Клинико-генетические аспекты ишемического инсульта у пациентов в возрасте до 50 лет тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Кимельфельд, Екатерина Игоревна

• Кимельфельд, Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кимельфельд, Екатерина Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль наследственного фактора в развитии инсульта

1.2 Моногенные формы сосудистых заболеваний головного мозга

1.3 Мультифакториальные формы сосудистых заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Анализ вклада -5Т/С полиморфизма гена GP1BA в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста

4.2 Анализ вклада G20210A полиморфизма гена F2 в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста

4.3 Анализ вклада G1691A полиморфизма гена F5 в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста

4.4 Анализ вклада С677Т полиморфизма гена MTHFR в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста

4.5 Анализ вклада I/D полиморфизма гена АСЕ в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста

4.6 Анализ вклада IVS9-675C>A полиморфизма гена HIF1A в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста

4.7 Анализ вклада rs3219023 полиморфизма гена PARP1 в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста

4.8 Клинико-генетические сопоставления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АГ

АД

АДФ

АТФ

БЦА

ГЛЖ

ДИ

ДС

ИИ

им

кт

ли

лпвп

лпнп

лпонп

МАГ МРТ

ОНМК

ОР

ПААГ ПЦР

РААС

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

артериальная гипертония

артериальное давление аденозиндифосфат аденозинтрифосфат брахиоцефальные артерии гипертрофия левого желудочка доверительный интервал дуплексное сканирование ишемический инсульт инфаркт миокарда компьютерная томографи липопротеиды

липопротеиды высокой плотности

липопротеиды низкой плотности

липопротеиды очень низкой плотности

магистральные артерии головы

магнитно-резонансная томография

острое нарушение мозгового

кровообращения

относительный риск

полиакриламидный гель

полимеразная цепная реакция

ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД сахарный диабет

СМА средняя мозговая артерия

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ССК свертывающая система крови

ТГ триглицериды

ТИА транзиторная ишемическая атака

ФВ фактор фон Виллебранда

ФК фолиевая ктслота

ХС холестерин

АСЕ ангиотензинпревращающий фермент

церебральная аутосомно-доминантная CADASIL артериопатия с субкортикальными

инфарктами и лейкоэнцефалопатией

FII фактор свертывания II

FV фактор свертывания V

Gb3 глоботриаозилцерамид

GPIb гликопротеин lb

j^p Hypoxia-Inducible Factor 1 (индуцируемый

гипоксией фактор 1)

митохондриальная энцефалопатия с MELAS лактат-ацидозом и инсультоподобными

эпизодами

MTHFR 5,10-метилентетрагидрофолат редуктаза „ т. ______ Nicotinamide-Adenine-Dinucleotide

NAD (НАД)

(никотинамидадениндинуклеотид)

NADPH (НАДФ)

NFkB

NM DA

NO

NOS

PARP-1

TNF-a (ФНР-а) VEGF

Nicotinamide-Adenine-Dinucleotide-Phosphate

(никотинамидадениндинуклеотидфосфат)

Nuclear Factor kB (ядерный фактор kB)

N-methyl-D-aspartate (N-Merafl-D-

аспартат)

Nitric Oxide (оксид азота)

Nitric Oxide Synthase (синтетаза оксида азота)

Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 (полимераза 1 поли(АДФ-рибозы))

Tumor Necrosis Factor а (фактор некроза опухоли a)

Vascular Endothelial Growth Factor (фактор роста эндотелия сосудов)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты ишемического инсульта у пациентов в возрасте до 50 лет»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема сосудистых поражений нервной системы является одной из самых важных в клинической неврологии [3,4,33]. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям (World Development Report) ежегодно в мире от инсульта умирает 4,7 млн. человек [3]. По данным ВОЗ смертность от цереброваскулярных заболеваний уступает лишь смертности от заболеваний сердца и опухолей различных локализаций и достигает в экономически развитых странах 11-12% [10]. Половина всех инсультов приходится на трудоспособный возраст и лишь около 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе [2,33].

По данным различных исследований частота инсульта в молодом возрасте колеблется от 2,5 до 10% [7]. Этиология и патогенез нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста отличаются от таковых в старшей возрастной группе, и часто при рутинном обследовании остаются неизвестными (до 40%) [7,93]. Отсутствие четких данных о природе сосудистого поражения затрудняет проведение адекватной вторичной профилактики ишемического инсульта.

Для улучшения качества диагностики, лечения и профилактики ишемического инсульта (ИИ) требуется расширение алгоритма обследования молодых пациентов и введение новых методов в повседневную практику.

В настоящее время активно проводятся исследования, направленные на поиск генов-кандидатов развития многофакторной сосудистой патологии во всех возрастных группах. Гены, принимающие участие в развитие ишемического инсульта, можно разделить на категории: гены факторов риска развития ишемического инсульта, гены, влияющие на сосудистую реактивность, гены, определяющие устойчивость ткани мозга к ишемии. Эти категории не являются взаимоисключающими [93].

Не вызывает сомнения, что одной из основных причин возникновения ишемических инсультов является тромбоз церебральных артерий. Повышенная свертываемость крови, известная также как предтромботическое состояние, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не привели бы к таковому у здоровых индивидов. Известны следующие тромбогенные факторы: стимуляция или повреждение сосудистой стенки (в результате эндотелиальной дисфункции), активация тромбоцитов, активация факторов свертывания крови, ингибирование фибринолиза, застой крови.

В развитии эндотелиальной дисфункции одну из ведущих ролей играет хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, важным компонентом которой является ангиотензинпревращающий фермент (ACE). Marcus с соавт. была найдена ассоциация между D/D генотипом по I/D полиморфному локусу гена АСЕ и высоким риском лакунарных инсультов [149], а в нашей стране ассоциация данного генотипа с риском развития гемодинамически значимых стенозов сонных артерий [14].

Ген F2 кодирует коагулирующий фактор II - протромбин, который входит в состав сложного комплекса белков, образующих свертывающую систему крови, и является одним из ее главных компонентов. В ходе протеолиза протромбина образуется тромбин. Poort с соавт. [179] был описан полиморфный локус G20210A, расположенный в 3'-фланкирующей области гена F2 [74]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что аллель А по G20210A полиморфизму гена F2 является фактором повышенного риска развития венозного тромбоза в различных популяциях [185]. Однако, в некоторых исследованиях такой ассоциации найдено не было [27]. В ряде исследований была выявлена ассоциация гена F2 с риском развития ишемического инсульта [8].

Коагулирующий фактор V (FV) секретируется в результате активации

тромбоцитов. В гене F5 был обнаружен полиморфный локус G1691А

7

(мутация Лейдена). Мутация Лейдена ассоциирована с устойчивостью к активированному протеину С, и является причиной гиперкоагуляционной активности FV, что может приводить к развитию тромбозов. Только несколько исследований случай - контроль обнаружили ассоциацию между мутацией и риском развития ишемического инсульта или транзиторной ишемической атакой [61, 166, 211], в то время как в других работах данной ассоциации не выявлено [52, 139].

Гликопротеин lb (GPIb) - тромбоцитарный белок, экспрессирующийся на поверхности клеточной мембраны. Гликопротеин lb входит в состав гликопротеинового комплекса GPIb/IX/V, который функционирует как рецептор для фактора фон Виллебранда (ФВ). -5Т/С полиморфизм гена GP1BA [118] приводит к нарушению регуляторной последовательности (элемент Козак), что оказывает влияние на эффективность трансляции и приводит к увеличению плотности рецепторного комплекса GPIb/IX/V, обнаруживаемого на мембранах тромбоцитов [25, 26, 55], что, в свою очередь, может способствовать развитию тромбообразования.

Одним из основных ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты (ФК) в организме человека, является 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). При структурных и функциональных нарушениях данного фермента происходит накопление гомоцистеина в организме, который способствует интенсификации процессов перекисного окисления липидов, изменению структуры сосудистой стенки, активации тромбоцитов и коагуляционного каскада. Одной из причин повышения уровня гомоцистеина в плазме крови являются изменения в гене, кодирующем синтез 5,10-

метилентетрагидрофолатредуктазы. В последнее время неоднократно проводились исследования, посвященные изучению вклада полиморфного варианта С677Т гена MTHFR в развитие инсульта, но их результаты остаются достаточно противоречивыми [8,120,177].

Кроме изучения молекулярно-генетических основ факторов риска ишемического инсульта, ведутся поиски генов, вовлеченных в комплекс генетических реакций, запускаемых фокальной ишемией, непосредственно определяющих тканевой ответ на ишемическое повреждение и участвующих в формировании морфологического дефекта (индивидуальной чувствительности головного мозга к ишемии).

Важную роль в развитии ишемического повреждения ткани мозга играет уровень его трофического обеспечения, который во многом определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, а также влияет на механизмы некротической смерти клеток и репаративные процессы [5,218].

В этом отношении интересны гены PARP1 и HIFI А. На кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова совместно с Отделом молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН было проведено исследование, в котором была выявлена ассоциация rs3219023 полиморфного локуса гена PARP1 с объемом очага поражения и тяжестью состояния пациентов [201]. А в отношении гена HIF1A Отделом молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН была выявлена ассоциация IVS9-675С>А полиморфизма данного гена с атеротромботическим инсультом [17].

