«Клиренс опухолевого клона у пациентов с разными молекулярно-генетическими вариантами острых миелоидных лейкозов» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Лобанова Татьяна Игоревна
Лобанова Татьяна Игоревна
кандидат наук
2018
- Специальность ВАК РФ14.01.21
- Количество страниц 166
Оглавление диссертации кандидат наук Лобанова Татьяна Игоревна
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Острые миелоидные лейкозы и диагностика МОБ. Клиническое значение МОБ
1.1. Методы диагностики минимальной остаточной болезни
1.2. Молекулярные методы детекции МОБ. Основные маркеры МОБ
1.3. Многоцветная проточная цитофлюориометрия
1.4. Количественный результат МОБ. Чувствительность метода
1.5. Подходы для определения МОБ
1.6. Лейкемическая стволовая клетка
1.7. ЛАИФ и иммунофенотипический «сдвиг»
1.8. Выбор материала для мониторинга минимальной остаточной болезни методом проточной цитофлюориметрии больных ОМЛ
1.9. Корреляция основных методов определения МОБ
Глава 2. Материалы и методы. Демографическая характеристика больных и критерии включения
2.1. ВОЗ-классификация пациентов, включенных в исследование
2.2. Распределение больных по группам риска. Клинико-лабораторная
характеристика больных
2.3. Мониторинг МОБ
2.4. Методы исследования. Принцип работы проточного цитометра
2.5. Временной регламент, количество событий и точки контроля
2.6. Описание метода исследования МОБ
2.7. Определение основных понятий, используемых в диссертации
2.8. Статистическая обработка данных
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных в общей группе
3.2. Программы химиотерапии
3.3. Определение дебютного ЛАИФ у больных ОМЛ
3.4. Результаты лечения у всех больных ОМЛ
3.5. Оценка полноты достижения морфологической ремиссии
3.6. Оценка влияния различных АГ и их сочетаний на долгосрочные результаты терапии больных ОМЛ
3.7. Примеры выявления МОБ в ходе терапии
3.8. Детекция и оценка МОБ после первого курса индукции
3.9. Сравнение двух курсов консолидации с различной интенсивностью
3.10. Детекция МОБ после 2 курса и ее влияние на долгосрочный прогноз
3.11. Оптимальная точка определения МОБ у больных ОМЛ
3.12. Влияние МОБ-статуса после 1 и 2 курса химиотерапии на долгосрочные результаты больных ОМЛ
3.13. Корреляция МОБ с другими факторами риска
Мультивариантный анализ
3.14. Клинические примеры пациентов со сменой аберрантного иммунофенотипа (ЛАИФ) при констатации рефрактерного течения ОМЛ и в момент рецидива заболевания
Обсуждение
Заключение
Выводы
Список используемых сокращений
Список литературы
Приложения
Введение
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК
Прогностическое значение степени редукции опухолевой массы на ранних сроках постиндукционного этапа терапии у пациентов с острым миелобластным лейкозом2018 год, кандидат наук Гиршова, Лариса Леонидовна
«Стратегия мониторинга минимальной остаточной болезни у больных острыми лейкозами методом мультипараметрической проточной цитометрии»2022 год, доктор наук Гальцева Ирина Владимировна
"Исследование минимальной остаточной болезни и реконституции натуральных киллерных клеток у больных острыми лейкозами на разных этапах трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток"2021 год, кандидат наук Конова Зоя Викторовна
Диагностика минимальной остаточной болезни при острых лимфобластных лейкозах у детей2017 год, кандидат наук Безнос, Ольга Алексеевна
Лабораторная оценка минимальной остаточной болезни как критерий эффективности терапии хронического лимфолейкоза с использованием стандартного иммунохимиотерапевтического режима2021 год, кандидат наук Миролюбова Юлия Владимировна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Клиренс опухолевого клона у пациентов с разными молекулярно-генетическими вариантами острых миелоидных лейкозов»»
Актуальность темы
У больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) риск развития рецидива крайне высок. Исследование оставшихся после химиотерапевтического воздействия опухолевых клеток методами, обладающими высокой чувствительностью (10-4-10-6), в период ремиссии ОМЛ позволяет прогнозировать вероятность наступления рецидива и определять терапевтическую тактику постремиссионной терапии у каждого больного. Существует два наиболее чувствительных метода определения минимальной остаточной болезни (МОБ): молекулярный (полимеразная цепная реакция - ПЦР, секвенирование нового поколения - СНП) и иммунофенотипический (многоцветная проточная цитофлюориметрия - МПЦ). Оба метода имеют свои преимущества и недостатки. Молекулярный метод диагностики более чувствительный, но требует больше времени для получения результата (от нескольких дней). Измерение МОБ методом ПЦР возможно выполнить лишь у 40-50% пациентов ОМЛ (так как не все пациенты ОМЛ имеют молекулярную мишень для МОБ-диагностики), а методом МПЦ - у 95% больных, что делает его более универсальным. Метод МПЦ основан на выявлении сочетания экспрессии антигенов, которое характерно для опухолевых клеток. При высокой степени чувствительности (10-4-10-5) и быстром получении результата (около 2-х часов), метод имеет недостатки: смена иммунофенотипа опухолевого клона в ходе лечения, трудности в оценке МОБ-статуса при низкой клеточности образца костного мозга (КМ).
Оценка минимальной популяции лейкемических клеток после химиотерапевтического воздействия (ХТ) характеризует химиочувствительность опухоли: быстрый и глубокий клиренс опухолевой массы ассоциирован с более благоприятным прогнозом заболевания. После достижения полной морфологической ремиссии важным принципом поддерживающей ХТ у больных ОМЛ становится воздействие на остаточный лейкемический клон, или МОБ. В современных рекомендациях (European Leukemia Net - ELN) 2017 года введено
новое понятие оценивающее полноту полной ремиссии (ПР) больных ОМЛ - ПР без признаков минимальной остаточной болезни (ПР МОБ «-») [47].
На момент диагностики ОМЛ распределение пациентов на группы прогноза и, соответственно, определение необходимости выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСКК) осуществляется с учетом исходных молекулярно-генетических маркеров [47]. Выполнение алло-ТГСКК признается необходимым этапом лечения у пациентов из группы неблагоприятного молекулярно-генетического прогноза, в то время как у больных из групп промежуточного и благоприятного прогноза решение о проведении алло-ТГСКК остается не таким однозначным. На сегодняшний день внедрение динамического исследования МОБ, в том числе и методом проточной цитофлюориметрии, позволяет ввести дополнительные критерии прогноза для больных ОМЛ. В ходе многочисленных исследований было доказано, что количественные значения МОБ ассоциированы с долгосрочными результатами лечения, также показана взаимосвязь между длительностью ремиссии и большим количеством остаточных опухолевых клеток [81, 82]. Таким образом, оценка МОБ-статуса на разных этапах программной терапии ОМЛ - это важная оценка эффективности проводимого лечения, независимый фактор прогноза и предиктор вероятного развития рецидива.
За последние 45 лет были сделаны фундаментальные открытия в области молекулярной диагностики и патогенеза ОМЛ, однако терапия этого гетерогенного заболевания принципиально не изменилась. Интенсификация воздействия за счет увеличения доз антрациклиновых антибиотиков и цитарабина в рамках базисной программы «7+3», использование дополнительных цитостатических препаратов и новых сочетаний с таргетной терапией не привели к улучшению общей выживаемости больных. Трансплантация позволяет улучшить результаты терапии ОМЛ, однако, не во всех случаях. В 2017 году для лечения больных ОМЛ одобрено несколько потенциально эффективных таргетных препаратов (гемтузумаб озогамицин, мидостаурин, венетоклакс), которые для определенных подгрупп ОМЛ привносят некоторые преимущества.
Между тем, принципы терапии больных ОМЛ с определяемой после ХТ МОБ не разработаны. В протоколах лечения ОМЛ у детей таргетные препараты (гемтузумаб озогомицин) применяют в сочетании со стандартной ХТ, что позволяет увеличивать число больных с недетектируемой МОБ. У взрослых больных ОМЛ в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что интенсификация лечения не оказывает влияния на количественные показатели МОБ и не изменяет отдаленные результаты терапии. В связи с этим необходимым представляется продолжить проспективные исследования, направленные на поиск маркеров МОБ, на создание универсальной панели моноклональных антител (МАТ) и разработки в дальнейшем тактики терапии в соответствии с теми или иными значениями МОБ.
Данная диссертационная работа посвящена изучению МОБ у пациентов с различными молекулярно-генетическими вариантами ОМЛ на определенных этапах химиотерапии, влиянию этих параметров на долгосрочные результаты, а также сравнению различных по интенсивности курсов химиотерапии на количественные результаты МОБ и вероятность развития рецидива.
Цель исследования
Определить диагностическую и клиническую значимость выявления минимальной остаточной болезни (МОБ) у больных ОМЛ на разных этапах терапии.
Задачи исследования
1. Определить лейкоз-ассоциированный иммунофенотип (ЛАИФ) на бластных клетках с помощью стандартного алгоритма определения минимальной остаточной болезни у больных с разными молекулярно-генетическими вариантами ОМЛ до начала химиотерапии.
2. Выделить наиболее неблагоприятные аберрантные сочетания антигенов, определяющих высокую вероятность развития рецидива.
3. Установить пороговое значение минимальной остаточной болезни, определяющей результаты терапии.
4. Определить минимальную остаточную болезнь у больных ОМЛ после первого курса индукции, после курсов консолидации различной интенсивности и сопоставить ее значения с долгосрочными (2 года) результатами терапии, вероятностью развития рецидива.
5. Оценить клиренс минимальной остаточной болезни у больных с разными молекулярно-генетическими вариантами ОМЛ на различных по интенсивности воздействия программах лечения и выявить его влияние на прогноз заболевания.
6. Охарактеризовать смену ЛАИФ при рефрактерном течении заболевания и в момент рецидива.
Научная новизна
В ходе исследования создана оптимальная панель моноклональных антител, которая применима во всех точках контроля у больных ОМЛ, установлено оптимальное пороговое значение МОБ при использовании российских протоколов ОМЛ-10 и ОМЛ-17, а также наиболее значимая для долгосрочных результатов временная точка определения этого показателя. Выполнена оценка влияния интенсивных курсов ХТ на значения МОБ.
Практическая значимость
У больных ОМЛ из групп промежуточного и неблагоприятного молекулярно-генетического риска минимальная остаточная болезнь методом проточной цитофлюориметрии должна быть оценена после 1 курса индукции.
В случае выявления минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у больных ОМЛ, достигших полной ремиссии заболевания после первого курса химиотерапии, рекомендовано рассмотреть вопрос о возможности проведения трансплантации аллогенного стволовых кроветворных клеток.
Не рекомендуется интенсификация курсов консолидирующего лечения с целью увеличения доли больных, у которых определяется полная ремиссия с МОБ-негативным статусом.
Положения, выносимые на защиту
1. Разработана унифицированная панель моноклональных антител для детекции минимальной остаточной болезни, а также определено пороговое значение МОБ, которое ассоциировано с долгосрочными результатами терапии.
2. Наиболее информативной точкой мониторинга минимальной остаточной болезни является период после первого курса индукции.
3. Интенсификация курсов консолидации не приводит к более быстрому клиренсу минимальной остаточной болезни.
4. После достижения полной ремиссии частота определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитофлюориметрии одинакова у больных из разных молекулярно-генетических групп риска.
Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую деятельность всех отделений ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, осуществляющих обследование и лечение больных ОМЛ.
Апробация
Основные положения диссертации представлены в материалах, тезисах и докладах на:
1. IV конгресс гематологов России (Москва, 2018г.);
2. Конференция Национального Гематологического общества (Нижний Новгород, 2017г.);
3. Гематологическая школа «Лейкозы и Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Екатеринбург, 2017г.);
4. Совещание рабочей группы по изучению ОМЛ (Санкт-Петербург, 2018г.)
5. Ежегодный конгресс европейского общества гематологов (Амстердам, 2017г.; Стокгольм, 2018г.)
6. Международный Симпозиум Острые Лейкозы XVI (ISALXVI) Мюнхен, 2016г.
7. Ежегодный конгресс американского гематологического сообщества (Сан Диего, 2018г.)
Апробация диссертации состоялась на объединенном заседании проблемных комиссий «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» и «Проблемы донорства, производства и контроля качества компонентов и препаратов крови, разработки средств воздействия на систему крови» ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 4 июля 2018 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 7 тезисных сообщений (1 на русском языке и 6 на английском языке).
Объем и структура работы
Работа изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Текст работы содержит 14 таблиц, 50 рисунков, 9 приложений. Список литературы включает 8 отечественных и 152 зарубежных источников.
Глава 1. Обзор литературы. Острые миелоидные лейкозы и диагностика МОБ. Клиническое значение МОБ
За последние 40 лет результаты лечения ОМЛ взрослых принципиально не изменились. Полную ремиссию после стандартной по интенсивности химиотерапии подтверждают у 70-80% [7] взрослых пациентов , но вероятность 5-летней безрецидивной выживаемости больных составляет лишь 30-40% [4, 27]. На сегодняшний день самым ключевым достижением в исследованиях ОМЛ является создание молекулярно-биологической классификации, демонстрирующей исключительную гетерогенность заболевания [112]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в диагностике заболевания и понимании механизмов патогенеза, у многих пациентов результаты лечения остаются неудовлетворительными: констатируется рефрактерное течение, рецидивы заболевания, которые и являются основной причиной смерти [120]. Развитие рецидива ОМЛ связано с персистенцией остаточных опухолевых клеток -минимальной остаточной болезнью (МОБ). Наиболее актуальным и универсальным методом на сегодняшний день является метод проточной цитофлюориметрии (как для первичной диагностики ОМЛ, так и для поиска МОБ на различных этапах химиотерапии). В 2017г. В рекомендациях ELN введено новое определение полной ремиссии для больных ОМЛ - «полная ремиссия с отсутствием МОБ» [64]. Под формулировкой «МОБ-негативный статус» подразумевают недетектируемость молекулярным и/или иммунофенотипическим методами минимальной остаточной популяции лейкемических клеток [47].
