Персонифицированный подход к коррекции микробиоценоза влагалища при рецидивирующих формах бактериального вагиноза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Котельникова Анастасия Владимировна

• Котельникова Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Котельникова Анастасия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика нормального вагинального микробиоценоза

1.2. Терминология и классификация нарушений биоценоза влагалища

1.3. Этиология и патогенез бактериального вагиноза

1.4. Бактериальный вагиноз - типичная биоплёночная инфекция

1.5. Факторы риска и пути передачи развития бактериального вагиноза

1.6. Клинические проявления бактериального вагиноза

1.7. Осложнения бактериального вагиноза

1.8. Критерии постановки диагноза бактериальный вагиноз. Диагностика

1.9. Показания к лечению бактериального вагиноза

1.10. Лечение бактериального вагиноза

1.11. Лечение рецидивирующей формы бактериального вагиноза

1.12. Контроль излеченности и наблюдение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Ретроспективный анализ мониторирования тактики ведения пациенток с бактериальным вагинозом и бактериальным вагинозом в сочетании с воспалительными заболеваниями нижнего отдела генитального тракта женщин 34 2.2.1. Мониторирование пациенток групп обследования на ретроспективном этапе

2.3. Методы исследования микробиоценоза влагалища

2.3.1. Методы клинического обследования

2.3.2. Микроскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала

2.3.3. Микробиологическая диагностика микробиоценоза урогенитального тракта женщин

2.3.4. Метод полимеразной цепной реакции

2.3.5. Выделение чистой культуры, фенотипическая и генотипическая идентификация бактерий рода Lactobacillus из урогенитального тракта

2.3.6. Определение рН вагинального отделяемого

2.4. Методы инструментального обследования. Расширенная кольпоскопия

2.5. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ВЕДЕНИЯ

ПАЦИЕНТОК

3.1. Клиническая характеристика пациенток ретроспективного этапа

3.1.1. Анализ социальных факторов у пациенток групп ретроспективного исследования

3.1.2. Характеристика менструальной функции у пациенток групп ретроспективного исследования

3.1.3. Характеристика реализации репродуктивной функции у женщин групп обследования при проведении ретроспективного исследования

3.1.4. Структура экстрагенитальной патологии в анамнезе у женщин групп ретроспективного этапа исследования

3.1.5. Характеристика гинекологического анамнеза у женщин групп обследования при проведении ретроспективного исследования

3.1.6. Методы лечения, применяемые у пациенток ретроспективного этапа

исследования

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК

4.1. Проспективный анализ тактики ведения пациенток с рецидивирующим и сочетанными формами бактериального вагиноза

4.2. Клиническая характеристика пациенток проспективного этапа

4.2.1. Анализ социальный факторов у пациенток групп проспективного исследования

4.2.2. Характеристика менструальной функции у женщин групп обследования при проведении проспективного исследования

4.2.3. Характеристика реализации репродуктивной функции у женщин групп обследования при проведении проспективного исследования

4.2.4. Характеристика экстрагенитальной патологии у женщин групп обследования при проведении проспективного исследования

4.2.5. Структура гинекологической патологии у женщин групп обследования при проведении проспективного исследования

4.2.6. Методы лечения, применяемые у пациенток проспективного этапа исследования

4.3. Результаты ведения пациенток группы сравнения (проспективное исследование)

4.4. Результаты проспективного ведения пациенток группы IP

4.5. Результаты проспективного ведения пациенток группы IIP

4.6. Результаты проспективного ведения пациенток группы IIIP

4.7. Видовой состав Lactobacillus spp. у пациенток группы сравнения (проспективное исследование)

4.8. Видовой состав Lactobacillus spp. у пациенток групп проспективного исследования до лечения

4.9. Видовой состав Lactobacillus spp. у пациенток групп проспективного исследования после лечения

4.10. Динамика клинических изменений и характера жалоб пациенток всех групп проспективного обследования

4.11. Реализация репродуктивного потенциала у женщин групп ретро и проспективного наблюдения после проведенного лечения

4.12. Частота рецидивов сочетанных форм бактериального вагиноза у пациенток групп проспективного исследования после лечения в течение года

4.13. Частота рецидивов сочетанных форм бактериального вагиноза у пациенток групп ретроспективного исследования после лечения в течение года

4.14. Оценка кислотно-щелочного баланса влагалищной жидкости у женщин групп

проспективного исследования до и после проведенной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонифицированный подход к коррекции микробиоценоза влагалища при рецидивирующих формах бактериального вагиноза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Бактериальный вагиноз (БВ) — клинический полимикробный невоспалительный биоплёночный синдром, возникающий в результате замещения нормальной микробиоты влагалища, представленной видами Lactobacillus spp., продуцирующими молочную кислоту и перекись водорода; на повышенную генерацию многочисленных биотипов облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов, например Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., G. vaginalis и др. Существует мнение, что БВ — самостоятельная нозологическая форма заболевания [41, 70, 107].

БВ является наиболее распространённым и часто рецидивирующим типом нарушения микробиоты влагалища. Распространённость БВ колеблется от 6-65% и зависит от изучаемой популяции [6, 82, 94]. Статистически значимо БВ чаще встречается у женщин раннего репродуктивного периода. БВ, как правило, характерен для женщин, имеющих большое количество половых партнеров, практикующих нетрадиционный секс и регулярные спринцевания, начавших ранний половой дебют [43, 56, 103].

По данным мировой статистики, БВ занимает одно из первых мест среди заболеваний влагалища. Частота его распространения в популяции колеблется от 12 до 80% и зависит от контингента обследованных женщин. БВ выявляется у 8087% женщин c патологическими вагинальными выделениями, у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) - в 35%, у женщин с инфекциями, передаваемыми половым путем (Mill 111) - до 40 %, частота выявления заболевания у беременных достигает 37-40%, у 25% девочек -подростков [11, 93, 100, 109].

Доказано, что БВ - фактор риска развития осложнений беременности: самопроизвольных абортов, внутриамниотической инфекции, преждевременного излития околоплодных вод, преждевременных родов, рождения детей с низкой

массой тела; у женщин с бактериальным вагинозом могут развиваться эндометрит и сепсис после кесарева сечения. БВ - фактор риска в гинекологии: рассматривается как одна из причин развития инфекционных осложнений после гинекологических операций и абортов, ВЗОМТ, перитонита, абсцессов органов малого таза при введении внутриматочных контрацептивов и диагностических внутриматочных вмешательствах. Исследование PEACH по преимущественной современной этиологии ВЗОМТ, проведенное CDC у 808 прооперированных пациенток в 13 клинических центрах на территории США, продемонстрировало, что в 60% этих наблюдений микробиота из очагов воспаления была ассоциирована с БВ и лишь в 40% - с облигатными патогенами, как Neisseria gonorrhoeae или Chlamydia trachomatis [9, 27, 53]. Длительное течение БВ является одним из факторов риска развития неоплазий шейки матки, а также повышенной восприимчивости к инфекциям, ИППП, особенно к ВПЧ-инфекции [13, 94].

По данным Е.Ф. Кира угроза прерывания беременности в 4,7 раза чаще возникала при БВ, а риск ПР у женщин с БВ в 4,5 раза был выше в сравнении с пациентками с нормобиотой [46].

Ввиду вышеизложенного, повышенный интерес к этому заболеванию объясняется не столько тяжестью клинических проявлений, сколько его неразрывной связью ВЗОМТ и осложнениями беременности и родов.

Важное значение для нормализации биоценоза влагалища имеет его адекватная оценка. Диагностика дисбиотических состояний влагалища вызывает значительные трудности, что обусловлено обширным спектром микроорганизмов, участвующих в формировании нормальной микробиоты [12, 22, 76].

Установить конкретную причину при первичном обследовании не удаётся у 20-40% пациенток с характерными для дисбиотического процесса жалобами. Более того, даже тщательно собранный анамнез и проведённый осмотр, данные рН -метрии, микроскопии нативного мазка и аминного теста не гарантируют видовой верификации возбудителя [23, 78].

Четкое научное обоснование сочетанности большинства вагинальных инфекций и дисбиозов влагалища заставляет врачей точнее обосновывать

диагностические и терапевтические подходы [168, 177].

