РОЛЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В РАЗВИТИИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ В ПОПУЛЯЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ РОССИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Москалев Александр Сергеевич

• Москалев Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Москалев Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе рака толстой кишки

1.2 Генетические факторы развития РТК

1.3 Современные представления о функциональной организации системы биотрансформации ксенобиотиков

1.4 Основные ферменты биотрансформации ксенобиотиков и молекулярно-генетические исследования их вовлеченности в формирование РТК

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследуемых групп

2.2 Методы молекулярно-генетического анализа

2.3 Генетико-статистический и биоинформатический анализ данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Общеклиническая характеристика больных РТК и основные факторы риска развития заболевания

3.2 Исследование вовлеченности полиморфных вариантов генов ФБК в развитие РТК

3.2.1 Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов ФБК

с предрасположенностью к РТК

3.2.2 Проявления полового диморфизма в ассоциациях полиморфных вариантов генов ФБК с развитием РТК

3.2.3 Анализ связи полиморфных вариантов генов ФБК

с клиническими проявлениями РТК

3.2.4 Анализ межгенных взаимодействий, детерминирующих предрасположенность к развитию РТК

3.2.5 Анализ генно-средовых взаимодействий, детерминирующих предрасположенность к развитию РТК

3.3 Комплексный биоинформатический анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ФБК в развитие РТК

3.3.1 In silico анализ регуляторного потенциала генов ФБК, ассоциированных с РТК

3.3.2 Анализ биологических процессов и патогенетических путей, формирующих наиболее значимые межгенные взаимодействия, ассоциированные с РТК

3.3.3 Биоинформатический анализ механизмов взаимодействия компонентов сигаретного дыма и генов, вовлеченных в наиболее значимые генно-средовые взаимодействия при РТК

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А Данные по ассоциациям полиморфных локусов, отобранных для исследования, с риском развития рака толстой кишки

в различных популяциях мира

Приложение Б Анализ регуляторного потенциала SNPs, отобранных

для исследования

Приложение В Анализ связывания исследуемых генетических вариантов

с локусами количественных признаков (QTL)

Приложение Г Доля успешно прогенотипированных образцов

Приложение Д Наилучшие модели межгенных взаимодействий,

ассоциированных с раком толстой кишки

Приложение Е Наилучшие модели генно-средовых взаимодействий,

ассоциированных с раком толстой кишки

Приложение Ж Анализ влияния генетических вариантов, ассоциированных с развитием РТК, на cis-eQTL-опосредованный уровень экспрессии mRNA

генов в различных тканях и органах

Приложение И Анализ влияния РТК-ассоциированных генетических вариантов на связывание ДНК с факторами транскрипции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В РАЗВИТИИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ В ПОПУЛЯЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ РОССИИ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Колоректальный рак (КРР), или рак толстой кишки (РТК), составляет около 10% всех ежегодно диагностируемых раковых заболеваний, а также случаев смерти, связанных с раком, во всем мире (Bray F. et al., 2018). Данные мировой статистики показывают, что это второй по распространенности рак, диагностируемый у женщин, и третий по частоте у мужчин (Dekker E. et al., 2019). У женщин заболеваемость и смертность от КРР примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Эти показатели также различаются географически, причем самые высокие показатели наблюдаются в наиболее развитых странах (Dekker E. et al., 2019). Прогнозируется, что при продолжающемся прогрессировании РТК в развивающихся странах заболеваемость колоректальным раком во всем мире вырастет до 2,5 миллионов новых случаев в 2035 году (Bray F. et al., 2018; Arnold M. et al., 2017).

РТК по своей природе представляет собой многофакторное заболевание, обусловленное совместным влиянием генетических и средовых факторов риска (Keum N. et al., 2019). Наследуемость колоректального рака колеблется от 12% до 35% (Lichtenstein P. et al., 2000; Graff R.E. et al., 2017). Однако, несмотря на большое количество генетических исследований, в т.ч. широкогеномных исследований ассоциаций (GWAS), молекулярные аспекты патогенеза РТК до конца не изучены.

На сегодняшний день существует множество доказательств того, что влияние неблагоприятных факторов окружающей среды может являться наиболее важным фактором развития РТК и роста его заболеваемости (Keum N., Giovannucci E., 2019). Парадигма механизма действия химических канцерогенов установлена, и хорошо известно, что большинство видов рака могут быть инициированы воздействием химических/токсических веществ - проканцерогенов (Murphy N. et al., 2019); последние подвергаются в организме человека биотрансформации. Различные ферменты биотрансформации могут как детоксифицировать

химические вещества, так и превращать их в высокотоксичные метаболиты при активации ксенобиотиков: этот процесс обычно является первым событием химического канцерогенеза и часто обозначается как «биоактивация». Учитывая, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) подвергается обширному воздействию большинства ксенобиотиков и проявляет высокую метаболическую активность в процессах биотрансформации, можно предположить, что генетически детерминированные изменения активности ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК) напрямую могут быть связаны с риском развития РТК.

Несмотря на очевидно важную роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитии рака толстой кишки, исследования вовлеченности полиморфных вариантов генов ФБК в формирование предрасположенности к развитию заболевания, как правило, носят фрагментарный характер.

Исходя из вышеизложенного, существует потребность в проведении комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формирование предрасположенности к развитию рака толстой кишки в популяции Центральной России.

Степень разработанности темы

За последнее десятилетие отмечен существенный прогресс в молекулярно-генетических исследованиях РТК, преимущественно благодаря GWAS, с помощью которых были идентифицировали порядка 60 ассоциативных сигналов более чем в 50 локусах (Tanikawa С. е1 а1., 2018; Шкто К. е1 а1., 2019; Кап§ ВЖ е1 а1., 2015). В то же время большинство генетических факторов, способствующих риску РТК, остаются неустановленными. Это существенно затрудняет понимание биологических процессов, лежащих в основе развития РТК и ограничивает возможности разработки лечебно-профилактических мероприятий, в том числе индивидуальных рекомендаций по профилактическому скринингу.

Исследования полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков представляет собой одно из наиболее перспективных и активно развиваемых направлений изучения генетических аспектов полигенных форм РТК,

поскольку ФБК напрямую вовлечены в метаболизм РТК-ассоциированных проканцерогенов (Cuyle P.J. et al., 2017). В России подобные исследования единичны (Корчагина Е. Л. и др., 2006). В мире был выполнен ряд работ, в которых уже была установлена значимая роль полиморфизма отдельных генов ФБК в риске развитии РТК (Xu L. et al., 2020; Koonrungsesomboon N. et al., 2018; He X.F. et al., 2014; Ding R. et al., 2012; Farmohammadi A. et al., 2020; Gorukmez O. et al., 2016). Однако, данные исследования, как правило, посвящены изучению отдельных семейств генов ФБК и выполнены на генетически неоднородных популяциях, что не позволяет экстраполировать полученные результаты на популяцию Центральной России. Таким образом, фрагментарность проведенных в мире исследований, генетическая гетерогенность исследованных популяций не позволяют дать комплексную оценку молекулярных механизмов вовлеченности генов ФБК в развитие РТК. Кроме того, отмечается существенный недостаток исследований межгенных и генно-средовых взаимодействий при РТК. Учитывая высокую степень функциональной сопряженности ферментов различных фаз биотрансформации ксенобиотиков и их ключевую роль в детоксикации основных химических веществ, ассоциированных с риском развития РТК, анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий представляется особенно актуальным. Также следует отметить, что полиморфные варианты генов ФБК недостаточно изучены с помощью биоинформатических подходов на предмет оценки их регуляторного потенциала и системных функциональных эффектов. Вышеизложенное диктует необходимость проведения комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитие рака толстой кишки в популяции Центральной России.

Цель исследования

Провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитие рака толстой кишки в популяции Центральной России.

Задачи исследования

1. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1105У (гб1695) GSTP1, Л114У (гб1799811) GSTP1, Е158К (гб2266782) FMO3, Р187Б (гб1800566) NQO1, 1462У (гб1048943) CYP1A1, -154Л>С (гб762551) CYP1A2, -12950>С (гб3813867) CYP2E1, У432Ь (гб1056836) CYP1B1, 5900>Л (гб1799930) ШП, 3435С>Т (гб1045642) MDR1, +/0 GSTM1, +/0 GSTТ1 с риском развития рака толстой кишки в популяции Центральной России.

2. Исследовать пол-специфические эффекты в ассоциациях полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием рака толстой кишки.

3. Изучить межгенные взаимодействия, детерминирующие предрасположенность к развитию рака толстой кишки.

4. Установить основные средовые факторы риска колоректального рака и проанализировать генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с развитием заболевания.

5. Определить влияние полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на клинические проявления рака толстой кишки, такие, как возраст манифестации заболевания и гистологический тип опухоли.

6. Провести комплексный биоинформатический анализ регуляторного потенциала генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированных с раком толстой кишки, и проанализировать молекулярные механизмы их вовлеченности в патогенез заболевания.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ ассоциации полиморфных вариантов различных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием рака толстой кишки в популяции Центральной России и установлена связь отдельных генетических вариантов - гб1056836 CYP1B1 и гб1045642 MDR1 -

с повышенным риском развития заболевания. Впервые установлены пол-специфические эффекты в ассоциациях отдельных полиморфных вариантов генов ФБК (rs1056836 CYP1B1 и rs1045642 MDR1) с развитием РТК, и выявлены механизмы формирования обнаруженного полового диморфизма (связанные с совместной вовлеченностью РТК-ассоциированных SNPs в метаболизм эстрогенов). Впервые обнаружено влияние отдельных полиморфных вариантов генов ФБК на возраст манифестации РТК (rs1045642 MDR1, rs1056836 CYP1B1, rs1048943 CYP1A1) и гистологический тип опухоли (rs1056836 CYP1B1). С помощью подхода MB-MDR выявлены эпистатические взаимодействия между генетическими вариантами, с наиболее значимым вкладом в формирование предрасположенности к РТК (rs1045642 MDR1, rs1056836 CYP1B1, rs1695 GSTP1, rs762551 CYP1A2, rs1800566 NQO1), проанализированы молекулярные механизмы их совместной вовлеченности в развитие заболевания. Установлены генно-средовые модели, ассоциированные с повышенным риском РТК и отражающие взаимодействия между rs1056836 CYP1B1, rs1045642 MDR1, rs1799930 NAT2, rs762551 CYP1A2 и курением - основным модификатором риска развития РТК в популяции Центральной России. С использованием биоинформационного ресурса Comparative Toxicogenomics Database проведен анализ механизмов взаимодействия между компонентами сигаретного дыма и генами, вовлеченными в наиболее значимые модели генотип-среда при РТК. Впервые выполнен комплексный in silico анализ регуляторного потенциала генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированных с развитием РТК, и оценено их функциональное значение в развитии заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты расширяют представления о генетической компоненте подверженности развитию рака толстой кишки в европейских популяциях и позволяют оценить вклад полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формирование предрасположенности к развитию заболевания в популяции Центральной России. Материалы данного

работы открывают перспективу для дальнейшеого изучения вовлеченности генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитие и клиническое течение рака толстой кишки.

Материалы данного исследования внедрены в учебный процесс кафедры биологии, медицинской генетики и экологии при изучении дисциплины «генетика, медицинская экология» у студентов по направлению подготовки «Лечебное дело» и дисциплины «клиническая генетика» у студентов по направлению подготовки «Педиатрия».

Результаты исследования также внедрены в практическую деятельность врачей централизованной медико-генетической консультации Областного бюджетного учреждения здравоохранения «Курская областная многопрофильная клиническая больница» комитета здравоохранения Курской области, в практическую деятельность врачей отделения онкоколопроктологии и тазовой хирургии ОБУЗ «Курский онкологический научно-клинический центр им. Г.Е. Островерхова» комитета здравоохранения Курской области, что способствует улучшению оказания лечебно-профилактической помощи населению.

Методология и методы исследования

В основу методологии данного исследования были положены работы отечественных и зарубежных ученых в области генетики рака толстой кишки. Работа выполнена на репрезентативных выборках больных РТК и контроля общей численностью 864 человека. Для молекулярно-генетического исследования были отобраны полиморфные варианты генов ФБК, характеризующиеся высоким регуляторным потенциалом и отражающие вовлеченность их белковых продуктов во все фазы биотрансформации ксенобиотиков. Генотипирование образцов ДНК выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием TаqMаn-зондов на термоциклере CFX96™ Real-Time PCR Detection System, а также методом мультиплексной ПЦР. Генетико-статистический анализ осуществлялся с помощью современных программ -PLINK, R, MDR, GMDR, MB-MDR. Для оценки регуляторного потенциала и

функциональных эффектов генетических вариантов, ассоциированных с РТК, использовались современные биоинформатические ресурсы - SNP FuncPred, HaploReg, rSNPBase, RegulomeDB, atSNP, QTLbase, GTex Portal, Blood eQTL browser, Gene Ontology, Enrichr, STRING, Comparative Toxicogenomics Database.

