. - С.20-23.

31. Кира, Е.Ф. Современные терапевтические возможности лечения бактериального вагиноза / Е.Ф. Кира, Ю.В. Халтурина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - Т.69, №3. - С.39-45.

32. Клинико-морфологические аспекты комплексной терапии хронического эндометрита с использованием медицинского озона и бактериофагов / Г. О. Гречканев, Т.Г. Ходосова, Т.С. Качалина [и др.] //Медицинский альманах. - 2018. - Т.57, № 6. - С.88-93.

33. Клиническая оценка эффективности и безопасности местного лечения бактериального вагино-за у беременных женщин / Л. С. Логутова, С. В. Новикова, Е. Б. Цивцивадзе, А. В. Федотова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 10. - С. 91-96.

34. Клинические исследования препаратов, содержащих метронидазол/миконазол / О. А. Громова, И. И. Баранов, Н. И. Тапильская

[и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2020. - Т. 19, №1. - С. 90-102.

35. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. - М., 2019. - C.10-19.

36. Кравченко, Е. Н. Папилломавирусная инфекция и бактериальный вагиноз: иммуномодулирующая терапия у беременных /Е.Н. Кравченко, Л.В. Куклина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2018. - Т. 17, № 6. - С. 33-38.

37. Кравченко, Е.Н. Эффективность оригинального комбинированного препарата рекомбинантного интерферона альфа в лечении бактериального вагиноза / Е. Н. Кравченко, М. В. Набока // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 9-14.

- DOI 10.20953/1726-1678-2016-2-9-14.

38. Кузнецова, И.В. Аспекты терапии бактериального вагиноза в реальной клинической практике / И. В. Кузнецова, Т. Н. Бебнева // Женская клиника. - 2021. - № 2. - С. 71-79.

39. Кузнецова, И.В. Бактериальный вагиноз и вульвовагинальный кандидоз / И. В. Кузнецова, Р. А. Чилова // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 5. - С. 143-148. - DOI 10.18565/aig.2018.5.143-149.

40. Кузнецова, И.В. Выбор тактики ведения пациенток с вагинальными инфекциями в неоднозначных клинических ситуациях / И. В. Кузнецова, Н. С. Землина // Женская клиника. - 2023. - № 2. - С. 37-51.

41. Кузнецова, И.В. Диагностика и терапия смешанных и рецидивирующих вульвовагинальных инфекций / И. В. Кузнецова // Медицинский алфавит.

- 2019. - Т. 3, № 25(400). - С. 29-36.

42. Кузнецова, И.В. Нерешенные вопросы и проблемы терапии бактериального вагиноза / И. В. Кузнецова, Д. И. Бурчаков // Женская клиника. - 2023. - № 3. - С. 38-50.

43. Кузьмин, В.Н. Новые возможности в лечении смешанных бактериальных инфекций у женщин / В. Н. Кузьмин // Лечащий врач. - 2022. - Т. 25, № 11. - С. 76-81.

44. Кузьмин, В.Н. Микробиом в акушерстве и гинекологии: переоценка взглядов на микробное сообщество репродуктивной системы / В. Н. Кузьмин, И. О. Стома, Л. В. Адамян // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2020. - Т. 9, № 2(33). - С. 94-98.

45. Лаврова, Л.В. Опыт терапии бактериального вагиноза / Л. В. Лаврова, Н. И. Дягилева, Е. Е. Карпова // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 10.

- С. 120-123. - DOI 10.18565/aig.2017.10.120-123.

46. Лечение бактериального вагиноза / В. Н. Павлова, С. Д. Джейранян, П. А. Плотникова, И. А. Тетерлева // Студенческий. - 2021. - № 40-1(168). - С. 76-78.

47. Лизоцим - грани возможного / В.Г. Овсянников, Ю.Е. Торопкина, В.В. Краскевич [и др.]. // Современные проблемы науки и образования. - 2020.

- № 3.;UR: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29903

48. Малова, И.О. Бактериальный вагиноз: есть ли альтернатива традиционным препаратам? / И. О. Малова, И. Г. Афанасьева // Медицинский совет. - 2019. - № 7. - С. 93-103.

49. Микробиом влагалища на страже женского здоровья (обзор литературы) / Е.В. Енькова, Е.В. Киселева, В. В. Енькова [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2023. - № 4(142). - С. 15-22.

50. Микроэкосистема влагалища у беременных при бактериальном вагинозе / И. Р. Абгарян, З. Х. Узденова, А. В. Занилова, Д. А. Казарян // Эффективная фармакотерапия. - 2023. - Т. 19, № 23. - С. 52-56.

51. Молекулярное типирование штаммов Gardnerella vaginalis, выделенных у женщин репродуктивного возраста с верифицированным диагнозом бактериального вагиноза / Т. В. Припутневич, В. В. Муравьева, А. Е. Донников [и др.] // Бактериология. - 2018. - Т. 3, № 4. - С. 26-32.

52. Мурамидаза в патогенезе острой соматической боли /В.Г. Овсянников, В.В. Алексеев, Н.С.Алексеева [и др.]. // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №2. URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28775

53. Надей, Е.В., Оптимизация комплексной терапии воспалительных заболеваний женских половых органов с позиций клинической иммунологии / Е.В.Надей, Г.И.Нечаева, М.И. Шупина //Акушерство и гинекология. - 2015. №10. - С.97-102.

54. Некоторые патогенетические аспекты хронического эндометрита. Возможности коррекции с использованием озоно-бактериофаготерапии / Т. Г. Ходосова, Т.М. Мотовилова, Н.Н. Никишов [и др.] //Вятский медицинский вестник. - 2017. - №. 4. - С. 37-40.

55. Новые аспекты патогенеза генитоуринарного менопаузального синдрома/ Г.О. Гречканев, Т.В. Котова, А.А. Райкова [и др.] //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2021. - Т. 21, №. 6. - C.27-31.

56. Новые возможности терапии бактериального вагиноза: опыт одновременного применения антибиотика и пробиотика / И. Б. Манухин, В. Е. Балан, Ю. Э. Доброхотова [и др.] // Акушерство и гинекология. -2020. - № 6. - С. 105-114.

57. Озолиня, Л.А. Роль современных методов физиотерапии в профилактике и лечении гинекологических заболеваний (обзор литературы) / Л. А. Озолиня, Т. Н. Савченко, М. А. Анисимова // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2019. - Т. 6, № 3. - С. 121-127.

58. Оптимизация терапии бактериального вагиноза и полиэтиологичных вагинитов / А. Л. Тихомиров, В. В. Казенашев, С. В. Фириченко, Т. А. Сонина // Трудный пациент. - 2021. - Т. 19, № 2. - С. 29-34.

59. Опыт клинического применения пребиотика «Вапигель» в комбинированной двухэтапной терапии бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста / И. В. Белякина, И. С. Галкина, Д. Л.

Шоболов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - № 11. - С. 170178.

60. Ось взаимодействия «гемо- и лимфоциркуляция - влагалище -микробиота» при бактериальном вагинозе / А. М. Жукембаева, И. А. Абдумаликова, К. С. Латкина [и др.] // Вестник Кыргызско--Российского Славянского университета. - 2023. - Т. 23, № 9. - С. 142-148.

61. Патогенетическое обоснование комбинированного использования озона и препарата "Вагиферон" у больных бактериальным вагинозом / А. В. Тюнина, Г. О. Гречканев, Т. М. Мотовилова [и др.] // Биорадикалы и антиоксиданты. - 2016. - Т. 3, № 3. - С. 148-149.

62. Перекисный стресс у пациенток с генитоуринарным менопаузальным синдромом и возможности его коррекции с использованием озонотерапии / Г.О. Гречканев, Т.В. Котова, А.С. Райкова [и др.]// Женское здоровье и репродукция. -2020. -№ 3 - С.5.

63. Подгорная, А.В. Влияние интерферонотерапии на неспецифический иммунитет влагалища у беременных женщин с рецидивирующим бактериальным вагинозом / А. В. Подгорная, А. Ш. Махмутходжаев // Наука молодых - будущее России : сборник научных статей международной научной конференции перспективных разработок молодых ученых: в 3 томах, Курск, 15-16 декабря 2016 года / Юго-Западный государственный университет. Том 2. - Курск: Закрытое акционерное общество "Университетская книга", 2016. - С.221-223.

64. Применение интерферона-альфа 2b в лечении вирусных и сочетанных инфекций в гинекологии, профилактике осложнений, рецидивов и реабилитации. Литературный обзор / Е.Н. Кравченко, Т.Н. Кудымова, Е.В. Лисица, И.О. Ульянова // Мать и дитя в Кузбассе. - 2024. - № 1(96). - С. 73-81. - DOI 10.24412/2686-7338-2024-1-73-81. - EDN NQUTFJ.

65. Применение системной озонотерапии и ее иммуномодулирующие эффекты у пациентов с СОУГО-19 инфекцией / Т.А. Федорова, Л.В.

Кречетова, Э.М. Бакуридзе [и др.] //Акушерство и гинекология. - 2022.-№8. - С. 85-94.

66. Принципы терапии бактериального вагиноза, ассоциированного с Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, у женщин репродуктивного возраста / Н.В. Зильберберг, Ю.Н. Гоекова, Н.К. Левчик [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - Т. 17, № 6. - С. 1925.

67. Припутневич, Т.В. Молекулярно-генетические и фенотипические особенности синантропных и патогенных штаммов Gardnerella vaginalis / Т.В. Припутневич, В.В. Муравьева, А.Б. Гордеев // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 3. - С. 10-17.

68. Протективная активность интерферона в комбинации с различными антиоксидантами в отношении экспериментальной летальной гриппозной инфекции / В.В. Зарубаев, А.В. Слита, Н.А. Калинина [и др.] // РМЖ. -2012. - №28. - С.14 - 16.

69. Распространенность ВПЧ-инфекции и региональные особенности факторов риска ассоциированных заболеваний шейки матки среди коренных народов Севера России / О.А. Сафарова, Г.Б. Дикке, Л.А. Чегус [и др.]// Акушерство и гинекология. - 2019. - №7 - С.103-109.

70. Рахмангулова, Э. И. Бактериальный вагиноз: современный взгляд на проблему / Э. И. Рахмангулова, А. Р. Шакирова // Forcipe. - 2019. - Т. 2, № S1. - С. 162-163.

