Особенности определения минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии в условиях применения CD19-направленной иммунотерапии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Михайлова Екатерина Валерьевна

• Михайлова Екатерина Валерьевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Михайлова Екатерина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей

1.1.1 Эпидемиология ОЛЛ у детей

1.1.2 Современное представление о причинах развития ОЛЛ

1.1.3 Подходы к терапии ОЛЛ у детей

1.2 СЭ19-направленная иммунотерапия в лечении В-линейного ОЛЛ

1.2.1 Виды иммунотерапии, мишени для воздействия на клетках В-линейного ОЛЛ

1.2.2 Блинатумомаб: механизм действия, применение

1.2.3 СЭ19 САЯ-Т клетки: виды, механизм действия, применение

1.2.4 Механизмы резистентности клеток В-линейного ОЛЛ к иммунотерапии

1.3 Минимальная остаточная болезнь (МОБ) при В-линейном ОЛЛ

1.3.1 МОБ как критерий ответа на терапию, современные методы мониторинга при ОЛЛ

1.3.2 Принцип метода проточной цитометрии

1.3.3 Основные подходы к определению МОБ при В-линейном ОЛЛ после стандартной химиотерапии

1.3.4 Особенности мониторинга МОБ при В-линейном ОЛЛ после таргетной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Пациенты и образцы, включенные в исследование

2.2 Методы исследования

2.2.1 Иммунофенотипирование методом проточной цитометрии

2.2.2 Проточная сортировка клеток

2.2.3 Определение химеризма в сортированных клетках

2.2.4 Определение химерного гена и химерного транскрипта в сортированных клетках

2.2.5 Определение спектра перестроек генов цепей иммуноглобулинов в сортированных клетках

2.2.6 Определение химерного транскрипта в цельном костном мозге

2.2.7 Определение перестроек генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов в цельном костном мозге

2.2.8 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ И НОРМАЛЬНЫХ В-ЛИНЕЙНЫХ БЛАСТОВ В УСЛОВИЯХ ПРИМЕНЕНИЯ СБ 19-НАПРАВЛЕННОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

3.1 Изменение экспрессии CD19 на клетках В-линейного ОЛЛ под действием СБ19-направленной иммунотерапии

3.2 Экспрессия альтернативных В-линейных маркеров на клетках В-линейного ОЛЛ

3.3 Ранние CD19-негативные В-клеточные предшественники: особенности иммунофенотипа, выявление при определении МОБ

3.4 Изменение экспрессии антигенов, используемых для определения МОБ, на лейкемических клетках под действием CD19-направленной иммунотерапии

3.5 Смена линейной принадлежности опухолевых клеток при В-линейном ОЛЛ под действием CD19-направленной иммунотерапии

ГЛАВА 4. ФОРМИРОВАНИЕ И АПРОБАЦИЯ МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МОБ МЕТОДОМ ПРОТОЧНОЙ ЦИТОМЕТРИИ ПРИ В-ЛИНЕЙНОМ ОЛЛ ПОСЛЕ CD19-НАПРАВЛЕННОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

4.1 Методика определения МОБ при В-линейном ОЛЛ в условиях проведения СБ19-направленной иммунотерапии

4.2 Оценка диагностической эффективности методики определения МОБ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1 Итоги выполнения диссертационного исследования

5.2 Перспективы дальнейшего развития темы диссертации

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности определения минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии в условиях применения CD19-направленной иммунотерапии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом»

Актуальность исследования

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является одним из самых часто встречаемых онкологических заболеваний у детей, при этом наибольшее число случаев составляют случаи В-линейного ОЛЛ [1]. Несмотря на агрессивность течения В-линейного ОЛЛ, на настоящий момент достигнуты значительные успехи в его лечении: применение протоколов с использованием стандартных противоопухолевых химиотерапевтических препаратов приводит к более чем 90% 5-летней бессобытийной (БСВ) и общей выживаемости (ОВ) у детей с первичным В-линейным ОЛЛ [2-4]. Тем не менее проблема лечения рецидивов и рефрактерных форм В-линейного ОЛЛ всё ещё является актуальной. Курсы высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) и лучевой терапии, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которые много десятилетий являются стандартом лечения рецидивов и рефрактерных форм В-линейного ОЛЛ, имеют высокую токсичность. Исходя из этого наиболее важной задачей в разработке новых схем лечения является повышение эффективности терапии с одновременным снижением её побочных эффектов.

Иммунотерапия на сегодняшний день является одним из самых перспективных направлений в лечении онкологических заболеваний, в том числе злокачественных новообразований системы кроветворения [5]. Иммунотерапевтические препараты обладают направленным действием, что существенно снижает вероятность возникновения системных токсических эффектов лечения по сравнению со стандартной химиотерапией [6]. На настоящий момент при лечении В-линейного ОЛЛ у детей наиболее часто используют CD19-направленную терапию, к которой относятся биспецифический активатор Т-лимфоцитов блинатумомаб и Т-клетки с химерным антигенным рецептором к СБ19 (СБ19 СДЯ-Т). Оба вида таргетной терапии хорошо зарекомендовали себя в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерными формами В-линейного ОЛЛ, показав высокую частоту достижения полной ремиссии при их применении (по разным данным от 50 до 90%) [6-10].

Одним из важнейших звеньев контроля эффективности терапии ОЛЛ является определение минимальной остаточной болезни (МОБ) [11-14]. Под МОБ понимают популяцию опухолевых клеток, персистирующую в организме пациента после достижения клинико-гематологической ремиссии (КГР), при этом её объем находится ниже предела чувствительности световой микроскопии и определяется другими более чувствительными лабораторными методами. Величина МОБ на разных этапах лечения В-линейного ОЛЛ является фактором прогноза исхода заболевания, поэтому используется многими исследовательскими группами в качестве одного из важнейших стратифицирующих критериев. Одним из методов определения МОБ является многоцветная проточная цитометрия (МПЦ) [15]. Определение остаточных лейкемических клеток данным методом основано на выявлении лейкоз-ассоциированного иммунофенотипа (ЛАИФ) - профиля экспрессии антигенов, не встречающегося на нормальных клетках костного мозга (КМ) и характерного только для опухолевых клеток при остром лейкозе [16].

Однако, как было показано во многих исследованиях, ЛАИФ подвержен изменениям в процессе терапии [17-19]. В случае стандартного химиотерапевтического лечения В-линейного ОЛЛ возможные изменения иммунофенотипа опухолевых клеток достаточно подробно изучены и описаны [1720]. При этом имеется лишь небольшое количество опубликованных данных о том, как меняется профиль экспрессии антигенов на лейкемических бластах под действием CD19-направленной терапии, и касаются они в основном изменения экспрессии CD19. В случае лечения блинатумомабом и CD19 CAR-T с поверхности опухолевых клеток могут частично или полностью элиминироваться молекулы СБ19 [21-24]. Это может привести к тому, что при использовании стандартной схемы анализа данных при определении МОБ методом МПЦ, основанной на поиске опухолевой популяции среди CD19-позитивных клеток, утратившие данный антиген лейкемические клетки останутся вне поля зрения исследователя. По этой причине существует необходимость всестороннего исследования иммунофенотипических изменений в опухолевых клетках при В-линейном ОЛЛ, а также создания на основании этой информации нового подхода к анализу данных

при определении МОБ после проведения CD19-направленной иммунотерапии, эффективность которого будет достаточно высокой для использования в новых протоколах лечения.

Степень разработанности темы

В настоящий момент не существует единого подхода к мониторингу МОБ методом проточной цитометрии при В-линейном ОЛЛ после воздействия препаратов против CD19. Существует несколько описанных модификаций методологии, которые включают добавление в панель антител к ранним В-линейным антигенам [22, 25-28], либо основываются на модификации алгоритма анализа цитометрических данных с использованием стандартного набора антител [29]. При этом каждый из предлагаемых методов имеет ряд ограничений в использовании, связанных прежде всего со сложностью детекции с их помощью остаточных опухолевых клеток при некоторых иммунофенотипических вариантах В-линейного ОЛЛ.

Цель исследования

Разработка стратегии применения многоцветной проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни у детей с В-линейным ОЛЛ в условиях CD19-направленной иммунотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить изменение экспрессии CD19 на клетках В-линейного ОЛЛ при воздействии CD19-направленной иммунотерапии.

2. Проанализировать особенности экспрессии ранних В-линейных маркеров на лейкемических клетках с целью оценки целесообразности их использования для замены CD19 при выделении В-клеточного региона для определения МОБ.