Химиотерапия ОМЛ приводит к существенному снижению количества опухолевых клеток у большинства пациентов. В многочисленных исследованиях было показано, что определяемая МОБ после курсов терапии является независимым прогностическим фактором [22, 24, 29, 52, 62, 75, 81, 83, 94, 107, 110, 126, 128, 129, 134, 145, 149]. Пациенты с МОБ-негативным статусом на ранних этапах терапии имеют благоприятный долгосрочный прогноз. Пациенты с МОБ-позитивным статусом могут нуждаться в интенсификации или смене лечения, использовании новых подходов терапии. В последние годы актуальность
определения МОБ при ОМЛ ассоциирована с появлением многочисленных исследований, посвященных верификации порогового уровня, который бы позволил в клинической практике стратифицировать пациентов на группы риска.
Пороговые величины чувствительности методов детекции МОБ и пороговые значения МОБ - различные понятия. Пороговое значение чувствительности метода представляет собой лабораторный показатель того, какое минимальное количество опухолевых клеток (МОБ) можно определить в ходе конкретного анализа у конкретного пациента. Пороговые значения МОБ определяют в рамках конкретного протокола лечения. При использовании разных протоколов лечения в зависимости от применяемого метода (МПЦ или ПЦР) определяют то количественное значение МОБ, которое и называют пороговым, и ту временную точку ее исследования, которые наиболее значимо разделяют больных на группы риска по вероятности развития рецидива. При значении МОБ, равном и превышающим пороговое, обычно регистрируют самые неудовлетворительные долгосрочные результаты.
В табл. 1 суммированы данные по пороговым значениям МОБ, использованным в различных исследованиях, и их прогностической значимости.
Таблица 1. Наиболее значимые исследования по оценке МОБ у больных ОМЛ и ее прогностическому значению
Сравнительный анализ исследования МОБ в педиатрических протоколах лечения ОМЛ
Исследование Количество пациентов Источник образца Временные точки Независимое от других факторов прогноза прогностическое значение МОБ Сравнительные параметры Параметры выживаемости Порог
Coustan-Smith et al (2003) [41] 46 костный мозг (КМ) После индукции 1+2 Да Цитогенетические группы, число лейкоцитов 2-летняя общая выживаемость (ОВ) после 1 индукции 33,1 vs 72% для МОБ «+» и МОБ «-»; после 2 индукции: 31,7% vs 80% 0,1%
Sievers et al (2003) [139] 252 КМ После консолидации Да Возраст, пол, этническая принадлежность, гепатоспленомегалия, число лейкоцитов 3-летняя ОВ: 41% vs 69% после окончания консолидации для МОБ «+» и МОБ «-» 0,5%
Langbrake et al (2006) [95] 150 КМ 28-й день после индукции 1 Нет Вариант по FAB, цитогенетика, процент бластных клеток на 15-й день 3-летняя безрецидивная выживаемость ( БРВ) 71 % vs 48% 0,1%
Rubnitz et al (2010) [127] 230 КМ После индукции 1+2 Да Благоприятный цитогенетический риск, возраст, FLT3-ITD 3-летняя бессобытийная выживаемость (73,6% vs 43,1% после 1 индукции; 71,2% vs 35,8% после 2 индукции) 0,1%
Loken et al (2012) [102] 340 КМ После индукции 1,2 и после консолидация Только для БРВ Молекулярный риск, цитогенетический риск, число лейкоцитов После 1 индукции: БРВ 24% для МОБ 0-1% vs 36% для МОБ >1% и 65% для МОБ «-» больных; БРВ 29% vs 65% после 2 индукции, для МОБ «+» и МОБ «-» БРВ - 17% vs 62% после консолидации 0-1%, >1%
Tierens et al (2015) [147] 101 КМ После 1 и 2 индукции Да Возраст, пол, число лейкоцитов, молекулярный риск БРВ после 1 индукции: 22% vs 65%, ОВ 51% vs 77% После 2 индукции: БРВ 11 % vs 57%, ОВ 28% vs 78% 0,1%
Buldini et al (2017) [29] 142 КМ После 1 и 2 индукции Да Возраст, пол, вариант ОМЛ по FAB-классификации, инициальное число лейкоцитов, цитогенетическая группа риска Для МОБ-статусов: <0,1%; 0,1-1% и >1%: 8-летняя БРВ составила 73± 5,6%, 37,8± 12,1% и 34± 8,8%; ОВ при МОБ<0,1% и >0,1%: 82,2% и 51,6% После 2 индукции: БРВ - 68,4 ± 7,9%; 20, 1±2% и 23,8±1,2%; ОВ -77,1% и 55,5% для МОБ менее 0,1% и МОБ более 0,1% 0,1%
Сравнительный анализ исследований МОБ у взрослых больных ОМЛ
Гальцева И.В. (1997) [3] 37 КМ Индукция 2 или консолидация 1 Да Вариант ОМЛ, вариант терапии, возраст, пол, достижение ремиссии БРВ более 6 месяцев у пациентов с МОБ «-» 0,12%
Таблица 1. Продолжение
San Miguel et al (1997) [129] 53 КМ Окончание индукции и интенсификаци и терапии Да Число лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобин, число бластных клеток, возраст, иммунофенотип После индукции БРВ 17 мес vs не достигли, Интенсификация: 16 мес vs не достигли, ОВ 25 мес vs не достигли 0,5% в индукции; 0, 2% - для консолида ции
San Miguel et al (2001) [128] 126 КМ Окончание индукции Да Цитогенетические группы, число курсов химиотерапии до ПР, число лейкоцитов 3-летняя БРВ 14%, 50% и 84% для МОБ >1%, 0,01-1% и <0,01% ОВ для тех же групп: 29%, 62% и 90% 0,01-1%
Bussicano et al (2006) [22] 100 КМ Окончание индукции и консолидации Только после консолидации Цитогенетические группы, иммунофенотип, возраст, число лейкоцитов После консолидации: БРВ 71% vs 13% , ОВ 64% vs 16% после консолидации для МОБ «-» и МОБ «+» 0,035%
Maurillo et al (2008) [108] 142 КМ После 1 индукции и после консолидации Только после консолидации Цитогенетические группы, иммунофенотип Пятилетняя БРВ 60% vs 16%, ОВ 62% vs 23% для МОБ «-» и МОБ «+» больных 0,035%
Vendetti et al (2000) [150] 56 КМ После 1 индукции и после консолидации Только после консолидации Цитогенетические группы, иммунофенотип 77% vs 17% - частота развития рецидивов для МОБ «+» и МОБ «-» больных ОВ более 10 мес vs не достигли 0,035%
Terwijn et al (2013) [145] 517 КМ После 1,2 курса индукции, после консолидации Важность после 2 курса индукции Цитогенетические группы, вариант ОМЛ, время достижения ПР, число лейкоцитов, возраст, вариант консолидации БРВ после 2-го курса индукции: 45% vs 70% для МОБ «-» и МОБ «+» больных 0,1%
Kern et al (2004) [83] 1054 КМ После консолидации После индукции и консолидации для БРВ Цитогенетические группы, число лейкоцитов, число бластных клеток После консолидации: БРВ 83,3% vs 25,7% ОВ 87,5% vs 51,4% 75-й персентиль от логарифмической разницы (ЛР)
Kern et al (2004) [79] 106 КМ День 16 (индукция) Да Цитогенетические группы, наличие FLT3, вторичный ОМЛ 2-летняя БРВ 65% vs 30%, ОВ 58% vs 43% для МОБ «-» и МОБ «+» больных Логарифмическая разница= 2.11
Maurillo et al (2007) [109] 50 КМ и кровь После индукции и консолидации После консолидации для рецидива Число лейкоцитов, иммунофенотип После индукции: 77% рецидивов у МОБ «+» vs 0 у МОБ «-», После консолидации: 82% рецидивов vs 0 0,015%
Chen et al (2015) [36] 245 КМ После индукции Ответ на терапию и значения МОБ Цитогенетические группы, молекулярные маркеры 71% в ПР имели меньшие значения МОБ, в сравнении 19,6% с ПР и неполным восстановлением тромбоцитов и 9,4% в ПР без восстановления нейтрофилов >0
Vidríales et al (2015) [105] 306 КМ После индукции Да Цитогенетические группы, возраст, число лейкоцитов БРВ: 38%, 50% и 71% для МОБ >0.1%; >0.01-0.1%; и <0.01% после индукции >0.1%; >0.01-
Таблица 1. Продолжение
0.1%; и <0.01%)
Lacombe et а1 (2017) [94] 276 КМ Перед 2 консолидацией Да Возраст, цитогенетические группы БРВ: 68 vs 20%, для МОБ «-» и МОБ «+» ОВ: 70% vs 32% 0,05%
Minetto et а1 (2018) [110] 120 КМ После индукции Да Возраст, число лейкоцитов, тромбоцитов, цитогенетические группы, вариант ОМЛ 5-летняя БРВ: 71% <0,01% vs 38% (>0,1%) 0,1% и 0,01%
Клиренс опухолевого клона служит важным независимым прогностическим фактором на ранних и поздних этапах ХТ, а также в период поддерживающего лечения на определенном протоколе терапии. В многочисленных исследованиях отмечена важность достижения МОБ-негативного статуса на ранних этапах терапии, и продемонстрирована ассоциация МОБ с долгосрочными результатами.
В работе W. Kern и соавт., включившей 106 пациентов ОМЛ, в ранние сроки после индукции (на 16-й день) показано, что значения МОБ влияют на показатели 2-летней ОВ: 58% у больных со значением МОБ ниже порогового уровня vs 43% у тех, у кого МОБ была выше порогового уровня, р = 0,0133; БРВ: 53 мес. vs 2,8 мес., р < 0,0001 и вероятность сохранения ремиссии: 81% против 51%, р = 0,002. При этом пороговым уровнем МОБ считалось двукратное логарифмическое снижение количества опухолевых клеток в сравнении с дебютом [79]. Коллектив испанских ученых в 2015 г. исследовал МОБ-статус у 306 больных ОМЛ в ПР, которым проводили одинаковые курсы ХТ. Больные были распределены по группам благоприятного, промежуточного и плохого цитогенетического рисков и составили 12%, 72% и 16%, соответственно. Пороговым значением установлена МОБ < 0,1%, при исследовании после 1 курса индукции. Показано, что ранняя оценка МОБ позволяет дополнительно стратифицировать больных на группы с разным прогнозом. Пятилетняя БРВ при значениях МОБ <0,01%; от 0,01% до 0,1% и >0,1% составила 71%, 50% и 38%, соответственно (р = 0,002). МОБ-положительный статус ассоциировался с худшими долгосрочными результатами в благоприятной цитогенетической группе (ЦГ), а МОБ-отрицательный статус в неблагоприятной ЦГ группе - с лучшими долгосрочными показателями [105]. При изучении значений МОБ у пациентов в первой ПР в работе Гальцевой И.В. и соавт. также были получены достоверные различия в БРВ пациентов с пороговым значением МОБ более 0,1%: 6 мес. vs не достигнута от даты установления первой ремиссии заболевания (р < 0,0001) [3].
Количественное значение МОБ после курсов консолидации также прогностически значимо. Пациенты, у которых не была выявлена МОБ после курсов консолидации, имели меньший риск развития рецидива и статистически
лучшие показатели ОВ и БРВ по сравнению с имеющими детектируемую МОБ после индукции [23, 101, 148]. В работе А. Уе^Ш и соавт. 34 пациентов с ОМЛ в возрасте моложе 60 лет лечили согласно протоколу АМЬ-10, а больных старше 60 лет (п=22) - по протоколу АМЬ-13. Исследования МОБ проводили после индукционного и после каждого консолидирующего курсов, перед алло-ТКМ, а также на протяжении последующих двух лет каждые 3 мес. У пациентов с МОБ-позитивными и МОБ-негативными результатами после индукции различий в вероятности развития рецидива, ОВ и БРВ не было. Для последующей оценки МОБ после консолидации авторы использовали порог 0,035%, в зависимости от которого риск развития рецидива у пациентов составил 77% и 17% (р = 0,001). Частота МОБ «+» результатов после консолидации была выше в группах ЦГ неблагоприятного и промежуточного рисков. Длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни строго коррелировала с МОБ-статусом после консолидации: медиана 7 мес. уб «медиана не достигнута», и 10 мес. уб «медиана не достигнута» для МОБ «+» и МОБ «-», соответственно). У 70% пациентов с выявленной МОБ перед алло-ТКМ констатировали рецидив заболевания после трансплантации, а в группе без детектируемой МОБ - только у 28% пациентов (р = 0,031) [150].
В работе Б. ВшБюапо с участием 100 первичных больных ОМЛ также исследовали кинетику редукции опухолевой популяции, при этом задача исследования заключалась в том, чтобы установить оптимальную точку исследования МОБ и ее пороговое значение. Было показано, что МОБ > 0,035% наиболее прогностически значима в период после окончания курсов консолидации, чем индукции. Пациенты, которые достигали МОБ-негативности только после консолидации, имели сопоставимые долгосрочные результаты с теми, кто достиг отрицательных значений МОБ сразу после 1-го курса. После консолидации 61% больных были МОБ-позитивны, из них в 84% случаев в течение 15 мес. диагностирован рецидив ОМЛ, а у пациентов с МОБ-негативным статусом - только в 25% случаев (р < 0,001). БРВ и ОВ составили 71% и 64% для МОБ «-» больных после консолидации, 13% и 16% для МОБ «+» (р < 0,0001) [22].