В связи с вышесказанным особую актуальность приобретают исследования, посвященные изучению возможностей молекулярно-генетического прогнозирования индивидуального риска инсульта, особенно у пациентов молодого трудоспособного возраста.

Одним из возможных подходов к решению данной проблемы является выделение и изучение групп генов, потенциально вовлеченных в патогенез заболевания, изучение взаимосвязи не только с ишемическим инсультом как

таковым, но и с отдельными его патогенетическими вариантами, с учетом возрастных и половых различий.

Цель работы:

Изучение влияния полиморфных вариантов генов системы гемостаза, обмена гомоцистеина, ренин-ангиотензиновой системы и генов, регулирующих процессы программированной клеточной смерти на риск развития и особенности течения ишемического инсульта у пациентов в возрасте до 50 лет

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности течения и основные факторы риска ишемического инсульта у больных в возрасте до 50 лет.

2. Провести анализ полиморфных вариантов генов системы гемостаза (F2, F5, GP1BA) у пациентов с атеротромботическим, лакунарным и «криптогенным» инсультом в возрасте до 50 лет.

3. Провести анализ С677Т полиморфизма гена MTHFR у пациентов данной группы.

4. Провести анализ гена ангиотензинпревращающего фермента по I/D полиморфизму у пациентов этой возрастной категории.

5. Провести анализ аллельных вариантов генов, регулирующих процессы программированной клеточной смерти: PARP1 и HIFI А, по изученным полиморфным локусам, оценить их влияние на тяжесть течения ишемического инсульта у пациентов в возрасте до 50 лет.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное клинико-генетическое обследование пациентов с ишемическим инсультом в возрасте до 50 лет с определением факторов риска сосудистой патологии в данной возрастной группе.

Впервые проведен анализ вклада генов F2, F5, GP1BA, MTHFR, АСЕ в развитие ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет при атеротромботическом, лакунарном и «криптогенном» вариантах.

Установлена ассоциация аллеля -5С и связанных с ним генотипов -5С/С и -5Т/С по -5Т/С полиморфизму гена GP1BA с риском развития ишемического инсульта у мужчин молодого возраста. Выявлено, что аллель -5С и связанные с ним генотипы -5С/С и -5Т/С также являются фактором повышенного риска лакунарного ишемического инсульта (ЛИ) у мужчин. Кроме того, данные генотипы ассоциированы с развитием ишемического инсульта, вызванного тромбозом магистральных артерий головы, у пациентов в возрасте до 50 лет. Показано, что G20210A полиморфизм гена F2 ассоциирован с риском развития ишемического инсульта в результате артериального тромбоза МАГ, а 1691А аллель по G1691А полиморфизму гена F5 чаще встречается при ЛИ. В отношении генов MTHFR и АСЕ ассоциации с ИИ в данной возрастной группе выявлено не было.

Впервые проведен анализ вклада генов PARP1 и HIF1A в развитие и течение ишемического инсульта у пациентов молодого возраста. Установлено, что эти гены не влияют на риск развития инсульта. Однако, у мужчин выявлена ассоциация генотипов G/A и G/G по G/A полиморфному локусу 1-го интрона (rs3219023) гена PARP1 с более тяжелым течением атеротромботического инсульта, как на первые, так и двадцать первые сутки инсульта. Полученные результаты подтверждают гипотезу о различии апоптотической программы и молекулярных механизмов реакции головного мозга на ишемию у мужчин и женщин [156].

Практическое значение работы.

Выявление генетических маркеров риска цереброваскулярных заболеваний расширяет возможности первичной профилактики ишемического инсульта, позволяет разработать новые подходы к

диспансеризации практически здоровых лиц из групп риска с целенаправленным и комплексным обследованием и превентивным лечением.

Диагностика -5Т/С полиморфизма гена GP1BA, G20210A полиморфизма гена F2 и G1691А полиморфизма гена F5 позволит применять анализ данных генотипов для определения необходимости проведения первичной профилактики у лиц с отягощенным наследственным анамнезом.

Выявленная ассоциация генотипов G/A и G/G по г s3219023 полиморфному локусу гена PARP1 с более тяжелым течением атеротромботического инсульта у мужчин позволит применять анализ данного полиморфизма в качестве критерия прогнозирования течения и исхода заболевания.

Изучение генетических основ индивидуальной чувствительности мозга к ишемии с учетом тендерных различий позволяет определять новые мишени для лечения инсульта в виде необходимости и возможности применения селективных ингибиторов фермента PARP1 с учетом половых различий, для чего необходима разработка концепции клинического исследования таких препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

1. -5Т/С полиморфизм гена GP1BA ассоциирован с развитием ишемического инсульта у мужчин в возрасте до 50 лет.

2. G1691А полиморфизм гена F5 ассоциирован с развитием лакунарного ишемического инсульта у пациентов в возрасте до 50 лет.

3. G20210A полиморфизм гена F2 ассоциирован с повышенным риском развития ишемического инсульта в результате тромбоза брахиоцефальных артерий, и не влияет на риск развития других патогенетических вариантов инсульта.

4. гб3219023 полиморфизм гена PAR.P1 ассоциирован с выраженностью неврологического дефицита на первые сутки заболевания у мужчин, а при атеротромботическом патогенетическом варианте, как на первые, так и на 21 сутки.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников неврологического отделения и отделения нейрореанимации ГКБ №31 (протокол №8 от 22 апреля 2014 г). Материалы диссертации были представлены на Ш-ем Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» в Казани в 2014г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работы, из них 4 в журналах, входящих в перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты клинического исследования, результаты молекулярно-генетического исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 41 таблицей. Список литературы включает 22 отечественных и 208 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль наследственного фактора в развитии инсульта

Проблема сосудистой патологии головного мозга является, пожалуй, одной из важнейших в клинической неврологии.

Имеется широкая вариабельность частоты встречаемости сердечнососудистой патологии, как между странами, так и между мужчинами и женщинами, живущими в одной стране. Факторы внешней среды, такие как диета, курение, злоупотребление алкоголем, стрессовые воздействия, недостаточность физической нагрузки, прием гормональных контрацептивов и др. объясняют различия в распространенности сердечно-сосудистых заболеваний между популяциями. Однако, эти факторы, по данным исследователей разных стран, имеются в анамнезе практически всех больных с ишемическим инсультом [3,6,11,40].

Развитие ишемических инсультов у пациентов молодого возраста определяется, как правило, причинами не связанными с атеросклерозом и гипертонической болезнью. Среди наиболее значимых выделяют: кардиогенную эмболию, парадоксальную кардиальную эмболию, диссекции артерий, тромбофилические состояния, антифосфолипидный синдром, врожденные пороки артерий, особенности строения сосудистой системы мозга, коллагенозы, онкологические и инфекционные заболевания, и редкие моногенные формы. Чаще всего эти патологии наследственно обусловлены, и семейный анамнез таких пациентов отягощен высокой частотой острых сосудистых эпизодов у родственников.

В современной медицине возрастает интерес к роли генетических исследований, базирующихся на достижениях молекулярной биологии. К настоящему времени накоплено уже значительное количество доказательств важной роли генетических факторов в формировании риска инсульта.

Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что наличие у индивида отягощенного семейного анамнеза по сосудистым заболеваниям увеличивает риск развития инсульта на 30-76% [73].

Проведенное Фрамингемское исследование, основанное на наблюдении за 5209 пациентами (2336 мужчин и 2873 женщин), с анамнезом накопления ишемических инсультов в трех поколениях семей, показало, что наследование по обеим родительским линиям намного больше увеличивает риск развития инсульта или транзиторных ишемических атак (ТИА), чем наследование по одной из родительских линий [124]. Кроме того, авторы пришли к выводу, что с большой долей вероятности наследуемыми являются и такие факторы риска, как артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, повышенное содержание глюкозы в крови и гиперхолестеринемия.

Представляет интерес Финское популяционное исследование, в которое были включены 14371 человек среднего возраста [108]. Авторы показали, что отягощенный семейный анамнез увеличивает риск развития инсульта как у мужчин, так и у женщин, причем связь между семейным анамнезом и индивидуальным риском гораздо выше в возрасте 25-49 лет.

Таким образом, накопление случаев инсульта в семье является общепризнанным фактом [157,181]. Риск острой ишемии головного мозга возрастает при наличии у ближайших родственников инсульта, в более молодом возрасте (до 55 лет), особенно, если он носил атеротромботический или лакунарный характер, а для кардиоэмболического подтипа ишемического инсульта такая взаимосвязь нехарактерна [105,178].

Согласно современным представлениям, можно условно выделить две группы заболеваний в соответствии с ролью генетического фактора в развитии разных форм нарушений мозгового кровообращения.

1. Редкие моногенные формы сосудистых заболеваний головного

мозга. К этой группе относятся заболевания, развитие которых обусловлено

15

мутацией какого-либо одного основного гена, наследуемого в ряду поколений в соответствии с известными менделевскими законами. К этой группе также принадлежат наследственные болезни, в структуру которых входит инсульт в качестве одного из центральных клинических проявлений. В развитии данных заболеваний роль индивидуальной предрасположенности является определяющей, и повреждения соответствующих генов могут приводить к цереброваскулярной катастрофе вне зависимости от действия других эндо-, либо экзогенных факторов.