Объективные и субъективные ограничения методов лабораторной диагностики, применяемые сегодня в мировой медицинской практике, приводят к большому количеству диагностических ошибок: при манифестированном БВ -более чем в 60%, при ВК - до 77%; при микст-инфекции - до 87%. Все это побуждает к поиску новых подходов к оценке микробиоты урогенитального тракта [3, 22, 23, 78]. Успех лечения рецидивирующих форм патологии влагалища зависит от точной постановки диагноза, который основан на точном анализе данных анамнеза, клинических и лабораторных методов исследования [22, 82].

Также в настоящее время и учеными, и врачами признается недостаточная эффективность терапии БВ, поскольку положительный результат лечения рекомендуемыми средствами составляет 80-90%, при этом частота рецидивов, по последним данным, превышает 50% в течение 3-6 месяцев и 70% — в течение 12 месяцев после лечения [6, 14]. Невозможность предотвратить рецидивы БВ остается признанным, но до сих пор не устраненным недостатком существующих терапевтических подходов, и отсутствие прогресса в этом вопросе является результатом нашего неполного понимания этиологии и патофизиологии этой уникальной формы вагинального дисбиоза [3, 13, 22, 76].

Данные обстоятельства послужили основанием для поиска новых сведений об этиопатогенезе рецидивирующих форм БВ, полученных в последние годы, и модификации существующих схем лечения.

Цель исследования Предложить новые подходы к диагностике и оценить эффективность трехэтапной терапии рецидивирующих и сочетанных форм бактериального вагиноза на основе особенностей микробиома генитального тракта у женщин раннего репродуктивного возраста.

Задачи исследования 1. Определить частоту рецидивирующих и сочетанных форм бактериального вагиноза у пациенток раннего репродуктивного возраста, частоту воспалительных заболеваний органов малого таза и репродуктивных потерь при данной патологии.

2. Изучить структуру микробиоценоза влагалища у пациенток с рецидивирующими и сочетанными формами бактериального вагиноза в сравнении с клинически здоровыми женщинами.

3. Изучить видовой состав Lactobacillus spp. у клинически здоровых женщин и у пациенток с рецидивирующими и сочетанными формами бактериального вагиноза до и после трехэтапной терапии.

4. Усовершенствовать и персонифицировать алгоритм диагностики и трехэтапной терапии рецидивирующих и сочетанных форм бактериального вагиноза, оценить эффективность использования предложенного алгоритма диагностики и трехэтапной терапии при данной патологии.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением общенаучных и медико- биологических методов. Для проведения данного исследования применялся персонифицированный подход, включающий клинические, инструментальные, клинико-лабораторные и статистические методы.

Все исследования были выполнены согласно Хельсинской декларации Всемирной Медицинской Ассоциации от 1964 г. с дополнениями 1975 г., 1983 г., 1989 г., 2000 г.; основам законодательства Российской Федерации «Об охране здоровья граждан», приказ МЗ РФ № 266 от 19.07.03 г. «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации»; Национальному стандарту Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» 2005 г.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов, обоснованность выводов и рекомендаций определялись достаточным числом наблюдений и объемом современных методов исследований с применением рекомендуемых статистических методик и пакета прикладных программ MS Office 2017 и «Statists 10.0».

Основные положения и результаты диссертационного исследования представлены на 58-й научно-практической конференции «Студенческая наука и

здоровье», посвященная 80-летию доц. Шаймарданова К.А. и проф. Савицкой Л.Н. (Семей, Казахстан, 2016); XXIV Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2018); XIX Всероссийском научно-образовательном конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 2018); V Междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни. Эстетическая гинекология» (Москва, 2018); XXI Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов (Хабаровск, 2019); VII Общероссийской конференции «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2021); XXIV Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов (Хабаровск, 2022).

Апробация результатов состоялась на методическом заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Хабаровск, 2021).

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Совместно с научным руководителем, д.м.н., доцентом Е.А. Юратовой, определены цель, задачи, разработан дизайн исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором работы лично был проведен поиск и анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационного исследования. Автором самостоятельно осуществлено обследование пациенток: оценка анамнестических данных, клиническое обследование, забор биологического материала; систематизированы и обобщены результаты клинических, лабораторных исследований, проведена статистическая обработка полученных данных. Представление результатов исследования в докладах на конференциях и в научных публикациях выполнено автором лично и в соавторстве с научным руководителем.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота рецидивирующих и сочетанных форм бактериального вагиноза повышает количество репродуктивных потерь.

2. Видовой состав Lactobacillus spp. у женщин с рецидивирующими и сочетанными формами бактериального вагиноза представлен лактобациллами с

низкими протективными свойствами.

3. Использование метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени позволяет идентифицировать не только возбудителей, ассоциированных с бактериальным вагинозом, но и видовой состав Lactobacillus spp.

4. Предложенный алгоритм трехэтапной терапии снижает частоту рецидивов бактериального вагиноза в течение года в 6,47 раз.

Научная новизна

Изучена структура, частота встречаемости и клинические особенности течения рецидивирующих и сочетанных форм патологии влагалища и шейки матки воспалительного и невоспалительного генеза у женщин раннего репродуктивного периода, обратившихся на амбулаторный прием (г. Хабаровск).

Впервые проведена оценка значимости метода ПЦР РВ для верификации диагноза при рецидивирующих и сочетанных формах БВ у женщин раннего репродуктивного возраста.

Впервые дополнен алгоритм диагностики и верификации диагноза у пациенток с рецидивирующими и сочетанными формами БВ.

Впервые изучена характеристика биотопа влагалища у пациенток раннего репродуктивного периода при рецидивирующих и сочетанных формах БВ, обратившихся на амбулаторный прием (г. Хабаровск).

Впервые проведена оценка эффективности трехэтапной терапии, направленной на снижение частоты рецидивирующих и сочетанных форм БВ у женщин раннего репродуктивного возраста, что достоверно обусловило снижение частоты самопроизвольных выкидышей, неразвивающихся и эктопических беременностей, преждевременных родов (ПР).

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты углубили и расширили научное представление о взаимозависимости рецидивирующих и сочетанных форм БВ от микробного состава биотопа влагалища.

Использование в совокупности с традиционными методами обследования

метода ПЦР РВ с целью установления причинно-следственных факторов нарушения биотопа влагалища у женщин с рецидивирующей патологией влагалища, позволяет более точно верифицировать диагноз при сочетанной патологии.

Мероприятия по профилактике дисбиотических нарушений влагалища у женщин раннего репродуктивного возраста после проведения трёхэтапного курса антимикробной (антимикотической) терапии, с использованием препаратов, содержащих лактобактерии, содействуют снижению частоты рецидивов в 6,47 раз.

Проведенное исследование послужило основой для формирования научно -обоснованных рекомендаций с целью проведения лечебных мероприятий, направленных на восстановление биотопа влагалища у женщин с рецидивирующими и сочетанными формами БВ, с целью реализации у них репродуктивного потенциала.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты проведенных исследований и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Хабаровск), а также в работу женских консультаций (ЖК) КГБУЗ «Родильный дом №^1» Центрального (№1) и Краснофлотского (№3) районов г. Хабаровска, медицинский центр «МиРит» и «Нефертити» (г. Хабаровск).

Структура и объем диссертации Диссертация построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, заключения, общих выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста. Библиография включает 110 отечественных и 79 зарубежных источников. Текст диссертации проиллюстрирован 20 таблицами и 18 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Характеристика нормального вагинального микробиоценоза

Тело человека колонизировано огромным количеством микроорганизмов, все вместе они составляют человеческую микробиоту. Одной из важнейших задач современной клинической микробиологии и гинекологии является изучение микробиома влагалища, являющейся индикатором репродуктивного здоровья женщины [19]. Нормальная микробиота генитального тракта женщин чрезвычайно разнообразна и представлена аэробами, факультативными и строгими (облигатными) анаэробами. Слизистая влагалища является входными воротами для возбудителей урогенитальных инфекций. Поэтому резидентная микробиота влагалища признается в качестве важного фактора защиты от различных бактериальных, вирусных и грибковых патогенов [19, 124, 153].

Нормобиота влагалища основывается на сочетании кислой среды и колонизационной резистентности. Патогенные и условно- патогенные микроорганизмы (УПМ) колонизируются преимущественно в щелочной среде [41]. В норме реакция влагалищного содержимого - рН от 3,8 до 4,5, и только в этом случае в биотопе преобладают лактобактерии, которые обладают способностью к формированию биоплёнок, что позволяет сформировать наиболее мощный фактор защиты влагалища от адгезии и инвазии патогенов, в том числе и возбудителей ИППП [102, 109].