3. Изучить особенности антигенного профиля и субпопуляционного состава нормальных В-клеточных предшественников в костном мозге при применении CD19-направленной иммунотерапии.

4. Проанализировать изменение экспрессии антигенов, используемых для определения МОБ при В-линейном ОЛЛ, в том числе в случае смены линейной принадлежности опухолевых клеток после СЭ19-направленной иммунотерапии.

5. Разработать методику определения МОБ методом МПЦ при В-линейном ОЛЛ у пациентов, получивших CD19-направленную иммунотерапию, оценить диагностическую эффективность данной методики путем качественного сопоставления результатов, полученных с её использованием, с результатами молекулярно-генетических методов определения МОБ.

Научная новизна

Впервые на большой группе пациентов в процессе ретроспективного анализа были всесторонне изучены аспекты определения остаточных опухолевых клеток методом многоцветной проточной цитометрии в КМ у детей с В-линейным ОЛЛ в условиях применения CD19-направленной иммунотерапии. На большой когорте пациентов с рецидивом или рефрактерной формой В-линейного ОЛЛ были изучены особенности изменения иммунофенотипа лейкемических бластов после воздействия СЭ19-направленной иммунотерапии, показана вероятность изменения антигенного профиля клеток, а не только экспрессии СЭ19. В результате анализа экспрессии ранних В-линейных мембранных антигенов СЭ22, СЭ24, СЭ10 и цитоплазматического (1) CD79a (iCD79a) была доказана возможность их использования вместо CD19 для выделения В-клеточного региона при определении МОБ. Впервые были всесторонне изучены особенности иммунофенотипа ранних CD19-негативных (CD19(-)) В-клеточных предшественников (ВП), в частности показаны существенные отличия их антигенного профиля от CD19-позитивных (CD19(+)) ВП и возможная схожесть с клетками В-линейного ОЛЛ, на основании чего сформулирована необходимость учитывать данные клетки при определении МОБ методом МПЦ после CD19-направленной иммунотерапии. В ходе исследования всесторонне изучены случаи смены линейной принадлежности опухолевых клеток после CD19-направленной иммунотерапии, описаны различные иммунофенотипические варианты данного явления, такие как полная смена иммунофенотипа клеток, появление дополнительной опухолевой популяции и

пролиферация ранее существовавшей минорной, сформулированы рекомендации по выявлению дополнительных миелоидных опухолевых популяций при определении МОБ. Впервые в России на основании детального анализа полученных данных разработана и сформулирована методика определения МОБ при В-линейном ОЛЛ у пациентов после CD19-направленной иммунотерапии, доказана диагностическая эффективность данной методики путем сравнения с результатами, полученными при помощи молекулярно-генетических методов.

Теоретическая и практическая значимость

Созданная технология определения МОБ методом МПЦ для применения в условиях лечения иммунобиологическими препаратами против CD19 позволяет выявлять остаточные опухолевые клетки в процессе данной терапии, а также детектировать их появление в КМ после элиминации даже в случае полной или частичной потери CD19 лейкемическими бластами, что повышает прецизионность определения МОБ и позволяет своевременно принимать терапевтические решения.

Разработанный метод также позволяет получать дополнительную информацию об экспрессии на опухолевых клетках CD22, таргетные препараты к которому (инотузумаб озогамицин, CD22 CAR-T) могут стать следующей линией терапии в случае неэффективности применения CD19-направленных агентов, и может эффективно использоваться для определения МОБ после такого лечения. Исследование изменения иммунофенотипа опухолевых клеток после применения CD19-направленной иммунотерапии поможет внести вклад в изучение возможных механизмов резистентности В-линейного ОЛЛ.

Методология и методы исследования

В основу теоретической части и методологии исследовательской работы легли данные, представленные в отечественных и зарубежных работах в области гематологии, онкологии и клинической лабораторной диагностики, а также опыт различных мировых групп по изучению ОЛЛ в области методов мониторинга МОБ после CD19-направленной иммунотерапии. В работе использованы высокотехнологичные методы лабораторной диагностики, среди которых ключевым методом стала МПЦ, являющаяся одним из основных методов

определения МОБ при В-линейном ОЛЛ [30]. Кроме МПЦ, в работе также использована проточная сортировка клеток с дальнейшим исследованием выделенных популяций при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Также в работе использованы результаты определения МОБ путем детекции химерных транскриптов (ХТр) методом количественной ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) и выявления клональных перестроек генов иммуноглобулинов (ИГ) и Т-клеточных рецепторов (ТКР) методом высокопроизводительного секвенирования нового поколения (ВПС) для сопоставления их с результатами МПЦ, полученными с использованием разработанной методики.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение CD19-направленной иммунотерапии при В-линейном ОЛЛ сопровождается полной или частичной потерей экспрессии CD19, ввиду чего для поиска МОБ методом МПЦ необходимо заменить CD19 в алгоритме анализа на другие В-линейные маркеры, такие как CD22, iCD79a, CD24, CD10, которые экспрессируются в подавляющем большинстве случаев В-линейного ОЛЛ.

2. При использовании для выделения В-клеток более ранних, чем CD19, антигенов необходимо проводить анализ с учетом ранних нормальных CD19-негативных предшественников В-лимфоцитов, процентное содержание которых увеличивается под действием CD19-направленной иммунотерапии.

3. CD19-направленная иммунотерапия может сопровождаться не только изменением экспрессии CD19, но и всего иммунофенотипа лейкемических клеток вплоть до смены их линейной принадлежности, поэтому приоритетным принципом поиска МОБ при данном типе терапии является выявление клеток, отличающихся от нормальных клеток костного мозга.

4. Разработанный метод определения МОБ после CD19-направленной иммунотерапии, в отличие от стандартной методики, позволяет эффективно производить поиск остаточных опухолевых клеток даже в случае потери экспрессии CD19.

Внедрение результатов работы

Разработанный в результате исследования алгоритм определения МОБ методом МПЦ у детей с В-линейным ОЛЛ после CD19-направленной иммунотерапии внедрен в практику лаборатории иммунофенотипирования гемобластозов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева». Данная методика успешно используется для мониторинга МОБ рамках терапевтических протоколов «ОЛЛ-МБ 2015», «ОЛЛ-МБ 2015 версия 2024», «ОЛЛ-МБ 2019 Пилот», «ALL-Baby-2021», «ALL-REZ-MB 2014», «ALL-REZ-MB 2016», «CD19 T-CAR for Treatment of Children and Young Adults With r/r B-ALL», «Bispecific CD19/CD22 CAR-T for Treatment of Children and Young Adults With r/r B-ALL».

Степень достоверности и апробация результатов

Обоснованность и достоверность выводов, сформулированных в результате исследовательской работы, подтверждены детальным изучением научной литературы по теме исследования, сбором и анализом обширного массива данных с использованием соответствующей методологии.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании экспертных комиссий по лабораторной диагностике, клеточным технологиям и фундаментальным исследованиям и гематологии, иммунологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, протокол №4 от 05.09.2024 г.

Основные положения диссертации были доложены на XXVI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая лаборатория: от аналитики к диагнозу», Москва, 2021 г; на Международной конференции «Новые горизонты в детской онкологии и гематологии», Москва, 2023 г; на Всероссийском конгрессе с международным участием «Инновации в детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике», Екатеринбург, 2023 г.

Публикация результатов исследования

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных исследований, 9 из них - в зарубежных журналах,

индексируемых международными базами данных, а также получен 1 патент на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, раздела материалов и методов, результатов, обсуждения, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает в себя 5 отечественных и 171 зарубежных источников. Текст диссертационной работы проиллюстрирован 25 рисунками и содержит 13 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей

1.1.1 Эпидемиология ОЛЛ у детей ОЛЛ - гетерогенная группа злокачественных заболеваний кроветворной системы, для которых характерна аномальная пролиферация незрелых лимфоидных клеток. ОЛЛ является самой распространенной онкологической патологией детского возраста, на его долю приходится до 75% случаев лейкемии у педиатрических пациентов [31], в то время как все случаи острого лейкоза составляют 34% в когорте детей с онкологическими заболеваниями [1]. Заболеваемость ОЛЛ значительно варьирует в зависимости от географии и составляет в среднем 30 - 40 случаев на 1 млн человек [32]. В зависимости от клеточного субстрата опухоли ОЛЛ подразделяется на В-линейный и Т-линейный ОЛЛ, при этом В-линейный ОЛЛ встречается в 85% случаев ОЛЛ у детей [33]. Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст от 1 до 4 лет [1] и далее частота его встречаемости у детей снижается. Отмечаются существенные различия в эффективности стандартных подходов к лечению ОЛЛ у детей и взрослых: ОВ педиатрических пациентов с ОЛЛ на современном этапе развития терапии составляет около 90% [34-38], в то время как у взрослых данная величина не превышает 45% [39, 40].