2. Мультифакториальные формы сосудистых заболеваний мозга являются наиболее распространенными. Для их развития имеет значение генетическая предрасположенность, которая может реализоваться, либо не реализоваться в конкретных средовых условиях. Такая предрасположенность обычно связана с совокупностью полиморфных вариантов множества генов, каждый из которых сам по себе не является абсолютно детерминирующим и лишь способствует формированию неблагоприятного генетического и метаболического «фона», определяющего повышенный риск развития заболевания [12].

1.2 Моногенные формы сосудистых заболеваний головного мозга

В настоящее время известно около 50 редких моногенных форм инсульта либо наследственных моногенных мультисистемных заболеваний, которые сопровождаются развитием ОНМК.

Особо интересен тот факт, что эти инсульты можно классифицировать соответственно критериям ТОА8Т[24], также как и полигенные формы, что свидетельствует о гетерогенности и в то же время общности патогенетических механизмов инсультов. Сложность изучения моногенных форм состоит в их крайне низкой встречаемости в популяции, однако, уточнение генетических и патогенетических механизмов моногенных

инсультов, несомненно, поможет пролить свет и на закономерности развития распространенных полигенных форм.

1.2.1 Инсульт, обусловленный патологией мелких сосудов мозга {Small vessel disease) Синдром CADASIL - церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией, развивается в результате мутаций в гене Notch 3, кодирующем крупный трансмембранный рецептор гладкомышечных клеток, участвующий в обмене цистеина [109,110,113,134]. Для CADASIL характерны высокостереотипные миссенс-мутации в пределах ^GF-подобных повторов в одном из доменов Notch 3. Большинство случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, но описаны и симптоматические спонтанные (de novo) мутации, например, Argl82Cys [111].

Синдром CADASIL проявляется на 3 - 7-м десятилетии жизни повторными ишемическими инсультами или транзиторными ишемическими атаками (ТИА), мигренью с аурой, расстройствами настроения, деменцией подкоркового типа. Причем после первых инсультов возможна полная ремиссия. [12,66] Патологические изменения на МРТ (точечные очаги, гипоинтенсивные на Т1- и гиперинтенсивные на Т2- изображениях) присутствуют у всех пациентов старше 35 лет. Редко поражается кора головного мозга и мозжечок. Достаточно специфичным МРТ признаком считается вовлечение переднего полюса височной доли [103,147].

Следует отметить, что в 20 % случаев стандартный генетический тест имеет ложно-отрицательный результат, т.к. он отражает только мутации в экзонах 3, 4, 11 и 18. Проверка всех 23 экзонов, кодирующих 34 EGF-подобные последовательности считается самым точным анализом для CADASIL, но требует длительного времени и значительных финансовых затрат [103].

Диагноз CADASIL может быть установлен патоморфологически. Даже при асимптомном течении заболевания, с минимальными изменениями на МРТ, при электронной микроскопии кожи выявляют сосудистые осмофильные гранулы в толще или рядом с внешней стороной утолщенной базальной пластинки сосудов дермы [60,154,220]. Разработана иммунологическая методика с использованием мышиных моноклональных антител 1Е4 к isGF-подобным повторам от 17 до 21. Предварительные испытания показали, что данный способ имеет высокую чувствительность (96%) и специфичность (100%) в отношении диагностики CADASIL [112].

Синдром HERNS (Hereditary Endotheliopathy with Retinopathy, Nephropathy, and Stroke) - наследственная эндотелиопатия с ретинопатией, нефропатией и инсультом. Является редким аутосомно-доминантным заболеванием. Ген синдрома картирован на хромосоме Зр21, первичный молекулярный дефект не установлен [104,174]

Зрительные нарушения и почечная дисфункция являются самыми частыми начальными проявлениями заболевания. Офтальмологические находки включают макулярный отек с перифовеальными микроангиопатическими телеангиэктазиями. Характерными проявлениями являются гематурия и протеинурия [104]. Неврологические симптомы подобны таковым при CADASIL и включают мигренеподобные цефалгии, инсульт и раннее развитие деменции [103]. При КТ или МРТ выявляются двусторонние перивентрикулярные изменения белого вещества. На секции при электронной микроскопии выявляется утолщение субэндотелиальной базальной мембраны капилляров в веществе мозга и других тканях [104].

1.2.2 Инсульт, обусловленный патологией крупных артерий

Наиболее изучены моногенные формы дислипидемий. Все они

сопровождаются развитием раннего атеросклероза, сочетанным поражением

аорты, коронарных, брахиоцефальных, почечных артерий, артерий нижних

18

конечностей и могут быть подразделены на 2 класса, различающиеся характером нарушений липидного обмена: 1) повышение в плазме крови липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); 2) снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [144].

Повышение уровня ЛПНП наблюдается при наследственной гиперхолестеринемии, обусловленной мутациями в гене рецептора ЛПНП, наличие которых приводит к нарушениям связывания рецептора с молекулами «мишенями» и сопровождается снижением захвата ЛПНП клетками печени. Заболевание манифестирует как у гомо-, так и у гетерозигот и наследуется по аутосомно-доминантному типу. При аутосомно-рецессивном характере наследования имеется нарушение интернализации рецептора ЛПНП в гепатоцитах. При аутосомно-доминантной семейной гиперхолестеринемии обусловленной лиганд-связывающим дефектом апо-В 100 происходит снижение сродства апо-В к рецепторам ЛПНП и удлинение циркуляции ЛПНП в плазме крови. При различных формах ситостеролемии в результате мутаций в генах АТФ-связывающих кассет в5 и в8 (АВБСОб, АВ8СС8) происходит усиление абсорбции холестерина в тонком кишечнике.

Снижение уровня ЛПВП, характерно для трех аутосомно-рецессивных заболеваний - дефицит апоА1, болезнь Танжье и дефицит лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы. В первом случае мутации гена апоА1 приводят к практически полному отсутствию ЛПВП в плазме крови и крайне раннему (детскому) атеросклерозу со всеми его осложнениями. При болезни Танжье имеет место повреждение гена транспортера АТФ-связывающей кассеты А1(АВСА1), облегчающей совместно с ЛПВП выведение из клеток холестерина. Генетический дефект лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы проявляется значительным снижением холестерина в составе ЛПВП, а также снижением способности ЛПВП поглощать избыток холестерина из тканей [12].

Болезнь Мойа-мойа характеризуется билатеральным стенозом или окклюзией терминального отрезка внутренней сонной артерии и наличием аномальной сосудистой сети вблизи места окклюзии. Описаны семейные и спорадические формы. Эта патология в значительной степени преобладает в Японской популяции. Болезнь встречается в любом возрасте, но пик распространенности приходится на детей моложе 10 лет [103]. В аномальных артериях обнаруживают фиброзноклеточное утолщение интимы с пролиферацией гладкомышечных клеток и чрезвычайно извитой, зачастую удвоенной, внутренней эластической пластинкой [78]. Найдена связь заболевания с маркером на хромосоме \1<\ 25, тем не менее, ген, отвечающий за развитие семейной болезни мойа-мойа не установлен [227].

При синдроме мойа-мойа наблюдается ангиографическая картина как и при болезни мойа-мойа, но имеется связь с первичным системным заболеванием (нейрофиброматоз, туберозный склероз, серповидноклеточная анемия) [103,67].

Эластическая псевдоксантома - редкое заболевание, наследующееся по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется генерализованной патологией эластических волокон с нарушением структуры эластина, возникающем в результате мутации в гене АТФ-связывающего белка (АВСС6) [38]. Клиническая картина включает изменения кожи (дряблость, складчатость, локальные плотные скопления гиперкератических папул), образование ангиоидных прожилок в сетчатке глаза, а также изменения со стороны сердечно-сосудистой системы -окклюзию артерий различной локализации с утратой пульса на периферических сосудах, развитием инсульта, поражением клапанов сердца и эндокарда вследствие кальцификации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кимельфельд, Екатерина Игоревна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение

гомоцистеинемии // Артериальная гипертензия. - 2004. - Т.10, №1. -С.101-106.

2. Верещагин Н.В. Патология вертебробазилярной системы и нарушение мозгового кровообращения - М.: Медицина, 1980. - 310с.

3. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь головного мозга. Актовая речь - М.,

1992.-36 с.

4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.- 10-15 с.

5. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко A.B., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -

1999. - №2. - С.65-70.

6. Давиденкова Е.Ф., Колосова H.H., Либерман И.С. Медико-генетическое консультирование в системе профилактики ишемической болезни сердца инсультов - Л.: Медицина, 1979. - 210 с.

7. Деев A.C., Захарушкина И.В. Церебральные инсульты в молодом возрасте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -

2000.-№ 1.-С. 14-17.

8. Иллариошкин С.Н., Ефимов B.C., Суслина З.А., Кистенев Б.А., Реброва О.Ю., Зорилова И.В. Генетически обусловленные тромбофилические состояния как фактор риска ишемических нарушений мозгового кровообращения у пациентов молодого возраста // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2006. - № 18. - С. 17-25.