В состав нормального вагинального содержимого входят различные УПМ, суммарный титр которых составляет 108 - 1012 КОЕ/мл (8 - 12 КОЕ/мл). Среди них факультативно- анаэробные бактерии встречаются в концентрации 103 - 105 КОЕ/мл (3 - 5 КОЕ/мл), в то время как облигатные анаэробы в концентрации 105 -109 КОЕ/ мл (5 - 9 ^ КОЕ/мл) [59, 101].

Важными компонентами влагалищной индигенной (резидентной) микробиоты являются лактобациллы, бифидобактерии и пропионовокислые бактерии, которых в этом биотопе должно быть не менее 95-98%, для того чтобы

защита влагалища была эффективной. Эволюция влагалищной микробиоты обусловила выработку адаптационных механизмов, позволяющих этим индигенным микроорганизмам активно развиваться во влагалищной среде, адгезировать на эпителии, образуя с ним прочные симбиотические связи, и успешно конкурировать с факультативной и транзиторной условно-патогенной и патогенной микрофлорой [13, 68, 101].

На сегодняшний день известно более 120 различных видов лактобацилл. В ходе реализации международного проекта «Микробиом человека» было идентифицировано 20 видов различных представителей лактофлоры, населяющих вагинальный биотоп. При этом для нормоценоза вагинальной микроэкосистемы характерно, как правило, доминирование одного вида лактобацилл. Из всего разнообразия вагинальных лактобацилл доминирующими являются 4 вида лактобацилл группы Lactobacillus acidophilus: L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri и L. iners [17, 18, 20]. Большинство исследователей указывает на явное преобладание L. crispatus в биотопе здоровых женщин [17, 18, 57], в то время как L. gasseri и L. iners в 4 раза чаще встречаются у женщин с БВ [17,18].

Лактобациллы способны:

• активно размножаться во влагалищной среде;

• адгезировать на поверхности эпителиоцитов, не оставляя места инфекционным агентам;

• ферментировать гликоген с накоплением органических кислот;

• синтезировать перекись водорода, а это практически единственный бактерицидный фактор, который может вырабатываться в организме человека;

• продуцировать лизоцим, бактериоцины;

• стимулировать местный иммунитет [101].

Лактобациллы наиболее приспособлены к колонизации влагалища и защите его от заселения условно-патогенными и патогенными микроорганизмами в качестве антагонистов [16, 101].

Бифидобактерии — второй основной компонент индигенной флоры. Наиболее часто встречаются пять видов: Bifidobacterium bifidum, B. longum, B.

infantis, B. breve, B. adolescentis. Они способны сбраживать гликоген с образованием органических кислот, таким образом создавая для себя оптимальную среду pH; адгезировать на поверхности эпителия, синтезировать антимикробные метаболиты, стимулировать местный иммунитет. Эффективно подавляют рост гарднерелл, стафилококков, эшерихий, клебсиелл и других условно-патогенных микроорганизмов. У здоровых небеременных женщин бифидобактерии содержатся в меньших концентрациях, чем лактобациллы (до 107 КОЕ/мл). Во время беременности (особенно в предродовой период) титр их резко возрастает, что является мощным фактором защиты организма новорожденного от колонизации патогенными микроорганизмами при прохождении через родовые пути [21, 124].

Третий вид индигенной флоры — пропионовокислые бактерии. Это грамположительные аспорогенные полиморфные мелкие палочки, которые прекрасно конкурируют за питательные вещества с анаэробами. Они отличаются строгим анаэробизмом, активно сбраживают гликоген с образованием пропионовой и уксусной кислот, подавляют рост условно-патогенных бактерий. Обладают антиоксидантными, антимутагенными, антиканцерогенными и иммуностимулирующими свойствами. В целом, нормоценоз во влагалище характеризуется динамическим взаимоотношением между LactobaciПш acidoрhilus (производит перекись водорода, которая оказывает токсическое воздействие на патогенные микроорганизмы и поддерживает pH влагалища) и другой эндогенной флорой. Он зависит от уровней эстрогенов в плазме крови; количества гликогена в эпителии, т.к. из него продуцируется кислая среда; pH; продуктов метаболизма эндогенной флоры и патогенных микроорганизмов [101].

Подводя итог, можно сказать, что определяющими являются два основных фактора защиты — кислая среда (pH влагалища в пределах от 3,8 до 4,5) и колонизационная резистентность. Нормальная микрофлора поддерживает среднекислую среду (pH <4,5) и наиболее активно размножается в диапазоне pH 4,0-5,0. У патогенной флоры оптимум рН смещен в сторону ощелачивания (6,08,0), быстрая гибель происходит при диапазоне pH в пределах 4,0-5,0. Следовательно, pH — важнейший фактор выживания вагинальной флоры, и

регуляция вагинального pH — патогенетическое обеспечение лечения дисбиозов влагалища. В ряде случаев при БВ используется так называемая пребиотическая коррекция, в этом случае назначаемые препараты создают кислую рН-среду, обеспечивая оптимальные условия для поддержания защитной микрофлоры [6, 101].

Под колонизационной резистентностью понимается совокупность механизмов, обеспечивающих способность микробиоты и макроорганизма, кооперативно взаимодействуя, защищать экосистему от патогенной микрофлоры. Микроорганизмы внутри сообществ соприкасаются друг с другом в разных плоскостях, имеют минимальную свободную поверхность для контакта с матриксом [101]. Множество микроколоний и подобных им изолированных сообществ объединяются в общую структуру — биоплёнку. Колонизационные свойства индигенной микробиоты зависят от ее адгезивных свойств. Прикрепляясь к поверхности эпителиоцитов, на слизистой оболочке влагалища формируется биопленка, состоящая из влагалищной слизи, колоний резидентной микрофлоры и ее метаболитов. Это один из самых мощных защитных факторов, так как предупреждает адгезию, чрезмерное развитие условно-патогенных микроорганизмов [6, 15, 101].

1.2. Терминология и классификация нарушений биоценоза влагалища

Бактериальный вагиноз — клинический полимикробный невоспалительный синдром, возникающий в результате замещения нормальной микробиоты влагалища представленной видами Lactobacillus spp., продуцирующими молочную кислоту и перекись водорода; на повышенную генерацию многочисленных биотипов облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов, например Bacteroides / Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., G. vaginalis и др. Существует мнение, что БВ — самостоятельная нозологическая форма заболевания [107].

Рецидивирующий БВ - повторение более 4 эпизодов заболевания в год [82].

Рецидивирующий БВ не имеет общепринятого определения и критериев постановки диагноза [43, 55]. Считается, что наличие повторяющихся случаев БВ после проведенного лечения позволяет говорить о рецидивирующем БВ. Klatt и соавт. дают определение рецидивирующему БВ как процессу с «хотя бы 3 случаями повторяющегося БВ в течение 2 лет» [16]. Cook и соавт. считают, что рецидивирующий БВ - процесс с 4 и более случаями БВ за год. По мнению Marshall и соавт., рецидивирующий БВ - «повторение процесса один или несколько раз после завершения лечения» [36, 55]. Стандартизация определения рецидивирующего БВ требуется для диагностики и лечения с оценкой эффективности.

Синонимы: анаэробный вагиноз, неспецифический вагиноз, лактобациллёз, аминокольпит, вагинальный дисмикробизм, гарднереллёз, дисбактериоз влагалища.

Код по МКБ -10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра) не выделяет БВ в самостоятельное заболевание, поэтому статистически его относят к N89 Другие невоспалительные заболевания влагалища.

В настоящее время различают четыре типа инфекционного процесса:

1. БВ с преобладанием анаэробной микрофлоры;

2. Аэробный / неспецифический вагинит с доминированием аэрофильных бактерий;

3. ВВК;

4. Трихомонадный вагинит.

1.3. Этиология и патогенез бактериального вагиноза

БВ — полимикробное заболевание. При нем происходит замещение протективных лактобацилл анаэробными микроорганизмами, такими как Bacteroides / Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginaе, Megasphera spp., Leptotrichia spp. и других анаэробов во влагалище; бактерий, ассоциированных с БВ (bacterial vaginosis associated bacteria,

БАБВ); три вида клостридий, которые встречаются у пациенток с БВ - BVAV1, BVAV2, BVAV3 [28, 110, 112]. Однако, большинство этих бактерий также являются частью нормальной индигенной микробиоты влагалища, поэтому не являются специфическими для БВ. Тем не менее, высокая концентрация бактериальных видов Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae признаётся значимой для БВ и связана с высокой вероятностью рецидива после лечения [28].