При изучении МОБ в педиатрической группе пациентов ОМЛ после курсов индукции показано влияние МОБ после 2 индукционного курса: долгосрочные результаты (ОВ, БРВ) у пациентов со значением МОБ < 0,1% после 2 индукциии и МОБ «-» после 1 индукции не различались. МОБ более 1% после 1 курса индукции ассоциировалась с худшими показателями ОВ и БРВ независимо от ЦГ группы риска [126]. В 2010г. при ретроспективном анализе данных 143 взрослых больных ОМЛ выявлено, что положительный результат МОБ, определенный методом МПЦ, на момент окончания консолидации имеет большую прогностическую значимость, чем исходные ЦГ и молекулярный риски. Так, у пациентов группы благоприятного ЦГ риска - с 1(8,21) и ту(16) с МОБ «+» после курсов консолидации 4-летняя БРВ составила 15%, а у больных группы промежуточного риска с МОБ «-» - 70% (р < 0,001). В этом исследовании показана роль дополнительной стратификации пациентов на группы риска: благоприятного и промежуточного ЦГ прогноза, включающая МОБ «-» больных, а также группа высокого риска, куда вошли больные с благоприятным, промежуточным, плохим цитогенетическим прогнозом и МОБ «+» статусом [25].
Проблему МОБ взрослых пациентов с ОМЛ изучают голландские исследователи, опубликовавшие в 2013г. результаты первого мультицентрового проспективного исследования HOVON/SAAK [145]. У взрослых больных ОМЛ (18 - 60 лет) из 31 лечебного центра исследованы образцы КМ в момент установки диагноза, после 1, 2 курсов индукции и после 2 консолидации. Всем больным проводили лечение согласно стандартному протоколу. Пациенты с МОБ > 0,1% в контрольной точке 2 (после второй индукции) имели худшие показатели ОВ и БРВ (р < 0,001). Основная идея этого исследования состояла в предложении относить пациентов из промежуточной группы риска с МОБ «+» в группу плохого прогноза и проводить им алло-ТКМ, чтобы улучшить БРВ [145]. В относительно недавно опубликованном крупном проспективном исследовании F. Lacombe и соавт. оценивалась прогностическая значимость МОБ методом МПЦ у 276 пациентов в ПР (из них 23 - дети младше 16 лет). В этом исследовании, проводившемся с 2006 по 2011 г., участвовали 17 клинических центров Франции,
которыми разработана единая панель моноклональных антител (МКА) (10 пробирок 5-цветной комбинации), а точками определения МОБ определены окончание индукции, начало 2 консолидации и окончание лечения. Все данные анализировали централизованно, что исключало различные интерпретации полученных результатов. С целью достижения чувствительности анализа 5 х 10-5, у каждого пациента анализировали как минимум 250 000 клеток. Оказалось, что уровень МОБ < 0,05 % прогностически значим (для ОВ и БРВ, р = 0,0001) в каждой точке его определения независимо от проводимого курса ХТ. Цитогенетический анализ выполнен 184 пациентам (15% - из группы благоприятного прогноза, 74% - промежуточного и 11% - неблагоприятного), при этом МОБ «-» в группе неблагоприятного прогноза улучшал долгосрочный прогноз. Несмотря на то, что 148 (54%) больных в ходе исследования во всех точках имели отрицательные значения МОБ, у 31 (21%) из них диагностирован рецидив заболевания [94].
Похожие диссертационные работы по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК
Детекция и мониторинг специфической реаранжировки генов иммуноглобулинов в процессе лечения острых лимфобластных лейкозов2007 год, кандидат медицинских наук Давидян, Юлия Рубеновна
ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ ДО И ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК2017 год, кандидат наук Ахундова Фидан Мустафа Кызы
Особенности определения минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии в условиях применения CD19-направленной иммунотерапии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом2024 год, кандидат наук Михайлова Екатерина Валерьевна
Роль минимальной остаточной болезни в течении хронического лимфолейкоза и возможности современных методов ее коррекции2018 год, кандидат наук Кувшинов Алексей Юрьевич
«Определение мутационного статуса гена IKZF1 при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах взрослых»2019 год, кандидат наук Басхаева Галина Александровна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лобанова Татьяна Игоревна, 2018 год
Список литературы
1. Мартынкевич И.С. Роль цитогенетических и молекулярных исследований в диагностике и терапии миелоидных неоплазий // автореф.дис. канд.биол. наук: 14.01.21/ Мартынкевич Ирина Степановна.- СПб., 2011. -51с.
2. Луговская С.А. Иммунофенотипирование в дигностике гемобластозов / С. А. Луговская, М. Е. Почтарь, Н. Н. Тупицын -М. - Тверь: ООО изд. Триада, 2005.166 с.
3. Гальцева И.В. Минимальная остаточная популяция лейкемических клеток у больных острыми миелоидными лейкозами / И. В. Гальцева, Е. Н. Паровичникова,
B. Г. Савченко // Терапевтический архив - 1997. - Т. 67 - № 7- 74-79с.
4. Грицаев С.В. Острый миелоидный лейкоз и минимальная резидуальная болезнь (литературный обзор) / С. В. Грицаев, И. С. Мартынкевич // Бюллетень СО РАМН
- 2011. - Т. 31 - № 2- 6-13с.
5. Паровичникова Е.Н. Методы мониторинга минимальной резидуальной болезни у больных острым лимфобластным лейкозом / Е. Н. Паровичникова, Е. С. Маврина, В. Л. Сурин, В. Г. Савченко // Гематология и трансфузиология - 2013. -Т. 58 - № 3- 45-48с.
6. Попов А.М. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге / А. М. Попов, Т. Ю. Вержбицкая, Л. Г. Фечина, А. В. Шестопалов, С. А. Плясунова // Клиническая Онкогематология -2016. - Т. 9 - № 3- 302-313с.
7. Савченко В.Г.Клинические Рекомендации Острых Миелоидных Лейкозов Взрослых Рекомендации / В. Г. Савченко, Е. Н. Паровичникова, Б. В. Афанасьев,
C. В. Грицаев, С. В. Семочкин, С. Н. Бондаренко, В. В. Троицкая, А. Н. Соколов, Г. А. Клясова, Т. В. Гапонова, О. Ю. Баранова, В. А. Лапин, Т. С. Константинова, О. С. Самойлова, Т. С. Капорская, С. A. Шатохин// Терапевтический архив- 2015.
- Т.87 - №7 - 33 - 40с.
8. Akashi K.TIM-3 Is a Novel Therapeutic Target for Eradicating Acute Myelogenous Leukemia Stem Cells / K. Akashi// Int J Hematol-2015. Т98-№6- 307-315c.
9. Al-Mawali A. Incidence, sensitivity, and specificity of leukemia-associated
phenotypes in acute myeloid leukemia using specific five-color multiparameter flow cytometry / A. Al-Mawali, D. Gillis, P. Hissaria, I. Lewis // Am. J. Clin. Pathol. - 2008.
- T. 129 - № 6- 934-945c.
10. Al-Mawali A. The role of multiparameter flow cytometry for detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia / A. Al-Mawali, D. Gillis, I. Lewis // Am. J. Clin. Pathol. - 2009. - T. 131 - № 1- 16-26c.
11. Alan K. Burnett, Nigel H. Russell, Robert K. Hills, Ann E. Hunter L.K. Optimization of Chemotherapy for Younger Patients With Acute Myeloid Leukemia: Results of the Medical Research Council AML15 Trial / L. K. Alan K. Burnett, Nigel H. Russell, Robert K. Hills, Ann E. Hunter // J. Clin. Oncol. - 2013. - T. 31 - № 27.
12. Arber D.A. The 2016 revision to the World Health Organization classi fi cation of myeloid neoplasms and acute leukemia / D. A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian, M. J. Borowitz, M. M. Le Beau, C. D. Bloomfield, M. Cazzola, J. W. Vardiman // Blood -2016. - T. 127 - № 20- 2391-2406c.
13. Ashman L. Expression of a 150-kD cell surface antigen identified by monoclonal antibody YB5.B8 is associated with poor prognosis in acute non-lymphoblastic leukaemia. / L. Ashman, M. Roberts, S. Gadd, S. Cooper, C. Juttner // Leuk Res - 1988.
- T. 12 - № 11-12- 923-8c.
14. Ayar S.P. Granulocyte, monocyte and blast immunophenotype abnormalities in acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes / S. P. Ayar, S. Ravula, J. M. Polski // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2014. - T. 44 - № 1- 3-9c.
15. Baer M.R. High frequency of immunophenotype changes in acute myeloid leukemia at relapse: implications for residual disease detection (Cancer and Leukemia Group B Study 8361) / M. R. Baer, C. C. Stewart, R. K. Dodge, G. Leget, N. Sule, K. Mrozek, C. A. Schiffer, B. L. Powell, J. E. Kolitz, J. O. Moore, R. M. Stone, F. R. Davey, A. J. Carroll, R. A. Larson, C. D. Bloomfield // Blood - 2001. - T. 97 - № 11- 3574-3580c.
16. Becker M.W. Leukemia stem cells in 2010: Current understanding and future directions / M. W. Becker, C. T. Jordan // Blood Rev. - 2011. - T. 25 - № 2- 75-81c.
17. Bonnet D. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. / D. Bonnet, J. E. Dick // Nat Med -
1997. - T. 3 - № 7- 730-7c.
18. Bouchet S. Targeting CD13 (aminopeptidase-N) in turn downregulates ADAM17 by internalization in acute myeloid leukaemia cells. / S. Bouchet, R. Tang, F. Fava, O. Legrand, B. Bauvois // Oncotarget - 2014. - T. 5 - № 18- 8211-22c.
19. Bradstock B.K. Prognostic Value of Immunophenotyping in Acute Myeloid Leukemia / B. K. Bradstock, J. Matthews, E. Benson, F. Page, J. Bishop // Blood -1994. - T. 84 - № 4- 1220-1226c.
20. Brisco M.J. Monitoring minimal residual disease in peripheral blood in B-lineage acute lymphoblastic leukaemia. / M. J. Brisco, P. J. Sykes, E. Hughes, G. Dolman, S. H. Neoh, L. M. Peng, I. Toogood, a a Morley // Br. J. Haematol. - 1997. - T. 99 - № 2-314-9c.
21. Bruggemann M. Standardized MRD quantification in European all trials: Proceedings of the second international symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18-20 September 2008 / M. Bruggemann, A. Schrauder, T. Raff, H. Pfeifer, M. Dworzak, O. G. Ottmann, V. Asnafi, A. Baruchel, R. Bassan, Y. Benoit, A. Biondi, H. Cavé, H. Dombret, A. K. Fielding, R. Foá, N. Gökbuget, A. H. Goldstone, N. Goulden, G. Henze, D. Hoelzer, G. E. Janka-Schaub, E. A. MacIntyre, R. Pieters, A. Rambaldi, J. M. Ribera, K. Schmiegelow, O. Spinelli, J. Stary, A. Von Stackelberg, M. Kneba, M. Schrappe, J. J. M. V. Dongen // Leukemia - 2010. - T. 24 - № 3- 521-535c.
22. Buccisano F. The kinetics of reduction of minimal residual disease impacts on duration of response and survival of patients with acute myeloid leukemia / F. Buccisano, L. Maurillo, V. Gattei, G. Del Poeta, M. I. Del Principe, M. C. Cox, P. Panetta, M. I. Consalvo, C. Mazzone, B. Neri, L. Ottaviani, D. Fraboni, A. Tamburini, F. Lo-Coco, S. Amadori, A. Venditti // Leukemia - 2006. - T. 20 - № 10- 1783-1789c.
23. Buccisano F. Review article Prognostic and therapeutic implications of minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia / F. Buccisano, L. Maurillo, M. Ilaria, D. Principe, G. Del Poeta, G. Sconocchia, F. Lo-coco, W. Arcese, S. Amadori, A. Venditti // Blood - 2012. - T. 119 - № 2- 332-341c.
24. Buccisano F. Minimal residual disease as a biomarker for outcome prediction and therapy optimization in acute myeloid leukemia / F. Buccisano, L. Maurillo, M. I. Del
Principe, A. Di Veroli, E. De Bellis, A. Biagi, A. Zizzari, V. Rossi, V. Rapisarda, S. Amadori, M. T. Voso, F. Lo-Coco, W. Arcese, A. Venditti // Expert Rev. Hematol. -2018. - T. 0 - № 0- 1-7c.
25. Buccisano F. Cytogenetic and molecular diagnostic characterization combined to postconsolidation minimal residual disease assessment by flow cytometry improves risk stratification in adult acute myeloid leukemia / F. Buccisano, L. Maurillo, A. Spagnoli, M. Ilaria, D. Principe, D. Fraboni, P. Panetta, T. Ottone, M. I. Consalvo, S. Lavorgna, P. Bulian, E. Ammatuna, D. F. Angelini, A. Diamantini, S. Campagna, L. Ottaviani, C. Sarlo, V. Gattei, G. Del Poeta, W. Arcese, S. Amadori, F. Lo Coco, A. Venditti // Survival (Lond). - 2010. - T. 116 - № 13- 2295-2303c.