9. Кольцова Е.А. Роль структурных особенностей генов ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиальной NO-синтазы и р53 в развитии основных факторов риска цереброваскулярной патологии и в

142

формировании инфаркта мозга: Дис. канд. мед. наук. - М. 2002. - С. 74-86.

Ю.Милосердова О.В. Анализ полиморфных вариантов кандидатных генов полиметаболического синдрома и инсулин независимого сахарного диабета: Дис. канд. мед. наук. - М., 2001. - 105с.

11.Неретин В.Я., Котов C.B. Профилактика цереброваскулярных заболеваний. - Можайск, 1997. - 173с.

12.Очерки ангионеврологии / Под ред. Суслиной З.А. - М.: Издательство «Атмосфера», 2005. - 328с.

13.Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга // Инсульт (приложение к Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова). - 2001. - Т.2, № 12.-С. 18.

Н.Скворцова В.И., Кольцова Е.А., Лимборская С.А., Сломинский П.А., Кондратьева Е.А. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных с ишемической болезнью мозга // Инсульт (приложение к Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова). - 2001. —№3. - С. 6-9.

15.Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т.1, №4 - С. 7-9.

16.Тупицына Т.В. Молекулярно-генетический анализ факторов риска коронаросклероза и ишемической болезни мозга: Дис. канд. биолог, наук. -М. 2007.-С. 113-118.

17.Тупицына Т.В., П.А. Сломинский, М.И. Шадрина, И.М. Шетова, В.И. Скворцова, С.А. Лимборская. Ассоциация полиморфизма IVS9-675С>А в гене HIFI А с развитием острого атеротромботического инсульта в московской популяции // Генетика. - 2006. - Т.42, №5 -С.703-705.

18.Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Кузнецов А.Н., Ерофеев А.А. Кардиогенный и ангиогенный церебральный ишемический инсульт.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 127-136 с.

19.Шетова И.М. Роль полиморфных вариантов генов-регуляторов апоптоза: поли(АДФ-рибозы) полимеразы-1, апоптозиндуцирующего фактора и р53 в патогенезе ишемического инсульта: Дис. канд. мед. наук.-М. 2005.-С. 80 -82.

20.Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови: Пер. с англ. - М.-СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 2000. - 162 с.

21.Шушляпин О. И., Кононенко Л. Г., Маник И. М. Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии // УкраУнський кардюлопчний журнал : Наук.-практ. журн. - 2006. - №3. - С. 126-131.

22.Ярилин А.А. Оригинальные статьи. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. ГНЦ - Институт иммунологии Минздрава России, Москва. www.EyeNews.ru.

23.Aalto-Setala К., Palomaki Н., et al. Genetic risk factors and ischaemic cerebrovascular disease: role of common variation of the genes encoding apolipoproteins and angiotensin-converting enzyme // Ann Med. - 1998. Vol. 30. - P.224-233.

24.Adams H.P., Bendixen B.H., Kappelle L.J., et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment // Stroke. - 1993. -Vol. 24. -№1.-P. 35—41.

25.Afshar-Kharghan V., Khoshnevis-Asl M., Hopkins P., et al. Polymorphism of the platelet glycoprotein (GP)Ib alpha Kozak sequence determines the surface level of the GPIb- IX-V complex and risk for early myocardial infarction // Blood. - 1998. - Vol.92. - P. 702.

26.Afshar-Kharghan V., Li CQ, Khoshnevis-Asl M., Lopez J.A. Kozak sequence polymorphism of the glycoprotein (GP) Ibalpha gene is a major determinant of the plasma membrane levels of the platelet GP Ib-IX-V complex // Blood. - 1999. - Vol. 94. - №1. - P.186-191.

27.Altinisik J., Ates O., Ulutin T., Cengiz M., Buyru N. Factor V Leiden, Prothrombin G20210A, and Protein C Mutation Frequency in Turkish Venous Thrombosis Patients // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol. 14.-P.415 -420.

28. An W.G., Kanekai M., Simon M.S., et al. Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inducible factor 1 A. // Nature. - 1998. - Vol.392. - P.405-408.

29.Araki S., Shimada Y., Kaji K., et al. Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1990. Vol.168.-P.l 194-1200.

30.Ardissino D., Peyvandi F., Merlini P.A., et al. Factor V (Arg 506 Gin) ^ mutation in young survivors of myocardial infarction // Thromb. Haemost. -

1996,- Vol. 75. - P.701-702.

31.Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. Apoptosis. The role of the endonuclease // Am. J. Pathol. - 1990. - Vol.136.- №3.. P.593-608.

32.Ariumi Y., Masutani M., Copeland T.D., et al. Suppression of the poly(ADP-ribose) polymerase activity by DNA-dependent protein kinase in vitro // Oncogene. - 1999. - Vol.18. - P.4616-4625.

33.Asplund K. European White Book on Stroke, 1998.

34.Aznar J., Yolanda Mira, Amparo Vayä, Dolores Corella, Fernando Ferrando, Piedad Villa, Amparo Estelles. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke // J. Thrombosis and Haemostasis. - 2004. - Vol. 91. - №5. - P. 848-1055.

35.Baker R.I., Eikelboom J., Lofthouse E., Staples N., Afshar-Kharghan V., Lopez J.A., Shen Y., Berndt M.C., Hankey G. Platelet glycoprotein Ibalpha

Kozak polymorphism is associated with an increased risk of ischemic stroke // Blood. - 2001. -Vol. 98. - №1. - P.36-40.

36.Bakondi E., Bai P., Bak I., et al. Role of poly(ADP-ribose) polymerase in contact hypersensitivity // FASEB J. - 2002. - №16. - P.674.

37.Bennett M.R., Evan G.I., Newby A.C. Deregulated expression of the c-myc oncogene abolishes inhibition of proliferation of rat vascular smooth muscle cells by serum reduction, interferon-gamma, heparin, and cyclic nucleotide analogues and induces apoptosis // Circ Res. - 1994. - Vol. 74. - №3. -P.525-536.

38.Bergen A.A.B., Plomp A.S., Schuurman E.J. et al. Mutations in ABCC6 cause pseudoxanthoma elasticum // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 25. - P. 228231.

39.Bergeron M., Yu A.Y., Solway K.E., et al. Induction of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) and its target genes following focal ischaemia in rat brain. // Eur. J. Neuroci. - 1999. - Vol.11. - P.4159-4170.

40.Bogousslavsky J., Regli F. Ischemic stroke in adult younger then 30 years of age, cause and prognosis // J. Neurol. - 1987. - Vol. 44. - №5. - P. 479482.

41.Brass L., Isaacsohn J., Merikangas K., Robinette C. A Study of Twins and Stroke // Stroke. - 1992. - Vol. 23. - P. 221-223.

42.Brott T., Adams H.P. Jr., Olinger C.P., Marler J.R., Barsan W.G., Biller J., Spilker J., Holleran R., Eberle R., Hertzberg V., et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale // Stroke. - 1989. -Vol. 20. - №7. - P.864-70.

43.Brown N., Blais C., Candihi S., Adam A. J. ACE insertion/deletion genotype affects bradykinin metabolism // Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. -Vol. 32.-№3.-P. 373-377.

44.Burkle A. Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation // Bioessays. - 2001. - Vol. 23. - P.795-806.

45.Bussel J.B., Kunicki T.J., Michelson A.D. Platelets: new understanding of platelet glycoproteins and their role in disease // Hematology. - 2000. -Vol.8. - P. 222-240.

46.Cadroy Y., Sakariassen K.S., Charlet J.P. et al. Role of 4 platelet membrane glycoprotein polymorphisms on experimental arterial thrombus formation in men//Blood. -2001. - Vol. 98. - P. 3159-3161.

47.Cambien F., Poirier O., Lecerf L., Evans A., Bare L., Arveiller D. et al. Deletion polymorrphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. - 1992. - Vol.359. -p. 641-644.

48.Carey M., Donovan D., FitzGerald O., McAulcy F. Homocystinuria. A clinical and pathological study of nine subjects in six families // Am. J. Med. - 1968. - Vol. 45. - P. 7-25.

49.Carlsson L.E., Greinacher A., Spitzer C., et al. Polymorphisms of the human platelet antigens HPA-1, HPA-2, HPA-3,and HPA-5 on the platelet receptors for fibrinogen (GPIIb/GPIIIa), von Willebrand factor (GPIb/IX), and collagen (GPIa/IIa) are not correlated with an increased risk for stroke // Stroke. - 1997.-Vol. 28. - P.1392-1395

50.Carmeliet P., Dor Y., Herbert J-M., et al. Role of HIF -1A in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis // Nature. -1998. - Vol.394. - P.485-490.

51.Catto A., Carter A., Barrett J. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and cerebrovascular disease // Stroke. -1996. - Vol. 27. - P. 435-440.

52.Catto A., Carter A., Ireland H., et al. Factor V Leiden gene mutation and thrombin generation in relation to the development of acute stroke // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - Vol. 15. - P.783-785.

53.Cervellera M.N., Sala A. Poly(ADP-ribose) polymerase is a B-MYB coactivator//J. Biol. Chem.-2000. Vol.275. - P. 10692-10696.

