Комплексная оценка течения диабетической ангиоретинопатии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Мельникова, Марина Борисовна

• Мельникова, Марина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мельникова, Марина Борисовна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Сахарный диабет 1-ого типа как общепедиатрическая и офтальмологическая проблема.

1.2. Основные методы диагностики диабетической ангиоретинопатии.

Глава II. Материал и методы исследования.

Глава III. Общая клиническая характеристика обследованных больных.

Глава IV. Собственные результаты.

4.1. Результаты обследования детей методами прямой и обратной офтальмоскопии.

4.2. Исследование глазного дна с помощью фундус-камеры.

4.3. Применение флюоресцентной ангиографии у детей с сахарным диабетом.

4.4. Ультразвуковые исследования сосудов орбиты.

4.5. Сопоставление полученных данных. Связь между диабетической офтальмопатией и некоторыми клиническими проявлениями СД.

Глава V. Обсуждение результатов. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка течения диабетической ангиоретинопатии у детей»

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) 1-ого типа - наиболее частое эндокринологическое заболевание детского возраста, представляющее в современных условиях глобальную проблему [102]. Патологический процесс, дебютируя как относительно локальная аутоиммунная агрессия по отношению к Р-клеткам островков Лангерганса в поджелудочной железе, благодаря включению цитокиновых и других механизмов, вызывает серьёзные изменения во всех внутренних органах [3, 16, 155, 159]. Большое значение в развитии органных осложнений при СД придаётся сосудистым расстройствам, начинающимся как микроангиопатии [5, 17]. Наиболее частым и ранним проявлением микроангиопатии считается поражение глаз, прежде всего -ретинопатия. Глаз - богато васкуляризованный орган, построен из многих типов тканей и неизбежно вовлекается в диабетический процесс. Ещё в 1935 году Howard Root провидчески сказал, что офтальмологические осложнения при диабете часты, катастрофичны по последствиям и станут ведущей проблемой в будущем [176]. Действительно, поражение глаза и, прежде всего, сетчатки во многом определяют качество жизни пациентов.

Несмотря на большое число работ, посвящённых диабету, не полностью раскрыты связи между общим состоянием ребёнка, уровнем компенсации системного процесса, индивидуальными особенностями сосудистой сети глаза и диабетической офтальмопатией. Остаются актуальными вопросы динамики ангиоретинопатии в зависимости от терапии. Сведения о частоте диабетической ретинопатии (ДР) среди популяции детей, больных диабетом, противоречивы. Несмотря на то, что сосудистый процесс является одним из важнейших компонентов патогенеза ДР, в клинической практике изучить его сложно. Реоофтальмография - достаточно субъективна, не применима для широких исследований [36]. Современные ангиологические методики в педиатрической практике используются ограничено. Не решена проблема комплексных исследований по применению флюоресцентной ангиографии у детей и подростков с СД 1-ого типа [54]. Мало используется допплерграфическое исследование кровотока по сосудам глаза, не изучено влияние основных метаболических характеристик СД и длительности его течения на показатели скорости кровотока. Не сопоставлены возможности основных современных методов диагностики ДР, их клиническая значимость. Слабо освещены междисциплинарные проблемы СД. В то же время, ответ на поставленные вопросы возможен только в широких общепедиатрических рамках с учётом статуса пациента, клинической интерпретации сосудистых методик.

Цель работы: Изучить проявления и динамику диабетической ангиоретинопатии и дать её системную оценку. Задачи:

1. Уточнить клинико-метаболические проявления СД 1 -ого типа у детей и по итогам 16-летних исследований представить изменения клинико-инструментальных признаков диабетической офтальмопатии.

2. Оценить состояние глазного дна по данным офтальмоскопии и фундусскопии.

3. Описать картину глазного дна по итогам проведения флюоресцентной ангиоретинографии.

4. Определить характер кровотока по сосудам, питающим глаз, и особенности сосудистых изменений в процессе развития диабетической ретинопатии.

5. Установить диагностические возможности и дать рекомендации по использованию современных методов исследования: офтальмоскопии, оценки глазного дна с помощью фундус-камеры, допплерграфии сосудов глаза, флюоресцентной ангиографии.

6. Выявить связи между течением сахарного диабета и лечебными методиками с картиной патологических изменений сетчатки и сосудов глазного дна.

Научная новизна. По итогам обследования большой группы детей СД 1-ого типа установлено, что среди них преобладали девочки, особенно пре- и пубертатного возрастов. Данные о половом диморфизме соответствуют представлениям о СД 1-ого типа как об аутоиммунном заболевании. Выявлено, что при диабете нарастает ригидность миокарда левого желудочка. Это проявляется удлинением фазы быстрого наполнения, самой важной фазы диастолы, которая не зависит от частоты сокращений сердца, артериального давления и гормонов надпочечников, но определяется потреблением кислорода миокардом. Уточнены корреляционные связи системных и органных осложнений СД с длительностью течения болезни и уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc). По итогам более чем 16-летних исследований прослежена динамика офтальмологических проявлений СД. Обнаружено, что наличие добавочной цилио-ретинальной артерии препятствует развитию ДР. Показано, что собственно диабетогенная ишемия диска зрительного нерва в детском возрасте встречается редко, в подавляющем большинстве случаев - это сочетание диабета и миопии. Прослежены связи между клиническими характеристиками диабетического процесса и состоянием глаза. Наиболее тяжёлые диабетические изменения глаз с высокой вероятностью формирования пролиферативной ретинопатии возникают у детей с синдромом Мориака и подростков. Резкое снижение уровня хронической гипергликемии приводит к быстрой трансформации начальной ретинопатии в пролиферативную. Сопоставление ангиографических данных и результатов допплерграфии показало, что на начальных этапах диабетической ангиопатии с появлением ишемических участков скорость кровотока по глазничной артерии возрастает, что соответствует закону Паскаля об увеличении скорости тока жидкости в суженном участке при неизменном объёме. В ишемических зонах скорость кровотока увеличивается также за счет формирования обходного кровотока по шунтам, когда кровь проходит более короткий путь, минуя капиллярное русло. В дальнейшем, при появлении микроаневризм, петехиальных кровоизлияний, множественных шунтов, скорость кровотока снижается и её величины могут оказаться в нормальных пределах. При более тяжёлом поражении сосудов сетчатки (обильный выпот, выраженные кровоизлияния, большое число новообразованных сосудов, ишемическая атрофия диска зрительного нерва с суженными артериями) скорость кровотока падает ниже нормы. Разработана оптимальная схема выбора диагностических методик при офтальмологическом обследовании детей с СД.