26. Büchner T. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. / T. Büchner, W. Hiddemann, B. Wörmann, H. Löffler, W. Gassmann, T. Haferlach, C. Fonatsch, D. Haase, C. Schoch, D. Hossfeld, E. Lengfelder, C. Aul, a Heyll, G. Maschmeyer, W. D. Ludwig, M. C. Sauerland, a Heinecke // Blood - 1999. -T. 93 - № 12- 4116-4124c.
27. Büchner T. Acute Myeloid Leukemia (AML): Different treatment strategies versus a common standard arm - Combined prospective analysis by the German AML Intergroup / T. Büchner, R. F. Schlenk, M. Schaich, K. Dohner, R. Krahl, J. Krauter, G. Heil, U. Krug, M. C. Sauerland, A. Heinecke, D. Spath, M. Kramer, S. Scholl, W. E. Berdel, W. Hiddemann, D. Hoelzer, R. Hehlmann, J. Hasford, V. S. Hoffmann, H. Dohner, G. Ehninger, A. Ganser, D. W. Niederwieser, M. Pfirrmann // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30 - № 29- 3604-3610c.
28. Buckley S.A. Minimal residual disease prior to allogeneic hematopoietic cell transplantation in acute myeloid leukemia: A meta-analysis / S. A. Buckley, B. L. Wood, M. Othus, C. S. Hourigan, C. Ustun, M. A. Linden, T. E. Defor, M. Malagola, C. Anthias, V. Valkova, C. G. Kanakry, B. Gruhn, F. Buccisano, B. Devine, R. B. Walter // Haematologica - 2017. - T. 102 - № 5- 865-873c.
29. Buldini B. Prognostic significance of flow-cytometry evaluation of minimal residual
disease in children with acute myeloid leukaemia treated according to the AIEOP-AML 2002/01 study protocol / B. Buldini, F. Rizzati, R. Masetti, F. Fagioli, G. Menna, C. Micalizzi, M. C. Putti, C. Rizzari, N. Santoro, M. Zecca, S. Disaro, R. Rondelli, P. Merli, M. Pigazzi, A. Pession, F. Locatelli, G. Basso // Br. J. Haematol. - 2017. - T. 177 - № 1- 116-126c.
30. Buonamici S. Real-time quantitation of minimal residual disease in inv(16)-positive acute myeloid leukemia may indicate risk for clinical relapse and may identify patients in a curable state / S. Buonamici, E. Ottaviani, N. Testoni, V. Montefusco, G. Visani, F. Bonifazi, M. Amabile, C. Terragna, D. Ruggeri, P. P. Piccaluga, A. Isidori, M. Malagola, M. Baccarani, S. Tura, G. Martinelli // Blood - 2002. - T. 99 - № 2- 443-449c.
31. Campana D. The immunologic detection of minimal residual disease in acute leukemia. / D. Campana, E. Coustan-Smith, G. Janossy // Blood - 1990. - T. 76 - № 1-163-71c.
32. Candoni A. Flai (fludarabine, cytarabine, idarubicin) plus low-dose gemtuzumab ozogamicin as induction therapy in cd33-positive aml: Final results and long term outcome of a phase ii multicenter clinical trial / A. Candoni, C. Papayannidis, G. Martinelli, E. Simeone, M. Gottardi, I. Iacobucci, F. Gherlinzoni, G. Visani, M. Baccarani, R. Fanin // Am. J. Hematol. - 2018.
33. Casasnovas R. Immunophenotypic patterns and cytogenetic anomalies in acute non-lymphoblastic leukemia subtypes: a prospective study of 432 patients. / R. Casasnovas, L. Campos, F. Mugneret, C. Charrin // Leukemia - 1998. - T. 12 - № 1- 34-43c.
34. Chang H. Prognostic relevance of immunophenotyping in 379 patients with acute myeloid leukemia. / H. Chang, F. Salma, Q. Yi, B. Patterson, B. Brien, M. Minden // Leuk Res - 2004. - T. 28 - № 1- 43-8c.
35. Chen S. Aberrant co-expression of CD19 and CD56 as surrogate markers of acute myeloid leukemias with t ( 8 ; 21 ) in Taiwan / S. Chen, C. Li, S. Chuang, C. Tzeng, Y. Hsieh, P. Lee, C. Chen - 2008. - № January 2007 - 133-138c.
36. Chen X. Relation of clinical response and minimal residual disease and their prognostic impact on outcome in acute myeloid leukemia / X. Chen, H. Xie, B. L.
Wood, R. B. Walter, J. M. Pagel, P. S. Becker, V. K. Sandhu, J. L. Abkowitz, F. R. Appelbaum, E. H. Estey // J. Clin. Oncol. - 2015. - T. 33 - № 11- 1258-1264c.
37. Chendamarai E. Role of minimal residual disease monitoring in acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide in frontline therapy / E. Chendamarai, P. Balasubramanian, B. George, A. Viswabandya, A. Abraham, R. Ahmed, A. A. Alex, S. Ganesan, K. M. Lakshmi, U. Sitaram, S. C. Nair, M. Chandy, N. B. Janet, V. M. Srivastava, A. Srivastava, V. Mathews // Therapy - 2012. - T. 119 - № 15- 3413-3419c.
38. Christopher L. Reading, Elihu H. Estey, Yang 0. Huh, David F. Claxton, Gisella Sanchez, Leon W.M.M. Terstappen M. Expression of Unusual Immunophenotype Combinations in Acute Myelogenous Leukemia By / M. Christopher L. Reading, Elihu
H. Estey, Yang 0. Huh, David F. Claxton, Gisella Sanchez, Leon W.M.M. Terstappen // Blood - 1993. - T. 81 - № 11- 3083-3090c.
39. Cloos J. Comprehensive Protocol to Sample and Process Bone Marrow for Measuring Measurable Residual Disease and Leukemic Stem Cells in Acute Myeloid Leukemia / J. Cloos, J. R. Harris, J. J. W. M. Janssen, A. Kelder, F. Huang, G. Sijm, M. Vonk, A. N. Snel, J. R. Scheick, W. J. Scholten, J. Carbaat-Ham, D. Veldhuizen, D. Hanekamp, Y. J. M. Oussoren-Brockhoff, G. J. L. Kaspers, G. J. Schuurhuis, A. K. Sasser, G. Ossenkoppele // J. Vis. Exp. - 2018. - № 133- 1-11c.
40. Costello R.T. Human acute myeloid leukemia CD34+/CD38- progenitor cells have decreased sensitivity to chemotherapy and Fas-induced apoptosis, reduced immunogenicity, and impaired dendritic cell transformation capacities / R. T. Costello, F. Mallet, B. Gaugler, D. Sainty, C. Arnoulet, J. A. Gastaut, D. Olive // Cancer Res. -2000. - T. 60 - № 16- 4403-4411c.
41. Coustan-Smith E. Clinical significance of residual disease during treatment in childhood acute myeloid leukaemia / E. Coustan-Smith, R. C. Ribeiro, J. E. Rubnitz, B.
I. Razzouk, C. H. Pui, S. Pounds, M. Andreansky, F. G. Behm, S. C. Raimondi, S. A. Shurtleff, J. R. Downing, D. Campana // Br J Haematol - 2003. - T. 123 - № 2- 243-252c.
42. Coustan-Smith E. Use of peripheral blood instead of bone marrow to monitor
residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia / E. Coustan-Smith, J. Sancho, M. L. Hancock, B. I. Razzouk, R. C. Ribeiro, G. K. Rivera, J. E. Rubnitz, J. T. Sandlund, C. H. Pui, D. Campana // Blood - 2002. - T. 100 - № 7- 2399-2402c.
43. Cui W. Leukemia-associated aberrant immunophenotype in patients with acute myeloid leukemia: Changes at refractory disease or first relapse and clinicopathological findings / W. Cui, D. Zhang, M. T. Cunningham, L. Tilzer // Int. J. Lab. Hematol. -2014. - T. 36 - № 6- 636-649c.
44. Delgado J.A. A simple flow-cytometry method to evaluate peripheral blood contamination of bone marrow aspirates / J. A. Delgado, F. Guillén-Grima, C. Moreno, C. Panizo, C. Pérez-Robles, J. J. Mata, L. Moreno, P. Arana, S. Chocarro, J. Merino // J. Immunol. Methods - 2017. - T. 442- 54-58c.
45. Delwel R, van Gurp R, Bot F, Touw I L.B. Phenotyping of acute myelocytic leukemia (AML) progenitors: an approach for tracing minimal numbers of AML cells among normal bone marrow. / L. B. Delwel R, van Gurp R, Bot F, Touw I // Leukemia - 1988. - T. 2 - № 12- 814-819c.
46. Dick J.E. Stem cell concepts renew cancer research / J. E. Dick // Blood - 2008. - T. 112 - № 13- 4793-4807c.
47. Dohner H. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel Hartmut / H. Dohner, E. Estey, D. Grimwade, S. Amadori, F. R. Appelbaum, B. L. Ebert, P. Fenaux, R. A. Larson, R. L. Levine, F. Lo-coco, T. Naoe, D. Niederwieser, G. J. Ossenkoppele, M. Sanz, J. Sierra, M. S. Tallman, H. Tien, A. H. Wei, C. D. Bloomfield // Blood - 2017. - T. 129 - № 4-424-448c.
48. Dohner H. Acute Myeloid Leukemia / H. Dohner, D. J. Weisdorf, C. D. Bloomfieldand // N Engl J Med - 2015. - T. 373- 1136-52c.
49. Duployez N. Minimal residual disease monitoring in t(8;21) acute myeloid leukemia based on RUNX1-RUNX1T1 fusion quantification on genomic DNA / N. Duployez, O. Nibourel, A. Marceau-Renaut, C. Willekens, N. Helevaut, A. Caillault, C. Villenet, K. Celli-Lebras, N. Boissel, E. Jourdan, H. Dombret, M. Figeac, C. Preudhomme, A. Renneville // Am. J. Hematol. - 2014. - T. 89 - № 6- 610-615c.
50. Eissa D.S. Human myeloid inhibitory C-lectin: a highly specific and stable acute myeloid leukemia marker / D. S. Eissa, E. Z. Kandeel, M. Ghareeb // Hematol. Oncol. -2017. - T. 35 - № 4- 814-820c.
51. Fos J. Deficient CEBPA DNA binding function in normal karyotype AML patients is associated with favorable prognosis / J. Fos, T. Pabst, V. Petkovic, D. Ratschiller, B. U. Mueller // Blood - 2011. - T. 117 - № 18- 4881-4884c.
52. Gal'tseva I. Detection of minimal residual disease in patients with acute myeloid leukemia / I. Gal'tseva, V. Savchenko, S. Kulikov, E. Parovichnikova, Gy. Miterev, E. Maslova, V. Isaev // Ter Arkh - 2003. - T. 75 - № 7- 8-14c.
53. Gale R.E. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia / R. E. Gale, C. Green, C. Allen, A. J. Mead, A. K. Burnett, R. K. Hills, D. C. Linch // Blood - 2008. - T. 111 - № 5- 2776-2784c.
54. Gary Gilliland D. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia / D. Gary Gilliland, J. D. Griffin // Blood - 2002. - T. 100 - № 5- 1532-1542c.
55. Gertner-Dardenne J. Human V 9V 2 T Cells Specifically Recognize and Kill Acute Myeloid Leukemic Blasts / J. Gertner-Dardenne, R. Castellano, E. Mamessier, S. Garbit, E. Kochbati, A. Etienne, A. Charbonnier, Y. Collette, N. Vey, D. Olive // J. Immunol. - 2012. - T. 188 - № 9- 4701-4708c.
56. Grimwade D. Defining minimal residual disease in acute myeloid leukemia: which platforms are ready for "prime time"? / D. Grimwade, S. D. Freeman // Blood - 2016. -T. 124 - № 23- 222-233c.
57. Guerrasio A. Assessment of minimal residual disease (MRD) in CBFbeta/MYH11-positive acute myeloid leukemias by qualitative and quantitative RT-PCR amplification of fusion transcripts / A. Guerrasio, C. Pilatrino, D. De Micheli, D. Cilloni, A. Serra, E. Gottardi, A. Parziale, F. Marmont, D. Diverio, M. Divona, F. Lo Coco, G. Saglio // Leukemia - 2002. - T. 16 - № 6- 1176-1181c.
58. Guolo F. High feasibility and antileukemic efficacy of fludarabine, cytarabine, and idarubicin (FLAI) induction followed by risk-oriented consolidation: A critical review of a 10-year, single-center experience in younger, non M3 AML patients / F. Guolo, P.
Minetto, M. Clavio, M. Miglino, C. Di Grazia, F. Ballerini, G. Pastori, D. Guardo, N. Colombo, A. Kunkl, G. Fugazza, B. Rebesco, M. Sessarego, R. M. Lemoli, A. Bacigalupo, M. Gobbi // Am. J. Hematol. - 2016. - T. 91 - № 8- 755-762c.
59. Hämäläinen M.M. Wilms tumour gene 1 overexpression in bone marrow as a marker for minimal residual disease in acute myeloid leukaemia. / M. M. Hämäläinen, V. Kairisto, V. Juvonen, J. Johansson, J. Auren, K. Kohonen, K. Remes, T. T. Salmi, H. Helenius, T.-T. Pelliniemi // Eur. J. Haematol. - 2008. - T. 80 - № 3- 201-7c.
60. Han D.K. Implication of early lymphocyte recovery after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with leukemia / D. K. Han, H. J. Baek, S. Y. Kim, T. J. Hwang, H. Kook // Yonsei Med. J. - 2013. - T. 54 - № 1- 62-70c.
