«Определение мутационного статуса гена IKZF1 при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах взрослых» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Басхаева Галина Александровна

• Басхаева Галина Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Басхаева Галина Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная классификация острых лимфобластных лейкозов

1.2. Факторы риска при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах врослых

1.3. Лечение острых лимфобластных лейкозов

1.4. Факторы риска на протоколах лечения острых лимфобластных лейкозов Российской исследовательской группы ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2016

1.5. Мутационный статус гена IKZF1 при острых лимфобластных лейкозах

1.5.1. Структура гена IKZF1

1.5.2. Регуляция транскрипции

1.5.3. Регуляция нормального В-лимфопоэза

1.5.4. Мутации гена IKZF1 в лейкемогенезе

1.5.5. Прогностическое значение мутаций гена IKZF1

при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2 Описание протоколов терапии острых лимфобластных лейкозов

2.2.1 Протокол ОЛЛ-2009

2.2.2. Протокол ОЛЛ-2012

2.2.3. Протокол ОЛЛ-2016

2.3. Клинико-лабораторные исследования

2.3.1. Стандартное цитогенетическое исследование и флуоресцентная гибридизация in situ

2.3.2. Исследование минимальной остаточной болезни

2.3.3. Исследование внутригенных делеций гена IKZF1

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Ph-негативные В-клеточные острые лимфобластные лейкозы

3.1.1. Клинико-лабораторная характеристика больных Ph-негативным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом

3.1.2. Результаты исследования внутригенных делеций гена IKZF1

3.1.3. Клиренс минимальной остаточной болезни в зависимости от наличия внутригенных делеций гена IKZF1

3.1.4. Практическое применение анализа внутригенных делеций IKZF1 у больных Ph-негативным В-клеточным острым лимфобластных лейкозом

3.2. Исследование внутригенных делеций гена IKZF1 у больных Ph-позитивным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. СХЕМЫ ПРОТОКОЛОВ ЛЕЧЕНИЯ ОЛЛ

ПРИЛОЖЕНИЕ В. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНУТРИГЕННЫХ ДЕЛЕЦИЙ ГЕНА IKZF1

Список используемых сокращений

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

АТФ - аденозинтрифосфат

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ - бессобытийная выживаемость

ВРР - вероятность развития рецидива

ГКС - глюкокортикостероиды

ИФТ - иммунофенотип

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МОБ - минимальная остаточная болезнь

МПЦ - многоцветная проточная цитометрия

ОВ - общая выживаемость

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОЛП - общий лимфоидный предшественник

В-ОЛЛ - В-клеточный острый лимфобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

ПР - полная ремиссия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФА - фрагментный анализ

ФБ - фосфатный буфер

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

В-ОЛЛ - В-клеточный острый лимфобластный лейкоз

BCR-ABL - патологический ген, образованный слиянием генов BCR и ABL

CDKN2A - ген ингибитора циклинзависимой киназы 2А

CK2 - казеин-киназа

CRLF2 - ген подобного цитокиновым рецепторам фактора

EPOR - ген рецептора эритропоэтина

FAK - киназа фокальной адгезии

GSTN1 - глутатионтрансфераза класса ц

GSTs - S-трансфераза глутатиона

iAMP - интрахромосомная амплификация хромосомы 21 IKZF1 - ген ДНК-связывающего белка Икарос JAK - ген семейства янус-киназ

JAK-STAT- сигнальный путь передачи сигнала с рецепторов цитокинов

Mdrl - ген множественной лекарственной устойчивости

MTHFR - ген метилентетрагидрофолатредуктазы

NR3C1 - ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор

Ph - филадельфийская хромосома

PBX1 - ядерный ген, относящийся к транскрипционному фактору

RAS - семейство генов, кодирующих малые G-белки (малые ГТФазы)

TCF3 - транскрипционный фактор

TPMT - тиопурин^-метилтрансфераза

TYMS 3/3 - тимидилатсинтетаза

ZF - цинковый палец

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Определение мутационного статуса гена IKZF1 при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах взрослых»»

Актуальность темы

Современный взгляд на проблему В-клеточных острых лимфобластных лейкозов (В-ОЛЛ) отражает стремительное развитие науки в области молекулярной генетики, фармакогеномики, фармакогенетики и смежных направлений в течение последнего десятилетия. Благодаря полногеномным методам исследования доказана гетерогенность В-ОЛЛ на молекулярном уровне, что свидетельствует о разнообразии патогенетических механизмов опухолевого процесса и обусловливает особенности клинического течения заболевания, различия в чувствительности или резистентности к применяемой терапии и открывает возможности для таргетного воздействия, выделения групп с неблагоприятными прогностическими признаками для определения показаний к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Все это представляется особенно актуальным в связи с высокой частотой рецидивов при В-ОЛЛ, которая достигает 40-50%.

В рамках химиотерапевтических протоколов тактика лечения В-ОЛЛ базируется на стратификации больных на группы риска, критерии которых могут различаться в зависимости от применяемой программы лечения. Прогностические шкалы, основанные на клинических, цитогенетических, иммунофенотипических характеристиках не всегда позволяют отнести больного к той или иной группе риска. Для дополнения и усовершенствования существующих систем стратификации изучается широкий спектр молекулярно-генетических аберраций, которые принимают участие в лейкемогенезе. Они включают различные делеции, мутации генов факторов лимфоидной транскрипции, регуляции клеточного цикла и опухолевой супрессии, гены регуляции апоптоза, транскрипционной регуляции и коактивации.

Значительным открытием в изучении В-ОЛЛ в 2009 году стал новый молекулярно-генетический подтип - Ph-подобный В-ОЛЛ [25, 145]. Этот вариант заболевания характеризуется молекулярным профилем генной экспрессии, свойственным Ph-позитивному В-ОЛЛ, но при этом отсутствием транслокации t(9;22), и высокой частотой внутригенных делеций гена IKZF1 (Ikaros Zinc Finger 1) [175]. Частота встречаемости Ph-подобного В-ОЛЛ увеличивается с возрастом, от 10% у детей из группы стандартного риска до 20% у взрослых больных В-ОЛЛ, достигая своего пика, 27,9%, у молодых взрослых (в возрасте от 21 до 39 лет) [175]. Как у детей, так и у взрослых больных этот вариант ассоциирован с выявлением минимальной остаточной болезни (МОБ) после полихимиотерапии (ПХТ), высокой частотой рецидивов, и, соответственно, неблагоприятным прогнозом [176]. Генетический анализ Ph-подобного ОЛЛ выявил целый ряд генетических аберраций, которые приводят к нарушению

регуляции рецепторов цитокинов и тирозинкиназных сигнальных путей, включающих реаранжировки гена CRLF2 (Cytokine Receptor Like Factor 2) и других тирозинкиназ (преимущественно ABL-класса и JAK-киназ). Внутригенные делеции гена IKZF1, наблюдаемые у 80% больных Ph-позитивным В-ОЛЛ, обнаруживают у 70-80% больных Ph-подобным ОЛЛ. Для сравнения, у больных Ph-негативным, не Ph-подобным В-ОЛЛ, делеции IKZF1 встречаются лишь в 16% случаев. При этом, в группе молодых взрослых, как при Ph-подобном, так и при других В-ОЛЛ, данные аберрации ассоциированы с крайне низкой 5-летней бессобытийной выживаемостью (БСВ), составляющей 18,5% и 22%, соответственно.

Ген IKZF1 является ключевым транскрипционным фактором лимфоидной линии дифференцировки. Внутригенные делеции и мутации приводят к нарушению его нормальной функции, что имеет значение в биологии лейкемогенеза при В-ОЛЛ. Это позволяет рассматривать ген IKZF1 в качестве важной терапевтической мишени. Ряд исследований посвящены изучению влияния различных терапевтических агентов, оказывающих прямое или опосредованное воздействие на опухолевые клетки В-ОЛЛ с внутригенными делециями гена IKZF1 [42, 78, 193].