71. Рахматуллаева, М. М. Эффект полиморфизма гена интерлейкина-10 в формировании глубоких нарушений микробиоценоза влагалища при бактериальном вагинозе / М. М. Рахматуллаева // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2024. - Т. 10, № 1. - С. 156-170.

72. Рзаева, Л. Ф. Эффективность индуктора эндогенного у-интерферона в комплексной терапии больных рецидивирующим бактериальным вагинозом / Л. Ф. Рзаева // Клиническая дерматология и венерология. -2016. - Т. 15, № 4. - С. 111-114.

73. Роль бактериального вагиноза в структуре развития преждевременных родов / Г. С. Турдунова, А. С. Едельбаева, С. А. Адильбек [и др.] // Евразийское Научное Объединение. - 2021. - № 4-2(74). - С. 129-132.

74. Роль новых медицинских технологий в акушерстве и гинекологии / Н. Д. Кастуева, Л. В. Цаллагова, Л. А. Мерденова, Л. В. Майсурадзе // Современные вопросы биомедицины. - 2018. - Т. 2, № 3. - С. 132-145.

75. Роль перекисного стресса в патогенезе хронического эндометрита и возможности его коррекции / Г.О Гречканев, Т.М. Мотовилова, Н.Н. Никишов [и др.] //Медицинский альманах. - 2018. - №. 1. - С. 133-137.

76. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии /Под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепской, В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 с.

77. Серова, О.Ф. Эффективность секнидазола в терапии бактериального вагиноза / О. Ф. Серова, Г. М. Шмелева, Н. В. Шутикова // Гинекология. - 2023. - Т. 25, № 2. - С. 202-206.

78. Снижение частоты рецидивов бактериального вагиноза. Комплексное решение / Ю.Э. Доброхотова, Е.И. Боровкова, З.С. Зайдиева, В.В. Романовская // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2022. - Т. 21, № 2. - С. 33-40. - DOI 10.20953/1726-1678-2022-2-33-40.

79. Современные подходы к верификации диагноза бактериального вагиноза и тактике ведения /Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, А.В. Котельникова, Т.П. Князева // РМЖ. Мать и дитя. - 2018. - Том 26, №(2(I)). - С.48-53.

80. Станько, Д.Э. К вопросу о лечении пациенток с рецидивирующим бактериальным вагинозом и цервикальной эктопией /Д.Э. Станько // Астраханский медицинский журнал. - 2022. - Т. 17, № 2. - С. 77-90. - DOI 10.48612/agmu/2022.17.2.77.90.

81. Тевлин, К.П. Бактериальный вагиноз и инфекция нижних мочевыводящих путей у женщин. Клинический случай / К.П. Тевлин, Б.В. Ханалиев, Е.В. Тевлина //Гинекология. - 2022. - Т. 24, № 2. - С. 140-143.

82. Тихомиров, А. Л. Бактериальный вагиноз / А. Л. Тихомиров // Доктор.Ру.

- 2019. - № 4(159). - С. 40-44.

83. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология. Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. М., 2016. (5-е издание, перераб. и доп.).

84. Хацац, Д.К. Метронидазол при бактериальном вагинозе: сравнение интравагинальной и пероральной терапии / Д. К. Хацац, Д. Б. Мирзоева // Сборник тезисов 84-ой межрегиональной научно-практической конференции с международным участием студенческого научного общества им. проф. Н.П. Пятницкого, Краснодар, 26-27 апреля 2023 года.

- Краснодар: Кубанский государственный медицинский университет, 2023. - С. 91-92.

85. Хрипунова, А. Д. Бактериальный вагиноз у беременных как одна из причин невынашивания / А. Д. Хрипунова // Вестник науки. - 2022. - Т. 2, № 5(50). - С. 134-140.

86. Хрянин, А. А. Бактериальный вагиноз: дискуссионные вопросы / А. А. Хрянин, Г. Ю. Кнорринг // Вестник дерматологии и венерологии. - 2022.

- Т. 98, № 1. - С. 13-18. - DOI 10.25208^1224.

87. Хрянин, А. А. Нарушение вагинального микробиома и риск заражения ВИЧ-инфекцией у женщин / А. А. Хрянин, Г. Ю. Кнорринг, В. К. Бочарова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2023. - Т. 15, № 1. - С. 23-31. - DOI 10.22328/2077-9828-2023-15-1-23-31.

88. Цизина, Е. А. Содержание CD20+-лимфоцитов и иммуноглобулинов в периферической крови у женщин с бактериальным вагинозом / Е. А. Цизина // Естественные и технические науки. - 2012. - № 1(57). - С. 108112.

89. Цирульник, Д. И. Секнидазол как современный препарат для лечения бактериального вагиноза. Анализ эффективности альтернативной схемы лечения на практике / Д. И. Цирульник // Студенческий вестник. - 2023.

- № 29-1(268). - С. 50-51.

90. Цыденова, Ц. Б. Иммуномодулирующее действие препарата бализ-2 у больных с бактериальным вагинозом / Ц. Б. Цыденова // Вестник Бурятского научного центра Сибирского отделения Российской академии наук. - 2015. - № 1(17). - С. 195-201.

91. Чилова, Р. А. Проблемы дифференциальной диагностики и лечения бактериального вагиноза / Р. А. Чилова, Г. Ф. Проклова, Н. В. Гончаренко // РМЖ. Мать и дитя. - 2020. - Т. 3, № 1. - С. 39-43. - Б01 10.32364/26188430-2020-3-1-39-43.

92. Шперлинг, Н.В. Лечение бактериального вагиноза, ассоциированного с бессимптомной формой папилломавирусной инфекции / Н.В. Шперлинг, И.А. Шперлинг // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. -2021. - Т. 22. - С. 677-688.

93. Эффективность восстановления вагинальной микробиоты после противомикробной терапии бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза у беременных (по результатам многоцентрового проспективного неинтервенционного сравнительного исследования) / В.Е. Радзинский, И.Б. Манухин, И.М. Ордиянц [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. - 2021. - Т. 4, № 3. - С. 192-200. - Б01 10.32364/26188430-2021-4-3-192-200.

94. Эффективность и приемлемость двухэтапной терапии рецидивирующего бактериального вагиноза / А. Т. Уруймагова, В. Н. Прилепская, Е. А. Межевитинова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 11. - С. 202-212. - Б01 10.18565^.2021.11.202-212.

95. Эффективность озоно-бактериофаготерапии в коррекции оксидативного стресса у больных хроническим эндометритом / Т.Г. Ходосова, Г.О. Гречканев, Т.С. Качалина [и др.] //Вятский медицинский вестник. - 2018. - №. 3. - С. 45-51.

96. Эффективность озонотерапии в гинекологии /Л.Е. Бубнова, Н.В. Алексеева, Л.Н. Иванов [и др.] // Медицина в Кузбассе. - 2022. - Т. 21, № 4. - С. 24-29.

97. Юдина, М.А. Оптимизация лечения бактериального вагиноза / М.А. Юдина, Г.О. Гречканев, Р. Чандра-Д'мелло // Медицинский альманах. -2012. - Том. 24, № 5. - С. 93-95.

98. Ярустовская, О.В. Озонотерапия как эффективный компонент комплексного лечения больных бактериальным вагинозом / О. В. Ярустовская, А. Г. Куликов, Л. П. Штро // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2015. - Т. 92, №2 5. - С. 45-49.

99. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge/ J. Sherrard, J. Wilson, G. Donders [et al.] //International journal of STD & AIDS. - 2018. - Vol. 29, № 13. - P. 12581272.

100. A fruitful alliance: the synergy between Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis in bacterial vaginosis-associated biofilm/ L. Hardy, V. Jespers, S. Abdellati [et al.] //Sexually transmitted infections. - 2016. - Vol. 92, № 7. - P. 487-491.

101. A mouse seminal vesicle-secreted lysozyme c-like protein modulates sperm capacitation / C.M. Ou, R.K. Lee, M.H. Lin [et al.] // J Cell Biochem. - 2021/ - Vol.122, №6. - Р.653-666.

102. A new formulation based on ozonated sunflower seed oil: in vitro antibacterial and safety evaluation /F. Serio, G. Pizzolante, G. Cozzolino [et al.] //Ozone: Science & Engineering. - 2017. - Vol. 39, № 3. - P. 139-147.

103. A Novel Molecular Approach for Enhancing the Safety of Ozone in Autohemotherapy and Insights into Heme Pocket Autoxidation of Hemoglobin/ R. N. Beni, Z. Hassani-Nejad Pirkouhi, F. Mehraban [et al.] //ACS omega. - 2023. - Vol. 8, № 23. - P. 20714.

104. A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, vehicle-controlled study evaluating the safety and efficacy of metronidazole vaginal gel 1.3% in the

treatment of bacterial vaginosis / J. R. Schwebke, J. Marrazzo, A. P. Beelen [et al.] //Sexually Transmitted Diseases. - 2015. - Vol. 42, № 7. - P.376.

105. A proposed definition of microbiota transplantation for regulatory purposes/ D.E. Hoffmann, F.B. Palumbo, J. Ravel [et al.] //Gut Microbes. - 2017. - Vol. 8, № 3. - P. 208-213.

106. Abou Chacra, L. Bacterial Vaginosis: What Do We Currently Know? / L. Abou Chacra, F. Fenollar, K.Diop //Front Cell Infect Microbiol. - 2022. -Vol.18,11:672429.

107. Acceptability of Single-dose Clindamycin Gel for Bacterial Vaginosis: A Randomized Controlled Trial / C. Mauck, S.L. Hillier, J. Gendreau [ et al.] //Clinical Therapeutics. - 2023. - Vol. 45, № 5. - P. 415-425.

108. Acharya, D. Dysregulation of type I interferon responses in COVID-19 /D. Acharya, G. Liu, M.U. Gack //Nat Rev Immunol. - 2020. - Vol.20, №7. -P.397-398.

109. Aduloju, O. P. Prevalence of bacterial vaginosis in pregnancy in a tertiary health institution, south western Nigeria/ O. P. Aduloju, A. A. Akintayo, T. Aduloju //The Pan African Medical Journal. - 2019. - Vol. 33. - P.9.

110. Agarwal, K. Vaginal sialoglycan foraging by Gardnerella vaginalis: mucus barriers as a meal for unwelcome guests? / K. Agarwal, A.L. Lewis. //Glycobiology. - 2021. - Vol. 31, № 6. - P. 667-680.

111. Al Mogbel, A. M. A. Ozone Therapy in the Management and Prevention of Caries/ A. M. A. Al Mogbel, M. I. Albarrak, S. F. Al Numair //Cureus. - 2023.