Практическая ценность. Сведения о корреляции системных и органных осложнений с показателями дисметаболизма и редкими визитами в клинику нацеливают специалистов на совершенствование специализированной службы. Удлинение фазы быстрого наполнения левого желудочка в совокупности с другими данными свидетельствует о раннем развитии осложнений при СД. Это служит дополнительным основанием к назначению ангиопротекторной и антиоксидантной терапии. Создан архив фотографий глазного дна и ангиограмм, позволяющий объективизировать заключения о динамике ДР и эффективности лечения. Определено, что подростки, дети с синдромом Мориака представляют собой группу риска по формированию пролиферативной ретинопатии.

Появление феномена бликов на глазном дне при фундусграфии или увеличение скорости кровотока по глазничной артерии даже при относительно благополучной офтальмоскопической картине являются признаками начальной ангиопатии.

Разработана оптимальная схема выбора диагностических методик при обследовании детей с СД 1-ого типа. Она должна включать: 1 фотографирование глазного дна на доврачебном осмотре, 2)осмотр врача с проведением прямой и обратной офтальмоскопии, 3)биомикроскопию, 4) допплерографию, 5)флюоресцентную ангиографию - при выявлении ретинопатии.

Итоги исследований внедрены в практику работы отделений Российской детской клинической больницы, используются в РГМУ при чтении лекций на курсах усовершенствования на курсах врачей-педиатров.

Мы выражаем искреннюю признательность кандидату медицинских наук, заведующему отделением диабетологии И.Э. Волкову и врачу кабинета ультразвуковой диагностики A.M. Герберг за дружескую помощь и коллегиальную поддержку

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Мельникова, Марина Борисовна

113 Выводы

1. Диабетическая ретинопатия у детей является проявлением системного процесса. Так, удлиняется фаза быстрого наполнения левого желудочка, что может свидетельствовать о нарушении потребления кислорода миокардом. В результате повышения качества ведения больных в современных условиях реже встречаются катаракты, тяжёлые варианты ретинопатий.

2. Сетчатки изменяется при сахарном диабете практически у каждого пятого ребёнка (21,6%). В основном у детей встречается фоновая ангиоретинопатия (18,78%, 280 больных), реже - транзиторная (1,48%; 22 человека) и препролиферативная (0,34%; 5 детей). Пролиферативная ретинопатия диагностирована у 1% пациентов (15 детей). Наличие дополнительной цилиоретинальной артерии благоприятно сказывается на течении ДР.

3. При позднем выявлении диабета, плохом метаболическом контроле возможно раннее формирование тяжёлых форм ангиоретинопатии. Пролиферативная ангиоретинопатия типична для синдрома Мориака. Для синдрома Вольфрама характерна частичная атрофия диска зрительного нерва при минимальной заинтересованности сосудов сетчатки.

4. Эффективным методом диагностики ДР является прямая офтальмоскопия, позволяющая обнаружить мелкие патологические признаки. Фундусскопия оправдана для фотографирования глазного дна и объективизации результатов динамических наблюдений. Она позволяет рано диагностировать пастозность сетчатки. Флюоресцентная ангиография даёт наиболее полную информацию о состоянии сосудов сетчатки.

5. Допплерграфия сосудов орбиты - хороший вспомогательный метод оценки кровотока и компенсаторных возможностей сосудистого русла.

6. Очень быстрая компенсация диабета при снижении гликированного гемоглобина на 4-6% за несколько месяцев служит причиной стремительного перехода начальной фоновой ангиопатии в пролиферативную ретинопатию.

7. Ксенотрансплантация бетта-клеток поджелудочной железы вызывает стабилизацию диабетической ретинопатии и даже обратное развитие процесса

Практические рекомендации.

1. Фундусскопия является самой простой и информативной методикой, пригодной для раннего выявления диабетической ангиопатии. На каждого больного необходимо иметь фотографическую картину глазного дна для последующего динамического наблюдения.

2. Обнаружение феномена бликов и ускорение скорости кровотока по глазничной артерии служат основанием для проведения флюоресцентной ангиографии.

3. Появление признаков ангиоретинопатии (микроаневризм, кровоизлияний и т.д.), снижение скорости кровотока по глазничной артерии требует проведения флюоресцентной ангиографии с целью выбора дальнейшей тактики ведения больного (исключение пролиферативного процесса). В стандартную схему обследования детей с сахарным диабетом необходимо внедрение допплерграфии сосудов орбиты. Обнаружение высокого индекса резистивности и высоких скоростей кровотока является основанием для назначения препаратов, улучшающих реологию крови.

4. Быстрое снижение уровня гликированного гемоглобина требует немедленного назначения ангиопротекторов, мочегонных, возможного назначения кортикостероидов, решения вопроса о трансплантации бетта-клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мельникова, Марина Борисовна, 2004 год

1. Аветисов Э.С. Офтальмоскопия. В кн.: Многотомное руководство по глазным болезням. / М.: Медгиз, 1962, том 1, кн. 2., сс. 16 38.

2. Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. / М.: Медицина, 1987. 496 с.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. // Сахарный диабет, 1999. №1. - сс. 2 - 8.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета. // Consilium Medicum, 2000. т.2. - №5. - сс. 204 - 209.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Микроангиопатия -одно из сосудистых осложнений сахарного диабета. // Consilium Medicum, 2000. -т.2. №5-сс. 215-220.

6. Баркаган З.С. // Руководство по гематологии. М., 1985. - т.1. - сс. 133 -156.