54.Charakida M., Tousoulis D., Stefanadis Ch., Toutouzas P. The Role of Platelet Glycoprotein lb and lib Polymorphism in Coronary Artery Disease // Hellenic J. Cardiol. - 2003. - Vol. 44. - P. 43-48.

55.Croft S.A, Hampton K.K, Daly M.E, et al. Kozak sequence polymorphism in the platelet GPIbalpha gene is not associated with risk of myocardial infarction // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 2183-2184.

56.Cronin S., Furie K.L., and Kelly P.J. Dose-related association of MTHFR 677T allele with risk of ischemic stroke: evidence from a cumulative metaanalysis // Stroke. - 2005. - Vol.36. - P.1581-1587.

57.Cushman M., Rosendaal F.R., Psaty B.M., et al. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: results from the cardiovascular health study // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol.79. - P. 912-915.

58.D'Amours D., Desnoyers S., D'Silva I., Poirier G.G. Poly(ADP-ribosyl)ation reactions in the regulation of nuclear functions // Biochem. J. -1999. - Vol.342. - P.249-268.

59.D'Amours D., Sallmann F.R., Dixit V.M., Poirier G.G. Gain-of-function of poly(ADP-ribose) polymerase-1 upon cleavage by apoptotic proteases: implications for apoptosis // J. Cell Sci. - 2001. - Vol.114. - P.3771-3778.

60.De Freitas G.R., Miklossy J., Christen-Zach S., Reichhart M., Bogousslav-sky J. A CADASIL case with normal skin biopsy and without mutations in exons 3 and 4 of the Notch3 gene // J. Neurol. Sci. - 2001. - Vol.193. -P.43-47.

61.De Luciaq D., d'Alessio D., Pezzella S., Maisto G., Di Mauro C., Marotta R., Del Giudice V., Iacoviello L. A hypercoagulable state in activated protein C resistant patients with ischemic stroke // Int. J. Clin. Lab. Res. -1998.-Vol. 28.-P. 74-75.

62.De Murcia G., Menissier de Murcia J. Poly(ADP-ribose) polymerase: a molecular nick-sensor // Trends Biochem. Sei. - 1994 - Vol.19. - P. 172176.

63.De Murcia G., Schreiber V., Molinete M., et al. Structure and function of Poly(ADP-ribose) polymerase // Mol. Cell Biochem. - 1994. -Vol.138. -P.15-24.

64.Desnick R.J., Brady R., Barranger J., et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy // Ann. Intern. Med. - 2003. -Vol. 138. - P.338-346.

65.Diaz J., Hachinski V., et al. Aggregation of multiple risk factors for stroke in siblings of patients with brain infarction and transient ischemic attacks // Stroke. - 1986. - Vol. 17. - P. 1239-1242.

66.Dichgans M., Mayer M., Uttner I., et al. The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases // Ann. Neurol. - 1998. - Vol. 44. -P.731-739

67.Dobson S.R, Holden K.R., Nietert P.J., et al. Moyamoya syndrome in childhood sickle cell disease: a predictive factor for recurrent Cerebrovascular events//Blood. - 2002.-Vol.99.-P.3144-3150.

68.Doggen C.J., Cats V.M., Bertina R.M., et al. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 2021 OA // Circulation. - 1998. - Vol.97. - P.1037-1041.

69.Elbaz A., Mallet C., et al. Association between the ACE 4656 (CT)2/3 polymorphism and plasma ACE level with lacunar stroke in the GENIC study // Cerebrovasc. Dis. - 1998. - Vol. 8. - Suppl 4. - P.13.

70.Ercan B., Tamer L., Sucu N., Pekdemir H., Camsari A., Atik U. Free Full Text Factor V Leiden and Prothrombin G20210A Gene Polymorphisms in

Patients with Coronary Artery Disease // Yonsei. Med. J. - 2008. - Vol.49.

- №2. - P.237-243.

71.Esen F.I., et al. Glycoprotein lb-alpha Kozak polymorphism in ischemic stroke // Neurol. Res. - 2012. - Vol.34. - №1. - P.68-71.

72.Ferraris D., Ficco R.P., Dain D., et al. Design and synthesis of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitors // Bioorg. Med. Chem. - 2003. -Vol. 15.-Pt. 11. -№17io-P.3695-3707.

73.Flossman E., Schulz U. G., Rothwell P.M. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke // Stroke. - 2004. - Vol.35. - P. 212-227.

74.Franco, R.F.; Trip, M.D., ten Cate, H., van den Ende, A., Prins, M.H., Kastelein, J.J.P., Reitsma, P.H. The 20210G-A mutation in the 3-prime-untranslated region of the prothrombin gene and the risk for arterial thrombotic disease // Brit. J. Haemat. - 1999. - Vol.104. - P.50-54.

75.Frank M.B., Reiner A.P., Schwartz S.M., Kumar P.N., Pearce R.M., Arbogast P.G., Longstreth W.T. Jr, Rosendaal F.R., Psaty B.M., Siscovick D.S. The Kozak sequence polymorphism of platelet glycoprotein Ibalpha and risk of nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke in young women // Blood. - 2001. Vol. 97. - P. 4875-4879.

76.Friso S., Choi S., Girelli D. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2002. - Vol. 99. - P. 5606-5611.

77.Frosst P., Blom H.J., Milos R., Goyette P., Sheppard C.A., Matthews R.G., Boers G.J., den Heijer M., Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. - 1995. - Vol.10. - №1.

— P.l 11-113.

78.Fukui M., Kono S., Sueishi K., Ikezaki K. Moyamoya disease // Neuropathology. - 2000. - Vol. 20. - P.61-64.

79.Ganesan V., McShane M.A., Liesner R., Cookson J., Hann I., Kirkham F.J. Inherited prothrombotic states and ischaemic stroke in childhood // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1998. - Vol. 65. - P. 508-511.

80.Geng Y.J., Ubby P. Evidence for Apoptosis in Advanced Human Atheroma. Colocalization with Interleukin-Ip-Converting Enzyme // Am. J. Pathol. -1995.-Vol. 147. - №2. - P.251-266.

81.González-Conejero R., Lozano M.L.,Rivera J., et al. Polymorphisms of platelet membrane glycoprotein lb associated with arterialthrombotic disease // Blood. - 1998. - Vol.92. P.2771-2776.

82.Goto S., Xue R., Sugo N., et al. Poly(ADP-ribose) polymerase impairs early and long-term experimental stroke recovery // Stroke. - 2002. - Vol. - 33. -№4.b- P.l 101-1106.

83.Goyette P., Summer J., Milos R. et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nat. Genet. - 1994,- Vol. 7.- P. 195-200

84.Graham M., Daly L., Refsum H., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project // JAMA. -1997. - Vol. 277. - №22. - P. 1775-1781.

85.Grewal R.P. Stroke in Fabry's disease // J. Neural. - 1994. - Vol. 241. -P.153-156.

86.Günther G., Junker R., Stráter R., Schobess R., Kurnik K., Kosch A., Nowak-Gottl U., for the Childhood Stroke Study Group. Symptomatic ischemic stroke in full-term neonates. Role of acquired and genetic prothrombotic risk factors // Stroke. - 2000. - Vol.31. - P.2437-2441.

87.Gupta N., Khan F., Tripathi M., Singh V.P., Tewari S., Ramesh V., Sinha N., Agrawal S. Absence of factor V Leiden (G1691 A) mutation, FII

G20210A allele in coronary artery disease in North India // Indian J. Med. Sci. - 2003. - Vol. 57. - №12. - P.535-542.

88.Halbmayer W-M., Haushofer A., Hermann K-M., Fischer M. The 2021 OA allele of the prothrombin gene: a risk factor for juvenile stroke? A result of a pilot study // Blood Coag. Fibrinol. - 1998. - Vol. 9. - P. 209-212.

89.Hamedani A.G., Cole J.W., Mitchell B.D., Kittner S.J. Meta-analysis of factor V Leiden and ischemic stroke in young adults: the importance of case ascertainment // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - №8. - P.1599-15603.

90.Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K., et al. Evidence for Apoptosis in Human Atherogenesis and in a Rat Vascular Injury Model // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol.147. - №2. - P.267-277.

91.Handa M., Titani K., Holland L.Z., et al. The von Willebrand factor-binding domain of platelet membrane glycoprotein lb. Characterization by monoclonal antibodies and partial amino acid sequence analysis of proteolytic fragments // J. Biol. Chem. - 1986. - Vol. 261. - P. 1257912585.

92.Hankey G.J., Eikelboom J.W., van Bockxmeer F.M., Lofthouse E., Staples N., Baker R.I. Inherited thrombophilia in ischemic stroke and its subtypes // Stroke.-2001.-Vol. 32.-P. 1793-1799.

93.Hassan A., Marcus H. Genetics and ischemic stroke // Brain. - 2000. -Vol.123.-P.1784-1812.

94.Heller C., Becker S., Scharrer I., Kreuz W. Prothrombotic risk factors in childhood stroke and venous thrombosis // Eur. J. Pediatr. - 1999. -Vol.158. - P.117-121.