Основные положения, выносимые на защиту

1. «Главные эффекты» однонуклеотидных полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков - аллеля G rs1056836 CYP1B1 и аллеля А rs1045642 MDR1 - связаны с повышенным риском развития РТК в популяции Центральной России и характеризуются выраженными пол-специфическими влияниями на развитие заболевания.

2. Взаимодействия между полиморфными вариантами генов ФБК демонстрируют высокую степень их вовлеченности в полигенные механизмы предрасположенности к РТК и обеспечиваются в первую очередь сложными механизмами взаимодействия между белковыми продуктами этих генов, совместно вовлеченных в метаболизм ксенобиотиков, активных форм кислорода, эстрогенов, жирных кислот, ретинола, апоптоз, аутофагию, ответ на цитокиновый стимул.

3. Патологические эффекты полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков могут проявляться и/или усиливаться во взаимодействии с курением - наиболее значимым средовым фактором риска развития РТК в популяции Центральной России.

4. Полиморфизм генов ФБК ассоциирован с возрастом манифестации РТК и гистологическим типом опухоли.

5. Полиморфные варианты генов ФБК находятся в сфере компетенций разнообразных транскрипционных факторов и локусов количественных признаков экспрессии ^QTL), влияние которых на уровень экспрессии генов ФБК и их функциональные эффекты определяется носительством референсного/альтернативного аллелей.

6. Биологические пути реализации фенотипических эффектов генов ФБК характеризуются не только совместными эффектами исследованных генетических вариантов, но и cis-eQTL-опосредованной регуляцией 39 генов, вовлеченных в общие биологический процессы и имеющие высокое патогенетическое значение для развития РТК (метаболизм ксенобиотиков, жирных кислот, жирорастворимых витаминов, эстрогенов).

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности подтверждается достаточным числом участников исследования, подробной клинико-анамнестической характеристикой пациентов, адекватным формированием групп по полу и возрасту, общепринятыми в онкологии методами верификации диагноза, современными молекулярно-генетическими методами и методами генетико-статистического и биоинформатического анализа биомедицинских данных.

Материалы диссертационного исследования доложены на 3-й всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2016), Singapore Health & Biomedical Congress «Forging a Sustainable Relationship-Based Healthcare System» (Singapore, 2016), Systems biology and bioinformatics (SBB-2018): the Tenth International young scientists school (Novosibirsk, 2018), на 84-й Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной 84-летию КГМУ и 100-летию со дня рождения профессора Г.М. Ткаченко (Курск, 2019), на IX Съезде Российского общества медицинских генетиков (Москва, 2021), на Международном научном форуме «Наука и инновации - современные концепции» (Москва, 2022), на VII Междисциплинарном медицинском форуме с международным участием «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и медицинского образования» (Белгород, 2022).

Личный вклад автора

Лично диссертантом проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Автор лично осуществлял сбор клинического и биологического материалов, участвовал в клиническом обследовании на базе онкологического абдоминального отделения Курского областного клинического онкологического диспансера. Диссертант самостоятельно проводил выделение образцов ДНК у пациентов и генотипирование 12 полиморфных локусов генов ФБК. Диссертант самостоятельно подготовил электронную базу данных пациентов, обрабатывал, анализировал обобщал полученные данные, формировал текст диссертационного исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 1 0 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах из перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ, из них 2 статьи в научных изданиях, включенных в мировые базы данных научного цитирования (Web of Science/Scopus).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа имеет следующую структуру: введение, глава обзора литературы, глава материалов и методов исследования, глава результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы и приложения. Работа представлена на 166 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 9 рисунков. Библиографический список используемой литературы включает 274 источника, из которых 270 зарубежные.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе рака

толстой кишки

Рак толстой кишки представляет собой полиэтиологическое заболевание, развитие которого связано с совокупным влиянием большого количества различных эндогенных и экзогенных факторов. На изучении последних сфокусировано множество исследований. Многие экспериментальные работы по исследованию этиопатогенеза РТК способствуют внедрению в клиническую практику новых возможностей профилактики и лечения РТК.

Данные проведенных эпидемиологических исследований выявили существенные различия в заболеваемости РТК в странах с различным уровнем жизни, что косвенно свидетельствуют о важной роли пищевого рациона в процессах канцерогенеза (Murphy N. et al., 2019; Navarro M. et al., 2017). Этот феномен связан с особенностями диеты, в частности превалирующего потребления в экономически более развитых странах с высоким уровнем дохода населения большого количества рафинированной пищи, а также продуктов с низким содержанием растительной клетчатки, что пагубно влияет на ЖКТ и частично опосредует развитие предраковых состояний (Murphy N. et al., 2019; Schwingshackl L. et al., 2019).

Важность рациона питания для развития КРР также подчеркивают многие независимые исследования. При этом исследователи отмечают не только роль потребления клетчатки в риске формирования РТК, но и показателях выживаемости после постановки диагноза заболевания, объясняя это тем, что клетчатка ускоряет выведение пищи из кишечника, в том числе канцерогенных соединений (Song M. et al., 2018). Данная гипотеза была подтверждена в исследованиях случай-контроль, а также в экспериментальных работах, проведенных в различных популяциях (Ocvirk S. et al., 2019; Hullings A. G. et al., 2020).

Также имеются предположения, что вследствие нерационального питания, в частности, увеличения содержания в дневном рационе жирной пищи, приводящей к повышенной секреции желчных кислот, эмульгирующих жиры, изменяется баланс микрофлоры кишечника и увеличивается содержание бактерий, способных преобразовывать желчные кислоты в канцерогенные метаболиты. Роль ферментативной активности микрофлоры в развитии КРР была изучена в популяциях людей с различным режимом питания, а также при проведении экспериментальных исследований с участием животных (Katsidzira L. et al., 2019). Сходный патогенетический механизм предполагается у пациентов с РТК на фоне холецистэктомии (Ren X. et al., 2020).

Интересные данные представлены группой исследователей во главе D. Stamp. Еще в 1993 г. в эксперименте с участием животных, авторы установили связь увеличения потребления рафинированного сахара с морфологическими изменениями слизистой кишечника и увеличение чувствительности клеток эпителия к канцерогенам (Stamp D. et al., 1993).

Тем не менее, несмотря на то, что питание оказывает существенное влияния на процесс канцерогенеза, оно не является единственной причиной развития КРР.

Также известно, что наличие в анамнезе длительных воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона увеличивает риск развития РТК по сравнению с общепопуляционными значениями (Olen O. et al., 2020; Zhou Q. et al., 2019). Риск КРР существенно повышается в случаях диагностирования неспецифического колита в раннем возрасте, а также при продолжительной и тяжелой клинической симптоматике. Однако, ввиду их редкости, они вносят довольно незначительный вклад в общую заболеваемость РТК, несмотря на то, что их преждевременное выявление значительно способствует предотвращению развития онкопатологии (Zhen Y. et al., 2018).

Потребление алкоголя также может провоцировать РТК. В мультиэтническом когортном исследовании, проведенном в 2019 году, было показано, что потребление пива и ликера повышает риск развития КРР (Park S. Y. et al., 2019). Проканцерогенные эффекты алкоголя могут быть связаны с

метаболизмом одноуглеродных фрагментов, поскольку алкоголь является антагонистом метаболизма метильных групп (Rossi M. et al., 2018).

Также известно, что курение оказывает значительное негативное влияние на органы ЖКТ, в частности на ткани толстой и прямой кишки. Компоненты сигаретного дыма способствуют риску развития РТК, что было продемонстрировано большим количеством проведенных исследований (Ordonez-Mena J.M. et al., 2019). Исходя из вышеизложенного, остается неоспоримым факт влияния вредных привычек на процесс канцерогенеза с локализацией в толстой и прямой кишке.

Наряду с опасными для здоровья хроническими интоксикациями (алкоголь, курение) в наше время одним из факторов канцерогенеза, заслуживающим особого внимания, признан неправильный образ жизни пациента. Под этим понятием рассматривается низкая физическая активность и отсутствие контроля массы тела (Hardcastle S.J. et al., 2018). Крупное исследование, проведенное группой авторов во главе с K. J. Lee в 2007 г. среди жителей Японии, показывает увеличение риска возникновения РТК у пациентов с низким уровнем физической активности (Lee K.J. et al., 2007). Протективный эффект активного образа жизни может быть связан с метаболическими изменениями в организме, индуцированными физической активностью, а также с улучшением перистальтики кишечника и более быстрой эвакуацией канцерогенных веществ из организма (Mahmood S. et al., 2017).

Риск развития РТК может повышаться при воздействии факторов внешней среды, например, при контакте с некоторыми химическими агентами в ходе профессиональной деятельности. Так, при проведении исследования в США Aliyu O.A. и соавторами было доказано отрицательное влияние асбеста (Aliyu O.A. et al., 2005).

Возраст пациентов относится к одним из основных немодифицируемых факторов риска развития РТК. По данным Российского статистического ежегодника за 2014г., заболеваемость злокачественными новообразованиями ободочной кишки, также как прямой кишки и ректосигмоидного соединения,

максимальна в группе 75-79 лет и составляет 145,04 и 89,87 человек на 100 тыс. населения соответственно. В то время как в группе 40-44 лет заболеваемость злокачественными новообразованиями данных локализаций составляет 6,08 и 5,37 человек на 100 тыс. населения. Однако стоит отметить, что возраст сам по себе не является провоцирующим канцерогенез фактором, однако изменения обмена веществ, особенности антиоксидантной системы, целостности морфологических структур тканей и другие изменения, связанные со старением, значительно увеличивают риск развития онкологических заболеваний.

Инфекционные и вирусные заболевания также могут рассматриваться как вероятные причины развития РТК, однако данные в этом направлении довольно ограничены. Ежедневно ЖКТ подвергается воздействию большого количества бактерий и вирусов, неудивительно, что многие исследования предполагают связь между РТК и инфекционными факторами. Так, традиционно наличие хронической инфекции НеНсоЬа^ег Ру1оп рассматривается только в связи с хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка, однако в настоящее время имеются данные ряда исследований о связи хеликобактерной инфекции с повышенным риском развития РТК (Liu I.L. et al., 2019; Butt J. et al., 2019). Папилломавирусная инфекция также может играть определенную роль в колоректальном канцерогенезе. Известно, что риск развития РТК в несколько раз выше у людей с вирусом папилломы человека, по сравнению со здоровыми (Baandrup L. et al., 2014; Ibragimova M.K. et al., 2018).

В ряде исследований описано повышение риска развития РТК у лиц с отягощенным по онкопатологии анамнезом. При этом отмечается, что риск значительно выше, если злокачественная опухоль была диагностирована в детстве или юношеском возрасте (Reulen R.C. et al., 2011). Данные, полученные Rodriguez A. и соат. показали, что риск развития КРР выше у лиц с раком шейки матки в анамнезе (Rodriguez A. et al., 2014). Сходную корреляцию демонстрируют результаты исследования, проведенного в Австралии среди лиц, имевших первичных рак различных локализаций, кроме КРР. Youlden D.R. и соавт. сообщают, что наличие в анамнезе первичного рака существенно увеличивает риск

развития вторичной онкопатологии вне зависимости от предыдущей локализации (Youlden D.R. et al., 2011).