7. Беленков Ю.Н., Сергакова А.Б., Ню-тян-де Г., Тестемицану А. ЭХОКГ оценка диастолы у больных с сердечной недостаточностью. // Тезисы докладов IX Всемирного конгресса кардиологов, Москва, 1982. Т. 1.-0158.

8. Билори JT. Заболевания глаз. / В кн. Клиническая иммунология и аллергология. (Ред.: Г. Лолор-младший, Т.Фишер, Д. Адельман), Практика, 2000.-сс. 162-172.

9. Водовозов A.M. Исследование дна глаза в трансформирванном свете. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

10. Волков И.Э. Комплексное лечение инсулинзависимого сахарного диабета у детей с использованием ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы новорождённых кроликов. /Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1999. 124 с.

11. Герасименко В.А. Роль цитокинов и аутоиммунных реакций в развитии пролиферации при диабетической ретинопатии. // Автореферат дисс. к.м.н., Москва, 1999.-24 с.

12. Григорьева Е.Г., Тарасова Л.Н., Абаимов М.А. Триплексное сканирование орбитальных сосудов у больных глаукомой нормального давления. // Вестник офтальмологии, 2002. -т.118. № 4. - сс. 6 - 8.

13. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет, 1998. № 1. - сс. 3 - 7.

14. Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. М.: Медицина, 2001. 176 сс.

15. Дедов И.И. (ред.) Гетерогенность сахарного диабета. Особенности дебюта заболевания (классификация, диагностика, лечение, возможность профилактики). М.: «Митра-Пресс», 2001. 31 сс.

16. Делягин В.М., Имамбаев С.Е. Желчнокаменная болезнь у детей. // Вопросы охраны материнства и детства, 1987. № 5. - сс. 7 - 13.

17. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии, М.: Медицина, 1989. 288 с.

18. Иванов Д.А. Раннее выявление и профилактика кардиальных осложнений сахарного диабета у детей. // Автореферат к.м.н., М., 2002. 24 с.

19. Казарина И.И., Емельянова С.А., Бутко Т.С., Харламов С.А. Опыт организации летнего оздоровительного отдыха детей, больных сахарным диабетом. // Материалы IX Конгресса педиатров России, Москва, 2004. — с. 177.

20. Карпман B.JI. Фазовый анализ сердечной деятельности. // Москва.: Медицина, 1965. -275 с.

21. Кацнельсон JI.A., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз, М.: Медицина, 1990. 227 с.

22. Кацнельсон JI.A., Лысенко B.C., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. 2-ое изд., испр. и доп. - М.: Геотар медицина, 1999. -152.

23. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. Некоронарогенные болезни сердца. Практическое руководство // Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2001. -480 с.

24. Коваленко Т.В., Хузина Г.Р., Ермолаева А.С., Вихарева Е.Г., Зернова В.П. Вегетативная дисфункция у детей и подростков с сахарным диабетом 1-ого типа. // Материалы IX Конгресса педиатров России, Москва, 2004. с. 199.

25. Козлова JI.B., Алимова И.Л. Нарушение клеточной энергетики и состояние диастолической функции левого желудочка при сахарном диабете 1 типа у детей. // Материалы IX Конгресса педиатров России, Москва, 2004. с. 205.

26. Круглова Е.В. Трёхмерная ультразвуковая реконструкция сосудов глаза и орбиты. // Автореферат дисс. к.м.н., Москва, 2003. 24 с.

27. Лазаренко В.И., Полынцев Л.А., Ильенков С.С. Исследование функционального состояния сосудов глаз больных диабетическойретинопатией и макул о дистрофиями. // Материалы научно-практической конференции, Красноярск, 1996. сс. 9 - 12.

28. Марголис М.Г. Заболевания глаз при сахарном диабете. В кн.: Основы офтальмоэндокринологии. Под ред. Н.А. Пучковской. М.: Медицина, 1977. сс. 54- 144.

29. Маркова Е.Ю. Пероральная флюоресцентая ангиография при офтальмопатологии. // Автореферат дисс. к.м.н., Москва, 1994. 25 с.

30. Мелёхина Е.В. Клинико-патогенетические аспекты поражения почек у детей с сахарным диабетом 1 типа. // Автореферат дисс. к.м.н., Москва, 2001. -24 с.

31. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г., Терентьев B.C. Диабетическая ретинопатия. В кн.: Современные концепции клинической эндокринологии, М., 1997.-сс. 56-80.

32. Миленькая Т.М., Терентьев B.C., Бессмертная Е.Г., Дедов И.И. Результаты лечения диабетической ретинопатии аргоновой коагуляцией // Проблемы эндокринологии, 1998. т. 44. - № 4. - сс. 7-12.

33. Муха А.И., Корзенко Л.В., Фёдорова Н.В., Сыромятникова Е.Д. Значение серотонина в патогенезе диабетической ретинопатии и центральной хориоретинальной дистрофии сетчатки. // Вестник офтальмологии, 2002. -т.118.-№4.-сс. 31-33.

34. Неудахин Е.В. Синдром вегетативной дистонии у детей и подростков (мифы или реальность). // Патология сосудов головы и шеи у детей и подростков. Материалы Всероссийского симпозиума 19-20 сентября 2003 года. Москва, 2003. сс. 96 - 99.

35. Ню-тян-де Г., Затушевский И.Ф., Атьков О.Ю. Изучение фаз диастолы по данным объёмно-временных параметров. // Терапевтический архив, 1979. 5. — сс. 78-81.

36. Островская Е.Г., Шадричев Ф.Е., Карпова И.А. Распространённость микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 1 типа. // Второй Российский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. Москва, 2002. сс. 10-11.

37. Пермитина М.В. Ультразвуковые критерии ранних стадий диабетической нефропатии у детей и подростков. // Материалы IX Конгресса педиатров России, Москва, 2004. с. 517.

38. Полунин Г.С., Анджелова Д.В., Беляева М.И. Гемофтальм у больных сахарным диабетом. // Вестник офтальмологии, 2001. № 4. - сс. 21 - 22.