1.4. Бактериальный вагиноз - типичная биоплёночная инфекция

В последние годы изменились взгляды на инфекционную природу БВ, если ранее считалось, что БВ не передается половым путем и в основе развития заболевания лежит дисбаланс микробиоты, то результаты нескольких серьезных исследований свидетельствуют о ключевой роли такого механизма передачи. Еще в классификации ВОЗ (2007). БВ значился в списке заболеваний, передаваемых половым путем (Глобальная стратегия профилактики инфекций, передаваемых половым путем, и борьбы с ними (2006-2015 гг.), сегодня никаких сомнений в этом не остаётся.

В организме мужчины и женщины гарднерелла может существовать в двух формах: дисперсной (свободной) и адгезивной (в составе биоплёнок).

Результаты исследований ученых Германии в 2010 году убедительно свидетельствуют о том, что перенос биоплёнки возможен только при сексуальном контакте. У мужчин - партнеров женщин с подтвержденным БВ и подтвержденным наличием биоплёнки G. vaginalis в 100% случаев была обнаружена аналогичная биопленка [13, 163].

Доказана высокая распространённость БВ среди женщин, занимающихся сексом с женщинами, сексуальные практики, при которых передается вагинальный секрет между женщинами, достоверно увеличивает риск БВ [129].

Доказано, что использование презервативов помогает предотвратить рецидивы БВ [129].

Биопленка - это микробное сообщество, в котором клетки прикреплены к какой-либо поверхности или друг к другу и заключены в межбактериальный матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ [25, 100].

По данным Patterson J.L., Girerd P.H. et al., биопленка переносит 5-кратное повышение концентрации H2O2 и повышение в 4-8 раз молочной кислоты, по сравнению с G. vaginalis вне биопленок. При БВ микробные пленки образуются у 90 % пациенток. Именно они становятся частой причиной рецидивов БВ.

В процессе своего развития биопленка проходит ряд этапов. На первом этапе происходит адгезия или сорбция микроорганизмов к поверхности субстрата из окружающей среды. Данная стация является обратимой. Второй этап - фиксация, когда происходит окончательное прикрепление клеток к поверхности субстрата. На данной стадии микробы выделяют внеклеточные полимеры. На третьем этапе образуются микроколонии - отдельные скопления адгезированных клеток. На этой стадии клетки активно делятся, а выделяемый матрикс удерживает вместе всю колонию. И, наконец, четвертый этап, когда микроколонии сливаются и образуется зрелая биопленка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котельникова Анастасия Владимировна, 2022 год

- 544 с.

26. Гомберг, М. А. Бактериальный вагиноз и новые инфекции, с ним ассоциированные / М. А. Гомберг // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010. - Т.10, №2. - С. 32-34.

27. Дерматовенерология Федеральные клинические рекомендации. Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. - М., 2016. -С. 645-654.

28. Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин : Федеральные клинические рекомендации. - Москва, 2019. - 57 с.

29. Диагностика, лечение и профилактика цервикальных интраэпительных неоплазий / Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепская, А. В. Асатурова и др. - Москва : ООО «МЕДпресс-информ», 2020. - 80 с.

30. Дикке, Г. Б. Бактериальный вагиноз: парадокс XXI века / Г. Б. Дикке, И. И. Баранов, Г. Р. Байрамова // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2021. - Т. 9, № 4(34). - С. 52-62.

31. Дикке, Г. Б. Пробиотики в восстановлении нормального микробиоценоза влагалища и профилактике рецидивов бактериальных инфекций / Г. Б. Дикке // Фарматека. - 2019. - Т. 26, № 6. - С. 97-105.

32. Долгалева, В. М. Кандиды и кандидозы / В. М. Долгалева, Е. Н. Черненко, Н. В. Стрельникова // Актуальные вопросы современной медицины : материалы 72-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов Дальневосточного государственного медицинского университета с международным участием, Хабаровск, 20-24 апреля 2015 года. - Хабаровск: Дальневосточный государственный медицинский университет, 2015. - С. 264-265.

33. Долгушина, В. Ф. Цервико-вагинальные инфекции при истмико-цервикальной недостаточности / В. Ф. Долгушина, И. В. Курносенко, Е. С. Алиханова, Ю. А. Семенов // Доктор.Ру. - 2021. - Т. 20, № 1. - С. 61-67.

34. Евстигнеева, Н. П. Микробиота урогенитального тракта пациенток репродуктивного возраста, идентифицированная на основе масс-спектров рибосомальных белков / Н. П. Евстигнеева и др. // Успехи современного естествознания. - 2015. - №2. - С. 34-40.

35. Заславский, Д. В. Современные аспекты лечения неспецифического вагинита у женщин на этапе прегравидарной подготовки / Д. В. Заславский, Е. Д. Дойникова, М. И. Рейнштейн, П. С. Пономаренко // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 1. - Б01 10.17513/ Брпо.27423.

36. Зверинцева, М. М. Заболевания женской половой сферы: бактериальный вагиноз и заболевания, передающиеся половым путем / М. М. Зверинцева, Л. Г. Гаврилова, Т. А. Емельянова и др. // Гинекология. - 2017. - №4 (57). - С. 61-63.

37. Ивахнишина, Н. М. Диагностика возбудителей внутриутробных и постнатальных инфекций в аутопсийном материале погибших маловесных детей / Н. М. Ивахнишина, О. В. Островская, О. В. Кожарская и др. // ДМЖ. - 2015. - №4. - С.44-47.

38. Инструкция по применению набора реагентов для исследования биоценоза урогенитального тракта у женщин методом ПЦР в режиме реального времени ФЕМОФЛОР® Регистрационное удостоверение № ФСР 2009/04663 от 07 июля 2016 года Фасовка: стандартная (S) Формы комплектации: Фемофлор® 16, R1-P801-S3/6 Фемофлор® 8, R1-P802-S3/5 Фемофлор® 4, R1-P803-S3/4

39. Инструкция по применению набора реагентов для скринингового исследования микрофлоры урогенитального тракта у женщин методом ПЦР в режиме реального времени ФЕМОФЛОР® СКРИН Регистрационное удостоверение № ФСР 2010/08810 от 07 июля 2016 года Фасовка: стандартная (S) Каталожный номер: R1-P804-S3/5

40. Кан, С. В. Изучение антагонистических свойств некоторых видов бифидо- и лактобактерий / С. В. Кан, Н. А. Вахабова // Ученые записки Крымского инженерно-педагогического университета. Серия: Биологические науки. - 2018. -№1-2. - С. 77-80.

41. Кира, Е. Ф. Бактериальный вагиноз / Е. Ф. Кира. - М.: МИА, 2012. -

472с.

42. Кира, Е.Ф. Изучение активности молочной кислоты in vitro и её значение для клинической практики в лечении инфекций влагалища / Е. Ф. Кира, О. В. Рыбальченко, О. Г. Орлова, Н. Ю. Коршакова // Акушерство и гинекология. -2017. - №11. - С. 84-90.

43. Кира, Е. Ф. Инфекции влагалища. Двухэтапный метод лечения / Е. Ф. Кира, Л. И. Расторгуева, Ю. В. Халтурина, В. В. Пушкина // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 4. - С. 201-209.

44. Кира, Е. Ф. Микробные тайны / Е. Ф. Кира, Д. В. Яцышина, С. А. Дьяконов // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2020. -№ 4(69). - С. 70-75.

45. Кира, Е. Ф. Обзор международных и российских научных данных об использовании Полижинакса для лечения и профилактики неспецифического (аэробного), кандидозного и смешанного вагинитов / Е. Ф. Кира, А. М. Савичева // Здоровье женщины. - 2018. - № 3(129). - С. 58.

46. Кира, Е. Ф. Сравнительный анализ эффективности и безопасности параллельного или последовательного сочетания метронидазола с молочной кислотой и двухэтапного метода метронидазол плюс пробиотик. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование / Е. Ф. Кира, О. Г. Пекарев, О. Л. Молчанов и др. // Акушерство и гинекология. - 2016. - №9. - С. 87-93.

47. Кира, Е. Ф. Эффективность вагинальных суппозиториев с молочной кислотой в монотерапии бактериального вагиноза / Е. Ф. Кира, Н. Ю. Коршакова, К. Е. Семенова // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2018. - Т.8, №6. -С. 771-778.

48. Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. 2012. - URL: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/ipp.pdf (дата обращения: 20.08.2020).

49. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей (издание 2-е, исправленное). - М., 2019. - С. 24-33.

50. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. - 4-е издание, перераб. и доп. ; под ред. Г. М. Савельевой, В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. - Москва, 2015. - 1024 с.

51. Коган, Е. А. Ранняя диагностика ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки у женщин до 30 лет и старше / Е. А. Коган, Н. М. Файзуллина, Ц. Ли и др. // Акушерство и гинекология. - 2015. - №9. - С. 62-67.

52. Кульчавеня, Е. В. Рецидивирующий цистит и бактериальный вагиноз: как избежать полипрагмазии / Е. В. Кульчавеня, А. А. Бреусов // Гинекология. -2020. - Т. 22, № 4. - С. 17-21.

53. Летяева, О. И. Бактериальный вагиноз: современные возможности и перспективы длительного контроля / О. И. Летяева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2019. - Т. 19, №2. - С. 100-104.

54. Лисовская, Е. В. Современные тенденции лечения бактериального вагиноза / Е. В. Лисовская, Е. В. Хилькевич // Медицинский совет. - 2018. - № 7. -С. 106-112.

55. Манухин, И. Б. Новые возможности терапии бактериального вагиноза: опыт одновременного применения антибиотика и пробиотика / И. Б. Манухин, В. Е. Балан, Ю. Э. Доброхотова и др. // Акушерство и гинекология. - 2020. - №6. - С. 105-114.

56. Межветинова, Е. А. Бактериальный вагиноз: как снизить число рецидивов? / Е. А. Межветинова, Т. В. Бровкина, Э. Р. Довлетханова // Акушерство и гинекология. - 2014. - №4. - С. 53-57.

57. Мелкумян, А. Р. Видовой состав лактобактерий при различном состоянии микробиоты влагалища у беременных / А. Р. Мелкумян, Т. В. Припутневич, А. С. Анкирская и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Т.15, №1. - С. 72-79.

58. Мелкумян, А. Р. Влагалищные лактобактерии — современные подходы к видовой идентификации и изучению их роли в микробном сообществе / А. Р. Мелкумян // Акушерство и гинекология. — 2013. — № 7. — С. 18-23.

59. Методики клинических лабораторных исследований. Справочное пособие Том III Клиническая микробиология ; под ред. Меньшикова В. В. -Москва, Изд. «Лабора», 2009. - 880 с.

60. Молчанов, О. Л. Микроэкосистема влагалища. Особенности функционирования в норме / О. Л. Молчанов, Е. Ф. Кира // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2018. - №1. - С. 65-68.

61. Мотовилова, Т. М. Сравнительная характеристика микрофлоры полости матки и небных миндалин у пациенток с персистирующим эндометритом / Т. М. Мотовилова, Г. О. Гречканев, Т. С. Качалина и др. // Медицинский альманах. - 2015. - № 4 (39). - С. 105-107.

62. Назарова, А. О. Факторы риска спонтанных преждевременных родов: результаты клинико-эпидемиологического исследования / А. О. Назарова, А. И. Малышкина, С. Б. Назаров // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 9. - С. 82-86.

63. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений: Приказ Минздрава СССР от 22.04.1985 N 535 (вместе с "Методическими указаниями по применению унифицированных микробиологических (бактериологических) методов исследования в клинико-диагностических лабораториях"). - Москва, 1985.

64. Патент № 2638453 С Российская Федерация, МПК 0120 1/00. Способ выявления и оценки уровня патогенности возбудителей оппортунистических инфекций у женщин репродуктивного возраста и новорожденных детей для прогнозирования течения и развития осложнений инфекционных заболеваний : № 2016146961 : заявл. 30.11.2016 : опубл. 13.12.2017 / Т. В. Припутневич, Л. А. Любасовская, А. Б. Гордеев и др. ; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

65. Пестрикова, Т. Ю. Проблемы диагностики и профилактики рецидивов при хронических цервицитах и вагинитах / Т. Ю. Пестрикова, Е. А. Юрасова, А. С. Шматкова, Т. Д. Ковалева // Доктор.Ру. - 2020. - Т. 19, № 6. - С. 57-62.

66. Пестрикова, Т. Ю. Современные подходы к лечению неосложненных форм вульво-вагинального кандидоза / Т. Ю. Пестрикова, Е. А. Юрасова, Т. Г. Бережная // Новые технологии в акушерстве и гинекологии : сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции. -Хабаровск: Дальневосточный государственный медицинский университет, 2021. -С. 118-128.

67. Пилецкая, У. В. Изменения состава влагалищного биотопа при патологических выделениях из половых путей, на примере женщин репродуктивного возраста, проживающих в Центральном районе Новосибирска /

У. В. Пилецкая, И. О. Маринкин, К. Ю. Макаров, Т. М. Соколова // Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине : V международный конгресс. - Новосибирск: Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, 2021. - С. 168169.

68. Пилецкая, У. В. Поиск новых подходов к лечению неспецифических болезней влагалища / У. В. Пилецкая, К. Ю. Макаров // Интеллектуальный потенциал XXI века: сб. тезисов. - Одесса, 2017. - С. 9-12.

69. Пилецкая, У. В. Профилактика осложнений беременности, ассоциированных с бактериальным вагинозом, в рамках прегравидарной подготовки / У. В. Пилецкая, К. Ю. Макаров, Т. М. Соколова // Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству : Тезисы VIII Общероссийского конференц-марафона, Санкт-Петербург, 10-12 февраля 2022 года. - Москва, 2022. - С. 45-46.

70. Пилецкая, У. В. Современные методы лечения бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста / У. В. Пилецкая, И. О. Маринкин, К. Ю. Макаров, Т. М. Соколова // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2019. - № 4. -С. 4-11.

71. Плахова, К. И. Особенности терапии бактериального вагиноза, ассоциированного с Atopobium vaginae, и характеристика выделений из влагалища с использованием ДНК человека (клинико-лабораторное исследование): дис. ... канд. мед. наук / К. И. Плахова. - М., 2007. - 122 с.

72. Приводит ли не доведенный до конца курс антибиотиков к развитию устойчивости к антибиотикам? ВОЗ. - URL: https://www.who.int/features/qa/stopping-antibiotic-treatment/ru/ (дата обращения 20.08.2020).

73. Прилепская, В. Н. Вульвовагинальный кандидоз (ВВК): клиника, диагностика и лечение / В. Н. Прилепская, А. Н. Мгерян, Г. Р. Байрамова // Акушерство и гинекология. - 2019. - № S9. - С. 14-18.

74. Прилепская, В. Н. Новые возможности ранней диагностики и профилактики ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки / В. Н. Прилепская, Г. Р. Байрамова, Е. А. Коган // Мед. совет. - 2015. - №20. - С. 72-74.

75. Припутневич, Т. В. Использование современных лабораторных технологий в видовой идентификации лактобактерий при оценке состояния микробиоты влагалища у женщин репродуктивного возраста / Т. В. Припутневич, А. Р. Мелкумян, А. С. Анкирская и др. // Акушерство и гинекология. - 2013. - №1. - С. 76-80.

76. Припутневич, Т. В. Молекулярное типирование штаммов Gardnerella vaginalis, выделенных у женщин репродуктивного возраста с верифицированным диагнозом бактериального вагиноза / Т. В. Припутневич, В. В. Муравьева, А. Е. Донников и др. // Бактериология. - 2018. - Т. 3, № 4. - С. 26-32.

77. Продовольственное сырье и пищевые продукты: методические указания по санитарноэпидемиологической оценке безопасности и функционального потенциала пробиотических микроорганизмов, используемых для производства пищевых продуктов. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. — 104 с.

78. Пустотина, О. А. Бактериальный вагиноз: патогенез, диагностика, лечение и профилактика / О. А. Пустотина // Акушерство и гинекология. - 2018. -№3. - С. 150-156.

79. Радзинский, В. Е. Коррекция нарушений биоценоза влагалища: марш на месте или движения вперед / В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина, Л. А. Кайгородова и др. // Доктор.Ру. - 2011. - №4. - С. 23-29.

80. Радзинский, В. Е. Преодолеть сопротивление / В. Е. Радзинский, И. М. Ордиянц, В. Ф. Долгушина и др. // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2019. - № 6(63). - С. 71-78.