- Vol. 15, № 4.- P. 1-4.

112. Algburi, A. Natural antimicrobials subtilosin and lauramide arginine ethyl ester synergize with conventional antibiotics clindamycin and metronidazole against biofilms of Gardnerella vaginalis but not against biofilms of healthy vaginal lactobacilli / A. Algburi, A. Volski, M. L. Chikindas //Pathogens and Disease.

- 2015. - Vol. 73, № 5:ftv018..

113. Amabebe, E. Analysis of cervicovaginal fluid metabolome and microbiome in relation to preterm birth/ E. Amabebe// University of Sheffield. - 2016. - 244p.

114. Amabebe, E. Mechanistic insights into immune suppression and evasion in bacterial vaginosis / E. Amabebe, D.O.C. Anumba //Current Microbiology. -2022. - Vol. 79, № 3. - P. 84.

115. Amabebe, E. Psychosocial stress, cortisol levels, and maintenance of vaginal health / E. Amabebe, D. O. C. Anumba //Frontiers in endocrinology. - 2018. -№9. - P. 568.

116. Amabebe, E. The Vaginal Microenvironment: The Physiologic Role

of Lactobacilli / E. Amabebe, D.O.C. Anumba //Front Med (Lausanne). -2018. - №5. - P.181

117. An update on the role of Atopobium vaginae in bacterial vaginosis: what to consider when choosing a treatment? A mini review / W. Mendling, A. Palmeira-de-Oliveira, S. Biber [et al.] //Archives of gynecology and obstetrics.

- 2019. - Vol. 300. - P. 1-6.

118. An updated conceptual model on the pathogenesis of bacterial vaginosis/ C. A. Muzny, C.M. Taylor, W.E. Swords [et al. ] //The Journal of infectious diseases.

- 2019. - Vol. 220, № 9. - P. 1399-1405.

119. Antibiofilm and repair activity of ozonated oil in liposome / L. Zerillo, I. Polvere, R. Varricchio [et al.] //Microbial Biotechnology. - 2022. - Vol. 15, № 5. - P. 1422-1433,

120. Anti-fungal potential of ozone against some dermatophytes / S.A. Ouf, T.A. Moussa, A.M. Abd-Elmegeed, S.R. Eltahlawy //brazilian journal of microbiology. - 2016. - Vol. 47. - P. 697-702.

121. Anti-inflammatory and tissue regenerative effects of topical treatment with ozonated olive oil/vitamin E acetate in balanitis xerotica obliterans/ M. Curro, T. Russo, N. Ferlazzo [et al.] //Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 3. - P. 645.

122. Anti-inflammatory effect of two Lactobacillus strains during infection with Gardnerella vaginalis and Candida albicans in a HeLa cell culture model/ C.M.A. Santos, M.C.V. Pires, T.L. Leao [et al.]//Microbiology. - 2018. - Vol. 164, № 3. - P. 349-358.

123. Antimicrobial Effects of Sophora flavescens Alkaloids on Metronidazole-Resistant Gardnerella vaginalis in Planktonic and Biofilm Conditions /L. Fan, Z. Liu, Z. Zhang, H. Bai //Curr Microbiol. - 2023. - Vol.80, №8. - P.263.

124. Antimicrobial susceptibility testing of metronidazole and clindamycin against Gardnerella vaginalis in planktonic and biofilm formation /T. Li, Z. Zhang, F. Wang [et al.] //Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology. - 2020. - Vol. 2020.- P. 1-7.

125. Antioxidant vitamins supplementation reduce endometriosis related pelvic pain in humans: a systematic review and meta-analysis / S.H. Zheng, X.X. Chen, Y. Chen [et al.] //Reprod Biol Endocrinol. - 2023. - Vol.29, №21(1). - P.79.

126. Antioxidants as precision weapons in war against cancer chemotherapy induced toxicity-Exploring the armoury of obscurity / K. Singh, M. Bhori, Y.A. Kasu [et al.] //Saudi Pharmaceutical Journal. - 2018. - Vol. 26, № 2. - P. 177-190.

127. Antiseptics and disinfectants for the treatment of bacterial vaginosis: a systematic review / H. Verstraelen, R. Verhelst, K. Roelens [et al.]//BMC infectious diseases. - 2012. - Vol. 12, № 1. - P. 1-8.

128. Anzolin, A. P. Ozonated oil in wound healing: what has already been proven? / A. P. Anzolin, N. L. da Silveira-Kaross, C. D. Bertol //Medical gas research. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 54.

129. Apoptosis of vaginal epithelial cells in clinical samples from women with diagnosed bacterial vaginosis / E. Roselletti, S. Sabbatini, S. Perito [et al.] //Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 1978.

130. Aron-Wisnewsky, J. Fecal microbiota transplantation: a future therapeutic option for obesity diabetes / J. Aron- Wisnewsky, K. Clément, M. Nieuwdorp //Current Diabetes Reports. - 2019. - Vol. 19. - P. 1-9.

131. Association between dietary patterns and bacterial vaginosis: a case-control study / M. Noormohammadi, G. Eslamian, S.N. Kazemi, B. Rashidkhani //B. Sci Rep. 2022. - Vol.12, №1:12199.

132. Association between serum carotenoids and bacterial vaginosis infection among American women / M.Z. Tan, Y.X. Feng, D.Y. Hong, X.G. Guo // BMC Infect Dis. - 2024. - Vol.24, №1. - P.20.

133. Association of Dietary Glycemic Index, Glycemic Load, Insulin Index, and Insulin Load with Bacterial Vaginosis in Iranian Women: A Case-Control Study. / M. Noormohammadi, G. Eslamian, S.N. Kazemi [et al.] // Infect Dis Obstet Gynecol. - 2022:1225544.

134. Association of Oxidative Stress on Pregnancy / K. Tobola-Wrobel, M. Pietryga Dydowicz C. [et al.] // P. Oxid Med Cell Longev. - 2020. - 2020:6398520.

135. Associations between dietary micronutrient intake and molecular-Bacterial Vaginosis/ S. Tuddenham, K.G. Ghanem, L.E. Caulfield [et al.]//Reproductive health. - 2019. - Vol. 16, № 1. - P. 1-8.

136. Atopobium vaginae and Prevotella bivia are able to incorporate and influence gene expression in a pre-formed Gardnerella vaginalis biofilm/ J. Castro, A.S. Rosca, C.A. Muzny, N. Cerca //Pathogens. - 2021. - Vol. 10, № 2. - P. 247.

137. Australian sexually transmitted infection (STI) management guidelines for use in primary care/ J.J. Ong, C. Bourne, J.A. Dean [et al.] // Sex Health. - 2023-Vol. 20, № 1. - P. 1-8.

138. Ayinde, O. The association between symptom or microscopy based diagnosis of bacterial vaginosis (BV) and response to treatment in women with recurrent BV / O. Ayinde, J.D. Ross // Int J STD AIDS. - 2023. - Vol.34, №9. - P.608-616.

139. Bacterial species colonizing the vagina of healthy women are not associated with race / M. A. Beamer, M.N. Austin, H.A. Avolia [et al.] //Anaerobe. - 2017. - Vol. 45. - P. 40-43.

140. Bacterial vaginosis and biomarkers of oxidative stress in amniotic fluid / M. Bogavac, N. Lakic, N. Simin [et al.] //J Matern Fetal Neonatal Med. - 2012. -Vol.25, №7. - P.1050-1054.

141. Bacterial vaginosis: a critical analysis of current knowledge/ D. Nasioudis, I.M. Linhares, W.J. Ledger, S.S. Witkin //BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2017. - Vol.124, № 1. - P.61-69.

142. Bacterial vaginosis: a synthesis of the literature on etiology, prevalence, risk factors, and relationship with chlamydia and gonorrhea infections/ C. T. Bautista, E. Wurapa, W.B. Sateren [et al.] //Military Medical Research. - 2016. - Vol. 3. - P. 1-10.

143. Bacterial vaginosis: current diagnostic avenues and future opportunities/ M.J. Redelinghuys, J. Geldenhuys, H. Jung, M.M. Kock //Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2020. - Vol. 10. - P.354.

144. Bacterial vaginosis: drivers of recurrence and challenges and opportunities in partner treatment / L.A. Vodstrcil, C.A. Muzny, E.L. Plummer [et al.] // BMC Med. - 2021. - Vol.19, №1. - P.194.

145. Bacterial vaginosis-associated bacteria in cisgender men who have sex with women: prevalence, association with non-gonococcal urethritis and natural history/ K. A. Zinsli, S. Srinivasan, J.E. Balkus [et al.] //Sexually Transmitted Infections. - 2023. - Vol. 99, № 5. - P. 317-323.

146. Baeza-Noci, J. Systemic Review: Ozone: A potential new chemotherapy/ J. Baeza-Noci, R. Pinto-Bonilla //International journal of molecular sciences. -2021. - Vol. 22, № 21. - P. 11796.

147. Bagnall, P. Bacterial vaginosis: A practical review/ P. Bagnall, D. Rizzolo //Jaapa. - 2017. - Vol. 30, № 12. - P. 15-21.

148. Bakunina, N. Immune mechanisms linked to depression via oxidative stress and neuroprogression/ N. Bakunina, C. M. Pariante, P. A. Zunszain //Immunology. - 2015. - Vol. 144, № 3. - P. 365-373.

149. Basavaprabhu, H. N. Mechanistic insights into the action of probiotics against bacterial vaginosis and its mediated preterm birth: An overview / H. N. Basavaprabhu, K. S. Sonu, R. Prabha //Microbial pathogenesis. - 2020. - Vol. 141. - P. 104029.

150. Benech, N. Fecal microbiota transplantation in gastrointestinal disorders: time for precision medicine/ N. Benech, H. Sokol //Genome Medicine. - 2020. -Vol. 12 № 1. - P. 58.

151. Beneficial properties of probiotics / L. H. Shi, K. Balakrishnan, K. Thiagarajah [et al.] //Tropical life sciences research. - 2016. - Vol. 27, № 2. - P. 73.

152. Benzoyl peroxide formulated polycarbophil/carbopol 934P hydrogel with selective antimicrobial activity, potentially beneficial for treatment and prevention of bacterial vaginosis / S. Xu, V. L. Cavera, M. A. Rogers [et al.]//Infectious diseases in obstetrics and gynecology. - 2013. - Vol. 2013.