39. Попова В.А. Диагностика и лечение ангиопатий при сахарном диабете у детей. // Автореферат дисс. к.м.н., Ростов-на-Дону, 1990. 21.

40. Скалецкий Н.Н. Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека крысам с экспериментальным сахарным диабетом. / Дисс. канд. мед. наук., М., 1987. 150 с.

41. Скалецкий Н.Н., Кирсанова JI.A., Зарубина О.В. и др. Получение культур островковых клеток из поджелудочной железы кролика для трансплантации. // Трансплантация органов. Львов, 1990. - сс. 124- 125.

42. Скалецкий Н.Н., Фатеева Н.Л., Сухих Г.Т., Молнар Е.М. Трансплантация культур островковых клеток фетальной поджелудочной железы в лечении инсулинозависимого сахарного диабета. // Бюллетень экспериментальной биологии, 1994.-№4.-сс. 355 -363.

43. Слепова О.С., Герасименко В.Л., Захарова Г.Ю., Новикова-Билак Т.И. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний. Сообщение 2. Диабетическая ретинопатия. // Вестник офтальмологии, 2001. № 3. - сс. 35 - 37.

44. Смирнов Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии. // Автореферат дисс. к.м.н., Москва, 1998. 28 с.

45. Хадикова Э.В. Применение метода двухкомпонентного анализа реоофтальмограммы для оценки функционального состояния сосудов глаза. // Вестник офтальмологии, 2002. № 6. - сс. 35 - 38.

46. Шестакова М.В., Кутырина И.М., Рагозин А.К. Роль сосудистого эндотелия в регуляции почечной гемодинамики. // Терапевтический архив, 1994.-№2.-сс. 83 -86.

47. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993. - 347 с.

48. Шульпина Н.Б., Марголис М.Г. Изменения конъюнктивы склеры и роговой оболочки при сахарном диабете. В кн.: Диагностика и лечение глазных заболеваний. / Казань, 1967. с. 245.

49. Шульпина Н.Б. Катаракта. В кн.: Основы офтальмоэндокринологии. Под ред. Н.А. Пучковской. М.: Медицина, 1977. сс. 62 - 70.

50. Adamis A. Is diabetic retinopathy an inflammatory disease? // Br. J. Ophthalmology, 2002. v. 86. - pp. 363 - 365.

51. Agargh E., Cavallin-Sjober U. Peripheral retinal evalution comparing fundus photographs with fluorescein angiograms in patients with diabetus mellitus. // Retina, 1998.-v. 18.-№5.-pp. 420-423.

52. Aiello L., Rand L., Weiss J., e.a. The eyes and diabetes. In: Marble A., Krall L., Bradley R., e.a. eds. Joslin's diabetes mellitus, 12th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1985.-600 pp.

53. Aiello L., Avery R., Arrig P., e.a. Vascular endothelial growth factors in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. // New Engl. J. Medicine, 1994. v. 331. - pp. 1480.

54. Aiello L., Cavallerano D. Ocular complication of diabetes mellitus. In: Kahn C., Weir G. (Eds.) Joslin's diabetes mellitus, 13th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1994.-pp. 771 -793.

55. D'Amore P., Thomson R. Mechanism of angiogenesis. // Annu Rev. Physiol., 1987.-v. 49.-pp. 453.

56. Appen R., Chandra S., Klein R., Myers F. Diabetic papillopathy. // Am. J. Ophthalmology, 1980. v. 90. - pp. 203 - 209.

57. Apple D., Rabb M. Clinicopathologic correlation of ocular disease. / St. Louis, 1978.-500 p.

58. Armaly M., Balgolou P. Diabetes mellitus and the eye. Intraocular pressure and agueous outflow facility. // Arch. Ophthalmology, 1977. v.77. - pp. 493 - 499.

59. Arai Т., Numata К., Tanaka K., Kiba T. e.a. Ocular arterial fluo hemodinamics in patients with diabetes mellitus. // J. Ultrasound in medicine., 1998. v. 17. - № 11.-pp. 675 -681.

60. Armstrong J., Daily R., Dobson H., Gerard L. The incidence of glaucoma in diabetes mellitus. A comparison with incidence in general population. // Am. J. Ophthalmology, 1960. v. 50. - pp. 55.

61. Ashton N. Vascular basement membrane changes in diabetic retinopathy. // Br. J. Ophthalmology, 1974.-v. 58.-pp. 344-351.

62. Bard L. Asteroid hyalitis: relationship to diabetes and hyperholesterolemia. // Am. J. Ophthalmology, 1964. v. 58. - pp. 239 - 242.

63. Barrie T. Progress in diabetic maculopathy. // Br. J. Ophthalmology, 1999. v. 83.-pp. 3.

64. Baum J. Rhino-orbital mucormycosis: occuring in an otherwise apparently healthy individual. // American J. Ophthalmology, 1967. v. 63. - pp. 335 - 339.

65. Becker D. Diabetes Complications in the prepubertal and adolescent age groups. // IDF Bulletin. 1996. - v. 41. - №9. - pp. 34 - 39.

66. Becker L. (Ed.) Principles and practice endocrinology and metabolism, Third edition, 2001.-2477 pp.

67. Berkow J., Orth D., Kelly J. Флюоресцентная ангиография: Техника и интерпретация. // С.-Птб., 2000. 159 с.

68. Bilous R., Marchall S. Clinical aspects of nephropathy. In: International textbook of diabetes mellitus. / Edd. K. Alberti, P. Zimmet, R. DeFronzo // John Wiley & Sons Ltd. - 1997. - Vol. 2. - pp. 1363 - 1388.

69. Bolondi L., Gandolfi L., Labo G. (Edd.) Diagnostic ultrasound in Gastroenterology. / Piccin, Bologna, 1999. 544 p.

70. Borch-Johnsen K., Deckert T. Complications of Diabetes: the changing scene. -In: International textbook of diabetes mellitus / Ed. K.Alberti, P. Zimmet., R. DeFronzo // John Wiley & Sons Ltd. 1997. - Vol. 2 - pp. 1283 - 1291.