95.Hirano M., Pavlakis S.G. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts // J. Child Neural. - 1994. - Vol. 9. - P.4-13.

96.Hogenesch J.B., Chan W.K., Jackiw V.H., Brown R.C., et al.

Characterization of a subset of the basic-helix-loop-helix-PAS superfamily

152

that interacts with components of the dioxin signaling pathway // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol.272. - P.8581-8593.

97.Hsu H., Xiong J. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation//Cell. - 1995. - Vol. 81.-P. 495-504.

98.Huang L.E., Gu J., Schau M., Bunn H.F. Regulation of hypoxia-inducible factor 1A is mediated by an 02-depended degradation domain via the ubiquitin-proteasome pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. -Vol.95. - P.7987-7992.

99.Inamoto N., Katsuya T., Kokubo Y., Mannami T., Asai T., Baba S., Ogata J., Tomoike H., Ogihara T. Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with carotid atherosclerosis depending on smoking status in a Japanese general population // Stroke. - 2003. - Vol.34. - №7. - P.1628-1633.

100. Isner J.M., Kearney M., Bortman S., Passed J. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis // Circulation. - 1995. - Vol.91. - №11. -P.2703-2711.

101. Iwai N., Tamaki C., Ohmichi N., Kinoshita M. The I/I genotype of the ACE gene delays the onses of acute coronary syndromes // J. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. - 1997. - Vol.171. -№9.-P. 1730-1733.

102. Iyer N.V., Kotch L.E., Agani F., et al. Cellular and developmental control of 02 of hypoxia-inducible factor 1A // Genes & Dev. - 1998. -Vol.12.-P.149-162.

103. James F. Meshia, Thomas G. Brott, and Robert D. Brown. Genetics of Cerebrovascular Disorders // Mayo Clinic Proceedings. - 2005. - Vol.80. -№1. -P.122-132

104. Jen J., Cohen A.H., Yue Q. et al. Hereditary Endotheliopathy with Retinopathy, Nephropathy, and Stroke (HERNS) // Neurology. - 1997. -Vol.49. - P. 1322-1330.

105. Jerrard-Dunne P., Cloud G., Hassan A., Marcus H.S. Evaluating the genetic component of ischemic stroke subtypes: a family history study // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - P. 1364-1369.

106. Jilma-Stohlawetz P., Homoncik M., Jilma B. et al. Glycoprotein lb polymorphisms influence platelet plug formation under high shear rates // British S.Haematol. - 2003. - Vol.120. - P.652-655

107. Jin K.L., Mao X.O., Nagayama T., et al. Induction of vascular endothelian growth factor and hypoxia-inducible factor 1A by global ischaemia in rat brain // Neuroscience. - 2000. - Vol.99. - P.577-585.

108. Jousilahti P., Rastenyte D. et al. Parental history of cardiovascular disease and risk of stroke. A prospective follow-up of 14371 middle-aged men and women in Finland. Stroke 1997; 28: 136-146.

109. Joutel A., Andreux F., Gaulis S., et al. The ectodomain of the Notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol.105. - P.597-605

110. Joutel A., Corpechot C., Ducros A., et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia // Nature. - 1996. - Vol. 383. - P.707-710.

111. Joutel A., Dodick D.D., Parisi J.E., Cecillon M., Toumier-Lasserve E., Bousser M.G. De novo mutation in the Notch3 gene causing CADASIL // Ann. Neurol. - 2000. - Vol.47. - P.388-391.

112. Joutel A., Favrole P., Labauge P., et al. Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis // Lancet. -2001. - Vol. 358. - P. 2049-2051.

113. Joutel A., Vahedi K., Corpechot C., et al. Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients // Lancet. -1997. - Vol.350. - P. 1511 -1515.

114. Jurgensmeie J., et al. Bax directly induces release of citochrome C from isolated mitochondria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95.-P. 4997-5002.

115. Kallio P.J., Wilson W.J., O Brien S., et al. Regulation of hypoxia-inducible transcription factor 1A by the ubiquitin-proteasome pathway // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P.6519-6525.

116. Kandzari D.E., Goldschmidt-Clermont P.J. Platelet polymorphisms and ischemic heart disease: moving beyond traditional risk factors // J. Am. Coll. Cardiol.-2001.-Vol. 38. - P.1028-1032

117. Kannan P., Yu Y., Wankhade S., Tainsky M.A. PolyADP-ribose polymerase is a coactivator for AP-2-mediated transcriptional activation // Nucleic. Acids. Res. - 1999. - Vol.27. - P.866-874.

118. Kaski S., Kekomaki R., Partanen J. Systemic screening for genetic polymorphism in human platelet glycoprotein lb-alpha // Immunogenetics. - 1996.-Vol. 44.-P.170-176.

119. Kawamoto R., Kohara K., Oka Y., Tomita H., Tabara Y., Miki T. An association of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism and ischemic stroke // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2005. -Vol.14. - №2,-P.67-74.

120. Kelly P.J., Rosand J., Kistler J.P., Shih V.E., Silveira S., Plomaritoglou A., Furie K.L. Homocysteine, MTFIFR 677C-T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis // Neurology. - 2002. - Vol. 59. - P. 529-536.

121. Kenet G., Sadetzki S., Murad H., Martinowitz U., Rosenberg N., Gitel S., Rechavi G., Inbal A. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children // Stroke. - 2000. -Vol. 31.-P. 1283-1288.

122. Kenny D., Muckian C., Fitzgerald D.J., Cannon C.P., Shields D.C.

Platelet glycoprotein lb alpha receptor polymorphisms and recurrent

155

ischaemic events in acute coronary syndrome patients // J. Thromb. Thrombolysis. - 2002. - Vol.13. - №1. - P. 13-19.

123. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. // 1972. - Vol.26. - №4. - P.239-257.

124. Killy D., Wolf P., Cupples A., Beiser A., Myers R. Familial aggregation of stroke the Framingham study // Stroke. - 1993. - Vol. 24. -№9.- 1366-1371.

125. Kirschner L.S., Sandrini F., Monbo J., Lin J.P., Carney J.A., Stratakis C.A. Genetic heterogeneity and spectrum of mutations of the PRKAR1A gene in patients with the Carney complex // Hum. Mol. Genet. - 2000. -Vol.9.-P.3037-3046.

126. Kitazawa M., Anantharam V., Kanthasamy A., Kanthasamy A.G. Dieldrin promotes proteolytic cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase and apoptosis in dopaminergic cells: protective effect of mitochondrial anti-apoptotic protein Bcl-2 // Neurotoxicology. - 2004. - Vol.25. - №4. -P.589-598.

127. Klerk M., Verhoef P., Clarke R., Blom H. J., Kok F. J., Schouten E. G. MTHFR Studies Collaboration Group : MTHFR 677C-T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. - 2002. - Vol. 288.-P. 2023-2031.

128. Kluck R., et al. The release of cytochrome C from mitochondria: a primary site for bcl-2 regulation of apoptosis // Science. - 1997. - Vol. 275. - P.1132-1136.

129. Ko C.H., Lam C.W., Tse P.W., Kong C.K., Chan A.K., Wong L.J. De novo mutation in the mitochondrial tRNALeu(UUR) gene (A3243G) with rapid segregation resulting in MELAS in the offspring /'/' J. Paediatr. Child Health.-2001.-Vol. 37.-P.87-90.

130. Kozak M. Possible role of flanking nucleotides in recognition of the AUG initiator codon by eukaryotic ribosomes // Nucleic. Acids Res. - 1981. -Vol.9.-P. 5233-5262.

131. Kuijpers R.W.A.M., Faber N.M., Cuypers H.T.M., et al. NH2-terminal globular domain of human platelet glycoprotein Iba has a methionine 145/threonine 145 amino acid polymorphism, which is associated with the HPA-2 (Ko) alloantigens // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 381-384.

132. Kuroki S., Ikeda U., Maeda Y. et al. Lack of association between the Insertion/deletion polymorphism of the Angiotensin I-Converting Enzyme Gene and vasoapastic angins // J. Clin. Cardiol. - 1997. - Vol.20. - P.873-876.

133. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. - 2000. - Vol.95. - P. 1517-1532.

134. Lardelli M., Dahlstrand J., Lendahl U. The novel Notch homologue mouse Notch 3 lacks specific epidermal growth factor-repeats and is expressed in proliferating neuroepithelium // Mech. Dev. - 1994. - Vol. 46. - P.123-136.

135. Leduc Y., Lawrence J.J., de Murcia G., Poirier G.G. Cell cycle regulation of poly(ADP-ribose) synthetase in FR3T3 cells // Biochem. Biophys. Acta. - 1988. - Vol.968. - P.275-282.

136. Lefkovits J., Plow E.F., Topol E.J. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine // N. Engl. Med. - 1995. - Vol. 332. -P. 1553-1559.

137. Lindahl T., Satoh M.S., Poirier G.G., Klungland A. Post-translational modification of poly(ADP-ribose) polymerase induced by DNA strand breaks // Trends Biochem. Sci. - 1995. - Vol.20. - P.405-411.

138. Lithgow T., et al. The protein product of the oncogene bcl-2 is a component of the nuclew envelope the endoplasmic reticulum and the often mitochondrial membrane // Cell Growth Differ. - 1994. - Vol. 5. - P. 411417.