61. Handschuh L. Gene expression profiling of acute myeloid leukemia samples from adult patients with AML-M1 and -M2 through boutique microarrays, real-time PCR and droplet digital PCR / L. Handschuh, M. Kazmierczak, M. Milewski, M. Gi^ralski, M. Luczak, M. Wojtaszewska, B. Uszczynska-Ratajczak, K. Lewandowski, M. Komarnicki, M. Figlerowicz // Int. J. Oncol. - 2017. - 1-23c.
62. Hauwel M. Minimal residual disease monitoring: The new standard for treatment evaluation of haematological malignancies? / M. Hauwel, T. Matthes // Swiss Med. Wkly. - 2014. - T. 144- № January- 1-10c.
63. Hayakawa F. Tandem-duplicated Flt3 constitutively activates STAT5 and MAP kinase and introduces autonomous cell growth in IL-3-dependent cell lines. / F. Hayakawa, M. Towatari, H. Kiyoi, M. Tanimoto, T. Kitamura, H. Saito, T. Naoe // Oncogene - 2000. - T. 19 - № 5- 624-31c.
64. Hokland P. Sensitivity of minimal residual disease in acute myeloid leukaemia in first remission - Methodologies in relation to their clinical situation / P. Hokland, H. B. Ommen, C. G. Nyvold, A. S. Roug // Br. J. Haematol. - 2012. - T. 158 - № 5- 569-580c.
65. Hosen N. CD96 is a leukemic stem cell-specific marker in human acute myeloid leukemia / N. Hosen, C. Y. Park, N. Tatsumi, Y. Oji, H. Sugiyama, M. Gramatzki, A. M. Krensky, I. L. Weissman // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2007. - T. 104 - № 26- 11008-11013c.
66. Hourigan C.S. Measurable residual disease testing in acute myeloid leukaemia / C. S. Hourigan, R. P. Gale, N. J. Gormley, G. J. Ossenkoppele, R. B. Walter // Leukemia -2017. - T. 31 - № 7- 1482-1490c.
67. Hourigan C.S. Minimal residual disease in acute myeloid leukaemia / C. S. Hourigan, J. E. Karp // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2013. - T. 10 - № 8- 460-471c.
68. Huh YO A.M. Flow cytometry. Clinical and research applications in hematologic malignancies. / A. M. Huh YO // Hematol Oncol Clin North Am - 1994. - T. 8 - № 4-703-723c.
69. Hulspas R. Considerations for the control of background fluorescence in clinical flow cytometry / R. Hulspas, M. R. G. O'Gorman, B. L. Wood, J. W. Gratama, D. Robert Sutherland // Cytom. Part B - Clin. Cytom. - 2009. - T. 76 - № 6- 355-364c.
70. Ikeda H. Expression and functional role of the proto-oncogene c-kit in acute myeloblastic leukemia cells. / H. Ikeda, Y. Kanakura, T. Tamaki, A. Kuriu, H. Kitayama, J. Ishikawa, Y. Kanayama, T. Yonezawa, S. Tarui, J. D. Griffin // Blood -1991. - T. 78 - № 11- 2962-8c.
71. Ilyas A.M. Next Generation Sequencing of Acute Myeloid Leukemia: Influencing Prognosis / A. M. Ilyas, S. Ahmad, M. Faheem, M. I. Naseer, T. A. Kumosani, M. H. Al-Qahtani, M. Gari, F. Ahmed // BMC Genomics - 2015. - T. 16 - № 1- S5c.
72. Inaba H. Comparative analysis of different approaches to measure treatment response in acute myeloid leukemia / H. Inaba, E. Coustan-Smith, X. Cao, S. B. Pounds, S. A. Shurtleff, K. Y. Wang, S. C. Raimondi, M. Onciu, J. Jacobsen, R. C. Ribeiro, G. V. Dahl, W. P. Bowman, J. W. Taub, B. Degar, W. Leung, J. R. Downing, C. H. Pui, J. E. Rubnitz, D. Campana // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30 - № 29- 3625-3632c.
73. Ishii K. Novel immunotherapeutic approaches for the treatment of acute leukemia (myeloid and lymphoblastic) / K. Ishii, A. J. Barrett // Ther. Adv. Hematol. - 2016. - T. 7 - № 1- 17-39c.
74. Ivey A. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML / A. Ivey, R. K. Hills, M. A. Simpson, J. V. Jovanovic, A. Gilkes, A. Grech, Y. Patel, N. Bhudia, H. Farah, J. Mason, K. Wall, S. Akiki, M. Griffiths, E. Solomon, F. McCaughan, D. C. Linch, R. E. Gale, P. Vyas, S. D. Freeman, N. Russell, A. K. Burnett, D. Grimwade //
N. Engl. J. Med. - 2016. - T. 374 - № 5- 422-433c.
75. Jaso J.M. Multi-color flow cytometric immunophenotyping for detection of minimal residual disease in AML: past, present and future / J. M. Jaso, S. A. Wang, J. L. Jorgensen, P. Lin // Bone Marrow Transplant. - 2014. - T. 49 - № 9- 1129-1138c.
76. Jourdan E. Prospective evaluation of gene mutations and minimal residual disease in patients with core binding factor acute myeloid leukemia / E. Jourdan, N. Boissel, S. Chevret, E. Delabesse, A. Renneville, P. Cornillet, O. Blanchet, J. Cayuela, C. Recher, E. Raffoux, J. Delaunay, A. Pigneux, I. Luquet, C. Terr, P. Guardiola, C. B. Marie -2017. - T. 121 - № 12- 2213-2224c.
77. Kalina T. EuroFlow standardization of flow cytometer instrument settings and immunophenotyping protocols / T. Kalina, J. Flores-Montero, V. H. J. Van Der Velden, M. Martin-Ayuso, S. Böttcher, M. Ritgen, J. Almeida, L. Lhermitte, V. Asnafi, A. Mendon?a, R. De Tute, M. Cullen, L. Sedek, M. B. Vidriales, J. J. Pérez, J. G. Te Marvelde, E. Mejstrikova, O. Hrusak, T. Szczepaski, J. J. M. Van Dongen, A. Orfao // Leukemia - 2012. - T. 26 - № 9- 1986-2010c.
78. Keegan A. Flow cytometric minimal residual disease assessment of peripheral blood in acute lymphoblastic leukaemia patients has potential for early detection of relapsed extramedullary disease / A. Keegan, K. Charest, R. Schmidt, D. Briggs, D. J. Deangelo, B. Li, E. A. Morgan, O. Pozdnyakova // J Clin Pathol - 2018. - 1-6c.
79. Kern, W. Prognostic impact of early response to induction therapy as assessed by multiparameter flow cytometry in acute myeloid leukemia / Kern, W. VOSKOVA, T. Schoch T., Schnittger C., Hiddemann S., Haferlach W. // Haematologica - 2004. - T. 89- № May- 528-540c.
80. Kern W. The role of multiparameter flow cytometry for disease monitoring in AML / W. Kern, U. Bacher, C. Haferlach, S. Schnittger, T. Haferlach // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2010. - T. 23 - № 3- 379-390c.
81. Kern W. Detection of minimal residual disease in unselected patients with acute myeloid leukemia using multiparameter flow cytometry for definition of leukemia-associated immunophenotypes and determination of their frequencies in normal bone marrow. / W. Kern, S. Danhauser-Riedl, R. Ratei, S. Schnittger, C. Schoch, H.-J. Kolb,
W.-D. Ludwig, W. Hiddemann, T. Haferlach // Haematologica - 2003. - T. 88 - № 6-646-53c.
82. Kern W. Monitoring of acute myeloid leukemia by flow cytometry. / W. Kern, S. Schnittger // Curr. Oncol. Rep. - 2003. - T. 5 - № 5- 405-412c.
83. Kern W. Determination of relapse risk based on assessment of minimal residual disease during complete remission by multiparameter flow cytometry in unselected patients with acute myeloid leukemia / W. Kern, D. Voskova, C. Schoch, W. Hiddemann, S. Schnittger, T. Haferlach // Assessment - 2004. - T. 104 - № 10- 3078-3085c.
84. Kikushige Y. TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells / Y. Kikushige, T. Shima, S. I. Takayanagi, S. Urata, T. Miyamoto, H. Iwasaki, K. Takenaka, T. Teshima, T. Tanaka, Y. Inagaki, K. Akashi // Cell Stem Cell -2010. - T. 7 - № 6- 708-717c.
85. Kirstetter P. Modeling of C/EBPa Mutant Acute Myeloid Leukemia Reveals a Common Expression Signature of Committed Myeloid Leukemia-Initiating Cells / P. Kirstetter, M. B. Schuster, O. Bereshchenko, S. Moore, H. Dvinge, E. Kurz, K. Theilgaard-Mönch, R. Mänsson, T. Ä. Pedersen, T. Pabst, E. Schrock, B. T. Porse, S. E. W. Jacobsen, P. Bertone, D. G. Tenen, C. Nerlov // Cancer Cell - 2008. - T. 13 - № 4-299-310c.
86. Kita K. Clinical importance of CD7 expression in acute myelocytic leukemia. The Japan Cooperative Group of Leukemia/Lymphoma. / K. Kita, H. Miwa, K. Nakase, K. Kawakami, T. Kobayashi, S. Shirakawa, I. Tanaka, C. Ohta, H. Tsutani, S. Oguma // Blood - 1993. - T. 81 - № 9- 2399-405c.
87. Klein F. T lymphoid differentiation in human bone marrow. / F. Klein, N. Feldhahn, S. Lee, H. Wang, F. Ciuffi, M. von Elstermann, M. L. Toribio, H. Sauer, M. Wartenberg, V. S. Barath, M. Krönke, P. Wernet, J. D. Rowley, M. Müschen // Proc Natl Acad Sci USA - 2003. - T. 100 - № 11- 6747-52c.
88. Köhnke T. Early assessment of minimal residual disease in AML by flow cytometry during aplasia identifies patients at increased risk of relapse / T. Köhnke, D. Sauter, K. Ringel, E. Hoster, R. P. Laubender, M. Hubmann, S. K. Bohlander, P. M. Kakadia, S.
Schneider, A. Dufour, M. C. Sauerland, W. E. Berdel, T. Büchner, B. Wörmann, J. Braess, W. Hiddemann, K. Spiekermann, M. Subklewe // Leukemia - 2015. - T. 29 -№ 2- 377-386c.
89. Kornblau S. Analysis of CD7 expression in acute myelogenous leukemia: martingale residual plots combined with "optimal" cutpoint analysis reveals absence of prognostic significance. / S. Kornblau, P. Thall, Y. Huh, E. Estey, M. Andreeff // Leukemia - 1995. - T. 9 - № 10- 1735-41c.
90. Kottaridis P.D. Studies of FLT3 mutations in paired presentation and relapse samples from patients with acute myeloid leukemia: Implications for the role of FLT3 mutations in leukemogenesis, minimal residual disease detection, and possible therapy with FLT3 inhibitors / P. D. Kottaridis, R. E. Gale, S. E. Langabeer, M. E. Frew, D. T. Bowen, D. C. Linch // Blood - 2002. - T. 100 - № 7- 2393-2398c.
91. Krauter J. Prognostic value of minimal residual disease quantification by real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction in patients with core binding factor leukemias / J. Krauter, K. Görlich, O. Ottmann, M. Lübbert, H. Döhner, W. Heit, L. Kanz, A. Ganser, G. Heil // J. Clin. Oncol. - 2003. - T. 21 - № 23- 4413-4422c.
92. Krönke J. Monitoring of Minimal Residual Disease in NPM1 -Mutated Acute Myeloid Leukemia: A Study From the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group / J. Krönke, R. F. Schlenk, K.-O. Jensen, F. Tschürtz, A. Corbacioglu, V. I. Gaidzik, P. Paschka, S. Onken, K. Eiwen, M. Habdank, D. Späth, M. Lübbert, M. Wattad, T. Kindler, H. R. Salih, G. Held, D. Nachbaur, M. von Lilienfeld-Toal, U. Germing, D. Haase, H.-G. Mergenthaler, J. Krauter, A. Ganser, G. Göhring, B. Schlegelberger, H. Döhner, K. Döhner // J. Clin. Oncol. - 2011. - T. 29 - № 19- 2709-2716c.
93. Kunchala P. When the good go bad: Mutant NPM1 in acute myeloid leukemia / P. Kunchala, S. Kuravi, R. Jensen, J. McGuirk, R. Balusu // Blood Rev. - 2017.
94. Lacombe F. Prognostic value of multicenter flow cytometry harmonized assessment of minimal residual disease in acute myeloblastic leukemia / F. Lacombe, L. Campos, K. Allou, C. Arnoulet, A. Delabarthe, F. Dumezy, J. Feuillard, F. Geneviève, E. Guérin, J. Guy, H. Jouault, P. Lepelley, M. Maynadié, F. Solly, O. W. Ballon, C. Preudhomme,
A. Baruchel, H. Dombret, N. Ifrah, M. C. Béné // Hematol. Oncol. - 2017. - № October - 1-7c.
95. Langebrake C. Residual disease monitoring in childhood acute myeloid leukemia by multiparameter flow cytometry: The MRD-AML-BFM Study Group / C. Langebrake, U. Creutzig, M. Dworzak, O. Hrusak, E. Mejstrikova, F. Griesinger, M. Zimmermann, D. Reinhardt // J. Clin. Oncol. - 2006. - T. 24 - № 22- 3686-3692c.
96. Lapidot T. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice / T. Lapidot, C. Sirard, J. Vormoor, B. Murdoch, T. Hoang, J. Caceres-Cortes, M. Minden, B. Paterson, M. A. Caligiuri, J. E. Dick // Nature - 1994. - T. 367 -№ 6464- 645-648c.