153. Berberine exhibits antioxidative effects and reduces apoptosis of the vaginal epithelium in bacterial vaginosis / X. Ma, J. Deng, X. Cui // Exp Ther Med. -2019. - Vol.18, №3. - P:2122-2130.

154. Bhakta, V. Bacterial vaginosis in pregnancy: prevalence and outcomes in a tertiary care hospital/ V. Bhakta, S. Aslam, A. Aljaghwani //African journal of reproductive health. - 2021. - Vol. 25, № 1. - P. 49-55.

155. Biofilm control by interfering with c-di-GMP metabolism and signaling / X. Liu, B. Cao, L. Yang [et al.] //Biotechnology Advances. - 2022. - Vol. 56. - P. 107915.

156. Biomarkers of oxidative stress in amniotic fluid and complications in pregnancy/ M. Bogavac, N. Lakic, N. Simin [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2012. - Vol.25, №1. - P.104-108.

157. Bocci, V. Is it true that ozone is always toxic? The end of a dogma / V. Bocci // Toxicology and applied pharmacology. - 2006. - Vol. 216, № 3. - P. 493504.

158. Bocci, V. Nrf2 activation as target to implement therapeutic treatments / V. Bocci, G. Valacchi //Frontiers in chemistry. - 2015. - Vol. 3. - P. 4. doi: 10.3389/fchem.2015.00004.

159. Bocci, V. Oxygen-ozone therapy in medicine: an update / V. Bocci, N. Di Paolo // Blood purification. - 2009. - Vol. 28, № 4. - P. 373-376.

160. Bocci, V. Ozone as a bioregulator. Pharmacology and toxicology of ozonetherapy today/ V. Bocci //Journal of biological regulators and homeostatic agents. - 1996. - Vol.10, № 2-3. - P. 31-53.

161. Bocci, V. Ozone as Janus: this controversial gas can be either toxic or medically useful / V. Bocci //Mediators of inflammation. - 2004. - Vol. 13. - P. 3-11.

162. Bocci, V. Rational bases for using oxygen-ozonetherapy as a biological response modifier in sickle cell anemia and beta-thalassemia: a therapeutic perspective / V. Bocci, C. Aldinucci // Journal of biological regulators and homeostatic agents. - 2004. - Vol.18, №1. - P.38-44.

163. Bradshaw, C.S. Current Treatment of Bacterial Vaginosis-Limitations and Need for Innovation. C.S. Bradshaw, J.D. Sobel //J Infect Dis. - 2016. - Vol.15 (214) Suppl 1(Suppl 1). - P.14-20.

164. Brewer, G. Fungi in cancer: Not such a 'fun-guy' / G. Brewer //Nature Reviews Cancer. - 2022. - Vol. 22, № 12. - P. 659-659.

165. Cannellotto, M. Hyperoxia: Effective Mechanism of Hyperbaric Treatment at Mild-Pressure / M. Cannellotto, A. Yasells Garcia, M.S. Landa //Int J Mol Sci.

- 2024. - Vol.25, №2. - P.:777.

166. Carotenoids: biochemistry, pharmacology and treatment / A. Milani, M. Basirnejad, S. Shahbazi, A. Bolhassani //Br J Pharmacol. - 2017. - Vol.174, №11. - P.1290-1324.

167. Castro, J. Unveiling the role of Gardnerella vaginalis in polymicrobial bacterial vaginosis biofilms: the impact of other vaginal pathogens living as neighbors/ J. Castro, D. Machado, N. Cerca //The ISME journal. - 2019. - Vol. 13, № 5.

- P. 1306-1317.

168. Cavera, V. L. The natural antimicrobial subtilosin A synergizes with lauramide arginine ethyl ester (LAE), e-poly-l-lysine (polylysine), clindamycin phosphate and metronidazole, against the vaginal pathogen Gardnerella vaginalis / V. L. Cavera, A. Volski, M. L. Chikindas //Probiotics and antimicrobial proteins. -2015. - Vol. 7. - P. 164-171.

169. Cerca, N. Addressing the challenges with bacterial vaginosis pharmacotherapy / N. Cerca //Expert Opin Pharmacother. - 2023. - Vol.24, №1. - P.11-13.

170. Challenges of antibiotic resistance biofilms and potential combating strategies: a review /J. Khan, S.M. Tarar, I. Gul [et al.]//3 Biotech. - 2021. - Vol. 11, №4 - P. 1-15.

171. Chang, J.C. Induction of a quorum sensing pathway by environmental signals enhances group A streptococcal resistance to lysozyme / J.C. Chang, J.C. Jimenez, M.J. Federle // Mol. Microbiol. - 2015. - Vol. 97, № 6. - P.1097-1113.

172. Changes in vaginal microbiota and immune mediators in HIV-1-seronegative Kenyan women initiating depot medroxyprogesterone acetate/ A. C. Roxby, D.N. Fredricks, K. Odem-Davis [et al.] //Journal of acquired immune deficiency syndromes. - 2016. - Vol. 71, № 4. - P. 359.

173. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. D.Furman, J. Campisi, E. Verdin [et al.] //Nat Med. - 2019. - Vol.25, №12. - P.1822-1832.

174. Clinical effectiveness of medical ozone therapy in COVID-19: the evidence and gaps map/ M. E. G. Serra, J. Baeza-Noci, C.V.M. Abdala [et al.] //Medical Gas Research. - 2023. - Vol. 13, №. 4. - P. 172.

175. Clinical efficacy of cryotherapy combined with interferon in the treatment of chronic cervicitis complicated with HPV infection. / Y. Su, M. Zhang, W. Zhang, H. Shi //Pak J Pharm Sci. - 2017. - Vol.30, №4 (Suppl.). - P.1505-1508

176. Combining Ozonated Autohemotherapy with Pharmacological Therapy for Comorbid Insomnia and Myofascial Pain Syndrome: A Prospective Randomized Controlled Study/ W. Shen, N. Liu, Z. Ji, [et al.] //Pain Research and Management. - 2022. - Vol. 2022.

177. Comments on the optimal use of medical ozone in clinics versus the Ozone High Dose Therapy (OHT) approach / M. Franzini, L. Valdenassi, S. Pandolfi [et al.] //Translational Medicine Communications. - 2022. - Vol. 7, №. 1. - P. 26.

178. Comparison between intra-articular ozone and placebo in the treatment of knee osteoarthritis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled study/ C. C. Lopes de Jesus, F.C. Dos Santos, L.M.O.B. de Jesus [et al.] //PloS one. - 2017. - Vol. 12, №.7. - P.1-16.

179. Computational Modeling of Probiotic Recovery from 3D-Bioprinted Scaffolds for Localized Vaginal Application / V. Rai, A.J. Kyser, D.A. Goodin [et al.] //Ann 3D Print Med. 2023;11:100120.

180. Conceptual design of a universal donor screening approach for vaginal microbiota transplant/ K. DeLong, S. Bensouda, F. Zulfiqar [et al.]//Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2019. - Vol. 9. - P. 306.

181. Consortium for Assessing Immunity Across the Menstrual Cycle. Changes in concentrations of cervicovaginal immune mediators across the menstrual cycle: a systematic review and meta-analysis of individual patient data /S.M. Hughes, C.N. Levy, R. Katz [et al.] //BMC Med. - 2022. - Vol.20, №1. - P.353.

182. Conventional oral and secondary high dose vaginal metronidazole therapy for recurrent bacterial vaginosis: clinical outcomes, impacts of sex and menses / Sobel J.D., Kaur N., Woznicki N.A. [et al.] // Infect Drug Resist. - 2019. -Vol.12:2297-2307.

183. Coudray, M. Bacterial vaginosis and the risk of human papillomavirus and cervical cancer. / M. Coudray, S. Kiplagat //Am J Obstet Gynecol. - 2019. -Vol.221, №2. - P.171-172.

184. Coudray, M. S. Bacterial vaginosis—A brief synopsis of the literature/ M. S. Coudray, P. Madhivanan //European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2020. - Vol.245. - P.143-148.

185. Covid-19 ocular prophylaxis: the potential role of ozonated-oils in liposome eyedrop gel / S. Rizzo, M.C. Savastano, D. Bortolotti [et al.] //Translational Vision Science & Technology. - 2021. - Vol. 10, № 9. - C. 7-7.

186. Daily vaginal microbiota fluctuations associated with natural hormonal cycle, contraceptives, diet, and exercise/ S. D. Song, K.D. Acharya, S.D Song [et al.] //MSphere. - 2020. - Vol. 5, № 4. - P. 10.

187. Das, A. Reactive Oxygen Species in the Reproductive System: Sources and Physiological Roles /A. Das, S. Roychoudhury // Adv Exp Med Biol. - 2022.

188. Delgadillo-Valero, L. F. The Protective Role of Ozone Therapy in Kidney Disease: A Review/ L. F. Delgadillo-Valer, E. Y. Hernández-Cruz, J. Pedraza-Chaverri //Life. - 2023. - Vol. 13, № 3. - P. 752.

189. Detrimental effect of ozone on pathogenic bacteria / K. Rangel, F.O. Cabral, G.C. Lechuga [et al.] //Microorganisms. - 2021. - Vol. 10, № 1. - P. 40.

190. Diagnosis and Management of Bacterial Vaginosis: Summary of Evidence Reviewed for the 2021 Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines / C.A. Muzny, J. Balkus, C. Mitchell, [et al.] //Clin Infect Dis. - 2022. - Vol.74 (Suppl_2):S144-151.

191. Dietary acid load, alternative healthy eating index score, and bacterial vaginosis: is there any association? A case-control study. / M. Noormohammadi, G. Eslamian, S.N. Kazemi, B. Rashidkhani //BMC Womens Health. - 2022. - Vol.22, №1. - P.803.

192. Dietary and plasma carotenoids are positively associated with alpha diversity in the fecal microbiota of pregnant women. / K.M. Schmidt, E.N. Haddad, K.Y. Sugino [et al.] // J Food Sci. - 2021. - Vol.86, №2:602-613.

193. Dietary macronutrient intake and molecular-bacterial vaginosis: Role of fiber / R. Shivakoti, S. Tuddenham, L.E. Caulfield [et al.] //Clinical Nutrition. - 2020.

- Vol. 39, № 10. - P. 3066-3071.

194. Diversity of vaginal microbiome and metabolome during genital infections/ C. Ceccarani, C. Foschi, C. Parolin [et al.] //Scientific reports. - 2019. - Vol. 9, № 1. - C. 14095.