139. Longstreth W.T., Jr, Rosendaal F.R., Siscovick D.S., et al. Risk of stroke in young women and two prothrombotic mutations: factor V Leiden and prothrombin gene variant (G20210A) // Stroke. - 1998. - Vol.29. -P.577-580.

140. Lopaciuk S., Bykowska K., Kwiecinski H., Mickielewicz A., Czlonkowska A., Mendel T., Kuczynska-Zardzewialy A., Szelagowska D., Winkyka J., Schroder W., Herrmann F.H., Jedrzejowska H. Factor V Leiden, prothrombin gene G20210A variant, and methylentetrahydrofolatereductase C677T genotype in young adults with ischemic stroke // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2001. - Vol. 7. - P. 346350.

141. Lopez J.A. The platelet glycoprotein Ib-IX complex // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1994.- Vol. 5. - P. 97-119

142. Lopez J.A., Ludwig E.H., McCarthy B.J. Polymorphism of human glycoprotein lb alpha results from a variable number of tandem repeats of a 13-amino acid sequence in the mucinlike macroglycopeptide region. Structure/function implications // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. -P.10055-10061.

143. Lowe S., et al. P53 is regulator for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes // Nature. - 1993. - Vol.362. - P. 847-849.

144. Lusis A.J., Mar R., Pajukanta P. Genetics of atherosclerosis // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2004. - Vol.5. - P. 189-218.

145. Mahoney F.I., Bartel D.W. Functional evaluation: THE BARTHEL INDEX//Md. State Med. J. - 1965. - Vol.14. - P.61-65.

146. Marcus H. Genes of stroke // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. - 2004. -Vol. 75.-P.1229-1231.

147. Marcus H.S., Martin R.J., Simpson M.A., et al. Diagnostic strategies in CADASIL // Neurology. - 2002. - Vol.59. - P. 1134-1138.

148. Marie S.K., Shinjo S.K., Oba-Shinjo S.M., da Silva R., Barbosa K.C., Yamamoto F., Scaff M. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism is not related to the risk of ischemic cerebrovascular disease in a Brazilian population // Clinics. - 2007. - Vol.62. - №3. - P.295-300.

149. Markus H., Barley J., et al. Angiotensin-Converting enzyme gene deletion polymorphism. A new risk factor for lacunar stroke but not carotid atheroma//Stroke. - 1995,-Vol. 26.-P. 1329-1333.

150. Markus H., Hambley H. Neurology and blood: haematological abnormalities in ischemic stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -

1998.-Vol. 64.-P. 150-159.

151. Markus H.S., Zhang Y., Jeffery S. Screening for the factor-V Arg 506 Gin mutation in patients with TIA and stroke // Cerebrovasc. Dis. - 1996. -Vol. 6.-P. 360-362.

152. Martineiii I. Risk factors in venous thromboembolism // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 86. - P. 395-403.

153. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol.27. - P. 517-527.

154. Mayer M., Straube A., Bruening R., et al. Muscle and skin biopsies are a sensitive diagnostic tool in the diagnosis of CADASIL // J. Neurol. -

1999. - Vol. 246. - P. 526-532.

155. McCarthy P.M., Piehler J.M., Schaff H.V., et al. The significance of multiple, recurrent, and «complex» cardiac myxomas // J. Thorac.Cardiovasc. Surg. - 1986. - Vol. 91. - P. 389-396.

156. McCullough L.D., Zhiyuan Zeng, Kathleen K. Blizzard, Indira

Debchoudhury and Patricia D. Hum. Ischemic nitric oxide and poly (ADP-

159

ribose) polymerase-1 in cerebral ischemia: male toxicity, female protection // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2005. - Vol.25. - P. 502-512.

157. Meschia J.F. Clinically translated ischemic stroke genomics // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - Suppl. 1. - P. 2735-2739.

158. Meyr D., Girma J.P. Von Willebrand factor: structure and function // Thromb. Haemost. - 1993. - Vol. 70. - № 1. - P.99-104.

159. Milligan B.G. Total DNA isolation. In: Hoelzel AR (ed). Molecular genetic analysis of populations. - London, Oxford University Press, 1998. -29-60 p.

160. Miyashita T. et al. Tumor suppressor p53 is a regulation of bcl-2 and bax gene expression in vitro and vivo // Oncogene. - 1994. - Vol. 9. - P. 1799-1805.

161. Modderman P.W., Admiraal L.G., Sonnenberg A., Von dem Borne A.E.G.K. Glycoproteins V and Ib-IX form a noncovalent complex in the platelet membrane // Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 364-369.

162. Mohanraj R., Leach J.P., Broome J.C., Smith D.F. Neurological presentation of Fabry's disease in a 52 year old man // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - Vol. 73. - P.340-342.

163. Morioka K., et al. Characterization of microglial reaction after middle cerebral artery occlusion in the rat brain // J. Comp. Neurol. - 1993. - Vol. 327.-P. 123-132.

164. Moroi M., Jung S.M., Yoshida N. Genetic polymorphism of platelet glycoprotein lb // Blood. - 1984. - Vol. 64. - №3. - P.622-629.

165. Murata M., Furihata K., Ishida F., et al. Genetic and structural characterization of an amino acid dimorphism in glycoprotein lb alpha involved in platelet transfusion refractoriness // Blood. - 1992. - Vol. 79. -P. 3086-3090

166. Nabavi D.G., Junker R., Wolff E., Lüdemann P., Doherty C., Evers S., Droste D.W., Kessler C., Assman G., Ringelstein E.B. Prevalence of factor V Leiden mutation in young adults with cerebral ischemia: a case-control study on 225 patients // J. Neurol. - 1998. - Vol. 245. - P. 653-658.

167. Nagele A. Poly(ADP-ribosyl)ation as a fail-safe, transcription-independent, suicide mechanism in acutely DNA-damaged cells: a hypothesis // Radiat. Environ. Biophys. - 1995. - Vol.34. - P.251-254.

168. Nakata Y., Katsuya T., et al. Polymorphism of angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, and apolipoprotein E genes in a Japanese population with cerebrovascular disease // Am. J. Hypertens. - 1997. -Vol.10.-P.1391-1395.

169. Natowicz M., Kelley R.I. Mendelian etiologies of stroke // Ann. Neurol. - 1987. - Vol. 22. - P. 175-192.

170. Nickerson C., Drago R. Antiatherogenic effect of Captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit // Hypertension. - 1990. - Vol.15. -P. 327-331.

171. Nishino I., Komatsu M., Kodama S., Horai S., Nonaka I., Goto Y. The 3260 mutation in mitochondrial DNA can cause mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS) // Muscle Nerve. - 1996. - Vol.19. - P.1603-1604.

172. Oei S.L., Shi Y. Poly(ADP-ribosyl)ation of transcription factor Yin Yang 1 under conditions of DNA damage // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2001.-Vol. 285.-P.27-31.

173. Oliver F.J., Menissier de Murcia J., Nacci C., et al. Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-kappaB activation in poly (ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice // EMBO (Eur Mol Biol Organ) J. - 1999. - Vol.18. - P.4446-4454.

174. Ophoff R.A., DeYoung J., Service S.K., et al. Hereditary vascular

retinopathy, cerebroretinal vasculopathy, and hereditary endotheliopathy

161

with retinopathy, nephropathy, and stroke map to a single locus on chromosome 3p21.1 - p21.3 // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69. -P.447-453.

175. Pang C.Y., Huang C.C., Yen M.Y., et al. Molecular epidemiologic study of mitochondrial DNA mutations in patients with mitochondrial diseases in Taiwan // J. Formos. MedAssoc. - 1999. - Vol. 98. - P.326-334.

176. Pavlakis S.G., Phillips P.C., DiMauro S., De Vivo D.C., Rowland L.P. Mito-chondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome // Ann Neural. - 1984. - Vol. 16. -P.481-488.

177. Pezzini A., Del Zotto E., Archetti S. Plasma Homocystein Concentration, C677T MTHFR Genotype in Young Adults With Spontaneous Cervical Arthery Dissection and Atherothrombotic Stroke // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - №3. - P. 664-669.

178. Polychronopoulos P., Gioldasis G., Ellul G., et al. Family history of stroke in stroke types and subtypes // J. Neurol. Sci. - 2002. - V. 195. - P. 117-122.

179. Poort S. R., Rosendaal F. R., Reitsma P. H., Bertina R. M. A common genetic variation in the 3-prime-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis // Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 3698-3703.

180. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective // Ann. Intern. Med. - 1997. -Vol.127.-P. 895—903.

181. Rabotta S., Gigante B., Stanzione R., et al. In the search for stroke genes: a long and winding road // Amer. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17. - P. 197-202.

182. Reed V.C., Hardwick S.J., Mitchinson M.S. Fragmentation of DNA in P388D1 macrophages exposed to oxidised low-density lipoproteins // FEBS Lett. - 1993. -Vol.332. -P.218-220.

183. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 1133-1134.

184. Reiner A.P., Siscovick D.S., Rosendaal F.R: Platelet glycoprotein gene polymorphisms and risk of thrombosis: facts and fancies // Rev. Clin. Exp. Hematol. - 2001. - Vol. 5. - P. 262-287.