1.1.2 Современное представление о причинах развития ОЛЛ Патогенез ОЛЛ включает аномальную пролиферацию и дифференцировку клональной популяции лимфоидных клеток. Данные процессы происходят, по современным представлениям, вследствие генетических аномалий в гемопоэтической стволовой клетке, которые влекут за собой изменения в процессах транскрипции и продукции белков, а также нарушения в клеточном цикле. В последние годы благодаря развитию молекулярно-биологических и генетических технологий были достигнуты значительные успехи в понимании

причин возникновения ОЛЛ. Несмотря на то, что чаще всего ОЛЛ развивается у здоровых людей, существуют некоторые факторы, повышающие вероятность развития ОЛЛ: это генетическая предрасположенность и неблагоприятные условия внешней среды. Пациенты с такими генетически обусловленными заболеваниями и синдромами, как синдром Дауна, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия, синдром Блума, синдром Ниймегена имеют повышенный риск развития лейкемии [41-45]. Кроме того, наличие унаследованных вариантов отдельных генов (ARID5B, IKZF1, CEBPE, CDKN2A или CDKN2B, PIP4K2A, ETV6), конституциональной робертсоновской транслокации между хромосомами 15 и 21 (шЬ(15;21)^10^10)), а также некоторых однонуклеотидных полиморфизмов также сопряжено с возможным возникновением лейкемии [46]. К лейкемогенным факторам среды относятся ионизирующая радиация (повышенный радиационный фон на определенной территории, лучевая терапия по поводу онкологических заболеваний), химические агенты (пестициды и др.), а также инфекции (в первую очередь вирусные) [31, 46].

ОЛЛ часто характеризуется грубыми числовыми и структурными хромосомными аномалиями, такими как гипер- и гипоплоидия, специфическими транслокациями (ETV6::RUNX1, BCR::ABL1, TCF3::PBX1 и т.д.) и перестройками генов (KMT2A, MYC и т.д.) [47]. Тем не менее исследования указывают на то, что в большинстве случаев для развития заболевания недостаточно наличия одних лишь хромосомных аберраций, для лейкемогенеза необходимо сочетанное поражение генетического материла гемопоэтической стволовой клетки. Например, перестройка ETV6::RUNX1 может быть выявлена у пациента за несколько лет до развития ОЛЛ. Многие из вовлеченных в перестройки генов кодируют белки, играющие ключевую роль в развитии лимфоидной ткани [48]. Предполагается, что первое событие лейкемогенеза обеспечивает стабильное самообновление клеток и остановку их в развитии, а второе событие участвует в регуляции клеточного цикла, онкосупрессии и модификации хроматина, что в конечном итоге приводит к формированию лейкемического клона [49].

Ретроспективная идентификация специфических для ОЛЛ ХГ (ЕТУб::ЯиЫХ1, перестройки гена КМТ2А), аномалий числа хромосом, а также клональных перестроек в генах ИГ и ТКР в неонатальных пятнах крови, а также изучение лейкемии у монозиготных близнецов показала, что некоторые варианты детских ОЛЛ имеют внутриутробное происхождение [50-52].

1.1.3 Подходы к терапии ОЛЛ у детей

Терапия первой линии ОЛЛ обычно состоит из трех этапов: индукция ремиссии, интенсивная постремиссионная терапия и долгосрочная поддерживающая терапия [32]. В каждой фазе пациенты получают курсы различных комбинаций препаратов, включая глюкокортикоиды, алкалоиды барвинка (винкристин), антрациклины (доксорубицин), антиметаболиты (цитарабин, меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие агенты (циклофосфамид) и L-аспарагиназу. Объем получаемой пациентами терапии может определяться как одними только инициальными риск-стратифицирующими факторами (возрастом пациента, количеством лейкоцитов, наличием или отсутствием поражения центральной нервной системы (ЦНС), размером селезенки, отдельными генетическими или иммунофенотипическими особенностями опухолевых клеток), так и показателями ответа в процессе лечения (прежде всего величиной МОБ, определяемой различными методами). Значительное внимание отводится профилактике поражения ЦНС.

Кроме того, в случае низкой эффективности химиотерапии ОЛЛ (особенно в рецидиве заболевания) активно используется ТГСК. Лечебный эффект достигается путем прямой цитотоксичности химио/химиолучевой терапии, применяемой на этапе кондиционирования, а также противолейкемической активностью самого трансплантата (реакция «трансплантат против лейкемии») [53].

ТГСК широко применяется для пациентов с ОЛЛ высокого риска, стратифицированных как в момент диагноза на основании инициальных данных (прежде всего это касается наличия специфических цитогенетических аномалий), так и по причине медленного ответа на стандартную терапию. В то время как ТГСК

по-прежнему воспринимается как стандартная консолидирующая терапия, предотвращающая рецидивы у многих взрослых пациентов с Р^негативным ОЛЛ

[54], роль ТГСК при детском ОЛЛ постоянно пересматривается по мере появления новых терапевтических опций, в частности таргетной терапии. С одной стороны, исследования в области секвенирования генома привели к углублению знаний о молекулярных характеристиках лейкозов, что привело к улучшению стратификации на группы риска и идентификации целевых генетических аномалий

[55]. С другой стороны, впечатляющие клинические результаты в лечении В-линейного ОЛЛ были получены с помощью иммунотерапевтических подходов [5658]. Таким образом, роль ТГСК при ОЛЛ у детей, вероятно, будет продолжать пересматриваться по мере развития биологии, химиотерапии, иммунотерапии и трансплантологии.

Протоколы интенсивной ПХТ, внедренные на настоящий момент в клиническую практику, позволяют добиться достижения 5-ти летней БСВ у детей на уровне 90% и выше [14, 34, 35, 37, 59]. Несмотря на снижение кумулятивного риска рецидива и соответствующее увеличение БСВ, ОВ в более новых и предшествующих им протоколах лечения практически перестала расти [2]. Это говорит о том, что интенсивность традиционной ПХТ доведена до предела переносимости. Соответственно, дальнейшая интенсификация может привести лишь к минимальному улучшению общих результатов при усилении побочных эффектов [2]. Таким образом, для дальнейшего улучшения результатов лечения и качества жизни детей с В-линейным ОЛЛ требуются новые терапевтические подходы с использованием таргетных препаратов.

1.2 СБ19-направленная иммунотерапия в лечении В-линейного ОЛЛ

1.2.1 Виды иммунотерапии, мишени для воздействия на клетках В-линейного

ОЛЛ

Последнее десятилетие ознаменовалось наступлением эры таргетной терапии в области лечения онкологических заболеваний [5].

Иммунотерапевтические препараты обладают направленным действием, существенно снижающим вероятность возникновения побочных эффектов по сравнению с ПХТ, что делает их перспективной терапевтической опцией для улучшения результатов лечения пациентов.

В настоящее время для лечения В-линейного ОЛЛ используются моноспецифические (ритуксимаб) и биспецифические антитела (блинатумомаб), CAR-Т-клетки и конъюгаты антитело-лекарство (инотузумаб озогамицин) [60]. В качестве мишеней используются поверхностные белки, экспрессирующиеся на опухолевых клетках у подавляющего большинства пациентов с В-линейным ОЛЛ - CD19 и (реже) CD22. Являясь высоко специфическими В-линейными антигенами, в норме данные маркеры экспрессируются почти исключительно клетками В-лимфоцитарного звена гемопоэза, а также гемопоэтическими опухолевыми клетками данной линии дифференцировки [60], что позволяет проводить таргетную терапию с минимальным ущербом для клеток остальных органов и систем организма пациента.

Таргетные препараты против CD20-позитивных клеток (ритуксимаб), активно использующиеся в онкогематологической практике у взрослых пациентов, в том числе и при ОЛЛ [61-64], не нашли широкого применения у детей с В-линейным ОЛЛ, их роль чаще всего ограничивается использованием в качестве одного из элементов терапии в кондиционировании перед ТГСК для профилактики развития посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с Эпштейн-Барр вирусом [65, 66].