71. Brayton R.G., Stokes P.E., Schwartz M.S., Louria D.B., Effect of alcohol and various diseases on leukocyte mobilization, phagocytosis, and intracellular bacterial killing. N. Engl. Journal of Medicine, 1970. v. 282. - pp. 123 - 129.

72. Bresnick GH, Davis MD, Myers FL, et al: Clinicopathologic correlation in diabetic retinopathy: II. Clinical and histologic appearances of retinal capillary microaneurysms. // Arch. Ophthalmol., 1977. v. 95/ - pp. 1215-1221.

73. Bresnick G.H., Engerman R.L., Davis M.D., et al: Patterns of ischemia in diabetic retinopathy. // Trans Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol., 1976. v. 81. -pp. 694 - 699.

74. O'Brien C., Molsberry J., Allen J. Diabetic cataract: incidence and morphology in 126 young diabetic patients. // JAMA, 1934. v. 103. - pp. 892 - 897.

75. Brown C., Burman D. Transient cataract in a diabetic child with hyperosmolar coma. // Br. J. Ophthalmology, 1973. v. 57. - pp. 429 - 433.

76. Busch U., Renner U., Theiss W. (Hrss.) Kardiologie. Angiologie. / Urban & Schwarzenberg, Munchen, 1993.-451 s.

77. Caird F., Pirie A., Ramsell T. The epidemiology of diabetic blindness. In: Diabetes and the Eye, Oxford, 1969.

78. Canas-Barauch F., Miyamoto K., Alport J., et all. Integrin-mediated neutrophil adhesion and retinal leukostasis in diabetes. // Invest. Ophthalmology Vis. Sci., 2000. -v. 41.-pp. 1153- 1158.

79. Chase P., Eisenbarth G. Diabetes mellitus. In: W. Hay, A. Hayward (Edd.) Current pediatric diagnosis and treatment, 16-th edition. New Jork, Lange medical book, 2003.-pp. 978-985.

80. Clauss M., Gerlach M., Gerlach H., et al. Vascular permeability factor: a tumor-derived polypeptide that induces endothelial cell and monocyte procoagulant activity and promotes monocyte migration. //J. Exp. Medicine, 1990. v. 172. - pp. 1535 -1545.

81. Cogan D., Kuwabara R. Ocular microangiopathy in diabetes. In: Kimura S., Caigill W. (Eds.) Vascular complication of diabetes mellitus, 1967. p. 53.

82. Cogan D., Kuwabara T. The mural cells in perspective. // Arch. Ophthalmology, 1967.-v. 78.-pp. 133- 139.

83. Cogan D., Toussaint D., Kuwabara T. Retinal vascular patterns. IV. Diabetic retinopathy. // Arch. Ophthalmology, 1961. v. 66. - pp. 366 - 368.

84. Costantino L., Rastell G., Vianello P., et al. Diabetes complications and their potential prevention: aldose reductase inhibition and other approaches. Med. Res. Rev., 1999.-v. 19.-pp. 3- 12.

85. Dal-Jorgensen K. (Ed.) ISPAD Consensus Guidelines for the management of Type 1 Diabetes Mellitus in children and adolescent., Zeisst 2000. - 125 pp.

86. Danne Т., Kordonouri O., Enders I., Hovener G. Monitoring for retinopathy in children with type 1 diabetes. // Acta paediatr. Supl., 1998. v. 425. - pp. 35 - 41.

87. Davidson NJ, Sowden JM, Fletcher J. Defective phagocytosis in insulin controlled diabetics: evidence for a reaction between glucose and opsonising proteins. J. Clin. Pathol., 1984. v. 37. - pp. 783 - 792.

88. Davis M. Vitreous contraction in proliferative diabetic retinopathy. // Arch. Ophthalmology, 1965. v. 74. - pp. 741 - 751.

89. Davis M. The natural course of diabetic retinopathy. // Trans. Amer. Acad. Ophthal. Otolaring., 1968. v.12. - pp. 237 - 242.

90. Delamaire M, Maugendre D, Moreno M, et al. Impaired leucocyte functions in diabetic patients. // Diabet. Med., 1997. v. 14. - 1. - pp. 29 - 35.

91. De Venecia G, Davis MD Engerman R: Clinicopathologic correlations in diabetic retinopathy: I. Histology and fluorescein angiography of microaneurysms. // Arch. Ophthalmol., 1976. v. 94. - pp.1766 - 1775.

92. Diabetic retinopathy study research group. A modification of the airlie house classification of diabetic retinopathy. Diabetic retinopathy study (DRS) report no. 7. //Invest. Ophthalmology, 1981.-v. 21. pp. 210-223.

93. Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial // Kid. Int. 1995. - Vol. 47. - pp. 1703 -1720.

94. Ditzel J., Beaven D.W., Renold A.E. Early vascular changes in diabetes mellitus. // Metabolism, 1960. v. 9. - pp. 400 - 407.

95. Dorman J., OLeary L., Koeler A. Epidemiology of childhood diabetes / in: "Childhood and adolescent diabetes" Edited by C. Kelnar, 1995. pp. 139 - 159.

96. Early treatment diabetic retinopathy study research group. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early treatment diabetic retinopathy study report No. 1. // Arch. Ophthalmology, 1985.-v. 103.-pp. 1796.

97. Early treatment diabetic retinopathy study. Effects of aspirin treatment on diabetic retinopathy. ETDRS report number 8. // Ophthalmology, 1999. v. 50. - pp. 757-765.

98. Eisenbarth G., Ziegler G., Colmann P. Pathogenesis of insulin-dependent (Type I) diabetes mellitus. In: Cahn R., Weir G. (Edd.) Joslin's Diabetes mellitus, Lea and Febiger, Philadelphia, 1994. pp. 216 - 239.

99. Eisenbaum A. Eye. In: W. Hay, A. Hayward (Edd.) Current pediatric diagnosis and treatment, 16-th edition. New Jork, Lange medical book, 2003. pp. 420 - 448.