81. Радзинский, В. Е. Результаты многоцентрового наблюдательного исследования: терапия острого вагинита неспецифической и смешанной этиологии у пациенток репродуктивного возраста / В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина, М. Р. Оразов и др. // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 8. - С. 150-159.

82. Радзинский, В. Е. Эмпирическая терапия вульвовагинитов у женщин репродуктивного возрастав рутинной клинической практике / В. Е. Радзинский, В. Г. Ануфриева, А. А. Белинина, А. В. Беспалая, В. Ф. Долгушина, Т. М. Соколова , [и др.] // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2020. - Т. 10, № 4. - С. 408417.

83. Роговская, С. И. Время перемен. Динамические изменения микроэкосистемы влагалища и лечение вагинальных инфекций / С. И. Роговская, М. А. Гомберг // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2019.

- № 4(59). - С. 111-117.

84. Роговская, С. И. Доброкачественные заболевания шейки матки / С. И. Роговская, Т. Н. Бебнева // Шейка матки, влагалище, вульва. Руководство для практикующих врачей. - М., 2016. - С. 460-515.

85. Роговская, С. И. Микробиоценоз влагалища и цервикальная патология / С. И. Роговская // Consilium Medicum. - 2014. - №16(6). - С. 51-55.

86. Роль Atopobium vaginae в генезе рецидивирующего бактериального вагиноза / Л. В. Боровкова, И. В. Пономарева, А. А. Косарева, С. О. Колобова // Медицинский альманах. - 2016. - №5. - С. 83-85.

87. Роль индуцированной воспалительно-подобной реакции в репродуктивном тракте женщины в процессе размножения (обзор литературы) / А. М. Герасимов, А. И. Малышкина, Н. Ю. Сотникова и др. // Проблемы репродукции.

- 2018. - Т. 24, № 5. - С. 20-26.

88. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / П. Р. Абакарова, А. Н. Абубакиров, А. А. Агаджанова и др. - 3-е издание. - Москва: ООО «ГЭОТАР-Медиа», 2016. - 1136 с.

89. Руководство по лабораторной диагностике инфекций урогенитального тракта; под ред. М. Домейки, А. Савичевой, Е. Соколовского, Р. Балларда, М. Унемо. - Санкт-Петербург: Издательство Н-Л, 2012. - 287 с.

90. Рухляда, Н. Н. Бактериальный вагиноз как фактор риска преждевременных родов / Н. Н. Рухляда, А. Н. Тайц, Л. А. Романова [и др.] // Педиатр. - 2019. - Т. 10, № 4. - С. 97-101.

91. Савичева, А. М. Бактериальный вагиноз: от новых трендов науки к практическим решениям / А. М. Савичева, В. Е. Балан, С. И. Роговская // Медицинские аспекты здоровья женщины. - 2014. - Т. 79, № 4. - С. 47-52.

92. Сгибнев, А. В. Потенцирование активности антибиотиков метаболитами нормальной вагинальной микрофлоры / А. В. Сгибнев, Е. А. Кремлева // Акушерство и гинекология. - 2017. - №3. - С. 108-114.

93. Соколова, Т. М. Опыт применения нового комбинированного препарата для урогенитальных инфекций / Т. М. Соколова, И. О. Маринкин // Акушерство и гинекология: новости, мнение, обучение. - 2019. - №2. - С. 68-71.

94. Соколова, Т. М. Эмпирическая терапия вульвовагинитов у женщин репродуктивного возраста / Т. М. Соколова, И. О. Маринкин, К. Ю. Макаров и др. // Эффективная фармакотерапия. 2021. - Т.17, №9. - С. 16-20.

95. Старикова, Е. В. Профаговые последовательности в геномах вагинальных видов лактобактерий / Е. В. Старикова, С. И. Кошечкин, В. В. Демкин // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2020. - Т.38, №2. - С. 82-89.

96. Сторчак, А. В. Проблемные вопросы восстановления биоценоза влагалища / А. В. Сторчак, О. В. Грищенко // Охрана материнства и детства. - 2017. - №2(30). - С. 67-75.

97. Стрижаков, А. Н. Как выманить бактерии из биоплёнки? / А. Н. Стрижаков, П. В. Буданов, Т. С. Рябинкина // 81аШ8Ргаевеш. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2015. - №5 (28). - С. 124-128.

98. Сухих, Г. Т. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей / Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепская. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 192 с.

99. Тихомиров, А. Л. Бактериальный вагиноз / А. Л. Тихомиров // Доктор.Ру. - 2019. - № 4(159). - С. 40-44.

100. Тихомиров, А. Л. Ключевые аспекты терапии бактериального вагиноза / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания, В. В. Казенашев // Доктор. Ру. - 2020. - Т. 19, № 8. - С. 86-90.

101. Тихомиров, А. Л. Комплаентность при терапии влагалищных дисбиозов / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания // Медицинский совет. - 2019. - .№12.

- С. 146-152.

102. Тихомиров, А. Л. Оптимизация терапии бактериального вагиноза и полиэтиологичных вагинитов / А. Л. Тихомиров, В. В. Казенашев, С. В. Фириченко, Т. А. Сонина // Трудный пациент. - 2021. - Т. 19, № 2. - С. 29-34.

103. Тихомиров, А. Л. Пребиотическая коррекция при бактериальном вагинозе / А. Л. Тихомиров, В. В. Казенашев, С. И. Сарсания, К. С. Тускаев // Мед. совет. - 2017. - № 2. - С. 66-68.

104. Уруймагова, А. Т. Бактериальный вагиноз: современные представления о диагностике и лечении / А. Т. Уруймагова, В. Н. Прилепская, Е. А. Межевитинова [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т. 23, № 4. - С. 286-293.

105. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных бактериальным вагинозом. - М., 2015. - 50 с.

106. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных урогенитальными заболеваниями, вызванными Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis. - М., 2015. - 76 с.

107. Хрянин, А. А. Бактериальный вагиноз: новые представления о микробном биосоциуме и возможности лечения / А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Медицинский совет. - 2014. - №17. -С. 128-133.

108. Цветкова, А. В. Частота встречаемости различных видов лактобактерий при бактериальном вагинозе / А. В. Цветкова // Ломоносов-2016 : Материалы Международного молодежного научного форума: Электронный ресурс, Москва, 25 января - 29 2016 года. - Москва: ООО "МАКС Пресс", 2016. - С. 64-70.

109. Честнова, Т. В. Бактериальный вагиноз (обзор литературы) / Т. В. Честнова, А. В. Марийко, А. А. Руднева // Вестник новых медицинских технологий.

- 2021. - Т. 28. - № 1. - С. 14-21.

110. Чилова, Р. А. Проблемы дифференциальной диагностики и лечения бактериального вагиноза / Р. А. Чилова, Г. Ф. Проклова, Н.В. Гончаренко // РМЖ. Мать и дитя. - 2020. - T.3, №1. - С. 39-43.

111. Шабанова, Н. М. Видовая субстратная специфичность роста лактобацилл из вагинального биотопа на культуральных средах с включениями разных типов природных нанополисахаридов / Н. М. Шабанова, Ю. П. Джиоев, Е. В. Бухарова и др. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 5(99). - С. 72-75.

112. Abdelmaksoud, А. А. Comparison of Lactobacillus crispatus isolates from Lactobacillus-dominated vaginal microbiomes with isolates from microbiomes containing bacterial vaginosis-associated bacteria / A. A. Abdelmaksoud, V. N. Koparde, N. U. Sheth et al. // Microbiology. - 2016. - Vol. 162(3). - P. 466-475.

113. Alcaide, M. L. A cross-sectional study of bacterial vaginosis, intravaginal practices and HIV genital shedding; implications for HIV transmission and women's health / M. L. Alcaide // BMJ Open. - 2015. - Vol. 5. - P. 320-325.

114. Amsel, R. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and microbial and epidemiologic association / R. Amsel, P.A. Totten, C.A. Spiegel et al. // Am. J. Med. -1983. - Vol. 74. - P. 14-22.

115. Arbyn, М. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors / M. Arbyn, L. Xu, C. Simoens, P. P. MartinHirsch // Cochrane Database Syst. Rev. - 2018. - Vol. 5(5): CD009069.

116. Astudillo de la Vega, Н. Oncobiome at the forefront of a novel molecular mechanism to understand the microbiome and cancer / H. Astudillo de la Vega, O. Alonso-Luna, J. Ali-Pérez et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2019. - Vol. 1168. - P. 147156.