Наряду с тем, что многочисленные исследования подтверждают ассоциацию делеций IKZF1 с увеличением риска рецидива и неблагоприятным исходом у взрослых больных Ph-негативным В-ОЛЛ [59, 105, 173, 222], в литературе представлены данные о том, что не все аберрации гена IKZF1 имеют клиническую значимость [21, 108, 138]. Это свидетельствует о неоднозначности представлений о прогностическом значении делеций гена IKZF1 у взрослых больных.

Таким образом, в свете клинической и практической значимости внутригенных делеций гена IKZF1, последние представляют интерес для исследования. Значение исследования молекулярно-генетического профиля у больных Ph-негативным В-ОЛЛ несомненно.

Цель исследования

Оценить результаты лечения и клиренс минимальной остаточной болезни у взрослых больных В-ОЛЛ в зависимости от наличия внутригенных делеций гена IKZF1 при использовании неинтенсивного, но постоянного цитостатического воздействия.

Задачи исследования

1. Провести исследование внутригенных делеций гена IKZF1 у больных Ph-негативными и Ph-позитивными В-ОЛЛ до начала терапии.

2. Проанализировать клинико-лабораторные характеристики больных Ph-негативными и Ph-позитивными В-ОЛЛ в зависимости от наличия или отсутствия внутригенных делеций IKZF1.

3. Оценить динамику минимальной остаточной болезни у больных Р^негативными и Р^ позитивными В-ОЛЛ на разных этапах терапии.

4. Проанализировать связь внутригенных делеций гена IKZF1 с динамикой минимальной остаточной болезни.

5. Оценить эффективность химиотерапии по протоколам ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2012, ОЛЛ-2016 у больных В-ОЛЛ в зависимости от наличия внутригенных делеций гена IKZF1.

Научная новизна

Впервые проведена оценка прогностической значимости внутригенных делеций гена IKZF1 и изучена их связь с динамикой минимальной остаточной болезни у взрослых пациентов с В-клеточными ОЛЛ при неинтенсивном, но постоянном цитостатическом воздействии.

Практическая ценность

Метод детекции внутригенных делеций гена IKZF1 внедрен в рутинную клиническую практику ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ.

Определение внутригенных делеций гена IKZF1 предоставляет возможность целенаправленно использовать новые терапевтические подходы при неэффективности стандартного цитостатического воздействия.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с внутригенными делециями гена IKZF1 значительно чаще детектируется минимальная остаточная болезнь на разных этапах терапии по сравнению с больными без делеций гена IKZF1.

2. Внутригенные делеции гена IKZF1 не являются факторами неблагоприятного прогноза у больных острыми лимфобластными лейкозами при использовании неинтенсивного, но постоянного цитостатического воздействия, применяемого в протоколах Российской исследовательской группы по изучению ОЛЛ.

Апробация работы

Основные положения, материалы и результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, симпозиумах и конгрессах:

- Научно-практическая конференция «Лейкозы и Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (г. Москва, 19 января 2017)

- 6-ой симпозиум Европейской научной ассоциации по лабораторной диагностике в онкогематологии (г. Лейден, ноябрь 2017)

- IV Конгресс гематологов России (г. Москва, апрель 2018)

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)» ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ №9 от 04.07.2018 года.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Современная классификация острых лимфобластных лейкозов

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) - гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы кроветворения, характеризующаяся неконтролируемой пролиферацией предшественников В- и Т- лимфоцитов в костном мозге, периферической крови и других органах [9, 138]. В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2018) опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей выделяют:

В-лимфобластный лейкоз/лимфома: В-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток, неспецифицированный (ОЛЛ из предшественников В-клеток);

В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с повторяющимися генетическими аномалиями: В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^;1Ц23.3); перестройки гена КМТ2А В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гиперплоидным кариотипом В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гипоплоидным кариотипом В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^5;14)^31.1^32.1); ЮН/ ГЬ3 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^1;19)^23;р13.3); TCF3-PBX1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома BCR-ABL1-подобный В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21 Т-лимфобластный лейкоз/лимфома

ОЛЛ является самой распространенной опухолью у детей и представляет треть злокачественных опухолей детского возраста. В структуре онкологической патологии взрослых острые лейкозы являются довольно редким заболеванием и составляют 3%, среди них на долю ОЛЛ приходится 20-25% случаев. Термин лейкоз/лимфома отражает независимость биологических характеристик опухоли от ее локализации [40]. Выделяют два основных иммунологических варианта заболевания: В- и Т-клеточный. Среди них В-клеточный ОЛЛ преобладает и встречается приблизительно в 75% случаев, Т-клеточный вариант представлен в 25% [210]. У взрослых больных Т-ОЛЛ характеризуется более благоприятным течением по сравнению с В-ОЛЛ [48]. В связи с чем В-ОЛЛ представляют интерес ввиду большей частоты встречаемости и худшего прогноза у взрослых больных.

Современные педиатрические программы ПХТ позволили достигнуть успеха в лечении детских В-ОЛЛ. На сегодняшний день 5-летняя общая выживаемость (ОВ) этих пациентов превышает 90%, а БСВ - 80% [11]. Благодаря протоколам ПХТ, заимствованным из педиатрических исследований, у взрослых больных удалось увеличить частоту ремиссий до 8590%, однако долгосрочные результаты терапии не так оптимистичны, как у детей: 5-летняя ОВ не превышает 40-50% [18, 19, 86, 158], а риск развития рецидива достигает 40-50%, в том числе у больных из группы стандартного риска с нормальным кариотипом [94, 158]. Различия в эффективности терапии взрослых и детей обусловлены биологическими особенностями лейкемического клона. У взрослых значительно чаще, чем у детей обнаруживают прогностически неблагоприятные хромосомные перестройки. Например, транслокация ^9;22) встречается в 20-25% случаев среди взрослых больных, в то время как у детей - в 3-5%. Также у взрослых чаще наблюдаются комплексные аномалии кариотипа, гиподиплоидия [134]. Транслокации с вовлечением региона 11 q23 у детей в возрасте до 1 года наблюдаются очень часто, в 40-50%, при этом у детей старше года и подростков эти хромосомные аберрации встречаются лишь в 2-3% случаев, возрастая до 10% у больных старше 20 лет [136]. Кроме того, у взрослых реже, чем у детей встречаются такие благоприятные нарушения кариотипа, как гиперплоидия (5% против 25% у детей) и ^12;21) (2% против 22% у детей) [165]. У большего числа взрослых пациентов в дебюте заболевания определяется гиперлейкоцитоз, чаще определяется аберрантная экспрессия миелоидных антигенов на мембране опухолевых клеток [47, 63, 170]. Неблагоприятный прогноз также объясняется различными механизмами формирования множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) [197]. Одним из таких механизмов является повышенная экспрессия Р-гликопротеина, продукта гена МЛУ (mdr-1). В ряде исследований показана ассоциация гиперэкспрессии этого белка лейкемическими клетками с высоким риском развития рецидива у взрослых больных ОЛЛ [14, 70]. В исследовании А.ТаШп и соавт. GIMEMA АЬЬ0496 повышенная продукция Р-гликопротеина опухолевыми клетками была обнаружена у 20,6% больных В-ОЛЛ, и ее наличие коррелировало с эффективностью терапии: ремиссия была достигнута у 59,4% больных в сравнении с 77% тех, у кого экспрессии не было обнаружено (р=0,044) [200]. Для взрослых также характерны снижение чувствительности к глюкокортикостероидам (ГКС) [132] и иной, в сравнении с детьми, метаболизм метотрексата, обусловленный сниженным накоплением активной формы препарата, полиглютамата метотрексата, бластными клетками [74]. Таким образом, высокая частота неблагоприятных молекулярно-генетических аномалий и изменение химиочувствительности опухолевых клеток определяют худший прогноз взрослых больных ОЛЛ. Даже среди больных с нормальным кариотипом долгосрочные результаты терапии детей и взрослых сильно отличаются в результате возрастания гематологической токсичности и

наличия сопутствующей патологии у взрослых, что приводит к вынужденному снижению доз и увеличению временных интервалов между введениями химиопрепаратов в рамках программной ПХТ.