97. Lavallée V.P. Chemo-genomic interrogation of CEBPA mutated AML reveals recurrent CSF3R mutations and subgroup sensitivity to JAK inhibitors / V. P. Lavallée, J. Krosl, S. Lemieux, G. Boucher, P. Gendron, C. Pabst, I. Boivin, A. Marinier, C. J. Guidos, S. Meloche, J. Hébert, G. Sauvageau // Blood - 2016. - T. 127 - № 24- 3054-3061c.
98. Legrand O. The immunophenotype of 177 adults with acute myeloid leukemia: proposal of a prognostic score. / O. Legrand, J. Y. Perrot, M. Baudard, A. Cordier, R. Lautier, G. Simonin, R. Zittoun, N. Casadevall, J. P. Marie // Blood - 2000. - T. 96 - № 3- 870-7c.
99. Legrand O. The immunophenotype of 177 adults with acute myeloid leukemia: proposal of a prognostic score. / O. Legrand, J. Y. Perrot, M. Baudard, A. Cordier, R. Lautier, G. Simonin, R. Zittoun, N. Casadevall, J. P. Marie // Blood - 2000. - T. 96 - № 3- 870-7c.
100. Li R. Fludarabine and cytarabine versus high-dose cytarabine in consolidation treatment of t(8; 21) acute myeloid leukemia: A prospective, randomized study / R. Li, X. Hu, L. Wang, H. Cheng, S. Lv, W. Zhang, J. Wang, J. Yang, X. Song // Am. J. Hematol. - 2017. - T. 92 - № 1- 12-17c.
101. Lindström M.S. NPM1/B23: A multifunctional chaperone in ribosome biogenesis and chromatin remodeling / M. S. Lindström // Biochem. Res. Int. - 2011. - T. 2011.
102. Loken M.R. Residual disease detected by multidimensional flow cytometry
signifies high relapse risk in patients with de novo acute myeloid leukemia: a report from Children ' s Oncology Group / M. R. Loken, T. a Alonzo, L. Pardo, R. B. Gerbing, S. C. Raimondi, B. a Hirsch, P. a Ho, J. Franklin, T. M. Cooper, A. S. Gamis, S. Meshinchi // Blood - 2012. - T. 120 - № 8- 1581-1588c.
103. Lúcio P. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL. / P. Lúcio, A. Parreira, M. W. van den Beemd, E. G. van Lochem, E. R. van Wering, E. Baars, A. Porwit-MacDonald, E. Bjorklund, G. Gaipa, A. Biondi, A. Orfao, G. Janossy, J. J. van Dongen, J. F. San Miguel // Leukemia - 1999. - T. 13 - № 3- 419-27c.
104. Lugthart S. High EVI1 levels predict adverse outcome in acute myeloid leukemia: Prevalence of EVI1 overexpression and chromosome 3q26 abnormalities underestimated / S. Lugthart, E. Van Drunen, Y. Van Norden, A. Van Hoven, C. A. J. Erpelinck, P. J. M. Valk, H. B. Beverloo, B. Lowenberg, R. Delwel // Blood - 2008. -T. 111 - № 8- 4329-4337c.
105. María-Belén Vidrialesa, Estefanía Pérez-Lópeza, Carlota Pegenautea, Marta Castellanosa J.-J.P. Minimal residual disease evaluation by flow cytometry is a complementary tool to cytogenetics for treatment decisions in acute myeloid leukaemia / J.-J. P. María-Belén Vidrialesa, Estefanía Pérez-Lópeza, Carlota Pegenautea, Marta Castellanosa // Leuk. Res. - 2016. - T. 40- 1-9c.
106. Mason K.D. The immunophenotype of acute myeloid leukemia: Is there a relationship with prognosis? / K. D. Mason, S. K. Juneja, J. Szer // Blood Rev. - 2006. -T. 20 - № 2- 71-82c.
107. Maurillo L. Minimal residual disease as biomarker for optimal biologic dosing of ARA-C in patients with acute myeloid leukemia / L. Maurillo, F. Buccisano, A. Piciocchi, M. I. Del Principe, C. Sarlo, A. Di Veroli, P. Panetta, M. Irno-Consalvo, D. Nasso, C. Ditto, M. Refrigeri, G. De Angelis, R. Cerretti, W. Arcese, G. Sconocchia, F. Lo-Coco, S. Amadori, A. Venditti // Am. J. Hematol. - 2015. - T. 90 - № 2- 125-131c.
108. Maurillo L. Toward optimization of postremission therapy for residual disease-positive patients with acute myeloid leukemia / L. Maurillo, F. Buccisano, M. I. Del Principe, G. Del Poeta, A. Spagnoli, P. Panetta, E. Ammatuna, B. Neri, L. Ottaviani, C.
Sarlo, D. Venditti, M. Quaresima, R. Cerretti, M. Rizzo, P. De Fabritiis, F. L. Lo Coco, W. Arcese, S. Amadori, A. Venditti // J. Clin. Oncol. - 2008. - T. 26 - № 30- 4944-4951c.
109. Maurillo L. Monitoring of minimal residual disease in adult acute myeloid leukemia using peripheral blood as an alternative source to bone marrow / L. Maurillo,
F. Buccisano, A. Spagnoli, G. Del Poeta, P. Panetta, B. Neri, M. I. Del Principe, C. Mazzone, M. I. Consalvo, A. Tamburini, L. Ottaviani, D. Fraboni, C. Sarlo, P. De Fabritiis, S. Amadori, A. Venditti // Haematologica - 2007. - T. 92 - № 5- 605-611c.
110. Minetto P, Guolo F, Clavio M, Kunkl A C.N. Early minimal residual disease assessment after AML induction with fludarabine, cytarabine and idarubicin (FLAI) provides the most useful prognostic information / C. N. Minetto P, Guolo F, Clavio M, Kunkl A // Br J Haematol - 2018.
111. Ouyang J. The Clinical Significance of Negative Flow Cytometry Immunophenotypic Results in a Morphologically Scored Positive Bone Marrow in Patients Following Treatment for Acute Myeloid Leukemia. / J. Ouyang, M. Goswamia,
G. Tang, J. Peng, F. Ravandi // Am. J. Hematol. - 2015. - T. 90 - № 6- 504-510c.
112. Papaemmanuil E. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia / E. Papaemmanuil, M. Gerstung, L. Bullinger, V. I. Gaidzik, P. Paschka, N. D. Roberts, N. E. Potter, M. Heuser, F. Thol, N. Bolli, G. Gundem, P. Van Loo, I. Martincorena, P. Ganly, L. Mudie, S. McLaren, S. O'Meara, K. Raine, D. R. Jones, J. W. Teague, A. P. Butler, M. F. Greaves, A. Ganser, K. Döhner, R. F. Schlenk, H. Döhner, P. J. Campbell // N Engl J Med - 2016. - T. 374 - № 23- 2209-2221c.
113. Paschka P. ASXL1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: A study by the German-Austrian acute myeloid leukemia study group / P. Paschka, R. F. Schlenk, V. I. Gaidzik, J. K. Herzig, T. Aulitzky, L. Bullinger, D. Späth, V. Teleanu, A. Kündgen, C. H. Köhne, P. Brossart, G. Held, H. A. Horst, M. Ringhoffer, K. Götze, D. Nachbaur, T. Kindler, M. Heuser, F. Thol, A. Ganser, H. Döhner, K. Döhner // Haematologica - 2015. - T. 100 - № 3- 324-330c.
114. Peters J.M. Multiparameter Flow Cytometry in the Diagnosis and Management of Acute Leukemia / J. M. Peters, M. Q. Ansari // Arch Pathol Lab Med - 2011. - T. 135 -
№1-44-54c.
115. Pigneux A. Triptolide cooperates with chemotherapy to induce apoptosis in acute myeloid leukemia cells / A. Pigneux, F. X. Mahon, M. Uhalde, M. Jeanneteau, F. Lacombe, N. Milpied, J. Reiffers, F. Belloc // Exp. Hematol. - 2008. - T. 36 - № 12-1648-1659c.
116. Pl0en G.G. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML / G. G. Pl0en, L. Nederby, P. Guldberg, M. Hansen, L. H. Ebbesen, U. B. Jensen, P. Hokland, A. Aggerholm // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 167 - № 4-478-486c.
117. Pratcorona M. Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3-ITD mutation and concomitant NPM1 mutation: Relevance to post-remission therapy / M. Pratcorona, S. Brunet, J. Nomdedéu, J. M. Ribera, M. Tormo, R. Duarte, L. Escoda, R. Guárdia, M. P. Q. De Llano, O. Salamero, J. Bargay, C. Pedro, J. M. Martí, M. Torrebadell, M. Díaz-Beyá, M. Camós, D. Colomer, M. Hoyos, J. Sierra, J. Esteve // Blood - 2013. - T. 121 - № 14- 2734-2738c.
118. Radomska H.S. CCAAT / Enhancer Binding Protein a Is a Regulatory Switch Sufficient for Induction of Granulocytic Development from Bipotential Myeloid Progenitors / H. S. Radomska, C. S. Huettner, P. Zhang, T. Cheng, D. T. Scadden, D. G. Tenen // Cell. Biol. - 1998. - T. 18 - № 7- 4301-14c.
119. Raspadori D. CD56 antigenic expression in acute myeloid leukemia identifies patients with poor clinical prognosis / D. Raspadori, D. Damiani, M. Lenoci, D. Rondelli // Leukemia - 2001. - T. 15 - № 8- 1161-4c.
120. Ravandi F. Relapsed acute myeloid leukemia: Why is there no standard of care? / F. Ravandi // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2013. - T. 26 - № 3- 253-259c.
121. Reuss-Borst M. AML: immunophenotypic heterogeneity and prognostic significance of c-kit expression. / M. Reuss-Borst, H. Bühring, H. Schmidt, C. Müller // Leukemia - 1994. - T. 8 - № 2- 258-63c.
122. Rhenen A. Van The novel AML stem cell - associated antigen CLL-1 aids in discrimination between normal and leukemic stem cells / A. Van Rhenen, G. A. M. S. Van Dongen, A. Kelder, E. J. Rombouts, N. Feller, B. Moshaver, M. S. Walsum, S.
Zweegman, G. J. Ossenkoppele, G. Jan, W. Dc // Blood - 2007. - T. 110 - № 7- 2659-2666c.
123. Rhenen A. van Aberrant marker expression patterns on the CD34+CD38- stem cell compartment in acute myeloid leukemia allows to distinguish the malignant from the normal stem cell compartment both at diagnosis and in remission / A. van Rhenen, B. Moshaver, A. Kelder, N. Feller, A. W. M. Nieuwint, S. Zweegman, G. J. Ossenkoppele, G. J. Schuurhuis // Leukemia - 2007. - T. 21 - № 8- 1700-1707c.
124. Rhenen A. Van New approaches for the detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia / A. Van Rhenen, B. Moshaver, G. J. Ossenkoppele, G. J. Schuurhuis // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2007. - T. 2 - № 2- 111-118c.
125. Roug A.S. HMICL and CD123 in combination with a CD45/CD34/CD117 backbone - a universal marker combination for the detection of minimal residual disease in acute myeloid leukaemia / A. S. Roug, H. O. Larsen, L. Nederby, T. Just, G. Brown, C. G. Nyvold, H. B. Ommen, P. Hokland // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - № 2-212-222c.
126. Rubnitz J.E. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: Results of the AML02 multicentre trial / J. E. Rubnitz, H. Inaba, G. Dahl, R. C. Ribeiro, W. P. Bowman, J. Taub, S. Pounds, B. I. Razzouk, N. J. Lacayo, X. Cao, S. Meshinchi, B. Degar, G. Airewele, S. C. Raimondi, M. Onciu, E. Coustan-Smith, J. R. Downing, W. Leung, C. H. Pui, D. Campana // Lancet Oncol. - 2010. - T. 11 - № 6- 543-552c.
127. Rubnitz J.E. Minimal Residual Disease-Directed Therapy for Childhood Acute Myeloid Leukemia: Results of the AML02 Multicenter Trial / J. E. Rubnitz, H. Inaba, G. Dahl, R. C. Ribeiro, N. J. Lacayo, X. Cao, S. Meshinchi // Lancet Oncol - 2010. - T. 11 - № 6- 543-552c.
128. San Miguel J. Early immunophenotypical evaluation of minimal residual disease in acute myeloid leukemia identifies different patient risk groups and may contribute to postinduction / J. San Miguel, M. Vidriales, C. Lopez-Berges, J. Diaz-Mediavilla, N. Gutierrez, C. Canizo, F. Ramos, M. Calmuntia, J. Perez, M. Gonzalez, A. Orfao // Blood - 2001. - T. 98 - № 6- 1746-1751c.
129. San Miguel J.F. Immunophenotyping investigation of minimal residual disease is a useful approach for predicting relapse in acute myeloid leukemia patients. / J. F. San Miguel, A. Martínez, A. Macedo, M. B. Vidriales, C. López-Berges, M. González, D. Caballero, M. A. García-Marcos, F. Ramos, J. Fernández-Calvo, M. J. Calmuntia, J. Diaz-Mediavilla, A. Orfao // Blood - 1997. - T. 90 - № 6- 2465-70c.
130. Schlenk R.F. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3 -ITD -positive AML with respect to allogeneic transplantation / R. F. Schlenk, S. Kayser, L. Bullinger, G. Kobbe, J. Casper, M. Ringhoffer, G. Held, P. Brossart, L. Michael, G. Katharina, A. Lamparter, P. Paschka, V. I. Gaidzik, V. Teleanu, D. Sp, A. Benner // Blood - 2015. - T. 124 - № 23- 3441-3450c.
131. Schmitt M.W. Detection of ultra-rare mutations by next-generation sequencing / M. W. Schmitt, S. R. Kennedy, J. J. Salk // Proc Natl Acad Sci - 2012. - T. 109-14508-14513c.