195. Dose-dependent effect of lysozyme upon Candida albicans biofilm / S. Sebaa, N. Hizette, Z. Boucherit-Otmani, P. Courtois // Molecular. Medicine Reports.

- 2017. - Vol. 15, № 3. - P.1135-1142.

196. Dysbiosis of the rat vagina is efficiently rescued by vaginal microbiota transplantation or probiotic combination / T. Chen, C. Xia, H. Hu [et al.]

//International journal of antimicrobial agents. - 2021. - Vol. 57, № 3. - C.223 -224/

197. Effect of a yoghurt drink containing Lactobacillus strains on bacterial vaginosis in women-a double-blind, randomised, controlled clinical pilot trial/ C. Laue, E. Papazova, A. Liesegang [et al.] //Beneficial Microbes. - 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 35-50.

198. Effect of Ozone with Mentha piperita Essential Oil/ A. D. Floare, R. Dumitrescu, V.T. Alexa [et al.] //Molecules. - 2023. - Vol. 28, №. 5. - P. 2032.

199. Effectiveness of adjunct therapy for the treatment of apical periodontitis: A systematic review and meta-analysis/ M. A. Meire, J.D. Bronzato, R.A. Bomfim [et al.] //International Endodontic Journal. - 2022.- Vol. 00. - P. 1-20.

200. Effectiveness of intravesical ozone in interstitial cystitis by the O'Leary-Sant symptom index/ M. V. Pires, C.J. de Lima, H.C. Carvalho [et al.] //International Urogynecology Journal. - 2023. - Vol. 34, № 7. - P. 1437-1446.

201. Effectiveness of radiotherapy+ ozone on tumoral tissue and survival in tongue cancer rat model / R. Dogan, A.M. Hafiz, H.S. Kiziltan [ et al.] //Auris Nasus Larynx. - 2018. - Vol. 45, № 1. - P. 128-134.

202. Effects of Ozone Treatment on Health-Related Quality of Life and Toxicity Induced by Radiotherapy and Chemotherapy in Symptomatic Cancer Survivors / B. Clavo, A. Cánovas-Molina, Y. Ramallo-Fariña [et al.]//International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2023. - Vol. 20, № 2. - P. 1479

203. Efficacy and safety of combined high-dose interferon and red light therapy for the treatment of human papillomavirus and associated vaginitis and cervicitis: A prospective and randomized clinical study. H.J. Shi, H. Song, Q.Y. Zhao [et al.] //Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol.97. - №37:e12398.

204. Efficacy of biostimulatory ozone therapy: Case report and literature review / A. C. Lacerda, R. Grillo, T.E.P. de Barros [et al.] //Journal of cosmetic dermatology. - 2022. - Vol. 21, № 1. - P. 130-133.

205. Efficacy of comprehensive ozone therapy in diabetic foot ulcer healing/ M. Izadi, R. Kheirjou, R. Mohammadpour [et al.] //Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2019. - Vol. 13, № 1. - P. 822825.

206. Efficacy of Oxygen-Ozone Therapy and Platelet-Rich Plasma for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Meta-analysis and Systematic Review / P. Rahimzadeh, F. Imani, D. Azad Ehyaei [et al.] //Anesthesiology and Pain Medicine. - 2022. - Vol. 12, № 4. - P. 345.

207. Efficacy of ozone therapy on visual evoked potentials in diabetic patients /M. Izad, M. Javanbakht, A. Sarafzadeh [et al.] //Diabetology & Metabolic Syndrome. - 2023. - Vol. 15, №. 1. - P. 140.

208. Ellington, K. Recurrent bacterial vaginosis/ K. Ellington, S.J. Saccomano //Nursing. - 2021. - Vol. 51, № 3. - P. 48-52.

209. Elvis, A. M. Ozone therapy: A clinical review / A. M. Elvis, J. S. Ekta //Journal of natural science, biology, and medicine. - 2011. - Vol. 2, № 1. - P. 66.

210. Etiology of bacterial vaginosis and polymicrobial biofilm formation/ H. S. Jung, M.M. Ehlers, H. Lombaard [et al.] //Critical reviews in microbiology. -2017. - Vol. 43, № 6. - P. 651-667.

211. Evaluation of the antibacterial activity of a new ozonized olive oil against oral and periodontal pathogens / G. Pietrocola, M. Ceci, F. Preda [et al.] //Journal of clinical and experimental dentistry. - 2018. -Vol. 10, № 11. - P. e1103.

212. Fecal microbiota transplantation induces remission of infantile allergic colitis through gut microbiota re-establishment / S.X. Liu, Y.H.Li, W.K. Dai [et al.] //World journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 23, № 48. - P. 8570.

213. France, M. T. Genomic comparisons of Lactobacillus crispatus and Lactobacillus iners reveal potential ecological drivers of community composition in the vagina/ M.T. France, Mendes- H. Soares, L.J. Forney //Applied and environmental microbiology. - 2016. - Vol. 82, № 24. - P. 70637073.

214. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer /M. Valko, C.J.Rhodes, J.Moncol [et al.] //Chem Biol Interact. -2006. - Vol.160, №1. - P.1-40.

215. Gaio, V. Cells released from S. epidermidis biofilms present increased antibiotic tolerance to multiple antibiotics / V. Gaio, N. Cerca //PeerJ. - 2019.

- Vol. 7. - P. e6884.

216. Gardnerella vaginalis and Mollicute detection in rectal swabs from men who have sex with men/ C. Cox, A.P. Watt, J.P. McKenna, P.V. Coyle //International journal of STD & AIDS. - 2017. - Vol. 28, № 7. - P. 708-714.

217. Gardnerella vaginalis dominates multi-species biofilms in both pre-conditioned and competitive in vitro biofilm formation models/ A. S. Rosca, J. Castro, A. Fran?a [et al.] //Microbial ecology. - 2022. - Vol. 84, № 4. - P. 1278-1287.

218. Gardnerella vaginalis subgroups defined by cpn 60 sequencing and sialidase activity in isolates from Canada, Belgium and Kenya/ J.J. Schellenberg, T. Paramel Jayaprakash, N. Withana Gamage [et al.] //PloS one. - 2016. - Vol. 11, № 1. - P. e0146510.

219. Genital Cytokines in HIV/Human Papillomavirus Co-Infection: A Systematic Review / S. Schindler, R.A. Magalhaes, E.L.F. Costa, C. Brites //AIDS Res Hum Retroviruses. - 2022. - Vol.38, №9. - P.683-691.

220. Grangeat, A. M. The Use of Medical Ozone in Chronic Intervertebral Disc Degeneration Can Be an Etiological and Conservative Treatment/ A. M. Grangeat, M. A. Erario //International Journal of Molecular Sciences. - 2023.

- Vol. 24, №. 7. - P. 6538.

221. Guo, P.Q. Therapeutic evaluation of interferona-2b gel combined with microwave in the treatment of cervicitis with HPV infection. / P.Q. Guo, H.P. Hospital //Clinical Research and Practice. - 2017. - Vol. 87, №3. - P.696-673

222. Gupta, P.V. Inhalable levofloxacin liposomes complemented with lysozyme for treatment of pulmonary infection in rats: effective antimicrobial and antibiofilm strategy / P.V. Gupta, A.M. Nirwane, M.S. Nagarsenker //AAPS PharmSciTech. - 2018. - Vol. 19. - № 3. - P.1454-1467.

223. Hanstock, H.G. Tear Lactoferrin and Lysozyme as Clinically Relevant Biomarkers of Mucosal Immune Competence / H.G. Hanstock, J.P. Edwards, N.P. //Front. Immunol. - 2019. - Vol.1178, №10. - P.101-111.

224. High efficacy of ozonated oils on the removal of biofilms produced by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) from infected diabetic foot ulcers/ V. Silva, C. Peirone, J.S. Amaral [et al.] //Molecules. - 2020. -Vol. 25, № 16. - P. 3601.

225. High global burden and costs of bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis/ K. Peebles, J. Velloza, J.E. Balkus [et al.] //Sexually transmitted diseases. - 2019. - Vol. 46, № 5. - P. 304-311.

226. Host-vaginal microbiota interactions in the pathogenesis of bacterial vaginosis /C.A. Muzny, P. Laniewski, J.R. Schwebke, M.M. Herbst-Kralovetz //Curr Opin Infect Dis. - 2020. - Vol.33, №1. - P.59-65.

227. Hydrolysis of secreted sialoglycoprotein immunoglobulin A (IgA) in ex vivo and biochemical models of bacterial vaginosis/ W.G. Lewis, L.S. Robinson, J. Perry [et al.]//Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287, № 3. - P. 2079-2089.,

228. Immunostimulatory effect of kumquat (Fortunella crassifolia) and its constituents, ß-cryptoxanthin and R-limonene / R. Terao, A. Murata, K. Sugamoto [et al.] // Food Funct. - 2019. - Vol.10, №1. - P.38-48.

229. Impact of (recurrent) bacterial vaginosis on quality of life and the need for accessible alternative treatments / K. Chow, D. Wooten, S. Annepally [et al.] //BMC Womens Health. - 2023. - Vol.23, №1. - P.112.

230. Impact of vaginal douching products on vaginal Lactobacillus, Escherichia coli and epithelial immune responses/ H. Hesham, A.J. Mitchell, A. Bergerat [et al.] //Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 23069.

231. Improvement of radiotherapy with an ozone-carried liposome nano-system for synergizing cancer immune checkpoint blockade/ D. Zheng, L. Song, T. Xu [et al.] //Nano Today. - 2022. - Vol. 47. - P. 1-14.

232. In vitro interactions within a biofilm containing three species found in bacterial vaginosis (BV) support the higher antimicrobial tolerance associated with BV recurrence / A. S. Rosca, J. Castro, L.G.V. Sousa [et al.] //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2022. - Vol. 77, № 8. - P. 2183-2190.

233. Infection through structured polymicrobial Gardnerella biofilms (StPM-GB)/ A. Swidsinski, V. Loening-Baucke, W. Mendling [et al.]//Histology and histopathology. - 2014. - Vol. 29, № 5. - P. 567-587. DOI: 10.14670/HH-29.10.567

234. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs / L. Chen, H. Deng, H. Cui [et al.]//Oncotarget. - 2017. - Vol.9, №6. - P.7204-7218.

235. Insights on the mechanisms of action of ozone in the medical therapy against COVID-19 / S. Chirumbolo, L. Valdenassi, V. Simonetti [et al.]//International immunopharmacology. - 2021. - Vol. 96. - P. 1-14.