Выбор адекватной тактики терапии больных ОЛЛ зависит от индивидуального прогноза, который устанавливают в результате тщательной стратификации пациентов на группы риска в рамках прогностической системы применяемой программы лечения. Согласно концепции риск-адаптированной терапии, интенсивность терапии должна соответствовать группе риска, т.е. пациенты с прогностически благоприятными характеристиками должны получать минимально токсичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых инфекционных и токсических осложнений. Напротив, пациенты с неблагоприятными формами заболевания должны получать высокоинтенсивную ПХТ, что позволяет увеличить их шанс на излечение [2]. Во многих исследовательских протоколах факторы риска включают ряд инициальных клинико-лабораторных характеристик, таких как возраст, лейкоцитоз, иммунофенотип (ИФТ) бластных клеток, цитогенетические и молекулярно-генетические аномалии. При достижении ремиссии важным прогностическим фактором становится кинетика МОБ. В процессе эволюции ПХТ прогностическая система при ОЛЛ претерпела ряд ключевых изменений. Как показано на Рисунке 1, такие критерии как пол, морфологические, цитохимические характеристики, вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) и ИФТ утратили свое прогностическое значение в свете новых молекулярно-генетических характеристик и критерия МОБ. В то же время, такие параметры, как возраст и лейкоцитоз остаются универсальными и имеют прогностическое значение во всех протоколах лечения В-ОЛЛ.

Черные стрелки сплошной линией обозначают доказанные факторы риска в соответствующий период времени; серая стрелка пунктирной линией обозначает недоказанные факторы риска. Рисунок 1 - История развития факторов прогноза при ОЛЛ взрослых [182]

1.2. Факторы риска при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах врослых

Возраст

Возраст является наиболее значимым и универсальным прогностическим фактором при ОЛЛ. Чем старше возраст больных, тем выше корреляция с неблагоприятным исходом, что обусловлено увеличением гетерогенности заболевания и частоты коморбидности больных. В качестве фактора риска в большинстве исследований определяется возраст больных выше 35-40 лет [58, 181]. В исследовании J. Chessells и соавт. MRC ЦКАКЬ вероятность 10-летней ОВ в группе больных В-ОЛЛ в возрасте от 20 до 39 лет составила 43%, в то время как в группе больных старше 40 лет - лишь 19% [135]. В старшей возрастной группе наблюдается тенденция к увеличению числа больных с гиподиплоидией и комплексным кариотипом [139], а также повышение частоты Р^позитивных В-ОЛЛ, которая достигает 50% согласно данным ряда исследований [80, 135, 189]. Наличие сопутствующей патологии приводит к худшей переносимости интенсивных программ лечения. Так, например, показатели 2-летней смертности, не связанной с рецидивом заболевания, для пациентов старше 35 лет, перенесших алло-ТГСК от родственного донора, составили 36% по сравнению с больными моложе 35 лет, у которых этот показатель был значительно ниже и составил 19% [75]. Существует термин «возраст-адаптированная терапия» [73], согласно которому больным 60 лет и старше, ввиду плохой переносимости интенсивных программ лечения, проводится редукция доз химиопрепаратов, а также рассматриваются возможности проведения таргетной терапии [114]. Пациенты из так называемой группы «молодые взрослые», чей возраст менее 30 лет, продемонстрировали лучшие результаты на интенсивных педиатрических программах терапии [49]. Таким образом, возраст остается ключевым прогностическим фактором для больных ОЛЛ.

Лейкоцитоз

Другим основным фактором риска для больных В-ОЛЛ является инициальный показатель лейкоцитов в периферической крови, превышающий 30х107л. Он считается прогностическим фактором фактически в каждом исследовании по лечению ОЛЛ и, вероятно, никогда не утратит своей актуальности [182].

Иммунофенотип

Исторически ИФТ рассматривался в качестве важного прогностического фактора и, несомненно, имел значение в выборе терапевтической тактики при В-ОЛЛ [182]. Прогностически неблагоприятным иммунофенотипическим вариантом заболевания считали

ранний пре-В ОЛЛ [179]. Такие результаты приводились до того, как в качестве критериев стратификации больных на группы риска стали применять молекулярно-генетические параметры [133]. По результатам последних исследований ИФТ не является независимым прогностическим фактором [90]. При этом несомненны роль иммунофенотипирования как диагностического инструмента и его значение для определения возможности использования таких таргетных терапевтических подходов, как препараты моноклональных антител, в зависимости от обнаружения антигенных детерминант на поверхности опухолевых клеток [82]. Не менее важным аспектом является возможность детекции исходного уровня антигенной экспрессии для последующей оценки кинетики МОБ [31].

Минимальная остаточная болезнь

Определение МОБ является важнейшим прогностическим признаком при ОЛЛ. МОБ - это остаточное количество опухолевых клеток после достижения костномозговой ремиссии, не определяемых стандартными морфологическими методами [51]. Выявление остаточной опухолевой популяции клеток возможно только высокочувствительными диагностическими методами при наличии специфических молекулярных и иммунофенотипических маркеров лейкемических клеток, отличающих их от неопухолевых у нормальных костномозговых предшественников. Изучение кинетики МОБ на этапах противоопухолевой ПХТ продемонстрировало ее значимость как мощного предиктора развития рецидива в многочисленных исследованиях у детей и взрослых, а также позволило использовать ее как критерий стратификации пациентов на группы риска в рамках используемой программы лечения [18, 27, 31, 143, 156].

Методы исследования МОБ должны отвечать следующим требованиям: высокая чувствительность, высокая специфичность, воспроизводимость результатов, простота стандартизации, быстрое получение результатов для клинического применения, а также возможность количественного или полуколичественного измерения МОБ [199]. К основным высокочувствительным методам детекции МОБ относятся полимеразная цепная реакция (ПЦР) и многоцветная проточная цитофлуориметрия (МПЦ) [37, 56, 61, 63].

С помощью ПЦР возможно выявить индивидуальные реаранжировки генов Т-клеточных рецепторов (TCR) и иммуноглобулинов а также химерных генов и химерных

транскриптов, ассоциированных с хромосомными аномалиями (например, BCR-ABL, МКЬ-ЛБ4) [18]. При этом химерные гены и их транскрипты встречаются лишь в 40% случаев ОЛЛ, а клональные реаранжировки генов Ю и TCR находят у 98% пациентов с В-ОЛЛ и у 95% больных с Т-ОЛЛ. Детекция клональных реаранжировок генов Ю и TCR проводится методом ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) с помощью пациент-специфичных праймеров. Для каждого

лимфоцита характерны свои уникальные нуклеотидные последовательности V-D-J-области клонально перестроенных генов IG и TCR, на которые и нацелены индивидуально разработанные пациент-специфичные праймеры. Чувствительность метода достигает 0,001% при анализе 1000000 клеток, то есть возможно выявить 1 опухолевую клетку среди 100 000 нормальных [163].

В основе определения МОБ методом МПЦ лежит детекция аберрантного ассоциированного с лейкозом иммунофенотипа, который отличает опухолевые клетки от нормальных гемопоэтических клеток. При использовании МПЦ лейкоз-ассоциированный иммунофенотип возможно обнаружить в 90% случаев В-ОЛЛ и более чем в 95% случаев Т-ОЛЛ. Максимальная чувствительность метода достигает 0,001% (анализ 1000000 клеток) [47, 56, 216]. Главным преимуществом МПЦ является быстрое получение результата исследования в течение нескольких часов по сравнению с более трудоемким процессом диагностики МОБ методом ПЦР-РВ с помощью пациент-специфичных праймеров, для выполнения которого требуется около 3 недель.