100. Erckenbracht J., Flesch S., Frieling Th., Zieger D. Die autonome diabetische Neuropatie des Gastrointestinaltraktes. // Deutsches Arzetblatt, 1996. Bd. 93. - 27. -ss. 1436- 1440.

101. Eshbaugh CG, Siatkowski RM, Smith JL, Kline LB. Simultaneous, multiple cranial neuropathies in diabetes mellitus. J. Neuroophthalmol., 1995. v. 15. - pp. 219-228.

102. Esperance F. Argon laser photocoagulatiuon of diabetic retinal neovascularisation (a five-year appraisal) // Trans. Amer. Acad. Ophthalmol. Otolaryng., 1977. v. 77. - pp. 6 - 24.

103. Faser-Bell S., Capon M. Optic disk swelling in an adolescent with insulin dependent diabetes mellitus. // Clinical and Experimental Ophthalmology, 2002. v. 30.-6.-pp. 434-436.

104. Flinn Th.E., Flinn J.T., Chang S. Pediatric retinal examination and diseases. In: P.Gallin (Ed.) Pediatric Ophthalmology, New Jork, 2000. pp. 257 - 283.

105. Frank R. On the pathogenesis of diabetic retinopathy. A 1990 update. // Ophthalmology, 1991.-v. 98. №5.-pp. 586 - 593.

106. Friedman E., Smith Т., Kuwabara T. Retinal microcirculation in vivo. // Invest. Ophthalmology, 1964.-v. 3. pp. 217 - 225.

107. Funahashi Т., Fink A.I. The pathology of the bulbar conjunctiva in diabetes mellitus. I. Microaneurysms. // Am. J. Ophthalmol., 1963. v. 55. - pp. 504 - 511.

108. Gallin P. Pediatric Ophthalmology. A Clinical Guide, New Jork, 2000. 367 p.

109. Gass J.D. Stereoscopic atlas of macular diseases, 4th Ed., St.Louis, MO: Mosby JearBook, 1997.

110. Gibson D., Brown D. Measurments of instytianonos left ventricular volumes and filling rate in man by echocardiography. // Brit. Heart J., 1973. v. 35. - 5. - pp. 559.

111. Hecker W. Stofwechselerkrankungen. In: Klinik. Leitfaden Paediatrie. (Hrsg. von S.Illing u. S.Spranger), 1993. ss. 319 - 329.

112. Henkind P. The eye in diabetes mellitus; signs, symptoms, and their pathogenesis. In; Mausolf F.A. ed. The eye and systemic disease. 2nd ed. St Louis: С V Mosby, 1980: 187-203.

113. Hoffmann M. Concerning diseases of the ocular nerves in diabetes mellitus. // Arch. Ophthalmology, 1914. v. 43. - pp. 39 - 49.

114. Hyndiuk R., Kazarian E., Schultz R., Seideman S. Neurotrophic corneal ulcers in diabetes mellitus. // Arch. Ophthalmology, 1977. v. 94. - pp. 193 - 196.

115. Ishibashi T, Tanaka K, Taniguchi Y: Disruption of blood-retinal barrier in experimental diabetic rats: An E.M. study. // Exp. Eye Res., 1980. v. 30. - pp. 401.

116. Ishida N., Rao G., del Gerro M., Aquaello J. Corneal nerve alterations in diabetes mellitus.//Arch. Ophthalmology, 1984.-v. 102.-pp. 1380- 1384.

117. Jacobs J. Pediatric rheumatology for the practitioner. / Springer Verlag, Berlin, 1992.-714 p.

118. Jalli P., Hellsteadt Т., Immonen J. Early versus late staining of microaneurysms in fluorescein angiography. // Retina, 1997. v. 17. - №3. - pp. 211 - 215.

119. Joussen A., Poulaki V., Qin W., et al. Retinal VEGF induces ICAM-1 and eNOS expression and initiates diabetic retinal leukocyte adhesion in vivo. // Am. J. Pathology, 2002. v. 160. - pp. 501 -509.

120. Kachmaryk M., Trimble S., Gieser R. Cilio-retinal artery occlusion in sickle cell trait and rheumatoid arthritis. // Retina, 1995. v. 15. - 6. - pp. 501 - 504.

121. Kahn H.A., Moorhead H.B. Statistics of Blindness in the Model reporting Area. Washington, US government printing office, 1973.

122. Kahn A., Husid A., Allen J. e.a. Insulin acutely inhibits cultured vascular smooth muscle cell contraction by nitric oxide synthase-dependet pathway. // Hypertension, 1997. v. 30. - pp. 928 - 933.

123. Kahn A., Allen J., Seidel Ch. e.a. Insulin increases NO-stimulated guanylate cyclase activity in cultured VSMC while raising redox potential. // Hypertension, 2000. v. 278. - Issue 4, E627-E633.

124. Kato S., Shiokawa A., Fukushima H. Glycemic control and lens transparency in patients with type I diabetes mellitus. // Am. J. Ophthalmology, 2001. v. 131. - № 3.-pp. 301 -304.

125. Mc'Kay R., Mc'Carty C., Taylor H. Diabetic retinopathy in Victoria, Australia: The visual Impairment project. // Br. J. Ophthalmology, 2000. v. 84. - pp. 865.

126. Kelnar Ch. (Ed.) Childhood and adolescent diabetes. Chapman and Hall Medical, London, 1995. 633 pp.

127. King G., Ishii H., Koya D. Diabetic vascular dysfunctions: a model of excessive activation of protein kinase C. // Kid. Int., 1997. v. 52 (Suppl. 60). - pp. S77 - S85.

128. Klein B.E.K., Klein R, Moss S. Prevalence of cataracts in population based study of persons with diabetes mellitus. // Ophthalmology, 1985. v. 92. - pp. 1191 — 1203.

129. Klein R., Klein B.E.K, Moss S. The Wisconsin Epidemiological Study of diabetic Retinopathy: II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. // Arch. Ophthalmology, 1984. v. 102. - pp. 520 -526.