Большинство видов рака возникает из полипа. Этот процесс начинается с аберрантной крипты, которая развивается в предшественник новообразования -полип - и, в конечном итоге, прогрессирует до колоректального рака в течение примерно 10-15 лет. В настоящее время предполагается, что источником большинства случаев РТК является стволовая клетка или клетка, подобная стволовым клеткам (Nassar D. et al., 2016). Эти раковые стволовые клетки являются результатом прогрессирующего накопления генетических и эпигенетических изменений, которые инактивируют гены-супрессоры опухолей и активируют онкогены. Раковые стволовые клетки находятся в основании крипт толстой кишки и необходимы для инициирования и прогрессирования опухоли (Medema J.P. et al., 2013; Nassar D. et al., 2016). Изучение регуляторных механизмов, которые контролируют рост этих раковых стволовых клеток, является многообещающей областью исследований возможных терапевтических препаратов РТК и профилактического лечения (e Melo F.D.S. et al., 2017; Shimokawa M. et al., 2017). Существуют два основных пути развития предшественников: традиционный путь аденома - карцинома (также называемый последовательностью хромосомной нестабильности), ведущий к 70-90 % случаев РТК, и путь зубчатой неоплазии (1020% случаев РТК). Эти пути представлены различными множественными генетическими и эпигенетическими событиями (Cancer Genome Atlas Network, 2012). Фенотипы хромосомной нестабильности обычно развиваются после геномных событий, инициированных мутацией APC, с последующей активацией RAS или потерей функции TP53. Напротив, путь зубчатой неоплазии связан с мутациями RAS и RAF и эпигенетической нестабильностью, характеризующейся фенотипом метилирования CpG-островков, что приводит к микросателлиты- стабильным и нестабильным ракам. Проведенные полногеномные исследования также выявили новые маркеры и фенотипические подтипы на основе присутствующих мутаций (например, присутствие полимеразы-s (POLE) мутации или дефицит репарации ошибочного спаривания [dMMR]), приводящие к гипермутированному фенотипу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Москалев Александр Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белев, Н. Скрининг рака в наследственно отягощенных семьях / Н. Белев, И. Трипак // Curierul Medical. - 2008. - № 3. - P. 29-32.

2. Гены и ферменты системы метаболизма ксенобиотиков в онкопатологии / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.И. Гуткина [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 1997. - Т. 43, № 5. - С. 330-338.

3. Клинико-анамнестические и молекулярно-генетические критерии синдрома Линча / А.В. Семьянихина, Н.И. Поспехова, М.Г. Филиппова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2019. - Т. 6, № 4. - С. 38-46.

4. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков / И.С. Полякова, М.И. Чурносов, С.П. Пахомов, В.С. Орлова // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2011. - № 16 (111), вып. 15. - С. 223-228.

5. A comprehensive analysis of phase I and phase II metabolism gene polymorphisms and risk of colorectal cancer / S. Landi, F. Gemignani, V. Moreno [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, № 8. - P. 535-546.

6. A comprehensive review of cytochrome P450 2E1 for xenobiotic metabolism / J. Chen, S. Jiang, J. Wang [et al.] // Drug Metab. Rev. - 2019. - Vol. 51, № 2. - P. 178-195.

7. A distinct role for Lgr5+ stem cells in primary and metastatic colon cancer / F. De Sousa e Melo, A.V. Kurtova, J.M. Harnoss [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 543, № 7647. - P. 676-680.

8. A flexible computational framework for detecting, characterizing, and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility / J.H. Moore, J.C. Gilbert, C.-T. Tsai [et al.] // J. Theor. Biol. - 2006. -Vol. 241, № 2. - P. 252-261.

9. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence / X.Y. Lou,

G.B. Chen, L. Yan [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 80, № 6. - P. 11251137.

10. A mechanism for cancer-associated inactivation of NQO1 due to P187S and its reactivation by the consensus mutation H80R / I.G. Muñoz, B. Morel, E. Medina-Carmona, A.L. Pey // FEBS Lett. - 2017. - Vol. 591, № 18. - P. 2826-2835.

11. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies / S.Z. Abdel-Rahman, R.A. el-Zein, W.A. Anwar, W.W. Au // Cancer Lett. - 1996. - Vol. 107, № 2. - P. 229-233.

12. A mutually inhibitory feedback loop between the 20S proteasome and its regulator, NQO1 / O. Moscovitz, P. Tsvetkov, N. Hazan [et al.] // Mol. Cell. - 2012. -Vol. 47, № 1. - P. 76-86.

13. A short review of the genes involved in the development and progression of colorectal cancer / A. Zakaria, S. Abdullah, Z. Nahar [et al.] // Biocell. - 2021. - Vol. 45, № 3. - P. 483-487.

14. A study of inter-individual variability in the Phase II metabolism of xenobiotics in human skin / S. Spriggs, R. Cubberley, P. Loadman [et al.] // Comparative Study Toxicol. Lett. - 2018. - Vol. 292. - P. 63-72.

15. A systems toxicology approach for comparative assessment: biological impact of an aerosol from a candidate modified-risk tobacco product and cigarette smoke on human organotypic bronchial epithelial cultures / A.R. Iskandar, C. Mathis, W.K. Schlage [et al.] // Toxicol. In Vitro. - 2017. - Vol. 39. - P. 29-51.

16. Abbaszadeh, Z. Crucial players in glycolysis: cancer progress / Z. Abbaszadeh, S. Çeçmeli, Ç.B. Avci. - DOI: 10.1016/j.gene.2019.144158 // Gene. -2020. - Vol. 726. - Art. 144158. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03781119193081707via%3Dihu b (date of the application: 02.04.2022).

17. ABCB1 gene variants influence tolerance to selective serotonin reuptake inhibitors in a large sample of Dutch cases with major depressive disorder / O.L. De Klerk, I.M. Nolte, P.M. Bet [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2013. - Vol. 13, № 4. - P. 349-353.

18. ABCB1/MDR1 gene polymorphism and colorectal cancer risk: a meta-analysis of case-control studies / T. He, A. Mo, K. Zhang, L. Liu // Colorectal Dis. - 2013. - Vol. 15, № 1. - P. 12-18.

19. Abdominal obesity and colorectal cancer risk: systematic review and metaanalysis of prospective studies / Y. Dong, J. Zhou, Y. Zhu [et al.]. - DOI: 10.1042/BSR20170945 // Biosci. Rep. - 2017. - Vol. 37, № 6. - Art. BSR20170945. -URL: https://portlandpress.com/bioscirep/article/37/6/BSR 20170945/57826/Abdominal-obesity-and-colorectal-cancer-risk (date of the application: 02.04.2022).

20. AHR2 morpholino knockdown reduces the toxicity of total particulate matter to zebrafish embryos / A. Massarsky, A.J. Bone, W. Dong [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2016. - Vol. 309. - P. 63-76.

21. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis / V. Bagnardi, M. Rota, E. Botteri [et al.] // Br. J. Cancer. -2015. - Vol. 112, № 3. - P. 580-593.

22. Alcohol intake and colorectal cancer risk in the multiethnic cohort study / S.Y. Park, L.R. Wilkens, V.W. Setiawan [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2019. - Vol. 188, № 1. - P. 67-76.

23. All-trans retinoic acid inhibits human colorectal cancer cells RKO migration via downregulating myosin light chain kinase expression through MAPK signaling pathway / L. Zuo, X. Yang, M. Lu [et al.] // Nutr. Cancer. - 2016. - Vol. 68, № 7. - P. 1225-1233.

24. Alteration of human hepatic drug transporter activity and expression by cigarette smoke condensate / K. Sayyed, M.L. Vee, Z. Abdel-Razzak [et al.] // Toxicology. - 2016. - Vol. 363-364. - P. 58-71.

25. An ex vivo approach to the differential parenchymal responses induced by cigarette whole smoke and its vapor phase / J.-C.J. Lin, J.P. Roy, J. Verreault [et al.] // Toxicology. - 2012. - Vol. 293, № 1-3. - P. 125-131.

26. Analysis of human CYP1A1 and CYP1A2 genes and their shared bidirectional promoter in eight world populations / L.F. Jorge-Nebert, Z. Jiang, R. Chakraborty [et al.] // Hum. Mutat. - 2010. - Vol. 31, № 1. - P. 27-40.

27. Antitumor effect of all-trans retinoic acid-encapsulated nanoparticles of methoxy poly (ethylene glycol)-conjugated chitosan against CT-26 colon carcinoma in vitro / J.-S. Park, Y.-S. Koh, J.-Y. Bang [et al.] // J. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 97, № 9. - p. 4011-4019.

28. Application of a fuzzy neural network model in predicting polycyclic aromatic hydrocarbon-mediated perturbations of the Cyp1b1 transcriptional regulatory network in mouse skin / A. Larkin, L.K. Siddens, S.K. Krueger [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2013. - Vol. 267, № 2. - P. 192-199.

29. Aryl hydrocarbon receptor protects lung adenocarcinoma cells against cigarette sidestream smoke particulates-induced oxidative stress / Y.H. Cheng, S.C. Huang, C.J. Lin [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. - Vol. 259, № 3. - P. 293301.

30. Assessment of a 72-hour repeated exposure to Swedish snus extract and total particulate matter from 3R4F cigarette smoke on gingival organotypic cultures / F. Zanetti, A. Sewer, B. Titz [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2019. - Vol. 125. - P. 252270.

31. Assessment of the impact of aerosol from a potential modified risk tobacco product compared with cigarette smoke on human organotypic oral epithelial cultures under different exposure regimens / F. Zanetti, A. Sewer, E. Scotti [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2018. - Vol. 115. - P. 148-169.

32. Association between ABCB1 (3435C> T) polymorphism and susceptibility of colorectal cancer: a meta-analysis / L.L. Han, W.L.C. Bai-le Zuo, W.L. Cia [et al.]. -DOI: 10.1097/MD.0000000000019189 // Medicine (Baltimore). - 2020. - Vol. 99, № 8.

Art. e19189. - URL: https://journals.lww.com/md-

j ournal/Fulltext/2020/02210/Association_between_

ABCB1_3435C_T_polymorphism.32.aspx (date of the application: 02.04.2022).

33. Association between CYP1A2 and CYP1B1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a meta-analysis / X.F. He, J. Wei, Z.Z. Liu [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0100487 // PloS One. - 2014. - Vol. 9, № 8. - Art. e100487. -URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0100487 (date of the application: 02.04.2022).

34. Association between dietary heterocyclic amine levels, genetic polymorphisms of NAT2, CYP1A1, and CYP1A2 and risk of colorectal cancer: a hospital-based case-control study in Japan / M. Kobayashi, T. Otani, M. Iwasaki [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 44, № 8. - P. 952-959.

35. Association between exposure-relevant polymorphisms in CYP1B1, EPHX1, NQO1, GSTM1, GSTP1 and GSTT1 and risk of colorectal cancer in a Czech population / I. Hlavata, D. Vrana, Z. Smerhovsky [et al.] // Oncol. Rep. - 2010. - Vol. 24, № 5. - P. 1347-1353.

36. Association between mutations of critical pathway genes and survival outcomes according to the tumor location in colorectal cancer / D.W. Lee, S.W. Han, Y. Cha [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123, № 18. - P. 3513-3523.

37. Association of CYP1A1, CYP1A2, GSTM1 and NAT2 gene polymorphisms with colorectal cancer and smoking / K. Yoshida, K. Osawa, M. Kasahara [et al.] // Asian Pac. J. Cancer. Prev. - 2007. - Vol. 8, № 3. - P. 438-444.

38. Association of glutathione S-transferase M1 polymorphisms in the colorectal cancer risk: a meta-analysis / M. Huang, Y. Zeng, F. Zhao, Y. Huang // J. Cancer. Res. Ther. - 2018. - Vol. 14, № 1. - P. 176-183.

39. Association of GSTP1 p.Ile105Val (rs1695, c.313A> G) variant with the risk of breast carcinoma among Egyptian Women / M.M. Youssef, A.M. Elsaid, R.A. El-Saeed [et al.] // Biochem. Genet. - 2021. - Vol. 59, № 6. - P. 1487-1505.

40. Associations of ABCB1 and XPC genetic polymorphisms with susceptibility to colorectal cancer and therapeutic prognosis in a Chinese population / A.M. Yue, Z.B. Xie, H.F. Zhao [et al.] // Asian Pac. J. Cancer. Prev. - 2013. - Vol. 14, № 5. - P. 3085-3091.

41. Atia, A. NQO1 Enzyme and its Role in Cellular Protection; an Insight / A. Atia, A. Abdullah // Iberoam. J. Med. - 2020. - Vol. 2, № 4. - P. 306-313.

42. Atypical relationship between cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) polymorphism and cell proliferation and invasiveness in head-and-neck carcinoma / V. Le Morvan, E. Richard, M. Cadars [et al.] // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, № 14, suppl. - P. 2091. - (Proceedings AACR 107th Annual Meeting, New Orleans, LA, April 16-20, 2016).

43. Bacterial alterations in post-cholecystectomy patients are associated with colorectal cancer / X. Ren, J. Xu, Y. Zhang [et al.]. - DOI: 10.3389/fonc.2020.01418 // Front. Oncol. - 2020. - Vol. 10. - Art. 1418. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.01418/full (date of the application: 02.04.2022).

44. Beggs, A. D. The genomics of colorectal cancer: state of the art / A. D. Beggs, S. V. Hodgson // Cur. Genomics. - 2008. - Vol. 9, № 1. - P. 1-10.