Многочисленные клинические исследования стали доказательством значимости определения МОБ как у детей, так и у взрослых на различных программах терапии, до и после алло-ТГСК. В ряде протоколов определение МОБ используется для стратификации больных на группы риска [32, 38, 124]. Значительный интерес представляет исследование кинетики МОБ в сочетании с внутригенными делециями гена IKZF1 [192, 196]. Согласно данным педиатрического исследования M. Stanulla и соавт. на протоколе AIEOP-BFM [196] пациенты с IKZF1plus фенотипом (определяемом наличием внутригенных делеций гена IKZF1 c возможным сочетанием с делециями генов CDKN2A, CDKN2B, PAX5 или PAR1, но обязательным отсутствием делеций гена ERG) были стратифицированы по статусу МОБ после индукционной терапии. Были получены статистически значимые различия в зависимости от указанных параметров: в группе стандартного риска по МОБ-статусу с IKZF1plus фенотипом 5-летняя БСВ составила 94+5% против 40+10% в группе промежуточного риска и против 30+14% в группе высокого риска (P<0.001). Таким образом, IKZF1plus фенотип был определен как крайне неблагоприятный МОБ-зависимый молекулярный профиль В-ОЛЛ.

У взрослых больных, получавших лечение по протоколу GRAALL, также было показано, что позитивный МОБ-статус и наличие делецией гена IKZF1 являются независимыми критериями неблагоприятного прогноза, определяющими показания к алло-ТГСК [50].

Таким образом, исследование статуса МОБ обладает самостоятельной прогностической ценностью и позволяет интерпретировать значение молекулярно-генетического профиля больных В-ОЛЛ.

Фармакогенетика и фармакогеномика

Исследования в области фармакогенетики и фармакогеномики позволяют изучить генетические маркеры, ответственные за механизмы достижения ответа на лекарственное воздействие и формирования лекарственной устойчивости, в контексте необходимости персонализированного подхода в лечении больных злокачественными заболеваниями [45-47]. Некоторые генетические изменения в опухолевых клетках влекут за собой изменения в их чувствительности к разным фармакологическим воздействиям. Показано, что гипердиплоидные клетки способны аккумулировать полиглютаматы метотрексата в высокой концентрации, так как они обладают дополнительными копиями гена, кодирующего переносчик восстановленных фолатов и необходимого для транспорта метотрексата внутрь клетки [21]. Бластные клетки с химерным геном ETV6-RUNX1 более чувствительны к пуриновым аналогам и аспарагиназе [219], а при наличии реаранжировки гена MLL опухолевые клетки более чувствительны к цитарабину, вероятно, в результате повышенной экспрессии внутриклеточного переносчика цитарабина [195]. Помимо биологических особенностей опухолевого клона, несомненно значение наследуемых генетических характеристик в отношении чувствительности к ПХТ. За последнее время накоплено много данных о том, что именно генетический полиморфизм лежит в основе индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам [1]. В исследовании J. Rocha и соавт. продемонстрировано влияние полиморфизма генов системы биотрансформации (система, ответственная за биодеградацию ксенобиотиков) на развитие рецидивов ОЛЛ у детей [178]. Изучено 16 генетических полиморфизмов, оказывающих влияние на фармакодинамику противолейкемических агентов, среди которых значимым оказался «ненулевой» генотип глутатионтрансферазы класса ц (GSTN1). При наличии последнего у пациентов наблюдался высокий риск развития рецидива, который возрастал в присутствии повышенной активности тимидилатсинтетазы (TYMS 3/3). Описанный эффект данного генетического взаимодействия объясняется тем, что лекарственные препараты, ставшие неотъемлемыми компонентами стандартных режимов ПХТ, являются субстратами для S-трансферазы глутатиона (GSTs; например, циклофосфамид, этопозид) и для тимидилатсинтетазы (TYMS; например, метотрексат). В Российском педиатрическом исследовании О. А. Гра и соавт. показали прогностическую значимость генотипов CYP1A1 и GST как факторов риска развития рецидива острого лейкоза у детей [1]. Также имеет значение полиморфизм генов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и тиопурин^-метилтрансферазы (TPMT), участвующих в метаболизме таких противоопухолевых препаратов, как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и метотрексат [170]. Примечательно также, что фармакогенетика мезенхимальных клеток костного мозга оказывает влияние на эффективность терапии. Так, высокий уровень

аспарагин синтетазы в мезенхимальных клетках защищает опухолевые клетки при ОЛЛ от воздействия аспарагиназы [95].

Таким образом, изучение фармакогенетики и фармакогеномики является важным направлением для определения индивидуальных особенностей переносимости и ответа на химиотерапию у больных В-ОЛЛ, что имеет значение в рамках стратификации на группы риска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Басхаева Галина Александровна, 2019 год

Список литературы

1. Гра, О. А. Ассоциация полиморфизма генов системы биотрансформации CYP1A1 и GST с риском развития рецидива острого лейкоза у детей / О. А. Гра // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4. - № 3. - С. 40-44.

2. Карачунский, А. И. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: критическое использование мирового опыта в России / А. И. Карачунский, Ю. В. Румянцева, А. Г. Румянцев // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2011. - Т. 10. - № 2. - С. 15-31.

3. Ковалева, О. В. Аутофагия: клеточная гибель или способ выживания? / О. В. Ковалева, М. С. Шитова, И. Б. Зборовская // Клиническая онкогематология. - 2014. - Т. 7. - №2. - С. 103-113.

4. Новикова, Д. С. AMPK: структура, функции и участие в патологических процессах / Д. С. Новикова, А. В. Гарабаджиу, Д. Мелино, Н. А. Барлев, В. Г. Трибулович // Биохимия. - 2015. -Т. 80. - № 2. - С. 163-183.

5. Паровичникова, Е. Н. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009 / Е. Н. Паровичникова, Г. А. Клясова, В. Г. Исаев и соавторы // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83. - № 7. - С. 7-11.

6. Паровичникова, Е. Н. Острые В-лимфобластные лейкозы взрослых: выводы из Российского проспективного многоцентрового исследования ОЛЛ-2009 / Е. Н. Паровичникова, В. В. Троицкая, А. Н. Соколов, С. Н. Бондаренко, О. А. Гаврилина, Г. А. Басхаева, Б. В. Бидерман, И. А. Лукьянова, Л. А. Кузьмина, Г. А. Клясова и соавторы // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89. - № 7. - С. 10-17.

7. Паровичникова, Е. Н. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009 / Е. Н. Паровичникова, А. Н. Соколов, В. В. Троицкая, Г. А. Клясова, М. А. Русинов, З. Х. Ахмерзаева, Л. А. Кузьмина, С. Н. Бондаренко, О. Ю. Баранова, Т. С. Капорская и соавторы // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88. - № 7. - С. 15-24.

8. Румянцев, А. Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: эмпирические, биологические и организационные аспекты / А. Г. Румянцев // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2015. - Т. 14. - № 1. - С. 5-15.

9. Савченко, В. Г. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / В.Г. Савченко. - М. : Практика, 2012. - 289-342 с.

10. Савченко, В. Г. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови/

B.Г. Савченко. - М. : Практика, 2018. - Том 1. - 634-915 с.

11. Цаур, Г.А. Делеции гена IKZF1 - независимый прогностический фактор у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников / Г. А. Цаур, А. Е. Друй, А. Г. Солодовников, А. М. Попов, А. П. Шапочник, Л. В. Вахонина, Ю. В. Ольшанская, А. А. Власова, Т. О. Ригер, Т. Ю. Вержбицкая и соавторы // Онкогематология. - 2016. - Т. 11 - № 4 -

C. 32-48.

12. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин // М. : ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 752 с.