236. Interferon-mediated reprogramming of membrane cholesterol to evade bacterial toxins /Q.D. Zhou, X. Chi, M.S. Lee [et al.] //Nat Immunol. - 2020. -Vol.21, №7. - P.746-755.

237. Intra-articular ozone therapy efficiently attenuates pain in knee osteoarthritic subjects: A systematic review and meta-analysis / A. Noori-Zadeh, S. Bakhtiyari, R. Khooz R. [et al.] //Complementary therapies in medicine. -2019. - Vol. 42. - P. 240-247.

238. Intra-tumoral treatment with oxygen-ozone in glioblastoma: A systematic literature search and results of a case series / R. Megele, M.J. Riemenschneider, F. Dodoo-Schittko [et al.] //Oncology letters. - 2018. - Vol. 16, № 5. - P. 58135822.

239. Is there any association between adherence to the Mediterranean Diet and Dietary Total Antioxidant Capacity with Bacterial Vaginosis? Results from a Case-Control study / M. Noormohammadi, G. Eslamian, S.N. Kazemi, B. Rashidkhani //BMC Womens Health. - 2022. - Vol.22, №1. - P.244.

240. Jomova K., Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease / K. Jomova, M. Valko //Toxicology. - 2011. - Vol.283, №2-3. - P.65-87.

241. Kaakoush, N. O. Fecal transplants as a microbiome-based therapeutic/ N.O. Kaakoush //Current opinion in microbiology. - 2020. - Vol. 56. - P.16-23.

242. Kalia, N. Immunopathology of Recurrent Vulvovaginal Infections: New Aspects and Research Directions / N. Kalia, J. Singh, M. Kaur // Front Immunol. - 2019. - №10. - P.2034.

243. Kinetic analysis of ozonation degree effect on the physicochemical properties of ozonated vegetable oils/ P. Guerra-Blanco, I. Chairez, T. Poznyak [et al.] //Ozone: Science & Engineering. - 2021. - Vol. 43, № 6. - P.546-561.

244. König, B. Ozone high dose therapy improves mitochondrial bioenergetics in peripheral blood mononuclear cells /B. König, J. Lahodny //Translational Medicine Communications. - 2022. -Vol. 7, №. 1. - P. 1-12.

245. Kroon, S. J. Cervicovaginal microbiota, women's health, and reproductive outcomes/ S. J. Kroon, J. Ravel, W. M. Huston //Fertility and sterility. - 2018.

- Vol. 110, № 3. - P. 327-336.

246. Kwon, M.S. Host and microbiome interplay shapes the vaginal microenvironment/ M.S. Kwon, H.K. Lee //Frontiers in immunology. - 2022.

- Vol. 13. - P. 919728.

247. Lacticasei bacillus rhamnosus Lcr35 stimulates epithelial vaginal defenses upon Gardnerella vaginalis infection / S. Miquel, J. Verlaguet, S. Garcin [et al.] //Infection and Immunity. - 2022. - Vol. 90, № 9. - P. e00309-22.

248. Lactobacilli vaginal colonisation after oral consumption of Respecta® complex: a randomised controlled pilot study/ D. De Alberti, R. Russo, F. Terruzzi [et al.] //Archives of gynecology and obstetrics. - 2015. - Vol. 292. -P. 861-867.

249. Lactobacillus plantarum NK3 and Bifidobacterium longum NK49 alleviate bacterial vaginosis and osteoporosis in mice by suppressing NF-k B-Linked

TNF-a expression/ D. E. Kim, S.K. Han, S.E. Jang [et al.] //Journal of medicinal food. - 2019. - Vol. 22, № 10. - P. 1022-1031.

250. Lactobacillus rhamnosus HN001 and Lactobacillus acidophilus GLa-14 attenuate Gardnerella vaginalis-infected bacterial vaginosis in mice/ S. E. Jang, J.J. Jeong, S.Y. Choi [et al.] //Nutrients. - 2017. - Vol. 9, №. 6. - P. 531.

251. Lactobacillus-deficient cervicovaginal bacterial communities are associated with increased HIV acquisition in young South African women/ C. Gosmann, M.N. Anahtar, S.A. Handley [et al.]//Immunity. - 2017. - Vol. 46, № 1. - P. 29-37.

252. Laniewski, P. Bacterial vaginosis and health-associated bacteria modulate the immunometabolic landscape in 3D model of human cervix / P. Laniewski, M.M. Herbst-Kralovetz //NPJ Biofilms Microbiomes. 2021 Dec 13;7(1):88.

253. Laskin, D. L. Role of macrophages in acute lung injury and chronic fibrosis induced by pulmonary toxicants / D. L Laskin, R. Malaviy, J. D. Laskin //Toxicological Sciences. - 2019. - Vol. 168, № 2. - P. 287-301.

254. Liposomal ozonated oil in ocular infections: a review of preclinical and clinical studies, focusing on its antiseptic and regenerative properties / J. J. Perez-Santonja, J.L. Guell, O. Gris [et al.] //Clinical Ophthalmology. - 2022. - Vol. 16.- P. 1953-1962.

255. Liquid ozone therapies for the treatment of epithelial wounds: A systematic review and meta-analysis / D. J. Romary, S.A. Landsberger, K.N., Bradner [et al.] //International Wound Journal. - 2023. - Vol.20, №4. - P.1235-1252.

256. Long-term results with adjuvant ozone therapy in the management of chronic pelvic pain secondary to cancer treatment/B. Clavo , M. Navarro, M. Federico [et al.] //Pain Medicine. - 2021. - Vol. 22, №. 9. - P. 2138-2141.

257. Low prevalence of bacterial vaginosis in Kenyan adolescent girls and rapid incidence after first sex/ A. C. Roxby, N.R. Mugo, L.M. Oluoch [et al.] //American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2023.

258. Ma, D. Vaginal microbiota transplantation for the treatment of bacterial vaginosis: a conceptual analysis/ D. Ma, Y. Chen, T. Chen //FEMS microbiology letters. - 2019. - Vol. 366, № 4. - C. fnz025.

259. Machado, A. U. Effectiveness and safety of ozone therapy for dermatological disorders: A literature review of clinical trials/ A. U. Machado, R. V. Contri //Indian Journal of Dermatology. - 2022. - Vol. 67, № 4. - P. 479.

260. Madrid declaration on ozone therapy/ A. Schwartz, G.M. Sánchez, F. Sabbah [et al.]// 3rd Ed. International Scientific Committee of Ozone Therapy. - 2020.

- P.11 - 20.

261. Markowiak, P. Effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics on human health/ P. Markowiak, K. Slizewska //Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 9. - P. 1021.

262. Martínez-Sánchez, G. Ozonized water, background, general use in medicine and preclinic support/ G. Martínez-Sánchez //Ozone Therapy Global Journal. -2019. - Vol. 9, № 1. - P. 33-60.

263. Masan, J. The possibilities of using the effects of ozone therapy in neurology /J. Masan, M. Sramka, D. Rabarova //Neuroendocrinol. Lett. - 2021. - Vol. 42, № 1. - P. 13-21.

264. Maternal vitamin A and P-carotene supplementation and risk of bacterial vaginosis: a randomized controlled trial in rural Bangladesh / P. Christian, A.B. Labrique, H. Ali [et al.] //Am J Clin Nutr. - 2011. - Vol.94, №6. - P.1643-1649.

265. Mechanisms of action of ozone therapy in emerging viral diseases: immunomodulatory effects and therapeutic advantages with reference to SARS-CoV-2/A. Cenci, I. Macchia, V. La Sorsa [et al.] //Frontiers in Microbiology. - 2022. - Vol. 13:871645.

266. Medical ozone induces proliferation and migration inhibition through ROS accumulation and PI3K/AKT/NF-kB suppression in human liver cancer cells in vitro / J. Li, T. Zeng, S. Tang [et al.] //Clinical and Translational Oncology.

- 2021. - Vol. 23. - P. 1847-1856.

267. Medical ozone promotes Nrf2 phosphorylation reducing oxidative stress and pro-inflammatory cytokines in multiple sclerosis patients/L. Delgado-Roche, M. Riera-Romo, F. Mesta [et al.] //European journal of pharmacology. - 2017. - Vol. 811. - P. 148-154.

268. Medical-Grade Honey as a Potential New Therapy for Bacterial Vaginosis / C.M.J.G. Lardenoije, S.J.J.M. van Riel, L.J.F. Peters [et al.] // Antibiotics (Basel). - 2024. - Vol.13, №4. - P.368.

269. Meffre, E. Interferon deficiency can lead to severe COVID /E. Meffre, A. Iwasaki //Nature. - 2020. - Vol. 587, №7834. - P.374-376.

270. Mehraban, F. Molecular effects of ozone on amino acids and proteins, especially human hemoglobin and albumin, and the need to personalize ozone concentration in major ozone autohemotherapy/ F. Mehraban, A. Seyedarabi //Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2023. - Vol. 60, № 5.- P. 382-397.

271. Meng, Y. Vaginal microbiota transplantation is a truly opulent and promising edge: fully grasp its potential / Y. Meng, J. Sun, G. Zhang //Front Cell Infect Microbiol. - 2024. - №14:1280636.

272. Meta-analysis of the effect and safety of recombinant human interferon a-2b combined with Baofukang suppository in the treatment of HPV infection / C. He, C. Song, M. Li [et al.] //Am J Transl Res. - 2022. - Vol.14, №11. - P.7632-7642

273. Metabolic signatures of bacterial vaginosis / S. Srinivasan, M.T. Morgan, T.L. Fiedler [et al.] //MBio. - 2015. - Vol. 6, № 2. - P. e00204-e00215.

274. Metronidazole Treatment Failure and Persistent BV Lead to Increased Frequencies of Activated T- and Dendritic-Cell Subsets / W.P. Qulu, G. Mzobe, A. Mtshali [et al.] // Microorganisms. - 2023. - Vol. 11, №11 w - P.2643.

275. Michaelis, C. Horizontal gene transfer of antibiotic resistance genes in biofilms / C. Michaelis, E. Grohmann //Antibiotics. - 2023. - Vol. 12, № 2. - P. 328.

276. Microbial interactions among Gardnerella, Prevotella and Fannyhessea prior to incident bacterial vaginosis: protocol for a prospective, observational study /

C.A. Muzny, J.H. Elnaggar, L.G.V. Sousa [et al.] //BMJ Open. - 2024. -Vol.14, №2:e083516.