45. Benjamini, Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing / Y. Benjamini, Y. Hochberg // J. R. Stat. Soc. Series B. Stat. Methodol. - 1995. - Vol. 57, № 1. - P. 289-300.

46. Bewick, M.A. Polymorphisms in manganese superoxide dismutase, myeloperoxidase and glutathione-S-transferase and survival after treatment for metastatic breast cancer / M.A. Bewick, M.S. Conlon, R.M. Lafrenie // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 111, № 1. - P. 93-101.

47. Biotransformation: basics and applied perspectives / M.H. Yashavarddhan, S. Bajaj, S.K. Shukla, A. Vibhuti // Environmental Microbiology and Biotechnology / eds.: A. Singh [et al.]. - Singapore, 2021. - Vol. 2 : Bioenergy and environmental health. - P. 337-357.

48. Boland, C.R. Microsatellite instability in colorectal cancer / C.R. Boland, A. Goel // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, № 6. - P. 2073-2087.

49. Bose, S. Acetate metabolism in physiology, cancer, and beyond / S. Bose, V. Ramesh, J.W. Locasale // Trends Cell. Biol. - 2019. - Vol. 29, № 9. - P. 695-703.

50. Bostick, R.M. Effects of supplemental vitamin D and calcium on normal colon tissue and circulating biomarkers of risk for colorectal neoplasms / R.M. Bostick // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2015. - Vol. 148. - P. 86-95.

51. Brambila-Tapia, A.J.L. MDR1 (ABCB1) polymorphisms: functional effects and clinical implications / A.J.L. Brambila-Tapia // Rev. Invest. Clinica. - 2013. - Vol. 65, № 5. - P. 445-454.

52. Cell cycle kinetics, apoptosis rates and gene expressions of MDR-1, TP53, BCL-2 and BAX in transmissible venereal tumour cells and their association with therapy response / M.M. Flórez, H.B. Feo, G.N. Da Silva [et al.] // Vet. Comp. Oncology. - 2017. - Vol. 15, № 3. - P. 793-807.

53. Characterization of the human class Mu glutathione S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe, W.R. Pearson // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, № 6. - P. 3517-3527.

54. Chow, L.M. PTEN function in normal and neoplastic growth / L.M. Chow, S. J. Baker // Cancer Lett. - 2006. - Vol. 241, № 2. - P. 184-196.

55. Chung, D.C. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: genetics and clinical implications / D.C. Chung, A.K. Rustgi // Ann. Intern. Med. -2003. - Vol. 138, № 7. - P. 560-570.

56. Cigarette smoke induces molecular responses in respiratory tissues of ApoE-/- mice that are progressively deactivated upon cessation / S. Boué, H. De León, W.K. Schlage [et al.] // Toxicology. - 2013. - Vol. 314, № 1. - P. 112-124.

57. Circulating vitamin D and colorectal cancer risk: an international pooling project of 17 cohorts / M.L. McCullough, E.S. Zoltick, S.J. Weinstein [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2019. - Vol. 111, № 2. - P. 158-169.

58. Colorectal cancer / E. Dekker, P.J. Tanis, J.L. Vleugels [et al.] // Lancet. -2019 - Vol. 394, № 10207. - P. 1467-1480.

59. Colorectal cancer and alcohol consumption-populations to molecules / M. Rossi, M. Jahanzaib Anwar, A. Usman [et al.]. - DOI: org/10.3390/cancers10020038 // Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 10, № 2. - Art. 38. - URL: https: //www. mdpi .com/2072-6694/10/2/38/htm (date of application 04.04.2022).

60. Colorectal cancer and the CHEK2 1100delC mutation / M.M. de Jong, I.M. Nolte, G.J. Te Meerman [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2005. - Vol. 43, № 4. - P. 377-382.

61. Colorectal cancer genetics, incidence and risk factors: in search for targeted therapies / R. Hull, F.Z. Francies, M. Oyomno, Z. Dlamini // Cancer Manag. Res. - 2020. - Vol. 12. - P. 9869-9882.

62. Colorectal cancer in Crohn's disease: a Scandinavian population-based cohort study / O. Olén, R. Erichsen, M.C. Sachs [et al.] // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 5, № 5. - P. 475-484.

63. Colorectal cancer population screening programs worldwide in 2016: an update / M. Navarro, A. Nicolas, A. Ferrandez, A. Lanas // World J. Gastroenterol. -2017. - Vol. 23, № 20. - P. 3632-3642.

64. Colorectal cancer risk in relation to genetic polymorphism of cytochrome P450 1A1, 2E1, and glutathione-S-transferase M1 enzymes / I. Kiss, J. Sandor, G. Pajkos [et al.] // Anticancer Res. - 2000. - Vol. 20, № 1B. - P. 519-522.

65. Colorectal cancer risks in relatives of young-onset cases: is risk the same across all first-degree relatives? / L.A. Boardman, B.W. Morlan, K.G. Rabe [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 5, № 10. - P. 1195-1198.

66. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence / S. Winawer, R. Fletcher, D. Rex [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, № 2. - P. 544-560.

67. Comparative biological impacts of an aerosol from carbon-heated tobacco and smoke from cigarettes on human respiratory epithelial cultures: a systems toxicology assessment / A.R. Iskandar, F. Martin, P. Leroy [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2018. - Vol. 115. - P. 109-126.

68. Comparison of cellular and transcriptomic effects between electronic cigarette vapor and cigarette smoke in human bronchial epithelial cells / S. Anthérieu, A. Garat, N. Beauval [et al.] // Toxicol. in Vitro. - 2017. - Vol. 45, pt. 3. - P. 417-425.

69. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer / Cancer Genome Atlas Network // Nature. - 2012. - Vol. 487, № 7407. - P. 330-337.

70. Cross, H.S. The vitamin D system and colorectal cancer prevention / H.S. Cross // Vitamin D / ed. by D. Feldman, J. Wesley Pike, J.S. Adams. - 3rd ed. -London, 2011. - P. 1711-1729.

71. Cross-species analysis of hepatic cytochrome P450 and transport protein expression / H. Hammer, F. Schmidt, P. Marx-Stoelting [et al.] // Arch. Toxicol. - 2021. - Vol. 95, № 1. - P. 117-133.

72. Cuyle, P.J. Current and future biomarkers in the treatment of colorectal cancer / P.J. Cuyle, H. Prenen // Acta Clinica. Belg. - 2017. - Vol. 72, № 2. - P. 103115.

73. CYP1A1rs4646903 T>C and rs1048943 A>G polymorphisms and the risk of colorectal cancer: an updated meta-analysis / S. Shinde, V.S. Baghel, A.K. Dixit [et al.] // Polymorphism. - 2022. - Vol. 8. - P. 1-12.

74. CYP1A2 164 A-->C polymorphism, cigarette smoking, consumption of well-done red meat and risk of developing colorectal adenomas and carcinomas / M. Saeb0, C.F. Skjelbred, K.B. Li [et al.] // Anticancer Res. - 2008. - Vol. 28, № 4C. - P. 2289-2295.

75. CYP1B1 gene: implications in glaucoma and cancer / A. Alsubait, W. Aldossary, M. Rashid [et al.] // J. Cancer. - 2020. - Vol. 11, № 16. - P. 4652-4661.

76. CYP1B1 Leu432Val polymorphism and colorectal cancer risk among Caucasians: a meta-analysis / Y. Xie, G.Q. Liu, X.Y. Miao [et al.] // Tumour. Biol. -2012. - Vol. 33, № 3. - P. 809-816.

77. CYP2E1 Rsal and 96-bp insertion genetic polymorphisms associated with risk for colorectal cancer / T.D. Silva, A.V. Felipe, C.A. Pimenta [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2012. - Vol. 11, № 3. - P. 3138-3145.

78. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphisms with functional differences in estrogen hydroxylation activity / I.H.

Hanna, S. Dawling, N. Roodi [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, № 13. - P. 34403444.

79. Cytochrome P450: polymorphisms and roles in cancer, diabetes and atherosclerosis / I. Elfaki, R. Mir, F.M. Almutairi, F.M Abu Duhier // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2018. - Vol. 19, № 8. - P. 2057-2070.

80. Deletion and single nucleotide polymorphisms in common glutathione-s transferases contribute to colorectal cancer development / M.L. Stojkovic Lalosevic, V.M. Coric, T.D. Pekmezovic [et al.] // Pathol. Oncol. Res. - 2019. - Vol. 25, № 4. - P. 1579-1587.

81. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases : report of a joint WHO/FAO expert consultation, Geneva, 28 January - 1 February 2002 / World Health Organization (WHO). - Geneva, Switzerland, 2003. - 149 p. - (WHO technical report series ; 916). - ISSN 92-4-120916-X.

82. Diet, nutrition, physical activity and cancer: a global perspective : a summary of the third expert report / World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research. - London : World Cancer Research Fund International, 2018. -116 p. - ISBN 978-1-912259-46-5.

83. Dietary flavonoids, CYP1A1 genetic variants, and the risk of colorectal cancer in a Korean population / Y.A. Cho, J. Lee, J.H. Oh [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-017-00117-8 // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - Art. 128. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-017-00117-8.pdf (date of the application: 02.04.2022).

84. Differences in fecal gut microbiota, short-chain fatty acids and bile acids link colorectal cancer risk to dietary changes associated with urbanization among Zimbabweans / L. Katsidzira, S. Ocvirk, A. Wilson [et al.] // Nutr. Cancer. - 2019. -Vol. 71, № 8. - P. 1313-1324.

85. Differences in incidence and mortality trends of colorectal cancer worldwide based on sex, age, and anatomic location / M.C.S. Wong, J. Huang, V. Lok [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2021. - Vol. 19, № 5. - P. 955-966.e61.

86. Differential induction of CYP1A1 and CYP1B1 by benzo [a] pyrene in oral squamous cell carcinoma cell lines and by tobacco smoking in oral mucosa / A.C. Chi, K. Appleton, J.B. Henriod [et al.] // Oral Oncol. - 2009. - Vol. 45, № 11. - P. 980-985.

87. Ding, R. Association of NQO1 rs1800566 polymorphism and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis / R. Ding, S. Lin, D. Chen // Int. J. Colorectal. Disease. - 2012. - Vol. 27, № 7. - P. 885-892.

88. Domain-specific physical activity and sedentary behaviour in relation to colon and rectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis / S. Mahmood, R.J. MacInnis, D.R. English [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2017. - Vol. 46, № 6. - P. 17971813.

89. Doneness preferences, meat and meat-derived heterocyclic amines intake, and nat2 polymorphisms: association with colorectal adenoma in Japanese Brazilians / S. Budhathoki, M. Iwasaki, T. Yamaji [et al.] // Eur. J. Cancer Prev. - 2020. - Vol. 29, № 1. - P. 7-14.

90. Effect of cigarette smoke condensate on gene promoter methylation in human lung cells / L. Lyn-Cook, B. Word, N. George [et al.]. - DOI: 10.1186/16179625-12-15 // Tob. Induc. Dis. - 2014. - Vol. 12, № 1. - Art. 15. - URL: https://tobaccoinduceddiseases.biomedcentral.com/articles/10.1186/1617-9625-12-15 (date of the application: 02.04.2022).

91. Effect of P-glycoprotein (P-gp) inducers on exposure of P-gp substrates: review of clinical drug-drug interaction studies / M. Elmeliegy, M. Vourvahis, C. Guo, D.D. Wang // Clin. Pharmacokin. - 2020. - Vol. 59, № 6. - P. 699-714.

92. Effects of acid and lactone forms of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on the induction of MDR1 expression and function in LS180 cells / D. Yamasaki, T. Nakamura, N. Okamura [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. -2009. - Vol. 37, № 2. - P. 126-132.

93. Effects of genetic polymorphisms of MDR1, FMO3 and CYP1A2 on susceptibility to colorectal cancer in Koreans / S.Y. Bae, S.K. Choi, K.R. Kim [et al.] // Cancer Sci. - 2006. - Vol. 97, № 8. - P. 774-779.

94. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis / W. De Roock, B. Claes, D. Bernasconi [et al.] // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11, № 8. - P. 753-762.

95. Energy restriction and colorectal cancer: a call for additional research / M. Castejon, A. Plaza, J. Martinez-Romero [et al.] - DOI: 10.3390/nu12010114 // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 1. - Art. 114. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/12/1/114/htm (date of the application: 02.04.2022).

96. Environmental and heritable factors in the causation of cancer - analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland / P. Lichtenstein, N.V. Holm, P.K. Verkasalo [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 2. - P. 78-85.