13. Annino, L. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study / L. Annino, M. L. Vegna, A. Camera, G. Specchia, G. Visani, G. Fioritoni, F. Ferrara, A. Peta, S. Ciolli, W. Deplano, F. Fabbiano, S. Sica, F. Di Raimondo, N. Cascavilla, A. Tabilio, P. Leoni, R. Invernizzi, M. Baccarani, B. Rotoli, S. Amadori, F. Mandelli // Blood. - 2002. - Т. 99. - № 3. - С. 863-871.

14. Arceci, R. J. Clinical significance of P-Glycoprotein in multidrug resistance malignancies / R. J. Arceci // Blood. - 1993. - 2215 - 2222.

15. Armstrong, S.A. Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia / S. A. Armstrong, A. T. Look // J. Clin. Oncol. - 2005. - Т. 23. - № 26. - С. 6306-6315.

16. Asai, D. IKZF1 deletion is associated with a poor outcome in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia in Japan / D. Asai, T. Imamura, S. Suenobu, A. Saito, D. Hasegawa, T. Deguchi, Y. Hashii, K. Matsumoto, H. Kawasaki, H. Hori, A. Iguchi, Y. Kosaka, K. Kato, K. Horibe, K. Yumura-Yagi, J. Hara, M. Oda // Cancer Med. - 2013. - Т. 2. - № 3. - С. 412-419.

17. Bassan, R. Risk-oriented postremission strategies in adult acute lymphoblastic leukemia: prospective confirmation of anthracycline activity in standard-risk class and role of hematopoietic stem cell transplants in high-risk groups / R. Bassan, E. Pogliani, P. Casula, G. Rossi, P. Fabris, S. Morandi, G. Lambertenghi-Deliliers, M. Vespignani, T. Lerede, A. Rambaldi, G. Borleri, P. Spedini, A. Cortelezzi, T. Izzi, P. Coser, G. Broccia, G. Corneo, T. Barbui // Hematol. J. Off. J. Eur. Haematol. Assoc. - 2001. - Т. 2. - № 2. - С. 117-126.

18. Bassan, R. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease ( MRD ) in adult acute lymphoblastic leukemia ( ALL ) / R. Bassan, O. Spinelli, E. Oldani, T. Intermesoli, M. Tosi, B. Peruta, G. Rossi, E. Borlenghi, E. M. Pogliani, E. Terruzzi, P. Fabris, V. Cassibba, G. Lambertenghi-Deliliers, A. Cortelezzi, A. Bosi, G. Gianfaldoni, F. Ciceri, M. Bernardi, A. Gallamini, D. Mattei, E. Di Bona, C. Romani, A. M. Scattolin, T. Barbui, A. Rambaldi // Blood. - 2009. - Т. 113 - № 18 - 4153-4163с.

19. Bassan, R. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia / R. Bassan, D. Hoelzer // J. Clin. Oncol. - 2011. - Т. 29. - № 5. - С. 532-543.

20. Beldjord, K. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia / K. Beldjord, S. Chevret, V. Asnafi, M.-L. Boulland, T. Leguay, X. Thomas, J.-M. Cayuela, N. Grardel, Y. Chalandon, N. Boissel, B. Schaefer, E. Delabesse, H. Cave, P. Chevallier, A. Buzyn, T. Fest, O. Reman, J. P. Vernant, V. Lheritier, M. C. Bene, M. Lafage, E. Macintyre, N. Ifrah, H. Domret // Blood. - 2016. - T. 123. - № 24. - C. 37393750.

21. Belkov, V. M. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation / V. M. Belkov, E. Y. Krynetski, J. D. Schuetz, Y. Yanishevski, E. Masson, S. Raimondi, C. Pui, M. V Relling, W. E. Evans, B. V. M. Belkov, S. Mathew // Blood - 1999. - T. 93. - № 5. - C. 1643-1650.

22. Bene, M. C. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL)/ M. C. Bene, G. Castoldi, W. Knapp, W. D. Ludwig, E. Matutes, A. Orfao, M. B. van't Veer // Leukemia. - 1995. - T. 9. - № 10. - C. 17831786.

23. Bene, M.C. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: A consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10 / M. C. Bene, T. Nebe, P. Bettelheim, B. Buldini, H. Bumbea, W. Kern, F. Lacombe, P. Lemez, I. Marinov, E. Matutes, M. Maynadie, U. Oelschlagel, A. Orfao, R. Schabath, M. Solenthaler, G. Tschurtschenthaler, A. M. Vladareanu, G. Zini, G. C. Faure, A. Porwit // Leukemia - 2011. - T. 25. - № 4. - C. 567-574.

24. Bhushan, B. Aberrant phenotypes in childhood and adult acute leukemia and its association with adverse prognostic factors and clinical outcome / B. Bhushan, P. S. Chauhan, S. Saluja, S. Verma, A. K. Mishra, S. Siddiqui, S. Kapur // Clin. Exp. Med. - 2010. - T. 10. - № 1. - C. 33-40.

25. Boer, M. L. Den. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study / M. L. Den Boer, M. van Slegtenhorst, R. X. De Menezes, M. H. Cheok, J. G. C. A. M. Buijs-Gladdines, S. T. C. J. M. Peters, L. J. C. M. Van Zutven, H. B. Beverloo, P. J. Van der Spek, G. Escherich, M. A. Horstmann, G. E. Janka-Schaub, W. A. Kamps, W. E. Evans, R. Pieters // Lancet. Oncol. - 2009. - T. 10 - № 2. - C. 125-134.

26. Boggs, S. S. Lack of natural killer cell precursors in fetal liver of Ikaros knockout mutant mice / S. S. Boggs, M. Trevisan, K. Patrene, K. Geogopoulos // Nat. Immun. - 1998. - T. 16. - № 4. - C. 137145.

27. Borowitz, M. J. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors : A Children's Oncology Group study / M. J. Borowitz, M. Devidas, S. P. Hunger, W. P. Bowman, A. J. Carroll, W. L. Carroll, S. Linda, P. L. Martin, D. J. Pullen, D. Viswanatha, C. L. Willman, N. Winick // Blood - 2008. - T. 111 - № 12 - C. 5477-5485.

28. Bottardi, S. Ikaros interacts with P-TEFb and cooperates with GATA-1 to enhance transcription elongation / S. Bottardi, F. A. Zmiri, V. Bourgoin, J. Ross, L. Mavoungou, E. Milot // Nucleic Acids Res. - 2011. - Т. 39. - № 9. - С. 3505-3519.

29. Bottardi, S. The IKAROS interaction with a complex including chromatin remodeling and transcription elongation activities is required for hematopoiesis [Электронный ресурс]. / S. Bottardi, L. Mavoungou, H. Pak, S. Daou, V. Bourgoin, Y. A. Lakehal, E. B. Affar, E. Milot // PLoS Genet. -2014. - Т. 10 - № 12. - e1004827c. - Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004827

30. Bray, P. J. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathological and in vitro mutations and polymorphisms / P. J. Bray, R. G. H. Cotton // Hum. Mutat. - 2003. - Т. 21.- № 6. - C. 557-568.

31. Brüggemann, M. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia / M. Brüggemann, T. Raff, T. Flohr, N. Go, M. Nakao, J. Droese, S. Lu, C. Pott, M. Ritgen, U. Scheuring, H. Horst, E. Thiel, D. Hoelzer, C. R. Bartram, M. Kneba // Blood. - 2006. - Т. 107. - № 3. - С. 1116-1123.

32. Bruggemann, M. Acute lymphoblastic leukemia: monitoring minimal residual disease as a therapeutic principle / M. Bruggemann, N. Gokbuget, M. Kneba // Semin. Oncol. - 2012. - Т. 39. - № 1. - С. 47-57.