117. Atassi, F. Diverse expression of antimicrobial activities against bacterial vaginosis and urinary tract infection pathogens by cervicovaginal microbiota strains of Lactobacillus gasseri and Lactobacillus crispatus / F. Atassi, D. L. Pho Viet Ahn, V. Lievin-Le Moal // Front. Microbiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 2900.

118. Bautista, С. Т. Bacterial vaginosis: a synthesis of the literature on etiology, prevalence, risk factors, and relationship with chlamydia and gonorrhea infections / C. T. Bautista, E. Wurapa, W. B. Sateren et al. // Mil. Med. Res. - 2016. - Vol. 3. - P. 4.

119. Bergeron, C. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results / C. Bergeron, H. Ikenberg, M. Sideri et al. // Cancer Cytopathol. - 2015. - Vol. 123(6). - P. 373-381.

120. Bohbot, J. M. Efficacy and safety of vaginally administered lyophilized Lactobacillus crispatus IP 174178 in the prevention of bacterial vaginosis recurrence / J. M. Bohbot, E. Darai, F. Bretelle et al. // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. - 2018. - Vol. 47, № 2. - P. 81-86.

121. Bradshaw, C. S. Current treatment of bacterial vaginosis-limitations and need for innovation / C. S. Bradshaw, J. D. Sobel // J. Infect. Dis. - 2016. - Vol. 214. Suppl. 1. - S. 14-20.

122. Breshears, L. Lactobacillus crispatus inhibits growth of Gardnerella vaginalis and Neisseria gonorrhoeae on a porcine vaginal mucosa model / L. Breshears, V. Edwards, J. Ravel, M. Peterson // BMC Microbiology. - 2015. - Vol. 15. - P. 276.

123. Buchta, V. Vaginal microbiome / V. Buchta // Ceska Gynekol. - 2018. - Vol. 83(5). - P. 371-379.

124. Bultet, L. A. The Sib Swiss Institute Of Bioinformatics' Resources: Focus On Curated Databases / L. A. Bultet, J. Aguilar-Rodriguez, C. H. Ahrens et al. // Nucleic Acids Research. - 2016. - Vol. 44, № D1. - P. D27-D37.

125. Caixeta, R. C. Association between the human papillomavirus, bacterial vaginosis and cervicitis and the detection of abnormalities in cervical smears from teenage girls and young women / R. C. Caixeta, A. A. Ribeiro, K. D. Segatti et al. // Diagn. Cytopathol. - 2015. - Vol. 43(10). - P. 780-785.

126. Campisciano, G. Oncogenic virome benefits from the different vaginal microbiome-immune axes / G. Campisciano, T. Gheit, F. De Seta et al. // Microorganisms. - 2019. - Vol. 7. - №10. - P.414.

127. Ceccarani, C. Diversity of vaginal microbiome and metabolome during genital infections / C. Ceccarani, C. Foschi, C. Parolin et al. // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, №1. - P. 14095.

128. Chen, X. Changes of local vaginal immune regulation in rats infected with vulvovaginal candidiasis / X. Chen, T. Li, F.J. Wang // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2019. - Vol. 54(5). - P. 330-337.

129. Cortés-Sarabia, K. Production and characterization of a monoclonal antibody against the sialidase of Gardnerella vaginalis using a synthetic peptide in a MAP8 format / K. Cortés-Sarabia, C. Rodríguez-Nava, Y. Medina-Flores // Appl Microbiol Biotechnol. - 2020. - Vol. 104(14). - P. 6173-6183.

130. De Seta, F. The vaginal community state types microbiome-immune network as key factor for bacterial vaginosis and aerobic vaginitis / F. De Seta, G. Campisciano, N. Zanotta et al. // Front. Microbiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 2451.

131. Di Paola, M. Characterization of cervico-vaginal microbiota in women developing persistent high-risk human Papillomavirus infection / M. Di Paola, C. Sani, A. M. Clemente et al. // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7(1). - P.10200.

132. Donders, G. G. Treatment of bacterial vaginosis: what we have and what we miss / G. G. Donders, J. Zodzika, D. Rezeberga // Expert. Opin. Pharmacother. - 2011. -Vol. 15(5). - P.645-657.

133. Farr, A. Role of Lactobacillus species in the intermediate vaginal flora in early pregnancy: a retrospective cohort study / A. Farr, H. Kiss, M. Hagmann et al. // PLOS One. - 2015. - Vol. 10(12). - P.e0144181.

134. Fredricks, D. N. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis / D. N. Fredricks, T. L. Fiedler, J. M. Marrazzo // N. Engl. J. Med. -2005. - Vol. 353(18). - P. 1899-1911.

135. Fu, L. CD-HIT: Accelerated for Clustering the next-Generation Sequencing Data / L. Fu, B. Niu, Z. Zhu et al. // Bioinformatics. - 2012. - Vol. 28(23). - P. 31503152.

136. Garcia-Grau, I. Uterine microbiome-low biomass and high expectations / I. Garcia-Grau, C. Simon, I. Moreno // Biol Reprod. - 2019. - Vol.101(6). - P.1102-1114.

137. Giannella, L. High-grade CIN on cervical biopsy and predictors of the subsequent cone histology results in women undergoing immediate conization / L.

Giannella, K. Mfuta, G. Gardini et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2015. -Vol. 186. - P. 68-74.

138. Grandi, G. Does dienogest influence the inflammatory response of endometriotic cells? A systematic review / G. Grandi, M. Mueller, N. A. Bersinger et al. // Inflamm. Res. - 2016. - Vol. 65, №3. - P. 183-192.

139. Grazziotin, A. L. Prokaryotic Virus Orthologous Groups (pVOGs): a resource for comparative genomics and protein family annotation / A. L. Grazziotin, E. V. Koonin, D. M. Kristensen // Nucleic Acids Research. - 2017. - Vol. 45. - P. 491-498.

140. GRLS. Instructions for use of the drug for medical primafungin. (Electronic resource). - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3a29 973c-1bee-4067-95ec-51b1e3aa4359&t= (access date: 04.30.2019).

141. Hoffman, M. K. A comparison of colorimetric assessment of vaginal ph with nugent score for the detection of bacterial vaginosis / M. K. Hoffman, M. B. Bellad, U. S. Charantimath et al. // Infect. Dis. Obstetr. Gynecol. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1040984.

142. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome // Nature. - 2012. - Vol. 486. - P. 207-214.

143. Hütt, P. Characterisation of probiotic properties in human vaginal lactobacilli strains / P. Hütt, E. Lapp, J. Stsepetova et al. // Microb. Ecol. Health Dis. -2016. - Vol. 27. - P. 30484.

144. Kido, A. Uterine anatomy and function on cine magnetic resonance imaging / A. Kido, K. Togashi // Reprod. Med. Biol. - 2016. - Vol. 15, №4. - P. 191-199.

145. Kwasniewski, W. Microbiota dysbiosis is associated with HPV-induced cervical carcinogenesis / W. Kwasniewski, M. Wolun-Cholewa, J. Kotarski et al. // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 16, №6. - P. 7035-7047.

146. Lagana, A. S. Unus pro omnibus, omnes pro uno: A novel, evidence-based, unifying theory for the pathogenesis of endometriosis / A. S. Lagana, S. G. Vitale, F. M. Salmeri et al. // Med. Hypotheses. - 2017. - Vol. 103. - P. 10-20.

147. Lamont, R. F. Advances in the prevention of infectionrelated preterm birth / R. F. Lamont // Front. Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 566

148. Lamont, R. F. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques / R. F. Lamont, J. D. Sobel, R. A. Akins // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 118(5). - P. 533-49.

149. Laxmi, U. Association of bacterial vaginosis with adverse fetomaternal outcome in women with spontaneous preterm labor: a prospective cohort study / U. Laxmi, S. Agrawal, C. Raghunandan et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2012. -Vol. 25(1). - P. 64-67.

150. Mehta, S. Colposcopy of Female GenitalTract / S. Mehta, P. Sachdeva. -Springer Singapore, 2017. - P. 240.

151. Mendling, W. An update on the role of Atopobium vaginae in bacterial vaginosis: what to consider when choosing a treatment? A mini review / W. Mendling, A. Palmeira-de-Oliveira, S. Biber et al. // Arch. Gynecol. Obstet. - 2019. - Vol. 300, №1. - P. 1-6.