1.2.2 Блинатумомаб: механизм действия, применение Т-лимфоциты играют решающую роль в контроле роста опухоли. Поскольку в Т-клетках отсутствуют рецепторы Fcy, обычные антитела не могут рекрутировать Т-клетки после связывания с лейкозными клетками-мишенями. По этой причине был разработан альтернативный метод для повышения цитотоксического потенциала Т-лимфоцитов с использованием биспецифических антител, к которым относится блинатумомаб. Молекула блинатумомаба представляет собой генно-

инженерную конструкцию из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов антител различной специфичности, соединенных между собой неиммуногенным линкером [67]. Один вариабельный фрагмент имеет сродство к В-линейному маркеру СЭ19, второй - к эпсилон-цепи СЭ3 на поверхности Т-лимфоцитов [67]. Благодаря такой конструкции блинатумомаб способен рекрутировать Т-клетки организма пациента против клеток, несущих на своей поверхности СЭ19. Этот процесс запускает механизмы активации Т-лимфоцитов, их пролиферации, в итоге приводящие к осуществлению эффекторных функций в отношении СЭ19-позитивных клеток, в том числе клеток В-линейного ОЛЛ [68].

Биспецифическое моноклональное антитело блинатумомаб активно используется как элемент терапии в большом количестве современных протоколов лечения детей с В-линейным ОЛЛ. В особенности это касается лечения рецидивов и рефрактерных форм заболевания. Первыми описаниями применения блинатумомаба в детской онкогематологии были две небольшие серии случаев у пациентов с рецидивом В-линейного ОЛЛ после аллогенной ТГСК. Я. Напё§ге1ш§ег е1 а1. в группе из трех пациентов показали возможность достижения полной КГР при использовании блинатумомаба в рецидиве после ТГСК [69]. Позднее в расширенном исследовании среди девяти пациентов, получавших блинатумомаб по поводу рецидива после ТГСК, шестеро достигли полного ответа [70].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михайлова Екатерина Валерьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kaatsch, P. Epidemiology of childhood cancer / P. Kaatsch // Cancer Treat Rev. - 2010.

- Vol. 36. - N 4. - P. 277-285.

2. Inaba, H. Advances in the Diagnosis and Treatment of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia / H. Inaba, C.H. Pui // J Clin Med. - 2021. - Vol. 10. - N 9. - P. 1926.

3. Hunger, S.P. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children / S.P. Hunger, C.G. Mullighan // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 373. - N 16. - P. 1541-1552.

4. Pui, C.H. Precision medicine in acute lymphoblastic leukemia / C.H. Pui // Front Med.

- 2020. - Vol. 14. - N 6. - P. 689-700.

5. Challenges and opportunities in cancer immunotherapy: a Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) strategic vision / L.A. Emens, P.J. Romero, A.C. Anderson et al. // J Immunother Cancer. - 2024. - Vol. 12. - P. e009063.

6. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia / A. von Stackelberg, F. Locatelli, G. Zugmaier et al. // J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 34. - N 36. - P. 4381-4389.

7. Children's Oncology Group AALL1331: Phase III Trial of Blinatumomab in Children, Adolescents, and Young Adults With Low-Risk B-Cell ALL in First Relapse / L.E. Hogan, P.A. Brown, L. Ji et al. // J Clin Oncol. - 2023. - Vol. 41. - N 25. - P. 4118-4129.

8. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia / S.L. Maude, N. Frey, P.A. Shaw et al. // N Engl J Med. - 2014. - Vol. 371. - N 16. - P. 1507-1517.

9. Long-Term Follow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL / N.N. Shah, D.W. Lee, B. Yates et al. // J Clin Oncol. - 2021. - Vol. 39. -N 15. - P. 1650-1659.

10. Efficacy and safety of anti-CD19 CAR T-cell therapy in 110 patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia with high-risk features / X. Zhang, X.A. Lu, J. Yang et al. // Blood Adv. - 2020. - Vol. 4. - N 10. - P. 2325-2338.

11. Implications of minimal residual disease negative complete remission (MRD-CR) and allogeneic stem cell transplant on safety and clinical outcome of CD19-targeted 19-28z CAR modified T cells in adult patients with relapsed, refractory B-cell ALL / J.H. Park, I. Riviere, X. Wang et al. // Blood. - 2015. - Vol. 126. - N 23. - P. 682.

12. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials / C. Eckert, C. Parker, A.V. Moorman et al. // Eur J Cancer. -2021. - Vol. 151. - P. 175-189.

13. Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial / A. Vora, N. Goulden, R. Wade et al. // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14. - N 3. - P. 199-209.

14. A simple algorithm with one flow cytometric MRD measurement identifies more than 40% of children with ALL who can be cured with low-intensity therapy. The ALL-MB 2008 trial results / A. Popov, G. Henze, J. Roumiantseva et al. // Leukemia. - 2022. -Vol. 36. - N 5. - P. 1382-1385.

15. van Dongen, J.J. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies / J.J. van Dongen, V.H. van der Velden, M. Bruggemann, A. Orfao // Blood. - 2015. - Vol. 125. - N 26. - P. 3996-4009.

16. Campana, D. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia / D. Campana, E. Coustan-Smith // Best Pract Res Clin Haematol. - 2002. - Vol. 15. - N 1. - P. 1-19.

17. Modulation of antigen expression in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia during induction therapy is partly transient: evidence for a drug-induced regulatory phenomenon. Results of the AIEOP-BFM-ALL-FLOW-MRD-Study Group / M.N. Dworzak, G. Gaipa, A. Schumich et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2010. - Vol. 78. -N 3. - P. 147-153.

18. Prednisone induces immunophenotypic modulation of CD10 and CD34 in nonapoptotic B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells / G. Gaipa, G. Basso, S. Aliprandi et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2008. - Vol. 74. - N 3. - P. 150-155.

19. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection / G. Gaipa, G. Basso, O. Maglia et al. // Leukemia. -2005. - Vol. 19. - N 1. - P. 49-56.

20. Immunophenotypic modulation in childhood precursor-B-ALL can be mimicked in vitro and is related to the induction of cell death / A.J. van der Sluijs-Gelling, V.H. van der Velden, E.T. Roeffen et al. // Leukemia. - 2005. - Vol. 19. - N 10. - P. 1845-1847.

21. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia / M.S. Topp, N. Gokbuget, G. Zugmaier et al. // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32. - N 36. - P. 4134-4140.

22. CD19-negative relapse of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia following blinatumomab treatment / E. Mejstrikova, O. Hrusak, M.J. Borowitz et al. // Blood Cancer J. - 2017. - Vol. 7. - N 12. - P. 659.

23. Determinants of CD19-positive vs CD19-negative relapse after tisagenlecleucel for B-cell acute lymphoblastic leukemia / M.E. Dourthe, F. Rabian, K. Yakouben et al. // Leukemia. - 2021. - Vol. 35. - N 12. - P. 3383-3393.

24. Serial evaluation of CD19 surface expression in pediatric B-cell malignancies following CD19-targeted therapy / D. Libert, C.M. Yuan, K.E. Masih et al. // Leukemia. - 2020. - Vol. 34. - N 11. - P. 3064-3069.

25. A novel flow cytometric assay for detection of residual disease in patients with B-lymphoblastic leukemia/lymphoma post anti-CD19 therapy / S. Cherian, V. Miller, V. McCullouch, K. Dougherty et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2018. - Vol. 94. - N 1. -P. 112-120.

26. 15-color highly sensitive flow cytometry assay for post anti-CD19 targeted therapy (anti-CD19-CAR-T and blinatumomab) measurable residual disease assessment in B-lymphoblastic leukemia/lymphoma: Real-world applicability and challenges / G. Chatterjee, P. Dhende, S. Raj et al. // Eur J Haematol. - 2024. - Vol. 112. - N 1. - P. 122136.

27. Correlation between a 10-color flow cytometric measurable residual disease (MRD) analysis and molecular MRD in adult B-acute lymphoblastic leukemia / J. Singh, M. Gorniak, G. Grigoriadis et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2022. - Vol. 102. - N 2. - P. 115-122.

28. Highly sensitive single tube B-lymphoblastic leukemia/lymphoma minimal/measurable residual disease test robust to surface antigen directed therapy / Q. Gao, Y. Liu, U. Aypar et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2023. - Vol. 104. - N 4. - P. 279-293.

29. Flow cytometric minimal residual disease assessment in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia patients treated with CD19-targeted therapies - a EuroFlow study / M.W.C. Verbeek, C. Buracchi, A. Laqua et al. // Br J Haematol. - 2022. - Vol. 197. - N 1. - P. 76-81.