97. Environmental influences in the etiology of colorectal cancer: the premise of metabolomics / N.J. Rattray, G. Charkoftaki, Z. Rattray [et al.] // Curr. Pharmacol. Rep. - 2017. - Vol. 3, № 3. - P. 114-125.

98. Evidence for excess colorectal cancer incidence among asbestos-exposed men in the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial / O.A. Aliyu, M.R. Cullen, M. J. Barnett [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162, № 9. - P. 868-878.

99. Evidence for the critical role of transmembrane helices 1 and 7 in substrate transport by human P-glycoprotein (ABCB1) / A. Sajid, S. Lusvarghi, E.E. Chufan, S.V. Ambudkar. - DOI: 10.1371/journal.pone.0204693 // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 9. - Art. e0204693. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0204693 (date of application 04.04.2022).

100. Exploration of information and support needs in relation to health concerns, diet and physical activity in colorectal cancer survivors / S.J. Hardcastle, C. Maxwell-Smith, M.S. Hagger [et al.]. - DOI: 10.1111/ecc.12679 // Eur. J. Cancer Care (Engl.). - 2018. - Vol. 27, № 1. - Art. e12679. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/DOI:/10.1111/ecc.12679 (date of the application: 02.04.2022).

101. Expression of CYP and GST in human normal and colon tumor tissues / H. Bulus, S. Oguztuzun, G. Güler Simsek [et al.] // Biotech. Histochem. - 2019. - Vol. 94, № 1. - P. 1-9.

102. Expression of the glutathione enzyme system of human colon mucosa by localisation, gender and age / H. Hoensch, W.H.M. Peters, H.M.J. Roelofs, W. Kirch // Cur. Med. Res. Opin. - 2006. - Vol. 22, № 6. - P. 1075-1083.

103. Familial risk and heritability of colorectal cancer in the Nordic twin study of cancer / R.E. Graff, S. Möller, M.N. Passarelli [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 15, № 8. - P. 1256-1264.

104. Farmohammadi, A. Association analysis of rs1695 and rs1138272 variations in GSTP1 gene and breast cancer susceptibility / A. Farmohammadi, V. Arab-Yarmohammadi, R. Ramzanpour // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2020. - Vol. 21, № 4. - P. 1167-1172.

105. Fiber intake and survival after colorectal cancer diagnosis / M. Song, K. Wu, J.A. Meyerhardt [et al.] // JAMA Oncol. - 2018. - Vol. 4, № 1. - P. 71-79.

106. Fiber, fat, and colorectal cancer: new insight into modifiable dietary risk factors / S. Ocvirk, A.S. Wilson, C.N. Appolonia [et al.]. - DOI: 10.1007/s11894-019-0725-2 // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2019. - Vol. 21, № 11. - Art. 62. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11894-019-0725-2 (date of the application: 02.04.2022).

107. Flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) role in busulphan metabolic pathway / I. El-Serafi, Y. Terelius, M. Abedi-Valugerdi [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0187294 // PloS One. - 2017. - Vol. 12, № 11. - Art. e0187294. -URL: https://iournals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/iournal. pone.0187294 (date of the application: 02.04.2022).

108. Freemantle, S.J. Retinoids in cancer therapy and chemoprevention: promise meets resistance / S.J. Freemantle, M.J. Spinella, E. Dmitrovsky // Oncogene. - 2003. -Vol. 22, № 47. - P. 7305-7315.

109. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein

expression and activity in vivo / S. Hoffmeyer, O. Burk, O. von Richter [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, № 7. - P. 3473-3478.

110. Fürst, M.J. Beyond active site residues: overall structural dynamics control catalysis in Flavin-containing and heme-containing monooxygenases / M.J. Fürst, F. Fiorentini, M.W. Fraaije // Cur. Opin. Struct. Biology. - 2019. - Vol. 59. - P. 29-37.

111. Genetic polymorphism in CYP2E1: population distribution of CYP2E1 activity / P. Neafsey, G. Ginsberg, D. Hattis [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health B Crit. Rev. - 2009. - Vol. 12, № 5-6. - P. 362-388.

112. Genetic polymorphism in N-Acetyltransferase (NAT): population distribution of NAT1 and NAT2 activity / K. Walker, G. Ginsberg, D. Hattis [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health B Crit. Rev. - 2009. - Vol. 12, № 5-6. - P. 440-472.

113. Genetic polymorphisms of CYP2E1 and risk of colorectal cancer: the Fukuoka Colorectal Cancer Study / M. Morita, L. Le Marchand, S. Kono [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009. - Vol. 18, № 1. - P. 235-241.

114. Genetic predisposition to colorectal cancer: syndromes, genes, classification of genetic variants and implications for precision medicine / L. Valle, E. Vilar, S.V. Tavtigian, E.M. Stoffel // J. Pathol. - 2019. - Vol. 247, № 5. - P. 574-588.

115. Genetic variation in the bioactivation pathway for polycyclic hydrocarbons and heterocyclic amines in relation to risk of colorectal neoplasia / H. Wang, J.F. Yamamoto, C. Caberto [et al.] // Carcinogenesis. - 2011. - Vol. 32, № 2. -P. 203-209.

116. Genome-wide identification of the entire 90 glutathione S-transferase (GST) subfamily genes in four rotifer Brachionus species and transcriptional modulation in response to endocrine disrupting chemicals / J.C. Park, D.H. Kim, M.C. Lee [et al.] // Comp. Biochem. Physiol. Part D. Genomics Proteomics. - 2018. - Vol. 28. - P. 183-195.

117. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA: Cancer J. Clin. - 2018. - Vol. 68, № 6. - P. 394-424.

118. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality / M. Arnold, M.S. Sierra, M. Laversanne [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 4. - P. 683-691.

119. Glutathione S-transferase T1, M1 and P1 gene polymorphisms and susceptibility to colorectal cancer, a Syrian population study / W. Al-Achkar, F. Moassass, A.H. Basse, A. Wafa. - DOI: 10.1016/j.genrep.2019.100365 // Gene Reports. - 2019. - Vol. 15. - Art. 100365. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452014419300056 (date of the application: 02.04.2022).

120. Glutathione S-transferase T1, M1 and P1 genetic polymorphisms and susceptibility to colorectal cancer in Turkey / O. Gorukmez, T. Yakut, O. Gorukmez [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2016. - Vol. 17, № 8. - P. 3855-3859.

121. Glutathione-S-Transferases in development, progression and therapy of colorectal cancer / T. Vlaykova, M. Gulubova, Y. Yovchev [et al.] // Colorectal cancer biology / ed. by R. Ettarh. - London, 2012. - P. 81-106.

122. GSTM1 polymorphism contribute to colorectal cancer in Asian populations: a prospective meta-analysis / J. Li, W. Xu, F. Liu [et al.]. - DOI: 10.1038/srep12514 // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - Art. 12514. - URL: https://www.nature.com/articles/srep12514 (date of the application: 02.04.2022).

123. GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms and colorectal cancer risk in Polish nonsmokers / J. Klusek, A. Nasierowska-Guttmejer, A. Kowalik [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, № 30. - P. 21224-21230.

124. GSTP1 and cancer: Expression, methylation, polymorphisms and signaling / J. Cui, G. Li, J. Yin [et al.] // Int. J. Oncol. - 2020. - Vol. 56, № 4. - P. 867-878.

125. GSTT1 and GSTM1 gene polymorphisms in European and African populations / S. Piacentini, R. Polimanti, F. Porreca [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2011. -Vol. 38, № 2. - P. 1225-3120.

126. Guo, J.Y. Autophagy, metabolism, and cancer / J. Y. Guo, E. White // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 2016. - Vol. 81. - P. 73-78.

127. Gut microbiota, epigenetic modification and colorectal cancer / S. Rezasoltani, H. Asadzadeh-Aghdaei, E. Nazemalhosseini-Mojarad [et al.] // Iran. J. Microbiol. - 2017. - Vol. 9, № 2. - P. 55-63.

128. Hahn, L.W. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions / L.W. Hahn, M.D. Ritchie, J.H. Moore // Bioinformatics. - 2003. - Vol. 19, № 3. - P. 376-382.

129. Hainaut, P. Targeting the hallmarks of cancer: towards a rational approach to next-generation cancer therapy / P. Hainaut, A. Plymoth // Curr. Opin. Oncol. - 2013. - Vol. 25, № 1. - P. 50-51.

130. Hansen, L.G. Xenobiotic metabolism / L.G. Hansen, B.S. Shane // Basic Environmental Toxicology / ed. by L.G. Cockerham, B.S. Shane. - Boca Raton, 2019. -P. 49-105.

131. Hein, D.W. Accuracy of various human NAT2 SNP genotyping panels to infer rapid, intermediate and slow acetylator phenotypes / D.W. Hein, M.A. Doll // Pharmacogenomics. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 31-41.

132. Helicobacter pylori infection and the risk of colorectal cancer: a nationwide population-based cohort study / I.-L. Liu, C.-H. Tsai, C.-H. Hsu [et al.] // QJM. - 2019. - Vol. 112, № 10. - P. 787-792.

133. Heterogeneity of colorectal cancer risk factors by anatomical subsite in 10 European countries: a multinational cohort study / N. Murphy, H.A. Ward, M. Jenab [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 17, № 7. - P. 1323-1331.

134. High frequency of MYH gene mutations in a subset of patients with familial adenomatous polyposis / T. Venesio, S. Molatore, F. Cattaneo [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, № 7. - P. 1681-1685.

135. High-Fat diets alter the modulatory effects of xenobiotics on cytochrome P450 activities / N.C. Sadler, B.M. Webb-Robertson, T.R. Clauss [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 2018. - Vol. 31, № 5. - P. 308-318.

136. Hoeijmakers, J.H. DNA damage, aging, and cancer / J.H. Hoeijmakers // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, № 15. - P. 1475-1485.

137. Hong, S.N. Genetic and epigenetic alterations of colorectal cancer / S.N. Hong // Intest Res. - 2018. - Vol. 16, № 3. - P. 327-337.

138. Ibragimova, M.K. Human papillomavirus and colorectal cancer / M.K. Ibragimova, M.M. Tsyganov, N.V. Litviakov. - DOI: 10.1007/s12032-018-1201-9 // Med. Oncol. - 2018. - Vol. 35, № 11. - Art. 140. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s12032-018-1201-9 (date of the application: 02.04.2022).

139. Ibrahem, S.Q. Sequence polymorphism in xenobiotic metabolising genes in Iraqi colorectal cancer patients / S.Q. Ibrahem, Z.T. Al-Dalawi, A.S. Bahaaldin // Asian Pac. J. Cancer. Prev. - 2021. - Vol. 22, № 4. - P. 1203-1210.

140. Identification of polymorphisms in CYP2E1 gene and association analysis among chronic HBV patients / J.Y. Chun, B.L. Park, H.S. Cheong [et al.] // Genomics Inform. - 2009. - Vol. 7, № 4. - P. 187-194.

141. Impact of prediagnostic smoking and smoking cessation on colorectal cancer prognosis: a meta-analysis of individual patient data from cohorts within the CHANCES consortium / J.M. Ordóñez-Mena, V. Walter, B. Schôttker [et al.] // Ann. Oncol. - 2018. - Vol. 29, № 2. - P. 472-483.

142. In vitro analysis of factors influencing CYP1A2 expression as potential determinants of interindividual variation / C. Xie, M. Pogribna, B. Word [et al.]. - DOI: 10.1002/prp2.299 // Pharmacol. Res. Perspect. - 2017. - Vol. 5, № 2. - Art. e00299. -URL: https://bpspubs.onlinelibrary. wiley.com/DOI:/10.1002/prp2.299 (date of application 04.04.2022).

143. In vitro exposure to environmental tobacco smoke induces CYP1B1 expression in human luteinized granulosa cells / J.D. Vidal, C.A. VandeVoort, C.B. Marcus [et al.] // Reprod. Toxicol. - 2006. - Vol. 22, № 4. - P. 731-737.

144. Inflammatory transcriptome profiling of human monocytes exposed acutely to cigarette smoke / W.R. Wright, K. Parzych, D. Crawford [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0030120 // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 2. - Art. e30120. -URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0030120 (date of application 04.04.2022).

145. Intake of 12 food groups and disability-adjusted life years from coronary heart disease, stroke, type 2 diabetes, and colorectal cancer in 16 European countries / L. Schwingshackl, S. Knüppel, N. Michels [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2019. - Vol. 34, № 8. - P. 765-775.