130. Kmodsen L., Lervang H. Can a cilio-retinal artery influence diabetic maculopathy? //Br. J. Ophthalmology, 2002. v. 86. -№ 11. - pp. 1252 - 1255.

131. Kohner EM: Dynamic changes in the microcirculation of diabetics as related to diabetic microangiopathy. // Acta Med Scand Suppl., 1975. 41. - pp. 578.

132. Kowluru R., Tang J., Korn T. Abnormalities of Retinal metabolism in diabetes and experimental Galactosemia. // Diabetes, 2001. v. 50. - № 8. - pp. 1938 - 1942.

133. Kuwabara Т., Cogan D. Retinal vascular patterns: VI. Mural cells of the retinal capillaries. // Arch. Ophthalmology, 1963. v. 69. - pp. 69-75.

134. Mc'Lean A., Maumenee A. Hemangioma of the choroid. // Am. J. Ophthalmology, 1960. v. 50. - pp. 3 - 11.

135. Larson D., Carson M., Haudenschild C. Junctional transfer of small molecules in cultured bovine brain microvascular endothelial cells and pericytes. // Microvascular Research, 1987.-v. 34.-pp. 184- 199.

136. Li Y.M. Glucation ligand binding motif in lactoferrin. Implications in diabetic infection. // Adv. Exp. Med. Biol., 1998. v. 443. - p. 57.

137. Little H., Jack R., Patz A. (Edd.) Diabetic retinopathy, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983.-250 pp.

138. Lu M., Perez V. VEGF increases retinal vascular ICAM-1 expression in vivo. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1999.-v. 40.-pp. 1808- 1812.

139. Mathiesen E., Ronn В., Storm B. e.a. The natural course of microalbumunuria in insulin dependent diabetes: a 10-Jears prospective study. // Diabetes Med., 1995. v. 12.-№6. -pp. 482-487.

140. Mackool В., Lowitt M., Dover J. Skin manifestation of diabetes mellitus. In: Kahn C., Weir G. (Eds.) Joslin's diabetes mellitus, 13th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1994. pp. 900 - 954.

141. May R., Goyal R. Effects of diabetes mellitus on the digestive system. In: Kahn C., Weir G. (Eds.) Joslin's diabetes mellitus, 13th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1994.-pp. 921 -954.

142. Melder R., Koenig G., Witwer В., et al . During angiogenesis vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor regulate natural killer cell adhesion to tumor endothelium. // Nat. Medicine, 1996. v. 2. - pp. 992 - 997.

143. Miller J., Adamis A., Shima D., et al. Vascular endothelial growth factor/ vascular permeability factor is temporary and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model. // Am. J. Pathology, 1994. v. 145. - pp. 574 -584.

144. Mizutani M., Kern Т., Lorenzi M. Accelerated death of retinal microvascular cells in human and experimental diabetic retinopathy. // J. Clin. Investigations, 1996. -v. 97.-pp. 2883-2890.

145. Miyamoto K., Khosrof S., Bursell S., et all. Prevention of leukostasis and vascular leakage in streptosozin-induced diabetic via intercellular adhesion molecul-1 inhibition. // Proc. National Acad. Sci. USA, 1999. v. 96. - pp. 10836 - 10841.

146. Miyamoto K., Khosrof S., Bursell S.-E., et al. Vascular endothelial growth factor-induced retinal vascular permeability is mediated by intercellular adhesion molekule-1 (ICAM-1). //Am. J. Pathology, 2000. v. 156. - pp. 1733 - 1739.

147. Mohr S., Xi X., Tang J., Kern T. Caspase activation in Retinas of Diabetic and Galactosemic Mice and Diabetes Patients. // Diabetes, 2002. v. 51. - № 4. - pp. 1171 - 1179.

148. Nesto R., Zarich S., Jacoby R., Kamalesh M. Heart disease in diabetes. In: Kahn C., Weir G. (Eds.) Joslin's diabetes mellitus, 13th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1994.-pp. 836-851.

149. Novotny H., Alvis D. A method of photographing fluorescence in circulation blood in the human retina. // Circulation, 1961. v. 24. - pp. 82 - 86.

150. Nussbaum E., Hall W. Rinocerebral mucormicosis: changing patterns of disease. //Surg. Neurol., 1994.-v. 41.-pp. 152- 158.

151. Okamoto N., Nishimura J., Goami K., Harris S. Effect of hyperbaric oxygen on ophthalmic artery blood velocity in patients with diabetic neuropathy. // Japan J. of Ophthalmology, 1998. v. 42. -№ 5. - pp. 406 - 410.

152. Ossama A., Haddad W., Saad M. Prevalence and risk factors among Oman diabetics. // Br. J. Ophthalmology, 1998. v. 82. - № 8. - pp. 901 - 906.

153. Pahor D. Automated static perimetry as a screening method for evalution of retinal perfusion in diabetic retinopathy. // Int.-Ofthalmol., 1997-1998. v.21. - № 6. -pp. 305-309.

154. Qaum Т., Xu Q., Jaussen A., et al. VEGF-initiated blood-retinal barrier breakdown in early diabetes. // Ophthalmology Vis. Sci., 2002. v. 42. - pp. 2408 -2413.

155. Mc'Rae S., Engerman R., Hatchell D., Hyndiuk R. Corneal sensitivity and control of diabetes. // Cornea, 1982. v. 1. - pp. 223 - 226.

156. Rand L.I., Krolewski A.S., Aiello L.M., e.a. Multiple factors in the prediction of risk of proliferative diabetic retinopathy. // New Engl. J. Medicine, 1985. 313. - pp. 1433.

157. Rand L.I. Diabetes and the eye. In: K. Becker (Ed.) Principles and practice of endocrinology and metabolism. Third edition, 2001. pp. 1418 - 1424.