30. DiGiuseppe, J.A. Applications of Flow Cytometric Immunophenotyping in the Diagnosis and Posttreatment Monitoring of B and T Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma / J.A. DiGiuseppe, B.L. Wood // Cytometry B Clin Cytom. - 2019. - Vol. 96. - N 4. - P. 256-265.

31. Pui, C.H. Treatment of acute leukemias: new directions for clinical research / C.H. Pui. - NY: Springer Science & Business Media, 2002. - 562 p.

32. Масчан, М.А. Острый лимфобластный лейкоз у детей / М.А. Масчан, Н.В. Мякова // Онкогематология. - 2006. - № 1-2. - С. 50-63.

33. Iacobucci, I. Genetic Basis of Acute Lymphoblastic Leukemia / I. Iacobucci, C.G. Mullighan // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35. - N 9. - P. 975-983.

34. Dexamethasone vs prednisone in induction treatment of pediatric ALL: results of the randomized trial AIEOP-BFM ALL 2000 / A. Moricke, M. Zimmermann, M.G. Valsecchi et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127. - N 17. - P. 2101-2112.

35. Outcome in Children With Standard-Risk B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Children's Oncology Group Trial AALL0331 / K.W. Maloney, M. Devidas, C. Wang et al. // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38. - N 6. - P. 602-612.

36. Intravenous pegylated asparaginase versus intramuscular native Escherichia coli L-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukaemia (DFCI 05001): a randomised, open-label phase 3 trial / A.E. Place, K.E. Stevenson, L.M. Vrooman et al. // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16. - N 16. - P. 1677-1690.

37. Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk

acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled trial / A. Vora, N. Goulden, C. Mitchell et al. // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15. - N 8. - P. 809-818.

38. Results of NOPHO ALL2008 treatment for patients aged 1-45 years with acute lymphoblastic leukemia / N. Toft, H. Birgens, J. Abrahamsson et al. // Leukemia. - 2018.

- Vol. 32. - N 3. - P. 606-615.

39. Survival of adults with acute lymphoblastic leukemia in Germany and the United States / D. Pulte, L. Jansen, A. Gondos et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - N 1. - P. e85554.

40. Jabbour, E. Progress and Innovations in the Management of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / E. Jabbour, C.H. Pui, H. Kantarjian // JAMA Oncol. - 2018.

- Vol. 4. - N 10. - P. 1413-1420.

41. Pui, C.H. Acute lymphoblastic leukaemia / C.H. Pui, L.L. Robison, A.T. Look // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - N 9617. - P. 1030-1043.

42. Shah, A. Acute lymphoblastic leukemia with treatment--naive Fanconi anemia / A. Shah, B.M. John, V. Sondhi // Indian Pediatr. - 2013. - Vol. 50. - N 5. - P. 508-510.

43. Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment / J.M. Chessells, G. Harrison, S.M. Richards et al. // Arch Dis Child. - 2001.

- Vol. 85. - N 4. - P. 321-325.

44. Acute lymphoblastic leukemia in early childhood as the presenting sign of ataxia-telangiectasia variant / B. Bielorai, T. Fisher, D. Waldman et al. // Pediatr Hematol Oncol.

- 2013. - Vol. 30. - N 6. - P. 574-582.

45. German, J. Bloom's syndrome. XX. The first 100 cancers / J. German // Cancer Genet Cytogenet. - 1997. - Vol. 93. - N 1. - P. 100-106.

46. Malard, F. Acute lymphoblastic leukaemia / F. Malard, M. Mohty // Lancet. - 2020.

- Vol. 395. - N 10230. - P. 1146-1162.

47. Zuckerman, T. Pathogenesis and prognostication in acute lymphoblastic leukemia / T. Zuckerman, J.M. Rowe // F1000Prime Rep. - 2014. - Vol. 6. - P. 59.

48. Developmental timing of mutations revealed by whole-genome sequencing of twins with acute lymphoblastic leukemia / Y. Ma, S.E. Dobbins, A.L. Sherborne et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110. - N 18. - P. 7429-7433.

49. Lo Nigro, L. Biology of childhood acute lymphoblastic leukemia / L. Lo Nigro // J Pediatr Hematol Oncol. - 2013. - Vol. 35. - N 4. - P. 245-252.

50. Greaves, M. Infection, immune responses and the aetiology of childhood leukaemia / M. Greaves // Nat Rev Cancer. - 2006. - Vol. 6. - N 3. - P. 193-203.

51. Prenatal origin of hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia in identical twins / A.T. Maia, V.H. van der Velden, C.J. Harrison et al. // Leukemia. - 2003. - Vol. 17. - N 11. -P. 2202-2206.

52. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots / K.B. Gale, A.M. Ford, R. Repp et al. // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 1997. - Vol. 94. - N 25. - P. 13950-13954.

53. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia / P. Merli, M. Algeri, F. Del Bufalo, F. Locatelli // Curr Hematol Malig Rep. -2019. - Vol. 14. - N 2. - P. 94-105.

54. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) in first complete remission / J. Pidala, B. Djulbegovic, C. Anasetti et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2011. - Vol. 2011. - N 10. - P. CD008818.

55. Moorman, A.V. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / A.V. Moorman // Haematologica. -2016. - Vol. 101. - N 4. - P. 407-416.

56. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial / F. Locatelli, G. Zugmaier, C. Rizzari et al. // JAMA. - 2021. - Vol. 325.

- N 9. - P. 843-854.

57. Phase II Trial of Inotuzumab Ozogamicin in Children and Adolescents With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Children's Oncology Group Protocol AALL1621 / M.M. O'Brien, L. Ji, N.N. Shah et al. // J Clin Oncol. - 2022. -Vol. 40. - N 9. - P. 956-967.

58. Impact of high-risk cytogenetics on outcomes for children and young adults receiving CD19-directed CAR T-cell therapy / A.B. Leahy, K.J. Devine, Y. Li et al. // Blood. -2022. - Vol. 139. - N 14. - P. 2173-2185.

59. Clinical impact of minimal residual disease in children with different subtypes of acute lymphoblastic leukemia treated with Response-Adapted therapy / C.H. Pui, D. Pei, S.C. Raimondi et al. // Leukemia. - 2017. - Vol. 31. - N 2. - P. 333-339.

60. Inaba, H. Immunotherapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia / H. Inaba, C.H. Pui // Cancer Metastasis Rev. - 2019. - Vol. 38. - N 4. - P. 595-610.

61. Rituximab in B-Lineage Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / S. Maury, S. Chevret, X. Thomas et al. // N Engl J Med. - 2016. - Vol. 375. - N 11. - P. 1044-1053.

62. Rituximab and dose-dense chemotherapy for adults with Burkitt's lymphoma: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial / V. Ribrag, S. Koscielny, J. Bosq et al. // Lancet. - 2016. - Vol. 387. - N 10036. - P. 2402-2411.

63. Levato, L. Rituximab in the management of acute lymphoblastic leukemia / L. Levato, S. Molica // Expert Opin Biol Ther. - 2018. - Vol. 18. - N 2. - P. 221-226.

64. Addition of four doses of rituximab to standard induction chemotherapy in adult patients with precursor B-cell acute lymphoblastic leukaemia (UKALL14): a phase 3, multicentre, randomised controlled trial / D.I. Marks, A.A. Kirkwood, C.J. Rowntree et al. // Lancet Haematol. - 2022. - Vol. 9. - N 4. - P. e262-e275.

65. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after alphabeta T-cell and B-cell depletion / F. Locatelli, P. Merli, D. Pagliara et al. // Blood. -2017. - Vol. 130. - N 5. - P. 677-685.

66. Applying Rituximab During the Conditioning Regimen Prevents Epstein-Barr Virus Infection Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant in a Children's Cohort: A Retrospective Case-Control Study / Y. Ruan, L. Chen, T. Luo et al. // Infect Dis Ther. - 2023. - Vol. 12. - N 8. - P. 2071-2086.

67. Portell, C.A. Clinical and pharmacologic aspects of blinatumomab in the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia / C.A. Portell, C.M. Wenzell, A.S. Advani // Clin Pharmacol. - 2013. - Vol. 5. - N Suppl 1. - P. 5-11.

68. Механизмы резистентности В-линейного острого лимфобластного лейкоза при применении CD19-направленной иммунотерапии / Е.В. Глуханюк, А.В. Степанов, А.М. Попов, М.А. Масчан // Онкогематология. - 2018. - Т. 13. - № 4. - С. 27-36.