146. Integrated analysis of homozygous deletions, focal amplifications, and sequence alterations in breast and colorectal cancers / R.J. Leary, J.C. Lin, J. Cummins [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 42. - P. 16224-16229.

147. Integration of transcriptome analysis with pathophysiological endpoints to evaluate cigarette smoke toxicity in an in vitro human airway tissue model / R. Xiong, Y. Wu, Q. Wu [et al.] // Arch. Toxicol. - 2021. - Vol. 95, № 5. - P. 1739-1761.

148. Interaction between red meat intake and NAT2 genotype in increasing the risk of colorectal cancer in Japanese and African Americans / H. Wang, M. Iwasaki, C.A. Haiman [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0144955 // PLoS One. - 2015. -Vol. 10, № 12. - Art. e0144955. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0144955 (date of application 04.04.2022).

149. Interaction of the cytochrome P4501A2, SULT1A1 and NAT gene polymorphisms with smoking and dietary mutagen intake in modification of the risk of pancreatic cancer / H. Suzuki, J.S. Morris, Y. Li [et al.] // Carcinogenesis. - 2008. -Vol. 29, № 6. - P. 1184-1191.

150. Intraindividual variation and correlation of cytochrome P450 activities in human liver microsomes / Y. Fang, J. Gao, T. Wang [et al.] // Mol. Pharm. - 2018. -Vol. 15, № 11. - P. 5312-5318.

151. Jin, S.-S. Association between MDR1 C3435T polymorphism and colorectal cancer risk: a meta-analysis / S.-S. Jin, W.-J. Song. - DOI: 10.1097/MD.0000000000009428 // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, № 51. -Art. e9428. - URL: https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2017/12220/Association_between_MDR1_C3435T_polymorphism_an d.158.aspx (date of the application: 02.04.2022).

152. Johnstone, R.W. Multiple physiological functions for multidrug transporter P-glycoprotein? / R.W. Johnstone, A.A. Ruefli, M.J. Smyth // Trends Biochem. Sci. - 2000. - Vol. 25, № 1. - P. 1-6.

153. Joint effect of N-acetyltransferase 2 gene and smoking status on bladder carcinogenesis in Algerian population / A. Ribouh-Arras, N. Chaoui-Kherouatou, A. Hireche [et al.] // BioTechnologia. - 2019. - Vol. 100, № 2. - P. 155-168.

154. Kabir, S. Carcinogenic potential of arylamine N-acetyltransferase in Asian populations / S. Kabir, A. Rehman // Journal of Cancer Research and Practice. -2018. - Vol. 5, № 4. - P. 131-135.

155. Keum, N. Global burden of colorectal cancer: emerging trends, risk factors and prevention strategies / N. Keum, E. Giovannucci // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 16, № 12. - P. 713-732.

156. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer / A. Lièvre, J.B. Bachet, D. Le Corre [et al.] // Cancer Res. - 2006. -Vol. 66, № 8. - P. 3992-3995.

157. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab / A. Lièvre, J.-B. Bachet, V. Boige [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 3. - P. 374-379.

158. Kwon, Y.J. Biological roles of cytochrome P450 1A1, 1A2, and 1B1 enzymes / Y.J. Kwon, S. Shin, Y.J. Chun // Arch. Pharm. Res. - 2021. - Vol. 44, № 1. -P. 63-83.

159. Lack of association between C3435T nucleotide MDR1 genetic polymorphism and multidrug-resistant epilepsy / D.W. Kim, M. Kim, S.K. Lee [et al.] // Seizure. - Vol. 15, № 5. - P. 344-347.

160. Li, G.-M. Mechanisms and functions of DNA mismatch repair / G.-M. Li // Cell. Res. - 2008. - Vol. 18, № 1. - P. 85-98.

161. Lindamood, C. Xenobiotic biotransformation / C. Lindamood // Hepatotoxicology / ed. by R.G. Meeks, S.D. Harrison, R.J. Bull. - Boca Raton, 2020. -P. 139-180.

162. Long non-coding RNA RP11-468E2. 5 curtails colorectal cancer cell proliferation and stimulates apoptosis via the JAK/STAT signaling pathway by targeting STAT5 and STAT6 / L. Jiang, X.-H. Zhao, Y.-L. Mao [et al.]. - DOI: 10.1186/s13046-019-1428-0 // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 38, № 1. - Art. 465. - URL: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-019-1428-0 (date of the application: 02.04.2022).

163. Long-term risks of subsequent primary neoplasms among survivors of childhood cancer / R.C. Reulen, C. Frobisher, D.L. Winter [et al.] ; Winter British Childhood Cancer Survivor Study Steering Group // JAMA. - 2011. - Vol. 305, № 22.

- P. 2311-2319.

164. Managing lipid metabolism in proliferating cells: new perspective for metformin usage in cancer therapy / D.L. Barbato, R. Vegliante, E. Desideri, M.R. Ciriolo // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Reviews on Cancer. - 2014. - Vol. 1845, № 2. - P. 317-324.

165. Mandal, P. Potential biomarkers associated with oxidative stress for risk assessment of colorectal cancer / P. Mandal // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2017. - Vol. 390, № 6. - P. 557-565.

166. Manikandan, P. Cytochrome P450 structure, function and clinical significance: a review / P. Manikandan, S. Nagini // Curr. Drug Targets. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 38-54.

167. MBMDR: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M.L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. Van Steen // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, № 17. - P. 2198-2199.

168. MDIG promotes cisplatin resistance of lung adenocarcinoma by regulating ABC transporter expression via activation of the WNT/p-catenin signaling pathway / Q. Wang, F. Geng, H. Zhou [et al.] // Oncol. Lett. - 2019. - Vol. 18, № 4. -P. 4294-4307.

169. MDR1 C3435T polymorphism and cancer risk: a meta-analysis based on 39 case-control studies / X. Sheng, L. Zhang, N. Tong [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012.

- Vol. 39, № 7. - P. 7237-7249.

170. MDR1 gene C3435T polymorphism and cancer risk: a meta-analysis of 34 case-control studies / J. Wang, B. Wang, J. Bi [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -2012. - Vol. 138, № 6. - P. 979-989.

171. MDR1 synonymous polymorphisms alter transporter specificity and protein stability in a stable epithelial monolayer / K. L. Fung, J. Pan, S. Ohnuma [et al.] // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74, № 2. - P. 598-608.

172. Medema, J.P. Cancer stem cells: the challenges ahead / J.P. Medema // Nat. Cell. Biol. - 2013. - Vol. 15, № 4. - P. 338-344.

173. Mescher, M. Modulation of CYP1A1 metabolism: from adverse health effects to chemoprevention and therapeutic options / M. Mescher, T. Haarmann-Stemmann // Pharmacol. Ther. - 2018. - Vol. 187. - P. 71-87.

174. Meta-analysis of the association between NQO1 Pro187Ser polymorphism and colorectal cancer in Asians / H. Zhao, F. Zhu, J. Sun, X. Meng // Tumour. Biol. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 2111-2116.

175. Metabolism and mechanism of human cytochrome P450 enzyme 1A2 / J. Guo, X. Zhu, S. Badawy [et al.] // Curr. Drug Metab. - 2021. - Vol. 22, № 1. - P. 4049.

176. Metabolism and toxicity of occupational neurotoxicants: genetic, physiological, and environmental determinants / S.M. Candura, L. Manzo, A.F. Castoldi, L.G. Costa // Occupational. Neurotoxicology / ed. by L.G. Costa. L. Manzo. -Boca Raton [etc.], 2020. - P. 21-48.

177. Molecular evaluation of glutathione S transferase family genes in patients with sporadic colorectal cancer / G.H. Rodrigues-Fleming, G.M. de Mendonfa Fernandes, A. Russo [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24, № 39. - P. 4462-4471.

178. Molecular mechanisms of pulmonary carcinogenesis by poly cyclic aromatic hydrocarbons (PAHs): Implications for human lung cancer / R. Stading, G. Gastelum, C. Chu [et al.] // Semin. Cancer. Biol. - 2021. - Vol 76. - P. 3-16.

179. Multi-omics analysis: repeated exposure of a 3D bronchial tissue culture to whole-cigarette smoke / S. Ishikawa, K. Matsumura, N. Kitamura [et al.] // Toxicol. In Vitro. - 2019. - Vol. 54. - P. 251-262.

180. MutYH (MYH) and colorectal cancer / J.R. Sampson, S. Jones, S. Dolwani, J.P. Cheadle // Biochem. Soc. Trans. - 2005. - Vol. 33, pt. 4. - P. 679-683.

181. N-acetyltransferase 2 gene polymorphisms are associated with susceptibility to cancer: a meta-analysis / F.S. Tian, L. Shen, Y.Wu Ren [et al.] // Asian Pac. J. Cancer. Prev. - 2014. - Vol. 15, № 14. - P. 5621-5626.

182. N-Acetyltransferase 2 genetic polymorphisms and risk of colorectal cancer / T.D. da Silva, A.V. Felipe, J.M. de Lima [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2011. -Vol. 17, № 6. - P. 760-765.

183. N-acetyltransferase 2 polymorphisms, tobacco smoking, and breast cancer risk in the breast and prostate cancer cohort consortium / D.G. Cox, L. Dostal, D.J. Hunter [et al.] ; Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium // Am. J. Epidemiol. -2011. - Vol. 174, № 11. - P. 1316-1322.

184. NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) Pro187Ser polymorphism and the risk of lung, bladder, and colorectal cancers: a meta-analysis / C. Chao, Z.F. Zhang, J. Berthiller [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15, № 5. - P. 979-987.

185. Nassar, D. Cancer stem cells: basic concepts and therapeutic implications / D. Nassar, C. Blanpain // Annu Rev. Pathol. - 2016. - Vol. 11. - P. 47-76.

186. NAT2, meat consumption and colorectal cancer incidence: an ecological study among 27 countries / S. Ognjanovic, J. Yamamoto, G. Maskarinec, L. Le Marchand // Cancer Causes Control. - 2006. - Vol. 17, № 9. - P. 1175-1182.

187. Natural history of colorectal cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II) / H.T. Lynch, P. Watson, S.J. Lanspa [et al.] // Dis. Colon. Rectum. - 1988. - Vol. 31, № 6. - P. 439-444.

188. Natural small molecules as stabilizers and activators of cancer-associated NQO1 polymorphisms / A.L. Pey, C.F. Megarity, E. Medina-Carmona, D.J. Timson // Curr. Drug Targets. - 2016. - Vol. 17, № 13. - P. 1506-1514.

189. Newland, N. Agents associated with lung inflammation induce similar responses in NCI-H292 lung epithelial cells / N. Newland, A. Richter // Toxicol. In Vitro. - 2008. - Vol. 22, № 7. - P. 1782-1788.

190. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier / J. Kong, Z. Zhang, M.W. Musch [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 1. - P. G208-G216.

191. NQO1 expression correlates with cholangiocarcinoma prognosis / B. Buranrat, S. Chau-in, A. Prawan [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13, suppl. - P. 131-136.

192. NQO1 inhibits proteasome-mediated degradation of HIF-1a / E.T. Oh, J.W. Kim, J.M. Kim [et al.]. - DOI: 10.1038/ncomms13593 // Nat. Commun. - 2016. -Vol. 7. - Art. 13593. - URL: https://www.nature.com/articles/ ncomms13593 (date of the application: 02.04.2022).

193. NRAS mutations are rare in colorectal cancer / N. Irahara, Y. Baba, K. Nosho [et al.] // Diagn. Mol. Pathol. - 2010. - Vol. 19, № 3. - P. 157-163.

194. Ovarian hormones modulate multidrug resistance transporters in the ovary / L.M. Brayboy, L.O. Knapik, S. Long [et al.]. - DOI: 10.1186/s40834-018-0076-7 // Contracept. Reprod. Med. - 2018. - Vol. 3. - Art. 26. - URL: https://contraceptionmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40834-018-0076-7 (date of the application: 02.04.2022).

195. P53 mutations in colorectal cancer-molecular pathogenesis and pharmacological reactivation / X.L. Li, J. Zhou, Z.R. Chen, W.J. Chng // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 1. - P. 84-93.

196. Pearce, N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? / N. Pearce // Int. J. Epidemiol. - 1993. - Vol. 22, № 6. - P. 1189-1192.

197. Peddareddigari, V.G. The tumor microenvironment in colorectal carcinogenesis / V.G. Peddareddigari, D. Wang, R.N. Dubois // Cancer Microenviron. -2010. - Vol. 3, № 1. - P. 149-166.