158. Rich R. (Ed.) Clinical immunology. Principles and practice. Second edition, Mosby, London, 2002., vv. 1,2.

159. Rogell G. Corneal hypesthesia and retinopathy in diabetes mellitus. // Ophthalmology, 1980. v. 87. - pp. 229 - 233.

160. Roys P., Steinmann B. Connective tissue and its heritable disorders. / Wiley -Liss, Ney Jork, 1993. 709 p.

161. Rosberger D., Schachat A., Bressler S., Bressler N. Avaibility of color fundus photographs from previous visit affects practice patterns for patients with diabetes mellitus. // Arch. Ophthalmol., 1998.-v. 116.-№ 12.-pp. 1607- 1610.

162. Shabo A., Maxwell D., Shintaku P. Immunogenic vasculitis and its role in diabetic ocular diseases. In: Little H., Jack R., Patz A. (Edd.) Diabetic retinopathy, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983. pp. 150 - 177.

163. Safir A., Paulsen E., Klayman J. Elevated intraocular pressure in diabetic children. // Diabetes, 1964. v. 13. - pp. 161 - 166.

164. Sharma N., Gardiner Т., Archer T. A morphologic and autoradiographic study of cells death and regeneration in the retinal microvasculature of normal and diabetic rats. // Am. J. Ophthalmology, 1985. v. 100. - pp. 51 - 60.

165. Schroeder S., Palinski W., Schmidt-Schonbein G. Activated monocytes and granulocytes, capillary nonperfusion and neovascularisation in diabetic retinopathy. // American J. of Pathology, 1991.-v. 139.-pp. 81 100.

166. Schicke S. Color duplex sonography in ophthalmology. // Toshiba medical system journal, 2002. v. 2. - No 2. - pp. 14-17.

167. Schwarzt J.N., Donelly E., Klintworth G. Ocular and orbital phycomycosis. // Surv. Ophthalmology, 1977. v. 22. - pp. 3 - 28.

168. Siegenthaler W. Differential Diagnose innererer Krankheiten. // Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1993. 724 s.

169. Sobrevia L., Mann G. Dysfunction of the endothelial nitric oxide signaling pathway in diabetes and hyperglycemia. // Exp. Physiology, 1997. v. 82 - No. 3. -pp. 423-452.

170. Sobrevia L., Mann C. Dysfunction of the endothelial nitric oxide signaling pathway in diabetes and hyperglycemia. // Experimental Physiology, 1997. v. 82. -З.-рр. 423 -452.

171. Soeldner J., Christcopoulos P., Gleason R. Mean retinal circulation time as determined by fluorescein angiography in normal, prediabetic and chemical diabetic subjects. // Diabetes, 1976. v. 25. - pp. 903 - 910.

172. Sorsby A. The incidence and causes of blindness in England and Wales. // Her Mayesty's, Stationery Office Reports of public health and medical subjects, 1972. -v. 28.-pp. 33-51.

173. Smith J. Asteroid hyalitis and diabetes mellitus. // Trans Am. Acad. Ophthalmology and Otolaryngology, 1965. v. 69. - pp. 269 - 278.

174. Stewart J., Collier A., Patrick A., e.a. Alternations in monocyte receptor function in type 1 diabetic patients with ketoacidosis. // Diabetic Medicine, 1991. v. 8.-pp. 213-219.

175. Takamine J. Disorders of chorioidal circulation in diabetic maculopathy. // Nippon Ganka Gakkai-Zasshi, 1998. 102. - №8. - pp. 487 - 494.

176. The second report of diabetic retinopathy study findings of diabetic retinopathy study group. // Ophthalmology, 1978. v. 85. - 81 - 87.

177. Thomas H., Kay Th. Beta cell destruction in the development of autoimmune diabetes in the non-obese diabetic (NOD) mouse. // Diabetes and Metabolism, 2000. -v. 16.-4.-pp. 251 -261.

178. Tilton R., Miller E., Kilo C., et al. Pericyte form and distribution in rat retinal and uveal capillaries. // Invest. Ophthalmology Vis. Sci., 1985. v. 26. - pp. 68-73.

179. Trautmann A., Schmidt-Grendelmeier P., Krueger K., et al. T-cells and eosinophils cooperate in the induction of bronchial epithelial cell apoptosis in asthma. // J. Allergy Clin. Immunology, 2002. v. 109. - 2. - pp. 329 - 337.

180. Tsutsumi K, Inoue Y, Yeshida C. Acceleration of development of diabetik cataract by hyperlipidemia and low high-density lipoprotein in rats. // Biol. Pharm. Bull., 1999. v. 22. - pp. 37 - 45.

181. Turtz С.A., Turtz A.I. Reversal of lens changes in early diabetes. // Am. J. Ophthalmology, 1958. v. 46. - pp. 219 - 220.

182. Vinores S., Youssri A., Luna J. Upregulation of vascular endothelial growth factor in ischemic and non-ischemic human and experimental retinal disease. // Histol. and Histopathology, 1997. v. 12. - pp. 99 - 109.

183. Wahren J. C-peptide revisited new physiological effects and therapeutic implications. // Intern. Medicine, 1996. - v. 240. - No. 3. - pp. 115 - 124.

184. Wahren J. C-peptide have a physiological role? // Diabetologia. 1994. - v. 37. - Suppl. 2. - pp. 99- 107.

185. Wahren J. New aspects of C-peptide physiology. // Hormone and metabol. Research, 1998. v. 30. - No. 1. - pp. 2 - 4.

186. Wahren J., Eckberg K., Johansson J., Henricksson M. e.a. Role of C-peptide in human physiology. // Molecular Pharmacology, 2000. v. 278. - 5. - pp. 759 - 768.

187. Waite J.H., Beetham W.P. Visual mechanism in diabetes mellitus. Comparative study of 2002 diabetics and 457 non-diabetics for control. // New. Engl. J. Of Medicine, 1935. v. 212. - pp. 367-379; 429 - 443.

188. Yanoff M., Fine В., Berkow J. Diabetic lacy vacuolation of iris pigment epithelium: a histopathologic report. // Am. J. Ophthalmology, 1970. v. 69. - pp. 201-210.

189. Zorrilla C., Kozak G.P. Ophtalmoplegia in diabetes mellitus. // Arm. Intern. Medicine, 1967. v. 67. - pp. 968 - 976.