69. Complete remission after blinatumomab-induced donor T-cell activation in three pediatric patients with post-transplant relapsed acute lymphoblastic leukemia / R. Handgretinger, G. Zugmaier, G. Henze et al. // Leukemia. - 2011. - Vol. 25. - N 1. - P. 181-184.

70. Pediatric posttransplant relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia shows durable remission by therapy with the T-cell engaging bispecific antibody blinatumomab / P. Schlegel, P. Lang, G. Zugmaier et al. // Haematologica. -2014. - Vol. 99. - N 7. - P. 1212-1219.

71. Blinatumomab versus historical standard therapy in pediatric patients with relapsed/refractory Ph-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / F. Locatelli, J.A. Whitlock, C. Peters et al. // Leukemia. - 2020. - Vol. 34. - N 9. - P. 2473 -2478.

72. Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: results of the RIALTO trial, an expanded access study / F. Locatelli, G. Zugmaier, N. Mergen et al. // Blood Cancer J. - 2020. - Vol. 10. - N 7. - P. 77.

73. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial / P.A. Brown, L. Ji, X. Xu et al. // JAMA. - 2021. - Vol. 325. - N 9. - P. 833-842.

74. Blinatumomab in Children and Adolescents with Relapsed/Refractory B Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: A Real-Life Multicenter Retrospective Study in Seven AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) Centers / G. Beneduce, A. De Matteo, P. Stellato et al. // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14. - N 2.

75. Queudeville, M. Blinatumomab in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia-From Salvage to First Line Therapy (A Systematic Review) / M. Queudeville, M. Ebinger // J Clin Med. - 2021. - Vol. 10. - N 12.

76. Brown, P.A. Neonatal Leukemia / P.A. Brown // Clin Perinatol. - 2021. - Vol. 48. -N 1. - P. 15-33.

77. Blinatumomab for infant acute lymphoblastic leukemia / K. Clesham, V. Rao, J. Bartram et al. // Blood. - 2020. - Vol. 135. - N 17. - P. 1501-1504.

78. Blinatumomab Added to Chemotherapy in Infant Lymphoblastic Leukemia / I.M. van der Sluis, P. de Lorenzo, R.S. Kotecha et al. // N Engl J Med. - 2023. - Vol. 388. - N 17.

- P. 1572-1581.

79. CAR-T cells: the long and winding road to solid tumors / M.M. D'Aloia, I.G. Zizzari, B. Sacchetti et al. // Cell Death Dis. - 2018. - Vol. 9. - N 3. - P. 282.

80. Engineering CAR-T cells / C. Zhang, J. Liu, J.F. Zhong, X. Zhang // Biomark Res. -2017. - Vol. 5. - P. 22.

81. Park, J.H. CD19-targeted CAR T-cell therapeutics for hematologic malignancies: interpreting clinical outcomes to date / J.H. Park, M.B. Geyer, R.J. Brentjens // Blood. -2016. - Vol. 127. - N 26. - P. 3312-3320.

82. T Cell Exhaustion and CAR-T Immunotherapy in Hematological Malignancies / L. Tang, Y. Zhang, Y. Hu, H. Mei // Biomed Res Int. - 2021. - Vol. 2021. - P. 6616391.

83. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults / R.A. Gardner, O. Finney, C. Annesley et al. // Blood.

- 2017. - Vol. 129. - N 25. - P. 3322-3331.

84. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial / D.W. Lee, J.N. Kochenderfer, M. Stetler-Stevenson et al. // Lancet. - 2015. - Vol. 385. - N 9967. - P. 517-528.

85. Therapeutic potential of CAR T cell in malignancies: A scoping review / A.Z. Mehrabadi, R. Ranjbar, M. Farzanehpour et al. // Biomed Pharmacother. - 2022. - Vol. 146. - P. 112512.

86. Sheykhhasan, M. Use of CAR T-cell for acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment: a review study / M. Sheykhhasan, H. Manoochehri, P. Dama // Cancer Gene Ther. - 2022. - Vol. 29. - N 8-9. - P. 1080-1096.

87. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia / S.L. Maude, T.W. Laetsch, J. Buechner et al. // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 378. - N 5. - P. 439-448.

88. Phase I trial using CD19/CD22 bispecific CAR T cells in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) / L.M. Schultz, L.S. Muffly, J.Y. Spiegel et al. // Blood.

- 2019. - Vol. 134. - P. 744.

89. Efficacy and safety of CAR19/22 T-cell cocktail therapy in patients with refractory/relapsed B-cell malignancies / N. Wang, X. Hu, W. Cao et al. // Blood. - 2020.

- Vol. 135. - N 1. - P. 17-27.

90. Sequential CD19-22 CAR T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL / J. Pan, S. Zuo, B. Deng et al. // Blood. - 2020. - Vol. 135. - N 5. - P. 387-391.

91. Universal CARs, universal T cells, and universal CAR T cells / J. Zhao, Q. Lin, Y. Song, D. Liu // J Hematol Oncol. - 2018. - Vol. 11. - N 1. - P. 132.

92. Genome-edited, donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells in paediatric and adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: results of two phase 1 studies / R. Benjamin, C. Graham, D. Yallop et al. // Lancet. - 2020. - Vol. 396. - N 10266. - P. 1885-1894.

93. Dholaria, B. Allogeneic haematopoietic cell transplantation after CAR T-cell therapy: safe, effective and contentious / B. Dholaria, B.N. Savani // Br J Haematol. - 2020. - Vol. 189. - N 1. - P. 21-23.

94. Long term follow-up after SCRI-CAR19v1 reveals late recurrences as well as a survival advantage to consolidation with HCT after CAR T cell induced remission / C. Summers, C. Annesley, M. Bleakley et al. // Blood. - 2018. - Vol. 132. - P. 967.

95. Parameters of long-term response with CD28-based CD19 chimaeric antigen receptor-modified T cells in children and young adults with B-acute lymphoblastic leukaemia / E. Jacoby, B. Bielorai, D. Hutt et al. // Br J Haematol. - 2022. - Vol. 197. -N 4. - P. 475-481.

96. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia / M.L. Davila, I. Riviere, X. Wang et al. // Sci Transl Med. -2014. - Vol. 6. - N 224. - P. 224ra225.

97. Sustained remissions with CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in children with relapsed/refractory ALL / S.L. Maude, D.T. Teachey, S.R. Rheingold et al. // J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 34. - N suppl 15. - P. 3011.

98. Mechanisms underlying CD19-positive ALL relapse after anti-CD19 CAR T cell therapy and associated strategies / Y. Nie, W. Lu, D. Chen et al. // Biomark Res. - 2020. - Vol. 8. - P. 18.

99. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia / J.H. Park, I. Riviere, M. Gonen et al. // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 378. - N 5. - P. 449-459.

100. Biomarkers associated with blinatumomab outcomes in acute lymphoblastic leukemia / A.H. Wei, J.M. Ribera, R.A. Larson et al. // Leukemia. - 2021. - Vol. 35. - N 8. - P. 2220-2231.

101. Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia / E.J. Orlando, X. Han, C. Tribouley et al. // Nat Med. - 2018. - Vol. 24. - N 10. - P. 1504-1506.

102. CD19 Isoforms Enabling Resistance to CART-19 Immunotherapy Are Expressed in B-ALL Patients at Initial Diagnosis / J. Fischer, C. Paret, K. El Malki et al. // J Immunother. - 2017. - Vol. 40. - N 5. - P. 187-195.

103. Single-cell profiling identifies pre-existing CD19-negative subclones in a B-ALL patient with CD19-negative relapse after CAR-T therapy / T. Rabilloud, D. Potier, S. Pankaew et al. // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12. - N 1. - P. 865.

104. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy / R. Gardner, D. Wu, S. Cherian et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127. - N 20. - P. 2406-2410.

105. Resistance to anti-CD19/CD3 BiTE in acute lymphoblastic leukemia may be mediated by disrupted CD19 membrane trafficking / F. Braig, A. Brandt, M. Goebeler et al. // Blood. - 2017. - Vol. 129. - N 1. - P. 100-104.

106. Failure of ALL recognition by CAR T cells: a review of CD 19-negative relapses after anti-CD 19 CAR-T treatment in B-ALL / C. Aparicio-Perez, M. Carmona, K. Benabdellah, C. Herrera // Front Immunol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1165870.

107. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review / P.S. Gaynon, A.A. Desai, B.C. Bostrom et al. // Cancer. - 1997. - Vol. 80. -N 9. - P. 1717-1726.