132. Schnittger S. Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation -specific RQ-PCR provide important prognostic information in AML Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation - specific RQ-PCR provide important prognostic information in AML / S. Schnittger, W. Kern, C. Tschulik, T. Weiss, F. Dicker, C. Haferlach, T. Haferlach, W. Dc, B. Falini // Blood - 2009. - T. 114 - № 11-2220-2231c.
133. Scholl C. Development of a real-time RT-PCR assay for the quantification of the most frequent MLL/AF9 fusion types resulting from translocation t(9;11)(p22;q23) in acute myeloid leukemia / C. Scholl, H. Breitinger, R. F. Schlenk, H. Döhner, S. Fröhling, K. Döhner // Genes Chromosom. Cancer - 2003. - T. 38 - № 3- 274-280c.
134. Schuurhuis G.J. Minimal/measurable residual disease in AML: consensus document from ELN MRD Working Party / G. J. Schuurhuis, M. Heuser, S. Freeman, M.-C. Béné, F. Buccisano, J. Cloos, D. Grimwade, T. Haferlach, R. K. Hills, C. S. Hourigan, J. L. Jorgensen, W. Kern, F. Lacombe, L. Maurillo, C. Preudhomme, B. A. van der Reijden, C. Thiede, A. Venditti, P. Vyas, B. L. Wood, R. B. Walter, K. Döhner, G. J. Roboz, G. J. Ossenkoppele // Proc Natl Acad Sci - 2018. - blood-2017-09-801498c.
135. Schuurhuis G.J. Minimal/measurable residual disease in AML: consensus document from ELN MRD Working Party / G. J. Schuurhuis, M. Heuser, S. Freeman, M.-C. Bene, F. Buccisano, J. Cloos, D. Grimwade, T. Haferlach, R. K. Hills, C. S. Hourigan, J. L. Jorgensen, W. Kern, F. Lacombe, L. Maurillo, C. Preudhomme, B. A. van der Reijden, C. Thiede, A. Venditti, P. Vyas, B. L. Wood, R. B. Walter, K. Döhner, G. J. Roboz, G. J. Ossenkoppele // Blood - 2018. - blood-2017-09-801498c.
136. Schwarzinger I. Prognostic significance of surface marker expression on blasts of patients with de novo acute myeloblastic leukemia. / I. Schwarzinger, P. Valent, U. Köller, C. Marosi, B. Schneider // J Clin Oncol - 1990. - T. 8 - № 3- 423-30c.
137. Shahni A. Expression of aberrant antigens in hematological malignancies: A single center experience. / A. Shahni, M. Saud, S. Siddiqui, S. Mukry // Pak J Med Sci - 2018.
- T. 34 - № 2- 457-462c.
138. Shayegi N. The level of residual disease based on mutant NPM1 is an independent prognostic factor for relapse and survival in AML The level of residual disease based on mutant NPM1 is an independent prognostic factor for relapse and survival in AML / N. Shayegi, M. Kramer, M. Bornhäuser, M. Schaich, J. Schetelig, C. Röllig, C. Heiderich, O. Landt, G. Ehninger, W. Dc // Blood - 2013. - T. 122 - № 1- 83-92c.
139. Sievers E.L. Immunophenotypic evidence of leukemia after induction therapy predicts relapse: results from a prospective Children ' s Cancer Group study of 252 patients with acute myeloid leukemia / E. L. Sievers, B. J. Lange, T. a Alonzo, R. B. Gerbing, I. D. Bernstein, F. O. Smith, R. J. Arceci, W. G. Woods, M. R. Loken // Blood
- 2003. - T. 101- № May- 3398-3406c.
140. Su L. NPM1, FLT3-ITD, CEBPA, and c-kit mutations in 312 Chinese patients with de novo acute myeloid leukemia. / L. Su, S. J. Gao, W. Li, Y. H. Tan, J. W. Cui, R. P. Hu // Hematology - 2014. - T. 19 - № 6- 324-328c.
141. Tonnfjord G.E. Haemopoietic progenitor cell differentiation: flow cytometric assessment in bone marrow and thymus / R. Steen, O. P. Veiby, L. Morkrid, T. Egeland // Br. J. Haernatology - 1995. - T. 91- 1006-1016c.
142. Tavakkoli M. CD99 Is a Therapeutic Target On Disease Stem Cells In Acute Myeloid Leukemia and The Myelodysplastic Syndromes / M. Tavakkoli, S. M. Devlin,
C. Y. Park // Blood - 2013. - T. 122 - № 21- 2891c.
143. Terstappen L.W. .Detection of Residual Leukemic Cells in AML / Terstappen L.W., Safford M.,Konemann S.,Loken M.R.Zurlutter K., Buhner T.// Leukemia - 1991. T.6 - №1- 196-203c.
144. Terstappen L.W. Flow cytometric assessment of human T-cell differentiation in thymus and bone marrow / L. W. Terstappen, S. Huang, L. J. Picker // Blood - 1992. -T. 79 - № 3- 666-677c.
145. Terwijn M. High prognostic impact of flow cytometric minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia: Data from the HOVON/SAKK AML 42A study / M. Terwijn, A. Kelder, P. C. Huijgens, A. M. Dräger, Y. J. M. Oussoren, W. J. Scholten, A. N. Snel, G. J. Ossenkoppele, G. J. Schuurhuis, B. J. Biemond, W. L. J. Van Putten, V. H. J. Van Der Velden, G. E. De Greef, P. J. M. Valk, M. Jongen-Lavrecic, B. Löwenberg, R. A. Brooimans, J. W. Gratama, F. W. M. B. Preijers, M. Van Gelder, P. Wijermans, M. C. Legdeur, J. Slomp, J. Kuball, O. De Weerdt, L. F. Verdonck, T. Pabst, U. Schanz, J. R. Passweg, M. Bargetzi, Y. Chalandon, U. Hess, J. Maertens, N. Boeckx, C. Graux, M. C. Vekemans // J. Clin. Oncol. - 2013. - T. 31 - № 31- 3889-3897c.
146. Terwijn M. Leukemic stem cell frequency: A strong biomarker for clinical outcome in acute myeloid leukemia / M. Terwijn, W. Zeijlemaker, A. Kelder, A. P. Rutten, A. N. Snel, W. J. Scholten, T. Pabst, G. Verhoef, B. Löwenberg, S. Zweegman, G. J. Ossenkoppele, G. J. Schuurhuis // PLoS One - 2014. - T. 9 - № 9- 7-9c.
147. Tierens A. Residual disease detected by flow cytometry is an independent predictor of survival in childhood acute myeloid leukaemia; results of the NOPHO-AML 2004 study / A. Tierens, E. Bj0rklund, S. Siitonen, H. V. Marquart, G. Wulff-Juergensen, T. T. Pelliniemi, E. Forestier, H. Hasle, K. Jahnukainen, B. Lausen, O. G. Jonsson, J. Palle, B. Zeller, L. Fogelstrand, J. Abrahamsson // Br. J. Haematol. - 2016. -T. 174 - № 4- 600-609c.
148. Velden V.H.J. van der Minimal residual disease levels in bone marrow and peripheral blood are comparable in children with T cell acute lymphoblastic leukemia (ALL), but not in precursor-B-ALL / V. H. J. van der Velden, D. C. H. Jacobs, A. J. M.
Wijkhuijs, W. M. Comans-Bitter, M. J. Willemse, K. Hählen, W. A. Kamps, E. R. van Wering, J. J. M. van Dongen // Leukemia - 2002. - T. 16 - № 8- 1432-1436c.
149. Velden V.H.J. Van Der Clinical significance of flowcytometric minimal residual disease detection in pediatric acute myeloid leukemia patients treated according to the DCOG ANLL97/MRC AML12 protocol / V. H. J. Van Der Velden, A. Van Der Sluijs-Geling, B. E. S. Gibson, J. G. Te Marvelde, P. G. Hoogeveen, W. C. J. Hop, K. Wheatley, M. B. Bierings, G. J. Schuurhuis, S. S. N. De Graaf, E. R. Van Wering, J. J. M. Van Dongen // Leukemia - 2010. - T. 24 - № 9- 1599-1606c.
150. Venditti A. Level of minimal residual disease after consolidation therapy predicts outcome in acute myeloid leukemia / A. Venditti, F. Buccisano, G. Del Poeta, L. Maurillo, A. Tamburini, C. Cox, A. Battaglia, G. Catalano, B. Del Moro, L. Cudillo, M. Postorino, M. Masi, S. Amadori // Blood - 2000. - T. 96 - № 12- 3948-3952c.
151. Venditti A. Prognostic relevance of the expression of Tdt and CD7 in 335 cases of acute myeloid leukemia. / A. Venditti, G. Del Poeta, F. Buccisano, A. Tamburini, M. Cox-Froncillo // Leukemia - 1998. - T. 12 - № 7- 1056-63c.
152. Voskova D. Stability of leukemia-associated aberrant immunophenotypes in patients with acute myeloid leukemia between diagnosis and relapse: Comparison with cytomorphologic, cytogenetic, and molecular genetic findings / D. Voskova, C. Schoch, S. Schnittger, W. Hiddemann, T. Haferlach, W. Kern // Cytom. Part B - Clin. Cytom. -2004. - T. 62 - № 1- 25-38c.
153. Wang J. IDH1 mutation detection by droplet digital PCR in glioma. / J. Wang, Y. Zhao, J. Li, C. Guo, F. Chen, H. Su, H. Zhao, Y. Long, J. Shao, S. shun T. To, Z. Chen // Oncotarget - 2015. - T. 6 - № 37- 39651-60c.
154. Wang S.C. Cantharidic acid induces apoptosis of human leukemic HL-60 cells via c-Jun N-terminal kinase-regulated caspase-8/-9/-3 activation pathway / S. C. Wang, J. M. Chow, M. H. Chien, C. W. Lin, H. Y. Chen, P. C. Hsiao, S. F. Yang // Environ. Toxicol. - 2018. - T. 33 - № 4- 514-522c.
155. Witte K.E. High proportion of leukemic stem cells at diagnosis is correlated with unfavorable prognosis in childhood acute myeloid leukemia / K. E. Witte, J. Ahlers, I. Schäfer, M. André, G. Kerst, H. G. Scheel-Walter, C. P. Schwarze, M. Pfeiffer, P. Lang,
R. Handgretinger, M. Ebinger // Pediatr. Hematol. Oncol. - 2011. - T. 28 - № 2- 91-99c.
156. Wood B.L. 2006 Bethesda International Consensus Recommendations on the Immunophenotypic Analysis of Hematolymphoid Neoplasia by Flow Cytometry: Optimal Reagents and Reporting for the Flow Cytometric Diagnosis of Hematopoietic Neoplasia / B. L. Wood, M. Arroz, D. Barnett, J. DiGiuseppe // Cytom. Part B Clin. Cytom. - 2007. - T. 85 - № 2007- 14-21c.
157. Yang D. Predictable Prognostic Factor of CD56 Expression in Patients With Acute Myeloid Leukemia With t ( 8: 21 ) After High Dose Cytarabine or Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / D. Yang, J. Lee, Y. Mun, H. Shin, Y. Kim, S. Cho, I. Chung, C. Seong, H. Kim//American Jornal of Hematology - 2007. - T. 5- № 9- 1-5c.
158. Young A.L. Quantifying ultra-rare pre-leukemic clones via targeted error-corrected sequencing / A. L. Young, T. N. Wong, A. E. O. Hughes, S. E. Heath, T. J. Ley, D. C. Link, T. E. Druley // Leukemia - 2015. - T. 29 - № 7- 1608-1611c.
159. Zeijlemaker W. Peripheral blood minimal residual disease may replace bone marrow minimal residual disease as an immunophenotypic biomarker for impending relapse in acute myeloid leukemia / W. Zeijlemaker, A. Kelder, Y. J. M. Oussoren-Brockhoff, W. J. Scholten, A. N. Snel, D. Veldhuizen, J. Cloos, G. J. Ossenkoppele, G. J. Schuurhuis // Leukemia - 2016. - T. 30 - № 3- 708-715c.
160. Zeijlemaker W. A simple one-tube assay for immunophenotypical quantification of leukemic stem cells in acute myeloid leukemia / W. Zeijlemaker, A. Kelder, Y. J. M. Oussoren-Brockhoff, W. J. Scholten, A. N. Snel, D. Veldhuizen, J. Cloos, G. J. Ossenkoppele, G. J. Schuurhuis // Leukemia - 2016. - T. 30 - № 2- 439-446c.