185. Renner W., Koppel H., Hoffmann C., Schallmoser K., Stanger O., Toplak H., Wascher T.C., Pilger E. Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein thrombosis in Austria // Thromb. Res. - 2000. - Vol. 99. -№1.- P. 35-39.

186. Reynolds M., Ristor M., Bush E., et al. Angiotensin-Converting enzyme DD genotype in patient with ischaemic or idiopathic cardiomyopathy // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 1073-1075.

187. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpainter K., Stampfer M.J., Eisenberger P.R., Miletich J.P. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. - Vol. 332. - P. 912-917.

188. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms and the problem of small samples // Mol. Biol. Evol. -1989. - Vol.6. - №5. - P.539-545.

189. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance) // Blood. -1995. - Vol. 85. - P. 1504-1508.

190. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M., et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood. - 1997. - Vol,89. - P.2817-2821.

191. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M., Psaty B.M., Raghunathan T.E., Vos H.L. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood. -1997.-Vol. 90. - №5. - P.1747-1750.

192. Ruggeri Z.M., Zimmerrman T. S., Russel S., et al. Von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein lb complex // Methods Enzymol. -1992,-Vol.215.-P.263-275.

193. Ruggieri S., Gregori L., Natalini P., et al. Evidence for an inhibitory effect exerted by yeast NMN adenylyltransferase on poly(ADP-ribose) polymerase activity // Biochemistry. - 1990. - Vol.29. - №10. - P.2501-2506.

194. Russo C., Girelli D., Olivieri O., Guarini P., Manzato F., Pizzolo F., Zaia B., Mazzucco A., Corrocher R. G20210A prothrombin gene polymorphism and prothrombin activity in subjects with or without angiographically documented coronary artery disease // Circulation. - 2001. -Vol.103. -№20.-P.2436-2440.

195. Salceda S., Caro J. Hypoxia-inducible factor 1A (HIF-1A) protein is rapidly degraded by the ubiquitin-proteasome system under normoxic conditions. Its stabilization by hypoxia depends on redox-induced changes // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol.272. - P.22642-22647.

196. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 1222-1231.

197. Selzer R.R., Rosenblatt D.S., Laxova R., Hogan, K. Adverse effect of nitrous oxide in a child with 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency // New Eng. J. Med. - 2003. - Vol.349. - P. 45-50.

198. Semenza G.L., Jiang B.H., Leung S.W., et al. Hypoxia response elements in the aldolase A, enolase 1, and lactate dehydrogenase A gene promoters contain essential binding sites for hypoxia-inducible factor 1 // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol.271. - P.32529-32537.

199. Semenza G.L., Roth P.H., Fang H.M., Wang G.L. Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor 1 // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol.269. - P.23757-23763.

200. Sharma P., Carter N.D., et al. Molecular approach to assessing the genetic risk of cerebral infarction: deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin 1-converting enzyme // J. Hum. Hyhertens. - 1994. -Vol. 8.-P. 645-648.

201. Skvortsova V.I., Limborska S.A., Slominsky P.A., Shetova I.M., Koltsova E.A., Koltsova K.V., Botsina A.Yu., Tupitsina T.V. The role of genes - regulators of apoptosis polymorphisms (poly (adp-ribose) polymerase-1, apoptosis inducing factor and p53) in the pathogenesis of atherothrombotic ischemic stroke // Cerebrovascular disease. Abstracts of the 14th European European Stroke Conference, Bologna, Italy, May 25-28.

- 2005. - Vol 19. - Suppl. 2. - P.73.

202. Stampfer M., Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P.328-329.

203. Steven J. Kittner, Wayne H. Giles, Richard F. Macko, J. Richard Hebel, Marcella A. Wozniak, Robert J. Wityk, Paul D. Stolley, Barney J. Stern, Michael A. Sloan, Roger Sherwin, Thomas R. Price, Robert J. McCarter Homocysteine ans Risk of Cerebral Infarction in a Biracial Population the Stroke Prevention in Young Women Study // Stroke. - 1999.

- Vol.30.-P.1554-1560.

204. Stevnsner T., Ding R., Smulson M., Bohr V.A. Inhibition of gene-specific repair of alkylation damage in cells depleted of poly(ADP-ribose) polymerase // Nucleic. Acids Res. - 1994. - Vol.22. - P.4620-4624.

205. Stratakis C.A., Kirschner L.S., Carney J.A. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol.86. -P.4041 -4046.

206. Strater R., Vielhaber H., Kassenbohmer R., von Kries R., Gobel U., Nowak-Gottl U. Genetic risk factors of thrombophilia in ischaemic childhood stroke of cardiac origin. A prospective ESPED survey // Eur. J. Pediatr. - 1999. - Vol.158. - Suppl. 3. - P. 122-125.

207. Strosznajder R.P., Gadamski R., Czapski G.A., et al. Poly(ADP-ribose) polymerase during reperfusion after transient forebrain ischemia: its role in brain edema and cell death // J. Mol. Neurosci. - 2003. - Vol. 20. -№1. - P.61-72.

208. Strosznajder R.P., Walski M. Effects 3-aminobenzamide on ultrastructure of hippocampal CA1 layer after global ischemia in gerbils // J. Physiol. Pharmacol. - 2004. - Vol.55. - №3. - P.127-133.

209. Sutter C.H., Laughner E., Semenza G.L. HIF-1A protein expression is controlled by oxygen-regulated ubiquitination that is disrupted by deletions and missense mutations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol.97. -P.4748-4753.

210. Sykes T., Fegan C., and Mosquera D. Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease // Journal Molecul. Pathology. - 2000. - Vol. 53. -№6.-P. 300-306

211. Szolnoki Z., Somogyvari F., Kondacs A., Szabo M., Fodor L. Evaluation of the roles of the Leiden V mutation and ACE I/D polymorphism in subtypes of ischaemic stroke // J. Neurol. - 2001. -Vol.248.-P. 756-761.

212. Tanuma S.I., Enomoto T., Yamada M.A. Changes in the level of poly ADP-ribosylation during a cell cycle // Exp. Cell Res. - 1978. - Vol.117. -P.421-430.

213. The Molecular and Genetics Basis of Neurologic and Psychiatric Disease. 3d ed. / Ed. by Rosenberg R.N., Prusiner S.B., DiMauro S., et al. -Oxford: Elsevier, - 2003. - 117p.

214. Tonetti C., Amiel J., Munnich A., Zittoun J. Impact of new mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase gene assessed on biochemical phenotypes: a familial study // J. Inherit. Metab. Dis. - 2001. - Vol. 24. - P. 833-842.

215. Tong W.M., Hande M.P., Lansdorp P.M., Wang Z.Q. DNA strand break-sensing molecule poly(ADP-ribose) polymerase cooperates with P53 in telomere function, chromosome stability and tumor suppression // Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol.21. - P.4046-4054.

216. Ueda S., Weir C.J., et al. Lack of association between angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and stroke // J. Hypertens. - 1995. - Vol.13. - P. 1597-1601.

217. Vaux D., Cory S., Adams J. Bcl-2 gene promotes haemopoeitic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-beta-cells // Nature. - 1988. - Vol. 335. - P. 440^42.

218. Vaux D., Strasser A. The molecular biology of apoptosis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA - 1996. - Vol. 93. - P. 2239-2244.

219. Wallach D., et al. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanizmz // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - Vol. 17. - P. 331-367.

220. Walsh J.S., Perniciaro C., Meschia J.F. CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy): diagnostic skin biopsy changes determined by electron microscopy // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 43. - P.l 1251127.

221. Wang G.L., Jiang B.H., Rue E.A., Semenza G.L. ITypoxia-inducibie

factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular

02 tension // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol.92. - P.5510-5514.

167

222. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine // Prog. Cardiovasc. Nurs. - 2002. - Vol. 17.-P. 35-41.

223. Waters C. Molecular mechanisms of neuronal cell death // RBI Neurotransmissions, Newsletter for Neuroscientist. - 1997. - Vol. 2. - P. 27.

224. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis // New Engl. J. Med. - 1998.-Vol. 338. -№15.-P. 1042-1050.

225. Wiener C.M., Booth G., Semenza G.L. In vivo expression of mRNAs encoding hypoxia-inducible factor 1 // Biochem. Biophys. Res. Common. -1996.-Vol.225.-P.485-488.

226. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation // Nature. - 1980. -Vol.284. -P.555-556.

227. Yamauchi T., Tada M., Houkin K., et al. Linkage of familial moyamoya disease (spontaneous occlusion of the circle of Willis) to chromosome 17q25 // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P.930-935.

228. Yang J., Liu X. Prevention of apoptosis by bcl-2: release of cytochrome C from mitochondria blocked // Science. - 1997. - Vol. 275. -P.1129-1132.

229. Ziegler M., Oei S.L. A Cellular survival switch: poly(ADP-ribosyl)ation stimulates DNA repair and silences transcription // Bioessays. - 2001. - Vol.23. - P.543-548.

230. Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis // Lancet. - 1994. - Vol.343. - P.1536-1538