33. Buitenkamp, T. D. Outcome in children with Down's syndrome and acute lymphoblastic leukemia: Role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations / T. D. Buitenkamp, R. Pieters, N. E. Gallimore, A. Van Der Veer, J. P. P. Meijerink, H. B. Beverloo, M. Zimmermann, V. De Haas, S. M. Richards, A. J. Vora, C. D. Mitchell, L. J. Russell, C. Schwab, C. J. Harrison, A. V. Moorman, M. M. Van Den Heuvel-Eibrink, M. L. Den Boer, C. M. Zwaan // Leukemia. - 2012. - Т. 26. - № 10. - С. 2204-2211.

34. Burmeister, T. Patients' age and BCR-ABL frequency in adult B-precursor ALL: a retrospective analysis from the GMALL study group / T. Burmeister, S. Schwartz, C. R. Bartram, N. Gökbuget, D. Hoelzer, E. Thiel // Blood. - 2008. - Т. 112. - № 3. - С. 918-919.

35. Burmeister, T. Clinical features and prognostic implications of TCF3-PBX1 and ETV6-RUNX1 in adult acute lymphoblastic leukemia / T. Burmeister, N. Gökbuget, S. Schwartz, L. Fischer, D. Hubert, A. Sindram, D. Hoelzer, E. Thiel // Haematologica - 2010. - Т. 95. - № 2. - C. 241-246.

36. Busslinger, M. Transcriptional control of early B cell development / M. Busslinger // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Т. 22. - С. 55-79.

37. Campana, D. Minimal residual disease studies in acute leukemia / D. Campana // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. - Т. 122 Suppl - С. 47-57.

38. Cassaday, R. D. Description and prognostic significance of the kinetics of minimal residual disease status in adults with acute lymphoblastic leukemia treated with HyperCVAD / R. D. Cassaday,

P. A. Stevenson, B. L. Wood, P. S. Becker, P. C. Hendrie, B. M. Sandmaier, J. L. Radich, A. R. Shustov // Am. J. Hematol. - 2018. - T. 93. - № 4. - C. 546-552.

39. Caye, A. Breakpoint-specific multiplex polymerase chain reaction allows the detection of IKZF1 intragenic deletions and minimal residual disease monitoring in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / A. Caye, K. Beldjord, K. Mass-Malo, S. Drunat, J. Soulier, V. Gandemer, A. Baruchel, Y. Bertrand, H. Cavé, E. Clappier // Haematologica. - 2013. - T. 98. - № 4. - C. 597-601.

40. Chiaretti, S. Diagnosis and subclassification of acute lymphoblastic leukemia / S. Chiaretti, G. Zini, R. Bassan // Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. - 2014. - T. 6. - № 1.

41. Chilton, L. High hyperdiploidy among adolescents and adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): cytogenetic features, clinical characteristics and outcome / L. Chilton, G. Buck, C. J. Harrison, R. P. Ketterling, J. M. Rowe, M. S. Tallman, A. H. Goldstone, A. K. Fielding, A. V Moorman // Leukemia - 2014. - T. 28. - №7. - C. 1511 - 1518.

42. Churchman, M. L. Efficacy of Retinoids in IKZFl-Mutated BCR-ABL1 Acute Lymphoblastic Leukemia / M. L. Churchman, J. Low, C. Qu, E. M. Paietta, L. H. Kasper, Y. Chang, D. Payne-Turner, M. J. Althoff, G. Song, S. C. Chen, J. Ma, M. Rusch, D. McGoldrick, M. Edmonson, P. Gupta, Y. D. Wang, W. Caufield, B. Freeman, L. Li, J. C. Panetta, S. Baker, Y. L. Yang, K. G. Roberts, K. McCastlain, I. Iacobucci, J. L. Peters, V. E. Centonze, F. Notta, S. M. Dobson, S. Zandi, J. E. Dick, L. Janke, J. Peng, K. Kodali, V. Pagala, J. Min, A. Mayasundari, R. T. Williams, C. L. Willman, J. Rowe, S. Luger, R. A. Dickins, R. K. Guy, T. Chen, C. G. Mullighan // Cancer Cell. - 2015. - T. 28. - № 3. -343-356c.

43. Clappier, E. An intragenic ERG deletion is a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions / E. Clappier, M. F. Auclerc, J. Rapion, M. Bakkus, A. Caye, A. Khemiri, C. Giroux, L. Hernandez, E. Kabongo, S. Savola, T. Leblanc, K. Yakouben, G. Plat, V. Costa, A. Ferster, S. Girard, O. Fenneteau, J. M. Cayuela, F. Sigaux, N. Dastugue, S. Suciu, Y. Benoit, Y. Bertrand, J. Soulier, H. Cavé // Leukemia. - 2014. - T. 28. - № 1. - C. 70-77.

44. Clappier, E. IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishes patients benefiting from pulses during maintenance therapy: Results of the EORTC Children's Leukemia Group study 58951 / E. Clappier, N. Grardel, M. Bakkus, J. Rapion, B. De Moerloose, P. Kastner, A. Caye, J. Vivent, V. Costa, A. Ferster, P. Lutz, F. Mazingue, F. Millot, D. Plantaz, G. Plat, E. Plouvier, M. Poirée, N. Sirvent, A. Uyttebroeck, K. Yakouben, S. Girard, N. Dastugue, S. Suciu, Y. Benoit, Y. Bertrand, H. Cavé // Leukemia. - 2015. -T. 29. - № 11. - C. 2154-2161.

45. Cobb, B.S. Targeting of Ikaros to pericentromeric heterochromatin by direct DNA binding / B. S. Cobb, S. Morales-Alcelay, G. Kleiger, K. E. Brown, A. G. Fisher, S. T. Smale // Genes Dev. - 2000. -

T. 14. - № 17. - C. 2146-2160.

46. Copelan, E. A. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults / E. A. Copelan, E. A. McGuire // Blood - 1995. - T. 85. - № 5. - C. 1151-1168.

47. Coustan-Smith, E. Immunologic minimal residual disease detection in acute lymphoblastic leukemia: a comparative approach to molecular testing / E. Coustan-Smith, D. Campana // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2010. - T. 23. - № 3. - C. 347-358.

48. Czuczman, M. S. Value of immunophenotype in intensively treated adult acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia Group B study 8364 / M. S. Czuczman, R. K. Dodge, C. C. Stewart, S. R. Frankel, F. R. Davey, B. L. Powell, T. P. Szatrowski, C. A. Schiffer, R. A. Larson, C. D. Bloomfield // Blood - 1999. - T. 93. - № 11. - C. 3931-3939.

49. DeAngelo, D. J. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia / D. J. DeAngelo // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2005. - C. 123-130.

50. Dhedin, N. Role of allo-SCT in adult Ph(-)ALL / N. Dhedin, A. Huynh, S. Maury, R. Tabrizi // Blood. - 2015. - T. 125. - № 16. - C. 2486-2497.

51. Dörge, P. IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol / P. Dörge, B. Meissner, M. Zimmermann, A. Möricke, A. Schrauder, J. P. Bouquin, D. Schewe, J. Harbott, A. Teigler-Schlegel, R. Ratei, W. D. Ludwig, R. Koehler, C. R. Bartram, M. Schrappe, M. Stanulla, G. Cario // Haematologica. - 2013. - T. 98. - № 3. - C. 428-432.

52. Dovat, S. Regulation of Ikaros function by casein kinase 2 and protein phosphatase 1 / S. Dovat, S. Editor // World J. Biol. Chem. - 2011. - T. 2. - № 6. - C. 126-131.

53. Duhoux, F. P. The t(1;9)(p34;q34) fusing ABL1 with SFPQ, a pre-mRNA processing gene, is recurrent in acute lymphoblastic leukemias / F. P. Duhoux, N. Auger, S. De Wilde, S. Wittnebel, G. Ameye, K. Bahloula, C. Van den Berg, J. M. Libouton, P. Saussoy, F. H. Grand, J. B. Demoulin, H. A. Poirel // Leuk. Res. - 2011. - T. 35. - № 7. - C. 114-117.