277. Microbiota Transplant and Gynecological Disorders: The Bridge between Present and Future Treatments / S. Martinelli, G. Nannini, F. Cianchi [et al.] //Microorganisms. - 2023. - Vol.11, №10:2407.

278. Microorganisms in the female genital tract during pregnancy: tolerance versus pathogenesis/ B. A. Ramos, T.T. Kanninen, G. Sisti, S.S. Witkin //American Journal of Reproductive Immunology. - 2015. - Vol. 73, № 5. - P. 383-389.

279. Microvesicle-derived miRNAs regulate proinflammatory macrophage activation in the lung following ozone exposure / J. M. Carnino, H. Lee, L.C. Smith [et al.] //Toxicological Sciences. - 2022. - Vol. 187, №. 1. - P. 162-174.

280. Modifications in vaginal microbiota and their influence on drug release: Challenges and opportunities/ G. Leyva-Gómez, M.L. Del Prado-Audelo, S. Ortega-Peña [et al.] //Pharmaceutics. - 2019. - Vol. 11, №. 5. - P. 217.

281. Modulation by ozone therapy of oxidative stress in chemotherapy-induced peripheral neuropathy: The background for a randomized clinical trial / B. Clavo, G. Martínez-Sánchez., F. Rodríguez-Esparragón [et al.]//International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 6. - P. 2802.

282. Modulation of oxidative stress by ozone therapy in the prevention and treatment of chemotherapy-induced toxicity: review and prospects/ B. Clavo, F. Rodríguez-Esparragón, D. Rodríguez-Abreu [et al.] //Antioxidants. - 2019. - Vol. 8, №.12. - P. 588.

283. Molecular assessment of bacterial vaginosis by Lactobacillus abundance and species diversity/ J.A. Dols, D. Molenaar, J.J. van der Helm [et al.] //BMC infectious diseases. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 1-13.

284. Morrill, S. Gardnerella vaginalis as a Cause of Bacterial Vaginosis: Appraisal of the Evidence From in vivo Models / S. Morrill, N.M. Gilbert, A.L. Lewis //Front Cell Infect Microbiol. - 2020. - №10. - P.168.

285. Mtsher, A.M. Estimation of erythromycin and inducible clindamycin resistance in Saphylococcus aureus isolated from clinical cases / A. M. Mtsher, Z. S. Aziz

//Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2020. - Vol. 13, № 6. - P. 2920-2924.

286. Muzny, C.A. Pathogenesis of bacterial vaginosis: discussion of current hypotheses/ C. A. Muzny, J. R. Schwebke //The Journal of infectious diseases.

- 2016. - Vol. 214, № suppl_1. - P. S1-S5.

287. Muzny, C.A. The role of antimicrobial resistance in refractory and recurrent bacterial vaginosis and current recommendations for treatment / C. A., Muzny, J. D. Sobel //Antibiotics. - 2022. - Vol. 11, № 4. - P. 500.

288. Nanobubble ozone stored in hyaluronic acid decorated liposomes: Antibacterial, Anti-SARS-CoV-2 effect and biocompatibility tests / A. U. Sabanci, P. Erkan Alkan, C. Mujde [et al.] //International Journal of Nanomedicine. - 2022. - Vol. 17- P. 351-379.

289. New assay for Gardnerella vaginalis loads correlates with Nugent scores and has potential in the diagnosis of bacterial vaginosis/ C. Cox, J.P. McKenna, A.P. Watt, P.V. Coyle //Journal of Medical Microbiology. - 2015. - Vol. 64, № 9. - P. 978-984.

290. O2/3 exposure inhibits cell progression affecting cyclin B1/cdk1 activity in SK-N-SH while induces apoptosis in SK-N-DZ neuroblastoma cells /A. Cannizzaro, C. Verga Falzacappa, M. Martinelli [et al.] //Journal of cellular physiology. - 2007. - Vol. 213, № 1. - P. 115-125.

291. Observational prospective study on Lactobacillus plantarum P 17630 in the prevention of vaginal infections, during and after systemic antibiotic therapy or in women with recurrent vaginal or genitourinary infections / A. Cianci, E. Cicinelli, V. De Leo [et al.] //Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2018.

- Vol. 38, № 5. - P. 693-696.

292. Oduyebo, O. O. The effects of antimicrobial therapy on bacterial vaginosis in non-pregnant women/ O. O. Oduyebo, R. I. Anorlu, F. T. Ogunsola //Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;(3):CD006055.

293. Old treatment for a new disease: Can rectal ozone insufflation be used for COVID-19 management? A case report / H.A. Hendawy, W. Mosallam, M.E.

Abuelnaga [et al.] //SN Comprehensive Clinical Medicine. - 2021. - Vol.3. -P. 1424-1427.

294. Olive oil with ozone-modified properties and its application / M. Radzimierska-Kazmierczak, K. Smigielski, M. Sikora [et al.] //Molecules. - 2021. - Vol. 26, № 11. - P. 3074.

295. Onderdonk, A. B. The human microbiome during bacterial vaginosis/ A.B. Onderdonk, M.L. Delaney, R.N. Fichorova //Clinical microbiology reviews. -

2016. - Vol. 29, № 2. - P. 223-238.

296. Oxidative stress, inflammation and treatment response in major depression/ D. Lindqvist, F.S. Dhabhar, S.J. James [et al.] //Psychoneuroendocrinology. -

2017. - Vol. 76. - P. 197-205. doi: 10.1016/j.psyneuen.2016.11.031.

297. Ozoile Reduces the LPS-Induced Inflammatory Response in Colonic Epithelial Cells and THP-1 Monocytes/ M. P. Bertuccio, V. Rizzo, S. Arena, [et al.] //Current Issues in Molecular Biology. - 2023. - Vol. 45, №. 2. - P. 1333-1348.

298. Ozonated oils as antimicrobial systems in topical applications. Their characterization, current applications, and advances in improved delivery techniques/ E. Ugazio, V. Tullio, Binello A. [et al.] //Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 2. - P. 334.

299. Ozonated Water Inhibits Hepatocellular Carcinoma Invasion and Metastasis by Regulating the HMGB1/NF-kB/STAT3 Signaling Pathway / S. Tang, B. Xu , H.Pang [ et al. ]//Journal of Hepatocellular Carcinoma. - 2023. - P. 203-215.

300. Ozone at low concentrations does not affect motility and proliferation of cancer cells in vitro / M. Costanzo, A. Romeo, B. Cisterna [et al.] //European Journal of Histochemistry: EJH. - 2020. - Vol. 64, № 2.- P.3119.

301. Ozone exposure and blood transcriptome: A randomized, controlled, crossover trial among healthy adults/ X. Du, Y. Niu, C. Wang [et al.]//Environment International. - 2022. - Vol. 163. - P. 107242.

302. Ozone in Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy—Current State of Art, Possibilities, and Perspectives / K. Szklener, A. Rudzinska, P. Juchaniuk

[et al.]//International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 6. -P. 5279.

303. Ozone protects the rat lung from ischemia-reperfusion injury by attenuating NLRP3-mediated inflammation, enhancing Nrf2 antioxidant activity and inhibiting apoptosis / Z. Wang, A. Zhang, W. Meng [et al.] //European Journal of Pharmacology. - 2018. - Vol. 835. - P. 82-93.

304. Ozone Sauna Therapy (OST) and Pulsed Electromagnetic Field Therapy (PEMF) delivered via the HOCATT machine could improve endometriosis pain along with lowering serum inflammatory markers / Z. Merhi, D. Emdin, L. Bosman [et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2023. -Vol. 89, № 4. - P. e13690.

305. Ozone therapy in musculoskeletal medicine: a comprehensive review / M. Jeyaraman, N. Jeyaraman, S. Ramasubramanian [et al.] // Eur J Med Res. -2024. - Vol. 29, № 1. - P. 398.

306. Ozone therapy ameliorates inflammation and endometrial injury in rats with pelvic inflammatory disease / A. Wei, H. Feng, X.M. Jia [et al.] //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. - Vol.107. - P.1418-1425.

307. Ozone therapy attenuates NF-KB-mediated local inflammatory response and activation of Th17 cells in treatment for psoriasis/ J. Zeng, L. Lei, Q. Zeng [et al.] //International Journal of Biological Sciences. - 2020. - Vol. 16, № 11. -P. 1833.

308. Ozone Therapy for Dermatological Conditions: A Systematic Review/ D. A. O. Modena, R. de Castro Ferreira, P.M. Froes, K.C. Rocha //The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. - 2022. - Vol. 15, № 5. - P. 65. PMCID: PMC9122276

309. Ozone therapy for high-grade glioma: an overview / L. Yanchu, P. Rong, C. Rong [et al.] //Frontiers in Oncology. - 2023.;13:1161206.

310. Ozone therapy for skin diseases: Cellular and molecular mechanisms/ L. Liu, L. Zeng, L. Gao [et al.] //International wound journal. - 2022. - Vol. 20, № 6. - P. 2376-2385.

311. Ozone therapy for the treatment of COVID-19 pneumonia: A scoping review / M. Izadi, L. Cegolon, M. Javanbakht [et al.] //International immunopharmacology. - 2021. - Vol. 92. - P. 107307.

312. Ozone therapy in refractory pelvic pain syndromes secondary to cancer treatment: A new approach warranting exploration/ B. Clavo, M. Navarro, M. Federico [et al.] //Journal of Palliative Medicine. - 2021. - Vol. 24, №. 1. - P. 97-102.

313. Ozone Therapy versus Hyaluronic Acid Injections for Pain Relief in Patients with Knee Osteoarthritis: Preliminary Findings on Molecular and Clinical Outcomes from a Randomized Controlled Trial / C. Sconza, B. Di Matteo, P. Queirazza [et al.] //International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 10. - P. 8788.

314. Ozone therapy: an overview of pharmacodynamics, current research, and clinical utility/ N. L. Smith, A.L. Wilson, J. Gandhi [et al.] //Medical gas research. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 212.

315. Ozone: A natural bioactive molecule with antioxidant property as potential new strategy in aging and in neurodegenerative disorders / C. Scassellati, A.C. Galoforo, C. Bonvicini [et al.]//Ageing Research Reviews. - 2020. - Vol. 63. - P. 101138.

316. Ozonized gel against four candida species: a pilot study and clinical perspectives / V. Monzillo, F. Lallitto, A. Russo [et al.] //Materials. - 2020. -Vol. 13, № 7. - P. 1731.