108. Donadieu, J. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a methodological review / J. Donadieu, C. Hill // Br J Haematol. - 2001. - Vol. 115. - N 1. - P. 34-45.

109. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia / M. Dordelmann, A. Reiter, A. Borkhardt et al. // Blood. - 1999.

- Vol. 94. - N 4. - P. 1209-1217.

110. Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia--the importance of early marrow response: report from the Childrens Cancer Group / P.G. Steinherz, P.S. Gaynon, J.C. Breneman et al. // J Clin Oncol. - 1996. - Vol. 14. - N 2. - P. 389-398.

111. Prognostic value of early response to treatment combined with conventional risk factors in pediatric acute lymphoblastic leukemia / A. Morimoto, K. Kuriyama, S. Hibi et al. // Int J Hematol. - 2005. - Vol. 81. - N 3. - P. 228-234.

112. Campana, D. Molecular Determinants of Treatment Response in Acute Lymphoblastic Leukemia / D. Campana // Hematology Am Soc Hematol Educ Program.

- 2008. - Vol. 2008. - N 1. - P. 366-373.

113. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study / M.J. Borowitz, M. Devidas, S.P. Hunger et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111. - N 12. - P. 5477-5485.

114. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia / E. Coustan-Smith, J. Sancho, M.L. Hancock et al. // Blood. - 2000. - Vol. 96.

- N 8. - P. 2691-2696.

115. Immunoglobulin kappa deleting element rearrangements in precursor-B acute lymphoblastic leukemia are stable targets for detection of minimal residual disease by real-time quantitative PCR / V.H. van der Velden, M.J. Willemse, C.E. van der Schoot et al. // Leukemia. - 2002. - Vol. 16. - N 5. - P. 928-936.

116. Standardization and quality control studies of 'real-time' quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia - a Europe Against Cancer program / J. Gabert, E. Beillard, V.H. van der Velden et al. // Leukemia. - 2003. - Vol. 17. - N 12. - P. 2318-2357.

117. Monter, A. ClonoSEQ assay for the detection of lymphoid malignancies / A. Monter, J.F. Nomdedeu // Expert Rev Mol Diagn. - 2019. - Vol. 19. - N 7. - P. 571-578.

118. Next-generation sequencing for measurable residual Disease Assessment in Acute Leukemia / A.E. Kovach, G. Raca, D. Bhojwani, B.L. Wood // Advances in Molecular Pathology. - 2021. - Vol. 4. - P. 49-63.

119. Givan, A.L. Flow cytometry: an introduction / A.L. Givan // Flow cytometry protocols. - 2011. - P. 1-29.

120. Cy7PE and Cy7APC: bright new probes for immunofluorescence / M. Roederer, A.B. Kantor, D.R. Parks, L.A. Herzenberg // Cytometry. - 1996. - Vol. 24. - N 3. - P. 191-197.

121. Johansson, U. Pitfalls in the use of multicolour flow cytometry in haematology / U. Johansson, M. Macey // J Clin Pathol. - 2011. - Vol. 64. - N 7. - P. 561-563.

122. Brilliant violet fluorophores: a new class of ultrabright fluorescent compounds for immunofluorescence experiments / P.K. Chattopadhyay, B. Gaylord, A. Palmer et al. // Cytometry A. - 2012. - Vol. 81. - N 6. - P. 456-466.

123. Wood, B.L. Flow cytometric monitoring of residual disease in acute leukemia / B.L. Wood // Methods Mol Biol. - 2013. - Vol. 999. - P. 123-136.

124. Comparative phenotype mapping of normal vs. malignant pediatric B-lymphopoiesis unveils leukemia-associated aberrations / M.N. Dworzak, G. Fritsch, C. Fleischer et al. // Exp Hematol. - 1998. - Vol. 26. - N 4. - P. 305-313.

125. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL / P. Lucio, A. Parreira, M.W. van den Beemd et al. // Leukemia. - 1999. - Vol. 13. - N 3. - P. 419-427.

126. Immunophenotype of adult and childhood acute lymphoblastic leukemia: changes at first relapse and clinico-prognostic implications / C. Guglielmi, I. Cordone, F. Boecklin et al. // Leukemia. - 1997. - Vol. 11. - N 9. - P. 1501-1507.

127. Flow cytometric assessment for minimal/measurable residual disease in B lymphoblastic leukemia/lymphoma in the era of immunotherapy / X. Chen, Q. Gao, M. Roshal, S. Cherian // Cytometry B Clin Cytom. - 2023. - Vol. 104. - N 3. - P. 205-223.

128. Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232 / M.J. Borowitz, B.L. Wood, M. Devidas et al. // Blood. - 2015. - Vol. 126. - N 8. - P. 964-971.

129. Standardization of flow cytometric minimal residual disease evaluation in acute lymphoblastic leukemia: Multicentric assessment is feasible / M.N. Dworzak, G. Gaipa, R. Ratei et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2008. - Vol. 74. - N 6. - P. 331-340.

130. CD19 CAR immune pressure induces B-precursor acute lymphoblastic leukaemia lineage switch exposing inherent leukaemic plasticity / E. Jacoby, S.M. Nguyen, T.J. Fountaine et al. // Nat Commun. - 2016. - Vol. 7. - P. 12320.

131. Myeloid lineage switch following chimeric antigen receptor T-cell therapy in a patient with TCF3-ZNF384 fusion-positive B-lymphoblastic leukemia / M.J. Oberley, P.S. Gaynon, D. Bhojwani et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2018. - Vol. 65. - N 9. - P. e27265.

132. Characterization of CD22 expression in acute lymphoblastic leukemia / N.N. Shah, M.S. Stevenson, C.M. Yuan et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2015. - Vol. 62. - N 6. - P. 964-969.

133. Inotuzumab ozogamicin in pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia / D. Bhojwani, R. Sposto, N.N. Shah et al. // Leukemia. - 2019. - Vol. 33. - N 4. - P. 884-892.

134. Four-color flow cytometric investigation of terminal deoxynucleotidyl transferase-positive lymphoid precursors in pediatric bone marrow: CD79a expression precedes CD19 in early B-cell ontogeny / M.N. Dworzak, G. Fritsch, G. Froschl et al. // Blood. -1998. - Vol. 92. - N 9. - P. 3203-3209.

135. Frequent occurrence of CD19-negative relapse after CD19 CAR T and consolidation therapy in 14 TP53-mutated r/r B-ALL children / J. Pan, Y. Tan, B. Deng et al. // Leukemia. - 2020. - Vol. 34. - N 12. - P. 3382-3387.

136. Cherian, S. Flow Cytometric Monitoring for Residual Disease in B Lymphoblastic Leukemia Post T Cell Engaging Targeted Therapies / S. Cherian, M. Stetler-Stevenson // Curr Protoc Cytom. - 2018. - Vol. 86. - N 1. - P. e44.

137. CD19 negative precursor B acute lymphoblastic leukemia (B-ALL)-Immunophenotypic challenges in diagnosis and monitoring: A study of three cases / K. Ghodke, A. Bibi, N. Rabade et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2017. - Vol. 92. - N 4.

- P. 315-318.

138. Difference in CD22 molecules in human B cells and basophils / K. Toba, H. Hanawa, I. Fuse et al. // Exp Hematol. - 2002. - Vol. 30. - N 3. - P. 205-211.

139. CD22 expression on blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms and reactivity of anti-CD22 antibodies to peripheral blood dendritic cells / E.Z. Reineks, E.S. Osei, A. Rosenberg et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2009. - Vol. 76. - N 4. - P. 237-248.

140. Detection and monitoring of normal and leukemic cell populations with hierarchical clustering of flow cytometry data / K. Fiser, T. Sieger, A. Schumich et al. // Cytometry A. - 2012. - Vol. 81. - N 1. - P. 25-34.

141. Automated database-guided expert-supervised orientation for immunophenotypic diagnosis and classification of acute leukemia / L. Lhermitte, E. Mejstrikova, A.J. van der Sluijs-Gelling et al. // Leukemia. - 2018. - Vol. 32. - N 4. - P. 874-881.

142. Automated Flow Cytometric MRD Assessment in Childhood Acute B-Lymphoblastic Leukemia Using Supervised Machine Learning / M. Reiter, M. Diem, A. Schumich et al. // Cytometry A. - 2019. - Vol. 95. - N 9. - P. 966-975.