54. Dupuis, A. Biclonal and biallelic deletions occur in 20% of B-ALL cases with IKZF1 mutations / A. Dupuis, M. P. Gaub, M. Legrain, B. Drenou, L. Mauvieux, P. Lutz, R. Herbrecht, S. Chan, P. Kastner // Leukemia. - 2013. - T. 27. - № 2. - C. 503-507.

55. Durrant, I. J. Intensification of treatment for adults with acute lymphoblastic leukaemia: results of U.K. Medical Research Council randomized trial UKALL XA. Medical Research Council Working Party on Leukaemia in Adults / I. J. Durrant, H. G. Prentice, S. M. Richards // Br. J. Haematol. - 1997. - T. 99. - № 1. - C. 84-92.

56. Dworzak, M. N. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia / M. N. Dworzak, G. Froschl, D. Printz, G. Mann, U. Potschger, N. Muhlegger, G. Fritsch, H. Gadner // Blood. - 2002. - T. 99. - № 6. - 1952-

1958c.

57. Ellison, R. R. Arabinosyl cytosine: a useful agent in the treatment of acute leukemia in adults / R. R. Ellison, J. F. Holland, M. Weil, C. Jacquillat, M. Boiron, J. Bernard, A. Sawitsky, F. Rosner, B. Gussoff, R. T. Silver, A. Karanas, J. Cuttner, C. L. Spurr, D. M. Hayes, J. Blom, L. A. Leone, F. Haurani, R. Kyle, J. L. Hutchinson, R. J. Forcier, J. H. Moon // Blood. - 1968. - T. 32. - № 4. - C. 507-523.

58. Evans, W. E. Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics / W. E. Evans, M. V. Relling // Nature - 2004. - T. 429. - № 6990. - C. 464-468.

59. Faderl, S. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia / S. Faderl, S. Jeha, H. M. Kantarjian // Cancer. - 2003. - T. 98. - № 7. - C. 1337-1354.

60. Fang, Q. IKZF1 alterations and expression of CRLF2 predict prognosis in adult Chinese patients with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / Q. Fang, X. Zhao, Q. Li, Y. Li, K. Liu, K. Tang, Y. Wang, B. Liu, M. Wang, H. Xing, Q. Rao, Z. Tian, J. Wang, Y. Mi // Leuk. Lymphoma. - 2017. -T. 58. - № 1. - C. 127-137.

61. Femmdo, A.A. Clinical implications of recurring chromosomal and associated molecular abnormalities in acute lymphoblastic leukemia / A. A. Femmdo, A. Thomas // Semin. Hematol. -2000. - T. 37. - № 4. - C. 381-395.

62. Flohr, T. Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia / T. Flohr, A. Schrauder, G. Cazzaniga, R. Panzer-Grumayer, V. van der Velden, S. Fischer, M. Stanulla, G. Basso, F. K. Niggli, B. W. Schafer, R. Sutton, R. Koehler, M. Zimmermann, M. G. Valsecchi, H. Gadner, G. Masera, M. Schrappe, J. J. M. van Dongen, A. Biondi, C. R. Bartram // Leukemia. - 2008. - T. 22. - № 4. - C. 771-782.

63. Foa, R. E2A-PBX1 fusion in adult acute lymphoblastic leukaemia: Biological and clinical features / R. Foa, A. Vitale, M. Mancini, A. Cuneo, C. Mecucci, L. Elia, R. Lombardo, G. Saglio, G. Torelli, L. Annino, G. Specchia, E. Damasio, A. Recchia, F. Di Raimondo, E. Morra, E. Volpe, A. Tafuri, P. Fazi, S. P. Hunger, F. Mandelli // Br. J. Haematol. - 2003. - T. 120. - № 3. - C. 484-487.

64. Gabert, J. Standardization and quality control studies of "real-time" quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia - a Europe Against Cancer program / J. Gabert, E. Beillard, V. H. J. van der Velden, W. Bi, D. Grimwade, N. Pallisgaard, G. Barbany, G. Cazzaniga, J. M. Cayuela, H. Cave, F. Pane, J. L. E. Aerts, D. De Micheli, X. Thirion, V. Pradel, M. Gonzalez, S. Viehmann, M. Malec, G. Saglio, J. J. M. van Dongen // Leukemia. - 2003. - T. 17. - № 12. - C. 2318-2357.

65. Galen, J. C. van. BTG1 regulates glucocorticoid receptor autoinduction in acute lymphoblastic

leukemia / J. C. van Galen, R. P. Kuiper, L. van Emst, M. Levers, E. Tijchon, B. Scheijen, E. Waanders, S. V van Reijmersdal, C. Gilissen, A. G. van Kessel, P. M. Hoogerbrugge, F. N. van Leeuwen // Blood. - 2010. - T. 115. - № 23. - C. 4810-4819.

66. Garg, R. Adults with acute lymphoblastic leukemia and translocation (1;19) abnormality have a favorable outcome with hyperfractionated Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, and Dexamethasone alternating with Methotrexate and high-dose Cytarabine chemotherapy / R. Garg, H. Kantarjian, D. Thomas, S. Faderl, F. Ravandi, D. Lovshe, S. Pierce, S. O'Brien // Cancer. - 2009. - T. 115. - № 10. - C. 2147-2154.

67. Ge, Z. Co-existence of IL7R high and SH2B3 low expression distinguishes a novel high-risk acute lymphoblastic leukemia with Ikaros dysfunction / Z. Ge, Y. Gu, L. Xiao, Q. Han, J. Li, B. Chen, J. Yu, Y. Imamura Kawasawa, K. J. Payne, S. Dovat, C. Song, Z. Ge, Y. Gu, L. Xiao, Q. Han, J. Li, B. Chen, J. Yu, Y. Imamura Kawasawa, K. J. Payne, S. Dovat, C. Song, Z. Ge, Y. Gu, L. Xiao, Q. Han, J. Li, B. Chen, J. Yu, Y. I. Kawasawa, K. J. Payne, S. Dovat, C. Song // Oncotarget. - 2016. - T. 7. - № 29. -C. 46014-46027.

68. Georgopoulos, K. The Ikaros gene is required for the development of all lymphoid lineages / K. Georgopoulos, M. Bigby, J. H. Wang, A. Molnar, P. Wu, S. Winandy, A. Sharpe // Cell. - 1994. - T. 79. - № 1. - C. 143-156.

69. Georgopoulos, K. Ikaros, an early lymphoid-specific transcription factor and a putative mediator for T cell commitment / K. Georgopoulos, D. D. Moore, B. Derfler // Science. - 1992. - T. 258. - № 5083. - 808-812c.

70. Gomez-del Arco, P. Phosphorylation controls Ikaros's ability to negatively regulate the G(1)-S transition / P. Gomez-del Arco, K. Maki, and K. Georgopoulos // Mol. Cell. Biol. - 2004. - T. 24. - № 7. - C. 2797-2807.

71. Goasguen J. E. Expression of the multidrug resistance-associated P-glycoprotein (P- 170) in 59 cases of de novo acute lymphoblastic leukemia: prognostic implications / J. E. Goasguen, J. Dossot, O. Fardel, F. Le Mee, E. Le Gall, R. Leblay, P. Y. Leprise, J. Chaperon, R. Fauchet // Blood. - 1993. - T. 81. - № 9. - 2394-2398c.

72. Gokbuget, N. Risk/MRD adapted GMALL trials in adult ALL / N. Gokbuget, R. Raff, M. Brugge-Mann, T. Flohr, U. Scheuring, H. Pfeifer, C. R. Bartram, M. Kneba, D. Hoelzer // Ann. Hematol. -2004. - T. 83 Suppl 1 - C. S129-31.