152. Mendling, W. Vaginal microbiota / W. Mendling // Adv. Exp. Med. Biol. -2016. - Vol. 902. - P. 83-93.

153. Mitra, A. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: what do we know and where are we going next? / A. Mitra, D. A. MacIntyre, J. R. Marchesi et al. // Microbiome. - 2016. - Vol. 4. - P. 58.

154. Moen, M. H. Endometriosis, an everlasting challenge / M. H. Moen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2017. - Vol. 96, №6. - P. 783-786.

155. Mohammadzadeh, F. Diagnostic value of amsel's clinical criteria for diagnosis of bacterial vaginosis / F. Mohammadzadeh, M. Dolatian, M. Jorjani, H.A. Majd // Glob. J. Health Sci. - 2015. - Vol. 7, № 3. - P. 8-14.

156. Mori, T. Dienogest reduces HSD17ß1 expression and activity in endometriosis / T. Mori, F. Ito, H. Matsushima et al. // J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 225, №2. - P. 69-76.

157. Nobile, C. J. Microbial biofilms: e pluribus unum / C. J. Nobile, A. P. Mitchell // Curr. Biol. - 2007. - Vol. 17(10). - P. R349-353.

158. Nugent, R. P. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation / R. P. Nugent, M. A. Krohn, S. L. Hillier // J Clin Microbiol. - 1991. - Vol. 29. - P. 297-301.

159. O'Hanlon, D. E. Vaginal pH and microbicidal lactic acid when lactobacilli dominate the microbiota / D. E. O'Hanlon, T. R. Moench, R. A. Cone // PLoS One. -2013. - Vol. 8(11). - P. 80074.

160. Ramos, A. N. Compounds from Lactobacillus plantarum culture supernatants with potential pro-healing and anti-pathogenic properties in skin chronic wounds / A. N. Ramos, M. E. Sesto Cabral, M. E. Arena et al. // Pharm. Biol. - 2015. -Vol. 53, №3. - P. 350-358.

161. Ravel, J. Vaginal microbiome of reproductive-age women / J. Ravel, P. Gajer, Z. Abdo et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - Vol. 108, Suppl. 1. - P. 4680-4687.

162. Reid, G. Cervicovaginal microbiomes: Threats and possibilities / G. Reid // Trends Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 27, №7. - P. 446-454.

163. Romano, C. L. Cost-benefit analysis of antibiofilm microbiological techniques for periprosthetic joint infection diagnosis / C. L. Romano, M. T. Trentinaglia, E. De Vecchi et al. // BMC Infect Dis. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 154.

164. Sangkomkamhang, U. S. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery / U. S. Sangkomkamhang, P. Lumbiganon, W. Prasertcharoensuk, M. Laopaiboon // Cochrane Database Syst. Rev. -2015. - Vol. (2). - CD006178.

165. Schellenberg, J. J. Gardnerella vaginalis Subgroups Defined by cpn60 Sequencing and Sialidase Activity in Isolates from Canada, Belgium and Kenya / J. J. Schellenberg, T. Paramel Jayaprakash, N. Withana Gamage // PLoS One. - 2016. - Vol. 11(1). - P.e0146510.

166. Sexually transmitted diseases treatment guidelines : Recommendations and Reports. - 2015. - 96 p.

167. Sherrard, J. Guidelines 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO)

guideline on the management of vaginal discharge / J. Sherrard, J. Wilson, G. Donders et al. // International Journal of STD & AIDS. - 2018. - Vol. 29(13). - P. 1258-1272.

168. Shiraz, A. The early detection of cervical cancer: The current and changing landscape of cervical disease detection / A. Shiraz, R. Crawford, N. Egawa et al. // Cytopathology. - 2020. - Vol. 31, №4. - P. 258-270.

169. Sliva, J. Inosine pranobex: A key player in the game against a wide range of viral infections and non-infectious diseases / J. Sliva, C. N. Pantzartzi, M. Votava // Adv. Ther. - 2019. - Vol. 36, №8. - P. 1878-1905.

170. Sobel, J. D. Mixed Vaginitis — More than coinfection and with therapeutic implications / J. D. Sobel, C. Subramanian, B. Foxman et al. // Curr. Infect. Dis. Rep. -2013. - Vol. 15(2). - P. 104-108.

171. Song, S. D. Daily vaginal microbiota fluctuations associated with natural hormonal cycle, contraceptives, diet, and exercise / S. D. Song, K. D. Acharya, J. E. Zhu et al. // mSphere. - 2020. - Vol. 5, №4. - P. e00593-20.

172. Srinivasan, S. More easily cultivated than identified: classical isolation with molecular identification of vaginal bacteria / S. Srinivasan, M. M. Munch, M. V. Sizovaet al. // J. Infect. Dis. - 2016. - Vol. 214, Suppl. 1. - S. 21-28.

173. Starikova, E. V. Phigaro: High Throughput Prophage Sequence Annotation / E. V. Starikova, P. O. Tikhonova, N. A. Prianichnikovet al. // Biorxive. - 2019. - URL: https://doi.org/10.1101/598243.

174. Stout, M. J. Early pregnancy vaginal microbiome trends and preterm birth / M.J. Stout, Y. Zhou, K.M. Wylie et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 217, № 3. - P. 356.

175. Szili, P. Rapid evolution of reduced susceptibility against a balanced dualtargeting antibiotic through stepping-stone mutations / P. Szili, G. Draskovits, T. Révész et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2019. - Vol. 63(9): e00207-19.

176. Tansarli, G. S. Abnormal vaginal flora in symptomatic non-pregnant and pregnant women in a Greek hospital: a prospective study / G. S. Tansarli, T. Skalidis, N. J. Legakis // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2017. - Vol. 36. - P. 227-232.

177. The 2019 WHO AWaRe classification of antibiotics for evaluation and

monitoring of use. — URL: https://apps.who.int/ iris/handle/10665/327957

178. Toson, B. The Endometrial Microbiome and Its Impact on Human Conception / B. Toson, C. Simon, I. Moreno // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23(1). - P. 485.

179. Tummers, B. High-risk human papillomavirus targets crossroads in immune signaling / B. Tummers, S. H. Van der Burg // Viruses. - 2015. - Vol. 7(5). - P. 24852506.

180. Vandeplassche, E. Developing selective media for quantification of multispecies biofilms following antibiotic treatment / E. Vandeplassche, T. Coenye, A. Crabbe et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 11. - P. e0187540.

181. Vitale, S.G. The Role of Genital Tract Microbiome in Fertility: A Systematic Review / S. G. Vitale, F. Ferrari, M. Ciebiera, M. Zgliczynska et al. // Int J Mol Sci. -2021 - Vol 23, Suppl. 1. - P. 180.

182. Walker, C. K. Antibiotic therapy for acute pelvic inflammatory disease: the 2006 Centers for Disease Control and Prevention sexually transmitted diseases treatment guidelines / C. K. Walker // Clin Infect Dis. - 2007. - Vol. 44, Suppl 3. - S. 111-22.

183. WHO guidelines for the treatment of Neisseria gonorrhoeae. - Geneva: WHO, 2016. - 64 p.

184. WHO guidelines for the treatment of Treponema pallidum (syphilis). -Geneva: WHO, 2016. - 44 p.

185. Witkin, S. S. The vaginal microbiome, vaginal anti-microbial defence mechanisms and the clinical challenge of reducing infection-related preterm birth / S. S. Witkin // BJOG. - 2015. - Vol. 122(2). - P. 213-8.

186. Yan, D. H. Comparison of main Lactobacillus species between healthy women and women with bacterial vaginosis / D. H. Yan, Z. Lu, J. R. Su // Chin. Med. J. (Engl.). - 2009. - Vol. 122(22). - P. 2748-51.

187. Ye, H. Association between genital mycoplasmas infection and human papillomavirus infection, abnormal cervical cytopathology, and cervical cancer: a systematic review and meta-analysis / H. Ye, T. Song, X. Zeng et al. // Arch Gynecol Obstet. - 2018. - Vol. 297(6). - P.1377-1387.

188. Younes, J. A. Women and their microbes: The unexpected friendship / J. A. Younes, E. Lievens, R. Hummelen et al. // Trends Microbiol. - 2018. - Vol. 26, №1. - P. 16-32.

189. Zangl, I. The role of Lactobacillus species in the control of Candida via biotrophic interactions / I. Zangl, I. J. Pap, C. Aspöck, C. Schüller // Microb. Cell. - 2019. - Vol. 7, №1. - P. 1-14.