143. Automated in-silico detection of cell populations in flow cytometry readouts and its application to leukemia disease monitoring / J. Toedling, P. Rhein, R. Ratei et al. // BMC Bioinformatics. - 2006. - Vol. 7. - P. 282.

144. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей / И.А. Новикова, Т.Ю. Вержбицкая, Л.В. Мовчан и др. // Онкогематология. - 2018. - Т. 13.

- № 1. - С. 73-82.

145. Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей / А.М. Попов, Т.Ю. Вержбицкая, Л.В. Мовчан и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2023. - Т. 22. - № 1. -С. 165-177.

146. Quality assessment program for EuroFlow protocols: summary results of four-year (2010-2013) quality assurance rounds / T. Kalina, J. Flores-Montero, Q. Lecrevisse et al. // Cytometry A. - 2015. - Vol. 87. - N 2. - P. 145-156.

147. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) / M.C. Bene, G. Castoldi, W. Knapp et al. // Leukemia. - 1995. - Vol. 9. - N 10. - P. 1783-1786.

148. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейном остром лимфобластном лейкозе методом проточной цитометрии. Рекомендации российскобелорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей / А.М. Попов, Е.В. Михайлова, Т.Ю. Вержбицкая и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2023. - Т. 22. - № 3. -С. 199-209.

149. Detection of Minimal Residual Disease in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Using an Eight-Color Tube with Dried Antibody Reagents / L. Bouriche, D. Bernot, V. Nivaggioni et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2019. - Vol. 96. - N 2. - P. 158-163.

150. Gendzekhadze, K. Chimerism testing by quantitative PCR using Indel markers / K. Gendzekhadze, L. Gaidulis, D. Senitzer // Methods Mol Biol. - 2013. - Vol. 1034. - P. 221-237.

151. Evidence-based RT-PCR methods for the detection of the 8 most common MLL aberrations in acute leukemias / T. Burmeister, C. Meyer, D. Groger et al. // Leuk Res. -2015. - Vol. 39. - N 2. - P. 242-247.

152. Jansen, M.W. Efficient and easy detection of MLL-AF4, MLL-AF9 and MLL-ENL fusion gene transcripts by multiplex real-time quantitative RT-PCR in TaqMan and LightCycler / M.W. Jansen, V.H. van der Velden, J.J. van Dongen // Leukemia. - 2005.

- Vol. 19. - N 11. - P. 2016-2018.

153. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936 / J.J. van Dongen, A.W. Langerak, M. Bruggemann et al. // Leukemia. - 2003. - Vol. 17.

- N 12. - P. 2257-2317.

154. Human MLL/KMT2A gene exhibits a second breakpoint cluster region for recurrent MLL-USP2 fusions / C. Meyer, B.A. Lopes, A. Caye-Eude et al. // Leukemia. - 2019. -Vol. 33. - N 9. - P. 2306-2340.

155. Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic patients using 'real-time' quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR) - a Europe against cancer program / E. Beillard, N. Pallisgaard, V.H. van der Velden et al. // Leukemia. - 2003. - Vol. 17. - N 12. - P. 2474-2486.

156. MiXCR: software for comprehensive adaptive immunity profiling / D.A. Bolotin, S. Poslavsky, I. Mitrophanov et al. // Nat Methods. - 2015. - Vol. 12. - N 5. - P. 380-381.

157. High-throughput sequencing of T-cell receptor alpha chain clonal rearrangements at the DNA level in lymphoid malignancies / A. Komkov, A. Miroshnichenkova, G. Nugmanov et al. // Br J Haematol. - 2020. - Vol. 188. - N 5. - P. 723-731.

158. Dube, S. Mathematical analysis of copy number variation in a DNA sample using digital PCR on a nanofluidic device / S. Dube, J. Qin, R. Ramakrishnan // PLoS One. -2008. - Vol. 3. - N 8. - P. e2876.

159. Mechanisms of Relapse After CD19 CAR T-Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia and Its Prevention and Treatment Strategies / X. Xu, Q. Sun, X. Liang et al. // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 2664.

160. Outcome of patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia after blinatumomab failure: No change in the level of CD19 expression / E. Jabbour, J. Dull, M. Yilmaz et al. // Am J Hematol. - 2018. - Vol. 93. - N 3. - P. 371-374.

161. Impact of immunophenotypic characteristics on genetic subgrouping in childhood acute lymphoblastic leukemia: Tokyo Children's Cancer Study Group (TCCSG) study L04-16 / K. Ohki, H. Takahashi, T. Fukushima et al. // Genes Chromosomes Cancer. -2020. - Vol. 59. - N 10. - P. 551-561.

162. Individualized leukemia cell-population profiles in common B-cell acute lymphoblastic leukemia patients / J.H. Yu, J.T. Dong, Y.Q. Jia et al. // Chin J Cancer. -2013. - Vol. 32. - N 4. - P. 213-223.

163. Flow cytometric assessment of human MIC2 expression in bone marrow, thymus, and peripheral blood / M.N. Dworzak, G. Fritsch, P. Buchinger et al. // Blood. - 1994. -Vol. 83. - N 2. - P. 415-425.

164. Characterization of early stages of human B cell development by gene expression profiling / M.E. Hystad, J.H. Myklebust, T.H. Bo et al. // J Immunol. - 2007. - Vol. 179.

- N 6. - P. 3662-3671.

165. Differential expression of B29 (CD79b) and mb-1 (CD79a) proteins in acute lymphoblastic leukaemia / I.A. Astsaturov, E. Matutes, R. Morilla et al. // Leukemia. -1996. - Vol. 10. - N 5. - P. 769-773.

166. Ruella, M. Catch me if you can: Leukemia Escape after CD19-Directed T Cell Immunotherapies / M. Ruella, M.V. Maus // Comput Struct Biotechnol J. - 2016. - Vol. 14. - P. 357-362.

167. Does lineage plasticity enable escape from CAR-T cell therapy? Lessons from MLL-r leukemia / W. Liao, M.E. Kohler, T. Fry, P. Ernst // Exp Hematol. - 2021. - Vol. 100.

- P. 1-11.

168. Chimerism evaluation in measurable residual disease-suspected cells isolated by flow cell sorting as a reliable tool for measurable residual disease verification in acute leukemia patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / A. Semchenkova, V. Brilliantova, L. Shelikhova et al. // Cytometry B Clin Cytom. - 2021.

- Vol. 100. - N 5. - P. 568-573.

169. Flow cell sorting followed by PCR-based clonality testing may assist in questionable diagnosis and monitoring of acute lymphoblastic leukemia / A. Semchenkova, V. Zhogov, E. Zakharova et al. // Int J Lab Hematol. - 2023. - Vol. 45. - N 4. - P. 506-515.

170. Next-Generation Sequencing in Adult B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients / O. Sala Torra, M. Othus, D.W. Williamson et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2017. - Vol. 23. - N 4. - P. 691-696.

171. Retrospective Analysis of Minimal Residual Disease Testing By High Throughput Immunosequencing Versus High Sensitivity Flow Cytometry and qPCR in B-Lymphoblastic Leukemia / O. Fathalla, A. Khan, N. Pakasticali et al. // Blood. - 2021. -Vol. 138. - P. 4476.

172. Measurable residual disease detection by high-throughput sequencing improves risk stratification for pediatric B-ALL / B. Wood, D. Wu, B. Crossley et al. // Blood. - 2018. - Vol. 131. - N 12. - P. 1350-1359.

173. Concordance of two approaches in monitoring of minimal residual disease in B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Fusion transcripts and leukemia-associated immunophenotypes / Y.J. Huang, E. Coustan-Smith, H.W. Kao et al. // J Formos Med Assoc. - 2017. - Vol. 116. - N 10. - P. 774-781.

174. Standardized flow cytometry for highly sensitive MRD measurements in B-cell acute lymphoblastic leukemia / P. Theunissen, E. Mejstrikova, L. Sedek et al. // Blood. -2017. - Vol. 129. - N 3. - P. 347-357.

175. Time point-dependent concordance of flow cytometry and real-time quantitative polymerase chain reaction for minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia / G. Gaipa, G. Cazzaniga, M.G. Valsecchi et al. // Haematologica. - 2012. - Vol. 97. - N 10. - P. 1582-1593.

176. Comparison of minimal residual disease measurement by multicolour flow cytometry and PCR for fusion gene transcripts in infants with acute lymphoblastic leukaemia with KMT2A gene rearrangements / A. Popov, G. Tsaur, T. Verzhbitskaya et al. // Br J Haematol. - 2023. - Vol. 201. - N 3. - P. 510-519.