198. P-glycoprotein influences urinary excretion of aldosterone in healthy individuals / P. Marques, P.-Y. Courand, I. Gouin-Thibault [et al.] // J. Hypertens. -2019. - Vol. 37, № 11. - P. 2225-2231.

199. Phillips, I.R. Drug metabolism by flavin-containing monooxygenases of human and mouse / I.R. Phillips, E.A. Shephard // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. -2017. - Vol. 13, № 2. - P. 167-181.

200. Physical activity and risk of colorectal cancer in Japanese men and women: the Japan Public Health Center-based prospective study / K.J. Lee, M. Inoue, T. Otani [et al.] // Cancer Causes Control. - 2007. - Vol. 18, № 2. - P. 199-209.

201. Pino, M.S. The chromosomal instability pathway in colon cancer / M.S. Pino, D.C. Chung // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, № 6. - P. 2059-2072.

202. Polycyclic aromatic hydrocarbons as skin carcinogens: comparison of benzo[a]pyrene, dibenzo[def,p]chrysene and three environmental mixtures in the FVB/N mouse / L.K. Siddens, A. Larkin, S.K. Krueger [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. - Vol. 264, № 3. - P. 377-386.

203. Polymorphisms in P450 CYP1B1 affect the conversion of estradiol to the potentially carcinogenic metabolite 4-hydroxyestradiol / D.N. Li, A. Seidel, M.P. Pritchard [et al.] // Pharmacogenetics. - 2000. - Vol. 10, № 4. - P. 343-353.

204. Polymorphisms in the cytochrome P450 CYP1A2 gene (CYP1A2) in colorectal cancer patients and controls: allele frequencies, linkage disequilibrium and influence on caffeine metabolism / C. Sachse, U. Bhambra, G. Smith [et al.] ; Colorectal Cancer Study Group // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 55, № 1. - P. 68-76.

205. Polymorphisms of xenobiotic-metabolizing genes and colorectal cancer risk in patients with lynch syndrome: a retrospective cohort study in Taiwan / A.B. Kamiza, J.F. You, W. Wang [et al.] // Environ. Mol. Mutagen. - 2018. - Vol. 59, № 1. -P. 69-78.

206. Potential impact of family history-based screening guidelines on the detection of early-onset colorectal cancer / S. Gupta, B. Bharti, D.J. Ahnen [et al.] // Cancer. - 2020. - Vol. 126, № 13. - P. 3013-3020.

207. Profiles of circulating inflammatory cytokines in colorectal cancer (CRC), high cancer risk conditions, and health are distinct. Possible implications for CRC screening and surveillance / M. Krzystek-Korpacka, D. Diakowska, B. Kapturkiewicz [et al.] // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 337, № 1. - P. 107-114.

208. Prospective study of NAT1 and NAT2 polymorphisms, tobacco smoking and meat consumption and risk of colorectal cancer / M. S0rensen, H. Autrup, A. Olsen [et al.] // Cancer. Lett. - 2008. - Vol. 266, № 2. - P. 186-193.

209. QTLbase: an integrative resource for quantitative trait loci across multiple human molecular phenotypes / Z. Zheng, D. Huang, J. Wang [et al.] // Nucleic. Acids. Res. - 2020. - Vol. 48, № D1. - P. D983-D991.

210. Quantitative assessment of the influence of cytochrome P450 1A2 gene polymorphism and colorectal cancer risk / Y. Zhao, Z.X. Chen, A. Rewuti [et al.]. -DOI: 10.1371/journal.pone.0071481 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - Art. e71481.

URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.

pone.0071481 (date of application 04.04.2022).

211. Real-time genotyping of cytochrome P4501A1 A4889G and T6235C polymorphisms / V. Harth, T. Brüning, J. Abel [et al.] // Mol. Cell. Probes. - 2001. -Vol. 15, № 2. - P. 93-97.

212. Real-time PCR-analysis of the cytochrome P450 1B1 codon 432-polymorphism / T. Brüning, J. Abel, B. Koch [et al.] // Arch. Toxicol. - 1999. - Vol. 73, № 8-9. - P. 427-430.

213. Red meat intake, doneness, polymorphisms in genes that encode carcinogen-metabolizing enzymes, and colorectal cancer risk / M. Cotterchio, B.A. Boucher, M. Manno [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17, № 11. - P. 3098-3107.

214. Regorafenib overcomes chemotherapeutic multidrug resistance mediated by ABCB1 transporter in colorectal cancer: In vitro and in vivo study / Y.J. Wang, Y.K. Zhang, G.N. Zhang [et al.] // Cancer Lett. - 2017. - Vol. 396. - P. 145-154.

215. Rekka, E.A. Xenobiotic metabolising enzymes: impact on pathologic conditions, drug interactions and drug design / E.A. Rekka, P.N Kourounakis, M. Pantelidou [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2019. - Vol. 19, № 4. - P. 276-291.

216. Relief of profound feedback inhibition of mitogenic signaling by RAF inhibitors attenuates their activity in BRAFV600E melanomas / P. Lito, C.A. Pratilas, E.W. Joseph [et al.] // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 22, № 5. - P. 668-682.

217. Response of glutathione S-transferase Pi (GSTP1) to neoadjuvant therapy in rectal adenocarcinoma / M.R. Bedford, S. Anathhanam, D. Saleh [et al.] // Colorectal Dis. - 2012. - Vol. 14, № 12. - P. 1483-1488.

218. Review of ligand specificity factors for CYP1A subfamily enzymes from molecular modeling studies reported to-date / J. Sridhar, N. Goyal, J. Liu, M. Foroozesh. - DOI: 10.3390/molecules22071143 // Molecules. - 2017. - Vol. 22, № 7. -Art. 1143. - URL: https://www.mdpi.com/1420-3049/22/7/1143 (date of application 04.04.2022).

219. Rhinn, M. Retinoic acid signalling during development / M. Rhinn, P. Dolle // Development. - 2012. - Vol. 139, № 25. - P. 843-858.

220. Risk of colorectal cancer in ulcerative colitis patients: a systematic review and meta-analysis / Q. Zhou, Z.F. Shen, B.S. Wu [et al.]. - DOI: 10.1155/2019/5363261 // Gastroenterol. Res. Pract. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 5363261. - URL: https://downloads.hindawi.com/journals/grp/2019/5363261.pdf (date of application 04.04.2022).

221. Risk of colorectal carcinoma may predispose to the genetic variants of the GST, CYP450, and TP53 genes among nonsmokers in the Saudi Community / I.A. Sindi, A.O. Babalghith, M.T. Tayeb [et al.] // Int. J. Gen. Med. - 2021. - Vol. 14. - P. 1311-1323.

222. Rodriguez, A.M. Risk of colorectal cancer among long-term cervical cancer survivors / A.M. Rodriguez, Y.-F. Kuo, J.S. Goodwin. - DOI: 10.1007/s12032-014-0943-2 // Med. Oncol. - 2014. - Vol. 31, № 5. - Art. 943. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s12032-014-0943-2 (date of application 04.04.2022).

223. Role of glutathione S-transferases in detoxification of a polycyclic aromatic hydrocarbon, methylcholanthrene / S. Dasari, M.S. Ganjayi, P. Yellanurkonda [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2018. - Vol. 294. - P. 81-90.

224. Role of Quinone's in toxicology / J.L. Bolton, M.A. Trash, T.M. Penning [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 2000. - Vol. 13, № 3. - P. 135-160.

225. Ross, D. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1, DT-diaphorase), functions and pharmacogenetics / D. Ross, D. Siegel // Methods Enzymol. - 2004. -Vol. 382. - P. 115-144.

226. Santos, C. Multixenobiotic resistance mechanism: Organ-specific characteristics in the fish Prochilodus lineatus and its role as a protection against genotoxic agents / C. Santos, C.B.D.R. Martinez. - DOI: 10.1016/j.cbpc.2021.108996 // Comp. Biochem. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol. - 2021. - Vol. 243. - Art. 108996. -URL: https://www.sciencedirect.com/ science/article/pii/S1532045621000235?via%3Dihub (date of application 04.04.2022).

227. Serologic response to Helicobacter pylori proteins associated with risk of colorectal cancer among diverse populations in the United States / J. Butt, M.G Varga, W.J Blot [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 1. - P. 175.e2-186.e2.

228. Sevior, D.K. Hepatocytes: the powerhouse of biotransformation / D.K. Sevior, O. Pelkonen, J.T. Ahokas // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 44, № 2.

- P. 257-261.

229. Sex differences in susceptibility to PAHs is an intrinsic property of human lung adenocarcinoma cells / H. Uppstad, G.H. Osnes, K.J. Cole [et al.] // Lung. Cancer.

- 2011. - Vol. 71, № 3. - P. 264-270.

230. Sex-dependent difference in the effect of metformin on colorectal cancer-specific mortality of diabetic colorectal cancer patients / J.W. Park, J.H. Lee, Y.H. Park [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23, № 28. - P. 5196-5205.

231. Shah, B.R. Cytochrome P450 1B1: role in health and disease and effect of nutrition on its expression / B.R. Shah, W. Xu, J. Mraz // RSC Advances. - 2019. - Vol. 9, № 36. - P. 2150-2062.

232. Shimada, T. Activation of amino-alpha-carboline, 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine and a copper phthalocyanine cellulose extract of cigarette smoke condensate by cytochrome P-450 enzymes in rat and human liver microsomes / T. Shimada, F.P. Guengerich // Cancer. Res. - 1991. - Vol. 51, № 19. - P. 5284-5291.

233. Siddikuzzaman. All trans retinoic acid and cancer / Siddikuzzaman, C. Guruvayoorappan, V.M. Berlin Grace // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 2011. -Vol. 33, № 2. - P. 241-249.

234. Signaling pathways involved in colorectal cancer progression / Z. Koveitypour, F. Panahi, M. Vakilian [et al.]. - DOI: 10.1186/s13578-019-0361-4 // Cell. Biosci. - 2019. - Vol. 9. - Art. 97. - URL: https://cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13578-019-0361-4 (date of the application: 02.04.2022).

235. Singh, R. Biodegradation of xenobiotics-a way for environmental detoxification / R. Singh // Int. J. Dev. Res. - 2017. - Vol. 7, № 7. - P. 14082-14087.

236. Slattery, M. Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah Population Database / M.L. Slattery, R.A. Kerber // J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86, № 21. - P. 1618-1626.

237. Slow N-acetylation as a possible contributor to bladder carcinogenesis / M. El Kawak, H.R. Dhaini, M.E. Jabbour [et al.] // Mol. Carcinog. - 2020. - Vol. 59, № 9. - P. 1017-1027.

238. Smoking and risk of colorectal cancer sub-classified by tumor-infiltrating T cells / T. Hamada, J.A. Nowak, Y. Masugi [et al.] // J. Nat. Cancer Inst. - 2019. - Vol. 111, № 1. - P. 42-51.

239. SNP500Cancer: a public resource for sequence validation, assay development, and frequency analysis for genetic variation in candidate genes / B.R. Packer, M. Yeager, L. Burdett [et al.] // Nucleic. Acids. Res. - 2006. - Vol. 34, Database is. - P. D617-D621.

240. Song, L. Individual and combined effects of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on colorectal cancer risk: an updated meta-analysis / L. Song, C. Yang, X.F. He. - DOI: 10.1042/BSR20201927 // Biosci. Rep. - 2020. - Vol. 40, № 8. - Art.

BSR20201927. - URL: https://watermark.silverchair.com/bsr-2020-1927.pdf (date of application 04.04.2022).

241. Specific codon 13 K-ras mutations are predictive of clinical outcome in colorectal cancer patients, whereas codon 12 K-ras mutations are associated with mucinous histotype / V. Bazan, M. Migliavacca, I. Zanna [et al.] // Ann. Oncology. -2002. - Vol. 13, № 9. - P. 1438-1446.

242. Specific TP53 and/or Ki-ras mutations as independent predictors of clinical outcome in sporadic colorectal adenocarcinomas: results of a 5-year Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale (GOIM) prospective study / V. Bazan, V. Agnese, S. Corsale [et al.] // Ann. Oncology. - 2005. - Vol. 16, suppl. 4. - P. iv50-iv55.

243. Stage-dependent alterations of the serum cytokine pattern in colorectal carcinoma / T. Kantola, K. Klintrup, J.P. Vâyrynen [et al.] // Br. J. Cancer. - 2012. -Vol. 107, № 10. - P. 1729-1736.

244. Stipp, M.C. Involvement of cytochrome P450 enzymes in inflammation and cancer: a review / M.C. Stipp, A. Acco // Cancer. Chemother. Pharmacol. - 2021. -Vol. 87, № 3. - P. 295-309.