317. Ozonized Hydrogels vs. 1% Chlorhexidine Gel for the Clinical and Domiciliary Management of Peri-Implant Mucositis: A Randomized Clinical Trial/ A. Butera, M. Pascadopoli, S. Gallo [et al.] //Journal of Clinical Medicine. - 2023. -Vol. 12, № 4. - P. 1464.

318. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J.S.Beckman, L. Liaudet //Physiol Rev. - 2007. - №87. - P.315-424.

319. Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions / L. Narunsky-Haziza, G.D. Sepich-Poore, I. Livyatan [et al.] //Cell. - 2022. - Vol. 185. - № 20. - P. 3789-3806.

320. Patient characteristics and factors contributing to recurrence of bacterial vaginosis presented in primary care / N.S. Delfstra, A.A. Uijen, M.C.Vos [et al.] // Fam Pract. - 2023. - Vol.40, №5-6. - P.655-661.

321. Physicochemical considerations in the formulation development of silicone elastomer vaginal rings releasing 5-nitroimidazole drugs for the treatment of bacterial vaginosis / X. Zhao, P. Boyd, Dallal Y.H. Bashi [et al.] //Int J Pharm.

- 2023.644:123296. doi:10.1016/j.ijpharm.2023.123296

322. Pleckaityte, M. Cholesterol-Dependent Cytolysins Produced by Vaginal Bacteria: Certainties and Controversies / M.Pleckaityte //Front Cell Infect Microbiol. - 2020. - Vol.10, №9. - P.452..

323. Polymicrobial Gardnerella biofilm resists repeated intravaginal antiseptic treatment in a subset of women with bacterial vaginosis: a preliminary report / A. Swidsinski, V. Loening-Baucke, S. Swidsinski [et al.] //Archives of gynecology and obstetrics. - 2015. - Vol. 291. - P. 605-609.

324. Potent activity of a high concentration of chemical ozone against antibiotic-resistant bacteria/ K. Rangel, F.O. Cabral, G.C. Lechuga [et al.] //Molecules.

- 2022. - Vol. 27, № 13. - P. 3998.

325. Potential clinical applications of ozone therapy in dental specialties—a literature review, supported by own observations/ I. Barczyk, D. Maslyk, N. Walczuk [et al.] //International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2023. - Vol. 20, № 3. - P. 2048.

326. Potential vaginal probiotics: safety, tolerability and preliminary effectiveness/ M. Rostok, P. Hütt, T. Rööp [et al.] //Beneficial microbes. - 2019. - Vol. 10, № 4. - P. 385-393.

327. Pregnancy and COVID-19: pharmacologic considerations / R. D'Souza, R. Ashraf, H. Rowe [et al.] //Ultrasound Obstet Gynecol. - 2021. - Vol.57, №2. -P.195-203.

328. Preparation of Nano/Microcapsules of Ozonated Olive Oil in Hyaluronan Matrix and Analysis of Physicochemical and Microbiological (Biological) Properties of the Obtained Biocomposite / G. Khachatryan, M. Khachatryan, L. Khachatryan [et al.] //International Journal of Molecular Sciences. - 2022. -Vol. 23, № 22. - P. 14005.

329. Prevalence of bacterial vaginosis and associated risk factors among women complaining of genital tract infection/ A. Bitew, Y. Abebaw, D. Bekele [et al.] //International Journal of Microbiology. - 2017:4919404.

330. Prevalence of bacterial vaginosis and its association with risk factors among nonpregnant women: A hospital based study/ E. Ranjit, B.R. Raghubanshi, S. Maskey, P. Parajuli //International journal of microbiology. - 2018:8349601

331. Prevalence, risk factors and adverse pregnancy outcomes of second trimester bacterial vaginosis among pregnant women in Bukavu, Democratic Republic of the Congo /G. Mulinganya, A. De Vulder, G. Bisimwa [et al.] //Plos one. -2021. - Vol. 16, № 10: e0257939.

332. Prevention of recurrence of bacterial vaginosis using lactobacilli-containing vaginal tablets among women with HIV: a randomized, placebo-controlled, double-blinded phase IV trial / S. Bangar, P. Sonar, A. Mane [et al.] // Int J Infect Dis. - 2023. - №129. - P.197-204.

333. Prevotella and Gardnerella Are Associated With Treatment Failure Following First-line Antibiotics for Bacterial Vaginosis / E.L. Plummer, A.M. Sfameni, L.A. Vodstrcil [et al.] // J Infect Dis. - 2023. - Vol.228, №5. - P.646-656.

334. Protective effects of a comprehensive topical antioxidant against ozone-induced damage in a reconstructed human skin model / A. Pecorelli, D.H. McDaniel, M. Wortzman, D. B. Nelson //Archives of Dermatological Research. - 2021. - Vol. 313, № 3. - P. 139-146.

335. Psychosocial impact of recurrent urogenital infections: a review / K. Thomas-White, P. Navarro, F. Wever [et al.] // J. Womens Health (Lond). - 2023. -№19:17455057231216537.

336. Ragland, S.A. From bacterial killing to immune modulation: Recent insights into the functions of lysozyme / S.A. Ragland, A.K. Criss //PLoS Pathog. -2017. - №13. - P.1-22.

337. Randomized, controlled study of innovative spray formulation containing ozonated oil and a-bisabolol in the topical treatment of chronic venous leg ulcers/ L. G. Solovastru, A. Stmcanu, A. De Ascentii[et al.] //Advances in skin & wound care. - 2015. - Vol.28, № 9. - P. 406-409. doi: 10.1097/01.ASW.0000470155.29821.ed.

338. Ravel, J. Bacterial vaginosis and its association with infertility, endometritis, and pelvic inflammatory disease/ J. Ravel, I. Moreno, C. Simón //American journal of obstetrics and gynecology. - 2021. - Vol. 224, № 3. - P. 251-257.

339. Razumovskii, S. D. Mechanism of the first step of ozone decomposition in aqueous solutions of sodium chloride in view of new data on the composition of reaction products / S. D. Razumovskii, G. V. Korovina, T. V. Grinevich //Doklady Physical Chemistry. - SP MAIK Nauka Interperiodica. - 2010. -Vol. 434. - P. 163-165.

340. Re, L. Ozone Therapy and Its Use in Medicine: Further Comments. / L. Re, R. Rowen, V. Travagli // Cardiology. - 2017. - Vol.136, №4. - P.269.

341. Recurrent Bacterial Vaginosis: A Case Report and Review of Management / F. Safwat, S. Safwat, N. Daka [et al.] //. 2023;15(4):e37348. Published 2023 Apr 9.

342. Relationship between nugent score and vaginal epithelial exfoliation/ C.P. Amegashie, N.M.Gilbert, J.F. Peipert [et al.] //PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 5. - P. e0177797

343. Restoring vaginal microbiota: biological control of bacterial vaginosis. A prospective case-control study using Lactobacillus rhamnosus BMX 54 as adjuvant treatment against bacterial vaginosis / N. Recine, E.Palma, L. Domenici [et al.] //Archives of gynecology and obstetrics. - 2016. - Vol. 293. - P. 101-107

344. Review of the evidence of the effects of human papillomavirus infection and Gardnerella vaginalis, and their co-infection on infertility. O. Gholizadeh, Z. Yekanipour, S. Kivi [et al.] // Microb Pathog. - 2023. - №175:105980.

345. Role of multicellular aggregates in biofilm formation / K.N. Kragh, J.B. Hutchison, G. Melaugh [et al.] //MBio. - 2016. -Vol. 7, № 2. - P. 1010 - 1128.

346. Role of Oxidative Stress and Inflammation in Gestational Diabetes Mellitus / R.Saucedo, C.Ortega-Camarillo, A.Ferreira-Hermosillo. [et al.] //Antioxidants (Basel). - 2023. -Vol.12, №10. - P. 1812.

347. Role of the redox state of the Pirin-bound cofactor on interaction with the master regulators of inflammation and other pathways / T.Ahsan, S.S.Shoily, T.Ahmed, A.A.Sajib //PLoS One. - 2023. - Vol.18, №11e0289158.

348. Rowen, R. J. Ozone dialysis delivers three or more times the ozone than other forms of ozone blood treatment / R. J. Rowen, S. Grabovac , T. B. Su //Medical Gas Research. - 2023. - Vol. 13, № 2. - P. 67. doi: 10.4103/20459912.356474.].

349. Rowen, R. J. Ozone therapy for complex regional pain syndrome: review and case report / R. J. Rowen, H. Robins //Current pain and headache reports. -2019. - Vol. 23. - P. 1-5.

350. Russo, R. Evidence-based mixture containing Lactobacillus strains and lactoferrin to prevent recurrent bacterial vaginosis: a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial / R. Russo, E. Karadja, F. De Seta //Beneficial microbes. - 2019. - Vol. 10, № 1. - C. 19-26.

351. Safety, pitfalls, and misunderstandings about the use of ozone therapy as a regenerative medicine tool. A narrative review/ L. Re, J. Baeza Noci, M.E. Gadelha Serra [et al.] //Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. - 2020. - Vol. 34, № 4 Suppl. 1. - P. 1-13.

352. Salat, K. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: part 1—current state of knowledge and perspectives for pharmacotherapy /K. Salat //Pharmacological reports. - 2020. - Vol. 72. - P. 486-507.

353. Schwebke, J. R. Role of Gardnerella vaginalis in the pathogenesis of bacterial vaginosis: a conceptual model/ J. R. Schwebke, C. A. Muzny, W. E. Josey //The Journal of infectious diseases. - 2014. - Vol. 210, № 3. - P. 338-343.

354. Sexually transmitted infections treatment guidelines / K.A. Workowski, L.H. Bachmann, P.A. Chan [et al.]//MMWR Recommendations and Reports. -2021. - Vol. 70, № 4. - P. 1.

355. Shasthry, S.M. Fecal microbiota transplantation in alcohol related liver diseases. / S.M. Shasthry //Clin Mol Hepatol. - 2020 - Vol. 26 № 3. - P. 294301.

356. Short overview on metabolomics approach to study pathophysiology of oxidative stress in cancer / L. Andrisic, D. Dudzik, C. Barbas [et al.] //Redox biology. - 2018. - Vol. 14. - P. 47-58.

357. Short-Term Therapeutic Effects of Ozone in the Management of Pain in Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis/ P. I. Arias-Vázquez, C.A. Tovilla-Zárate, Y. Hernández-Díaz [et al.] //Pm&r. - 2019. - Vol. 11, №. 8. - P. 879-887.