Приложения
Приложение 1. Мишени для исследования МОБ молекулярными
методами
Параметры Химерные транскрипты Внутренние мутации в генах Гиперэкспрессия генов
Примеры молекулярных маркеров ЛМЫ-БТО, CBFP-МУН11, химерные гены с участием гена МКЬ: МКЦКМТ2А)-ЛР9, М^^Ц MLL-AF6; PML-RARa FLT3, NPM1, C/EBPa, N-RAS, K-RAS, JAK2, JAK3, PDGFR, p53, NF1, cKit WT1, ЕУИ, PRAME
Молекулярная мишень РНК (реакция ОТ-ПЦР) ДНК РНК (реакция ОТ-ПЦР)
Недостатки метода Нестабильность РНК Различия в экспрессии РНК между клетками Нестабильность мутаций Нестабильность РНК Различия в экспрессии РНК между клетками
Приложение 2. Классификация ВОЗ миелоидных новообразований и
острых лейкозов 2008г
ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями
ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p 13.1 ;q22); CBFB-MYH11 ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Предварительная подкатегория: ОМЛ с нормальным кариотипом и мутированным геном NPM1 Предварительная подкатегория: ОМЛ с нормальным кариотипом и мутированным геном CEBPA ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией Миелоидные новообразования, связанные с предшествующей терапией
ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)
Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой
Острый миелобластный лейкоз без созревания Острый миелобластный лейкоз с созреванием Острый миеломонобластный лейкоз Острый монобластный/моноцитарный лейкоз Острый эритромиелоз Острый мегакариобластный лейкоз Острый лейкоз из базофилов Острый панмиелоз с миелофиброзом
Миелоидная саркома
Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна
Транзиторный аномальный миелопоэз Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна Новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток Острые лейкозы (ОЛ) неопределенного линейного происхождения
Острый недифференцированный лейкоз
Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(9;22)(q34;q11.2); BCRABL1 Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(v;11q23); реарранжировка гена MLL
Острый лейкоз смешанного фенотипа, B/миелоидный, NOS Острый лейкоз смешанного фенотипа, T/миелоидный, NOS Предварительная подкатегория: лимфобластный
лейкоз/лимфома из клеток натуральных киллеров_
Приложение 3. Пересмотренная классификация ВОЗ миелоидных
новообразований и острых лейкозов 2016г
Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и родственные новообразования ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями
ОМЛ с t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
ОМЛ (промиелоцитарный) с PML-RARA
ОМЛ с t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
ОМЛ с t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
ОМЛ с inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1 Предварительная форма: ОМЛ с BCR-ABL1 ОМЛ с мутированным NPM1 ОМЛ с биаллельными мутациями CEBPA Предварительная форма: ОМЛ с мутированным RUNX1 ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией Миелоидные новообразования, связанные с предшествующей терапией
ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)
ОМЛ с минимальными признаками дифференцировки
ОМЛ без признаков созревания
ОМЛ с признаками созревания
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
Чистый (истинный) эритроидный лейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый базофильный лейкоз
Острый панмиелоз с миелофиброзом
Миелоидная саркома
Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна
Преходящий аномальный миелопоэз
Миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна Новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток Острые лейкозы (ОЛ) неопределенного линейного происхождения
Острый недифференцированный лейкоз
ОЛ со смешанным фенотипом (ОЛСФ) с t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1+ ОЛСФ с t(v;11q23.3); с перестройкой KMT2A ОЛСФ В/миелоидный неуточненный ОЛСФ Т/миелоидный неуточненный В-клеточные лимфобластные лейкозы/лимфома В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома неуточненный В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с повторяющимися генетическими аномалиями
В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^9;22)^34.1^11.2); BCR-ABL1
В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^;1Ц23.3); с перестройкой КМТ2А
В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^12;21)(р13.2^22.1); ETV6-RUNX1
В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидностью
В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидностью
В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^5;14)^31.1^32.3); 1Ь3-IGH
В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^(1;19)^23;р13.3); ТСГ3-РВХ1
Предварительная форма: В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома BCR-ABL1 -подобный
Предварительная форма: В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21
Т-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома
Предварительная форма: Лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеток-предшественников
Предварительная форма: Лимфобластный лейкоз/лимфома из ЕК-клеток
Приложение 4. Молекулярно-генетическая стратификация больных
по группам риска (ELN 2017)
Генетическая группа Подгруппы
Благоприятная t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Мутация NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITDlow Биаллельная мутация CEBPA
Промежуточная Мутация NPM1 и FLT3-ITDhigh Дикий тип NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITDlow (без генетических поломок, относящихся к неблагоприятным) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLL T3-KMT2A Цитогенетические аномалии, не классифицируемые как благоприятные или неблагоприятные
Неблагоприятная t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A реаранжировка t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM (EVI1) -5 или del(5q); -7; -17/abn(17p) Комплексный кариотип; моносомный кариотип Дикий тип NPM1 и FLT3-ITDhigh Мутация RUNX1 Мутация ASXL1 Мутация TP53
Приложение 5. Курсы химиотерапии, используемые у больных ОМЛ в
исследовании
Варианты терапии включали следующие схемы: стандартизированный курс
«7+3», «FLAШDA», «низкодозная» и «высокодозная»
1. «7+3» (суммарно 4 курса), интервалы между курсами - 28 дней, цитозин-
2 2 арабинозид в дозе 100 мг/м 2 раза в день либо 200 мг/м круглосуточная
инфузия с 1 по 7 день курса, даунорубицин 60 мг/м 1 раз в день в 1-3 дни
курса.
2. «FLARIDA» - курсы консолидации после индукционного курса «7+3» (суммарно 2 курса), интервалы между курсами - 28 дней, флударабин 30 мг/м , внутривенная инфузия в течение 1 часа 1-4 дни, цитозин-арабинозид 1000 мг/м внутривенно через 4 часа после окончания инфузии флударабина в дни 1-4, идарубицин 8 мг/м внутривенно 1 раз в сутки в дни 1,3.
После проведения основных курсов химиотерапии пациенты из группы «FLARIDA» рандомизировались в случайном порядке (при помощи компьютерной системы) на две ветви поддерживающей терапии:
1. «5+5» (6 курсов или до алло-ТКМ), интервалы между курсами 28 дней, цитозин-арабинозид 50 мг/м подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 часов)1-5 дни, меркаптопурин 60 мг/м в сутки внутрь в 2 приема 1-5 дни курса.
2. «6-меркаптопурин+метотрексат» - интервалов между курсами нет, меркаптопурин 50 мг/м2 в сутки в два приема с модификацией дозы в зависимости от глубины цитопенического синдрома ежедневно, метотрексат 30 мг/м 1раз в неделю внутривенно с модификацией дозы в зависимости от глубины цитопенического синдрома. Данная терапия проводилась непрерывно в течение 2 лет.
Больным, которые исключались из протокола, проводилась химиотерапия по другим схемам:
1. «Низкодозная»:
а) малые дозы цитарабина (МДЦ): цитозин-арабинозид по 20 мг подкожно 2 раза
в день в течение 4 недель с интервалами в 4 недели.
2 2
б) Лга-Ма-Лга-С: азацитидин 75 мг/м подкожно, 1-3 дни; цитарабин 10 мг/м
подкожно 2 раза в день, 4-17 дни, идарубицин 3 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут, 4-10 дни. При достижении ПР курс повторяют трижды. В дальнейшем проводят поддерживающую терапию без идарубицина до трех лет ПР/до выполнения алло-ТГСКК.
в) Dac-Ida-Лra-C: дакоген 20 мг/м в 250 мл 0,9% NaCl в/в капельно 1-3 дни, цитарабин 10 мг/м2 подкожно 2 раза в день, 4-17 дни, идарубицин 3 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут, 4-10 дни. При достижении ПР курс повторяют трижды. В дальнейшем проводят поддерживающую терапию без идарубицина до трех лет ПР/до выполнения алло-ТГСКК.
2. «Высокодозная»:
2
«НАМ»: цитарабин 3 г/м внутривенно в течение 3 часов 2 раза в сутки, 1-3 дни; митоксантрон 10 мг/м внутривенно в течение 10 мин 1 раз в сутки, 3-5 дни.
Профилактика нейролейкемии осуществлялась всем больным. Все пункции производились с введением трех препаратов (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 5 мг). Каждая пункция после первой проводилась перед началом очередного курса, на фоне поддерживающей терапии - каждые 3 месяца. В случае нейролейкемии, пункцию проводили 2 раза в неделю с введением химиопрепаратов до получения трех отрицательных результатов (санация ликвора).
Приложение 6. Рекомендации ELN 2017 для исследования МОБ
методом МПЦ
Рекомендации:
1. Использование маркеров: CD7, CD11b, CD13, CD15, CD19, CD33, CD34, CD45, CD56, CD117, HLA-DR («примитивных»: CD45,CD34, CD117, CD13,CD33,FSC/SSC). Если необходимо, добавить «моноцитарную» пробирку, которая содержит CD64/CD11b/CD14/CD4/CD34/HLA-DR/CD33/CD45.
2. Использование подхода определения ЛАИФ и метода «пустых» мест. Использование стандартной панели на всех этапах мониторинга МОБ.
3. Необходимо для исследования 5-10 мл КМ и важно использование первой капли пунктата для МОБ-диагностики. ПК не должна быть использована для детекции МОБ. Избегать сильного разбавления пунктата КМ кровью, особенно если первая капля для МОБ-диагностики не может быть отправлена.
4. Необходимое количество событий: 500 000 до 1 000 000 клеток. Для ЛАИФ необходимо использовать лучший и самый большой аберрантный клон.
5. Рекомендованный пороговый уровень МОБ - 0,1% для определения МОБ-позитивных и МОБ-негативных образцов. Если найдена МОБ менее 0,1%, это обозначается как МОБ-позитивность менее 0,1% (остаточная лейкемия). Дополнительно необходимо подписывать, что это значение МОБ клинически не подтверждено.
6. В мультицентровом исследовании транспортировка и хранение КМ при комнатной температуре допустимо в течение 3 дней. Одноцентровые исследования МОБ у больных ОМЛ без опыта работы с методом МПЦ недопустимы.
Приложение 7. Рекомендации ELN 2017 для исследования МОБ
молекулярным методом
Рекомендации:
1. Для молекулярного анализа МОБ могут быть использованы образцы в
пробирках с гепарином или ЭДТА.
2. Необходимо аспирировать 5-10 мл КМ. Желательно использование
первой капли для исследования.
3. Экспрессия гена WT1 не должна быть использована как самостоятельный
маркер МОБ, а только в комбинации с другими маркерами.
4. Не следует использовать мутации в генах FLT3-ITD, FLT3-TKD, NRЛS,
KRЛS, DNMT3Л, ЛSXL1, ЮИ1, ЮИ2, MLL-PTD, а также уровень экспрессии ЕУП как самостоятельные маркеры МОБ. Однако, эти маркеры могут быть изучены в комбинации с другими маркерами.
5. Молекулярная прогрессия - пациент с персистенцией МОБ и
увеличением МОБ > 1 логарифма между двумя позитивными результатами. Абсолютные значения числа копий также должны быть отражены в заключении для врача-клинициста.
6. Молекулярный рецидив - увеличение значений МОБ > 1 логарифма
между двумя позитивными образцами у пациента, у которого ранее МОБ была негативной. Перерыв между МОБ-отрицательным и МОБ-положительным образцами должен быть не меньше 4 недель. Одного положительного результата недостаточно, чтобы констатировать молекулярный рецидив.
Приложение 8. Клинические рекомендации ELN 2017 по мониторингу МОБ
1. Необходимо уточнять морфологическую ПР с помощью метода МПЦ, так как ПРМОБ - новый критерий ответа на проводимую ХТ в соответствии с рекомендациями 2017 года. МОБ следует учитывать для определения риска до консолидирующего лечения, самая ранняя точка после индукционной ХТ также рекомендована для оценки МОБ.
2. Мониторирование МОБ должно входить в стандарт терапии больных ОМЛ. После 2-х лет наблюдения МОБ-диагностика может быть основана на группе риска пациента и согласовываться индивидуально. У пациенты с мутациями в генах NPM1, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 или PML- RARA должна быть оценена только молекулярным методом в определенные временные точки.
3. В любых других вариантах ОМЛ (кроме ОПЛ, CBF-лейкемии и mNPMl) нельзя использовать молекулярную оценку МОБ-статуса в качестве основополагающей для изменения тактики терапии больного.
4. Для пациентов, не входящих в вышеуказанную группу, мониторинг МОБ должен осуществляться методом МПЦ.
5. На терапии рекомендуется исследование МОБ молекулярным методом в период диагностики, после 2 циклов стандартной ХТ и после окончания лечения в КМ и ПК. В период поддерживающей терапии для пациентов с PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, CBFB- MYH11, mNPMl рекомендовано исследование каждые 3 месяца в течение 2 лет после окончания лечения и в КМ, и в ПК. Как альтернатива, ПК может быть использована для оценки МОБ каждые 4-6 недель.
6. Недостижение МОБ «-» статуса, увеличение значений МОБ в период или после терапии ассоциировано с рецидивом заболевания и худшими показателями выживаемости. В этом случае необходимо рассмотреть вариант изменения тактики терапии.
7. У пациентов с ОПЛ, наиболее важная точка - это достижение ПЦР-негативности PML-RARA после консолидирующего курса. МОБ-диагностика у пациентов с детектируемым PML-RЛRЛ и из группы низкого и промежуточного прогноза должна проводиться до тех пор, пока не будет достигнута ПР МОБ «-» в КМ.
8. Детектируемые значения PML-RARA методом ПЦР в период индукционной не должны изменять тактику терапии пациента.
9. Изменение статуса МОБ с недетектируемого до детектируемого у больного ОПЛ, а также подтверждение этого в повторном анализе трактуется как рецидив заболевания.
10. Пациенты с CBF-ОМЛ должны иметь результат первичного значения МОБ, после 2-х курсов ХТ, а также каждые 3 месяца в течение2-х лет после окончания терапии.
11. МОБ необходимо оценивать перед выполнением алло-ТГСКК.
12. МОБ необходимо оценивать после алло-ТГСКК.
13. Все клинические исследование должны проводить мониторинг МОБ методом МПЦ и/или молекулярным методом во всех точках оценки глубины ответа на проводимую терапию.
Приложение 9. Пример панели МАТ с использованием одной пробирки
для выделения ЛСК [160]
Флюорохром/ Пробирка/ FITC PE PerCP-CY5.5 PE-Cy7 APC APC-H7 BV421 HV500c
СКЬ-1
Т1М-3
1 CD45RA CD7 CD11b CD22 CD56 CD123 CD33 CD38 CD44 CD34 CD45
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.