245. Strongly enhanced colorectal cancer risk stratification by combining family history and genetic risk score / K. Weigl, J. Chang-Claude, P. Knebel [et al.] // Clin. Epidemiol. - 2018. - Vol. 10. - P. 143-152.

246. Sucrose enhancement of the early steps of colon carcinogenesis in mice / D. Stamp, X.M. Zhang, A. Medline [et al.] // Carcinogenesis. - 1993. - Vol. 14, № 4. -P. 777-779.

247. Survey of machine learning techniques for prediction of the isoform specificity of cytochrome P450 substrates / Y. Xiong, Y. Qiao, D. Kihara [et al.] // Curr. Drug. Metab. - 2019. - Vol. 20, № 3. - P. 229-235.

248. Systems toxicology assessment of the biological impact of a candidate modified risk tobacco product on human organotypic oral epithelial cultures / F. Zanetti, A. Sewer, C. Mathis [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 2016. - Vol. 29, № 8. - P. 12521269.

249. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers / L.D. Wood, D.W. Parsons, S. Jones [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 318, № 5853. - P. 1108-1113.

250. The impact of genetic polymorphisms on CYP1A2 activity in humans: a systematic review and meta-analysis / N. Koonrungsesomboon, R. Khatsri, P. Wongchompoo, S. Teekachunhatean // Pharmacogenomics J. - 2018. - Vol. 18, № 6. -P. 760-768.

251. The interplay of autophagy and tumor microenvironment in colorectal cancer - ways of enhancing immunotherapy action / E. Koustas, P. Sarantis, G. Kyriakopoulo [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers11040533 // Cancers (Basel). - 2019. -Vol. 11, № 4. - Art. 533. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6694/11/4/533 (date of the application: 02.04.2022).

252. The MDR1/ABCB1 gene rs 1045642 polymorphism in colorectal cancer / B. Mrozikiewicz-Rakowska, M. Malinowski, P. Nehring [et al.] // Arch. Med. Sci. -2019. - Vol. 16, № 1. - P. 112-117.

253. The prevalence of human papillomavirus in colorectal adenomas and adenocarcinomas: a systematic review and meta-analysis / L. Baandrup, L.T. Thomsen, T.B. Olesen [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50, № 8. - P. 1446-1461.

254. The relevance analysis of GSTP1 rs1695 and lung cancer in the Chinese Han population / J. Xiao, Y. Wang, Z. Wang [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2021. -Vol. 36, № 3. - P. 48-54.

255. The role of autophagy induced by tumor microenvironment in different cells and stages of cancer / X. Yang, D.D. Yu, F. Yan [et al.]. - DOI: 10.1186/s13578-015-0005-2 // Cell. Biosci. - 2015. - Vol. 5. - Art. 14. - URL: https://cellandbioscience.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13578-015-0005-2.pdf (date of application 04.04.2022).

256. The role of phase I and II genetic polymorphisms, smoking, alcohol and cancer family history, in the risk of developing testicular cancer / A. Roco, A. Lavanderos, J.P. Cayûn [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2019. - Vol. 29, № 7. -P. 159-166.

257. The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression / D. Feldman, A.V. Krishnan, S. Swami [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - Vol. 14, № 5. - P. 342-357.

258. The STRING database in 2017: quality-controlled protein-protein association networks, made broadly accessible / D. Szklarczyk, J.H. Morris, H. Cook [et al.] // Nucleic. Acids Res. - 2017. - Vol. 45, № D1. - P. D362-D368.

259. The transcriptome of Nrf2-/- mice provides evidence for impaired cell cycle progression in the development of cigarette smoke-induced emphysematous changes / S. Gebel, S. Diehl, J. Pype [et al.] // Toxicol. Sci. - 2010. - Vol. 115, № 1. -P. 238-252.

260. The tumor suppressor adenomatous polyposis coli and caudal related homeodomain protein regulate expression of retinol dehydrogenase L. / C. Jette, P.W. Peterson, I.T. Sandoval [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 33. - P. 3439734405.

261. Thirdhand smoke: Genotoxicity and carcinogenic potential / B. Hang, P. Wang, Y. Zhao [et al.] // Chronic Dis. Transl. Med. - 2020. - Vol. 6, № 1. - P. 27-34.

262. Timbrell, J.A. Biotransformation of xenobiotics / J.A. Timbrell, T.C. Marrs // General, applied and systems toxicology / eds.: S.C. Sahu, D.A. Casciano, B. Ballantyne [et al.]. - Chichester, West Sussex, U.K., 2011. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/DOI:/abs/10.1002/9780470744307.gat004 (date of application 04.04.2022).

263. Tobacco smoking-response genes in blood and buccal cells / H.-K. Na, M. Kim, S.-S. Chang [et al.] // Toxicol. Lett. - 2015. - Vol. 232, № 2. - P. 429-437.

264. Tumor suppressor p53 and its mutants in cancer metabolism / J. Liu, C. Zhang, W. Hu, Z. Feng // Cancer Lett. - 2015. - Vol. 356, № 2, pt. A. - P. 197-203.

265. Two SNPs of ATP-binding cassette B1 gene on the risk and prognosis of colorectal cancer / F. Wang, Z. Huang, K. Zheng [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2015. - Vol. 8, № 3. - P. 3083-3089.

266. Veldhoen, M. Dietary influences on intestinal immunity / M. Veldhoen, V. Brucklacher-Waldert // Nat. Rev. Immunol. - 2012. - Vol. 12, № 10. - P. 696-708.

267. Visualization and targeting of LGR5+ human colon cancer stem cells / M. Shimokawa, Y. Ohta, S. Nishikori [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 545, № 7653. - P. 187-192.

268. Vitamin D receptor as an intestinal bile acid sensor / M. Makishima, T.T. Lu, W. Xie [et al.] // Science. - Vol. 296, № 5571. - P. 1313-1316.

269. Vogelstein, B. Cancer genes and the pathways they control / B. Vogelstein, K.W. Kinzler // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, № 8. - P. 789-799.

270. Whole grain and dietary fiber intake and risk of colorectal cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study cohort / A.G. Hullings, R. Sinha, L.M. Liao [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2020. - Vol. 11, № 3. - P. 603-612.

271. Yadav, U. NQO1 Gene C609T polymorphism (dbSNP: rs1800566) and digestive tract cancer risk: a meta-analysis / U. Yadav, P. Kumar, V. Rai // Nutr. Cancer. - 2018. - Vol. 70, № 4. - P. 557-568.

272. Yamazaki, H. Survey of variants of human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) and their drug oxidation activities / H. Yamazaki, M. Shimizu // Biochem. Pharmacol. - 2013. - Vol. 85, № 11. - P. 1588-1593.

273. Youlden, D.R. The relative risk of second primary cancers in Queensland, Australia: a retrospective cohort study / D.R. Youlden, P.D. Baade. - DOI: 10.1186/1471-2407-11-83 // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - Art. 83. - URL: https://bmccancer.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1471-2407-11-83.pdf (date of application 04.04.2022).

274. Zhen, Y. Early detection of ulcerative colitis-associated colorectal cancer / Y. Zhen, C. Luo, H. Zhang // Gastroenterol. Rep. (Oxf). - 2018. - Vol. 6, № 2. - P. 8392.

Приложение А

Данные по ассоциациям полиморфных локусов, отобранных для исследования, с риском развития рака толстой кишки

в различных популяциях мира

CHR Ген Генетический вариант Данные по ассоциации Популяция PMID Литература

1 2 3 4 5 6 7

1 GSTM1 Wild/null GSTM1 null: OR = 1,14, 95% CI=1,05-1,23/ GSTM1 null: OR=1,19, 95% CI=1,06-1,18 caucasians/ asians 32776111 Song L, et al, 2020

1 GSTM1 Wild/null GSTM1 null: OR=1,45, 95% CI=1,06-2,00, p=0,02 brazilian 30356976 Rodrigues-Fleming G, H, et al, 2018

1 GSTM1 Wild/null GSTM1 null: OR = 1,13, 95% CI = 1,06-1,20, P<0,0001/ GSTM1 null: OR = 1,18, 95% CI = 1,07-1,29, P = 0,001/ OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,22, P = 0,02 mixed group/ caucasians/ asians 29516983 Huang M, et al, 2018

1 FMO3 rs2266782 - - - -

2 CYP1B1 rs1056836 dominant model (CG+GG genotypes): OR=2,93; 95% CI = 1,31- 6,57; P=0,009, asians 20701755 Trubicka J, et al, 2010

7 ABCB1 (MDR1) rs1045642 - - - -

8 NAT2 rs1799930 dominant model: OR=1,22, 95% CI=1,03-1,43 asians 25081676 Tian F,S, et al, 2014

10 CYP2E1 rs3813867 С allele: OR=2,77; 95% CI=1,23-6,25 East Asians 30489355 Kim N,H, et al, 2019

11 GSTP1 rs1695 OR=0,64; 95% CI=0,42-0,98, P = 0,043 caucasians 22697302 Hezova R, et al, 2012

11 GSTP1 rs1799811 - - - -

15 CYP1A1 rs1048943 G vs, A: OR = 1,28, 95% CI = 1,08-1,52; GG vs, AA: OR = 1,54, 95% CI = 1,25-1,91; GA vs, AA: OR = 1,26, 95% CI = 1,00-1,60; GG/GA vs, AA: OR = 1,31, 95% CI = 1,05-1,64; GG vs, GA/AA: OR = 1,56, 95% CI = 1,26-1,91 mixed group 27384991 Zhu X, et al, 2016

1 2 3 4 5 6 7

15 CYP1A1 rs1048943 A>G: OR=2,05, 95% CI=1,29-3,28, P=0,0125 caucasians 24939416 Gil J, et al, 2014

15 CYP1A2 rs762551 AC+CC: OR=3,113; 95% CI=1,547-6,265; P=0,0015 asians 16800822 Bae S, Y, et al, 2006

15 CYP1A2 rs762551 OR=2,11; 85% CI=1,24-3,59; P=0,008 caucasians 16006997 Landi S, et al, 2005

16 NQO1 rs1800566 Allele T: OR=1,60, 95% CI=1,09-2,35 caucasians 24830960 Freriksen J,J, et al, 2014

16 NQO1 rs1800566 T vs, C: OR=1,09, 95% CI=1,02-1,16, p=0,009/ OR= 1,14, 95% CI=1,06-1,23, p=0,000 mixed groups/ caucasians 22215148 Ding R, et al, 2012

16 NQO1 rs1800566 overall: dominant model (TT+CT vs, CC, OR=1,12, 95% CI=1,04-1,21, p=0,004) and additive model (T vs, C, OR=1,09, 95% CI=1,02-1,16, p=0,004)/ Caucasians: OR=1,14, 95% CI=1,06-1,23, p=0,000 for T vs, C; OR=1,16, 95% CI=1,07-1,27, p=0,001 for TT+CT vs, CC) mixed groups/ caucasians 22306249 Chen J, et al, 2012

22 GSTT1 N/del GSTT1 null: OR = 1,08, 95% CI=1,02-1,15 / OR = 1,24, 95% CI=1,09-1,41 asians/ caucasians 32776111 Song L, et al, 2020

LtJ

Анализ регуляторного потенциала SNPs, отобранных для исследования

№

CHR

Генетичский вариант

Ген

Базы данных

SNP FuncPred

RP

TFBS/ miRNA

HaploReg

rSNPBase

RegulomeDB

atSNP

1.

+/0

GSTM1

2.

rs2266782

FMO3

0,317

Enh 5 tis; 2 motifs

17

3.

rs1056836

CYP1B1

0,204

DNAse 1 tis; 3 motifs

Preg, Dreg, RNA BPMReg

3a

4.

rs1045642

MDR1

0,396

Preg, Dreg, RNA BPMReg

46

5.

rs1799930

NAT2

0,0

3 motifs

RNA BPMReg

15

6.

1 0

rs3813867

CYP2E1

NA

TFBS

2 motifs

Preg, Dreg

42

7.

1 1

rs1695

GSTP1

0,055

Enh 15 tis; DNAse 13 tis; 4 Pb; 6 motifs

Preg, Dreg, RNA BPMReg

17

1 1

rs1799811

GSTP1

0,313

9.

1 5

rs1048943

CYP1A1

0,400

DNAse 1 tis

Dreg, RNA BPMReg

3a

120

10.

1 5

rs762551

CYP1A2

0,0

TFBS

Enh 1 tis; 1 motifs

Dreg, RNA BPMReg

35

11.

1 6

rs1800566

NQO1

0,330

Enh 10 tis; DNAse 5 tis