73. Gökbuget, N. Long-term outcomes after blinatumomab treatment: follow-up of a phase 2 study in patients with minimal residual disease positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / N. Gökbuget, H. Dombret, M. Bonifacio, A. Reichle, C. Graux, C. Faul, H. Diedrich, M. S. Topp, M. Brüggemann, H. A. Horst, J. Stieglmaier, H. Wessels, V. Haddad, G. Zugmaier, D. Nagorsen, R. C. Bargou // Blood. - 2015. - T. 126. - № 23. - C. 680.

74. Gökbuget, N. Treatment of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / N. Gökbuget, D. Hoelzer // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2006. - C.133-141.

75. Goker, E. Decreased polyglutamylation of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease / E. Goker, J. T. Lin, T. Trippett, Y. Elisseyeff, W. P. Tong, D. Niedzwiecki, C. Tan, P. Steinherz, B. I. Schweitzer, J. R. Bertino // Leukemia. - 1993. - T. 7. - № 7. - C. 1000-1004.

76. Goldstone, A. H. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993) / A. H. Goldstone, S. M. Richards, H. M. Lazarus, M. S. Tallman, G. Buck, A. K. Fielding, A. K. Burnett, R. Chopra, P. H. Wiernik, L. Foroni, E. Paietta, M. R. Litzow, D. I. Marks, J. Durrant, A. McMillan, I. M. Franklin, S. Luger, N. Ciobanu, J. M. Rowe // Blood. - 2008. - T. 111. - № 4. - C. 1827-1833.

77. Gomez-del Arco, P. Ikaros SUMOylation: switching out of repression / P. Gomez-del Arco, J. Koipally, K. Georgopoulos // Mol. Cell. Biol. - 2005. - T. 25. - № 7. - C. 2688-2697.

78. Gottlieb, A. J. Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult acute lymphocytic leukemia: a prospective randomized trial by cancer and leukemia group B / A. J. Gottlieb, V. Weinberg, R. R. Ellison, E. S. Henderson, H. Terebelo, S. Rafla, J. Cuttner, R. T. Silver, R. W. Carey, R. N. Levy // Blood. - 1984. - T. 64. - № 1. - C. 267-274.

79. Gowda, C. Regulation of cellular proliferation in acute lymphoblastic leukemia by Casein Kinase II (CK2) and Ikaros / C. Gowda, C. Song, M. Kapadia, J. L. Payne, T. Hu, Y. Ding, S. Dovat // Adv. Biol. Regul. - 2017. - T. 63. - C. 71-80.

80. Grumont, R. J. Rel induces interferon regulatory factor 4 (IRF-4) expression in lymphocytes: modulation of interferon-regulated gene expression by rel/nuclear factor kappaB / R. J. Grumont, S. Gerondakis // J. Exp. Med. - 2000. - T. 191. - № 8. - C. 1281-1292.

81. Gurgey, A. Acute lymphoblastic leukemia in the elderly: The Edouard Herriot Hospital experience / A. Gurgey, I. C. Haznedaroglu, T. Egesel, Y. Buyukask, O. I. Ozcebe, N. Saynalp, S. V. Dundar, Y. Bayraktar // Am. J. Hematol. - 2001. - T. 67. - № 2. - C. 73-83.

82. Hallbook, H. High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute lymphoblastic leukaemia / H. Hallbook, B. Simonsson, T. Ahlgren, M. Bjorkholm, J. Carneskog, G. Grimfors, R. Hast, K. Karlsson, E. Kimby, R. Lerner, O. Linder, M. Linderholm, E. Lofvenberg, C. Malm, P.-G. Nilsson, C. Paul, L. Stenke, D. Stockelberg, U. Tidefelt, I. Turesson, A.-M. Uden-Blome, L. Vilen, A. Wahlin, I. Winquist, B. Smedmyr // Br. J. Haematol. - 2002. - T. 118. - № 3. - C. 748-754.

83. Hanif, A. Combining blinatumomab with targeted therapy for BCR-ABL mutant relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia / A. Hanif, E. S. Wang, J. E. Thompson, J. I. Baron,

M. D. Walsh, E. A. Griffiths // Leuk. Lymphoma - 2018. - T. 59 - № 8 - C. 2011-2013.

84. Heizmann, B. Ikaros is absolutely required for pre-B cell differentiation by attenuating IL-7 signals / B. Heizmann, P. Kastner, S. Chan // J. Exp. Med. - 2013. - T. 210. - № 13. - C. 2823-2832.

85. Herold, T. Adults with Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia frequently have IGH-CRLF2 and JAK2 mutations, persistence of minimal residual disease and poor prognosis / T. Herold, S. Schneider, K. H. Metzeler, M. Neumann, L. Hartmann, K. G. Roberts, N. P. Konstandin, P. A. Greif, K. Bräundl, B. Ksienzyk, N. Huk, I. Schneider, E. Zellmeier, V. Jurinovic, U. Mansmann, W. Hiddemann, C. G. Mullighan, S. K. Bohlander, K. Spiekermann, D. Hoelzer, M. Brüggemann, C. D. Baldus, M. T. Dreyling, N. Gökbuget // Haematologica - 2017. - T. 102 - № 1 - C. 130-138.

86. Herold, T. Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia in adults / T. Herold, N. Gökbuget // Curr. Oncol. Rep. - 2017. - T. 19 - № 5 - C. 31.

87. Hiroto I. Acute Lymphoblastic Leukemia / I. Hiroto, M. Greaves, C. G. Mullighan // Lancet. -2013. - T. 381. - № 9881. - C. 1943-1955.

88. Hoelzer, D. New approaches to acute lymphoblastic leukemia in adults: where do we go? / D. Hoelzer, N. Gokbuget // Semin. Oncol. - 2000. - T. 27. - № 5. - C. 540-559.

89. Hong S. HHS Public Access / S. Hong, V. F. Beja-glasser, B. M. Nfonoyim, A. Frouin, S. Ramakrishnan, K. M. Merry, Q. Shi, A. Rosenthal, A. Barres, C. A. Lemere, D. J. Selkoe, B. Stevens -2016. - T. 352. - № 6286 - C. 712-716.

90. Huguet, F. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: The GRAALL-2003 study / F. Huguet, T. Leguay, E. Raffoux, X. Thomas, K. Beldjord, E. Delabesse, P. Chevallier, A. Buzyn, A. Delannoy, Y. Chalandon, J. P. Vernant, M. Lafage-Pochitaloff, A. Chassevent, V. Lheritier, E. Macintyre, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret // J. Clin. Oncol. - 2009. - T. 27. - № 6. - C. 911-918.

91. Hunault, M. Better outcome of adult acute lymphoblastic leukemia after early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late high-dose therapy and autologous BMT: a GOELAMS trial / M. Hunault, J. Harousseau, M. Delain, M. Truchan-graczyk, J. Cahn, F. Witz, T. Lamy, B. Pignon, J. Jouet, R. Garidi, D. Caillot, C. Berthou, D. Guyotat, A. Sadoun, J. Sotto, B. Lioure, P. Casassus, P. Solal-Celigny, L. Stalnikiewicz, B. Audhuy, O. Blanchet, L. Baranger, M. Bene, N. Ifrah // Blood. - 2004. - T. 104 - № 10 - C. 3028-3037.

92. Iacobucci, I. Identification and molecular characterization of recurrent genomic deletions on 7p12 in the IKZF1 gene in a large cohort of BCR-ABL1 - positive acute lymphoblastic leukemia patients: on behalf of Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto Acute Leukemia Working Party (GIMEMA AL WP) / I. Iacobucci, C. T. Storlazzi, D. Cilloni, A. Lonetti, E. Ottaviani, S. Soverini, A. Astolfi, S. Chiaretti, A. Vitale, F. Messa, L. Impera, C. Baldazzi, P. D. Addabbo, C. Papayannidis, A. Lonoce, S. Colarossi, M. Vignetti, P. P. Piccaluga, S. Paolini, D. Russo, F. Pane, G. Saglio, M. Baccarani, R. Foa,

G. Martinelli // Blood. - 2009. - Т. 114. - C. 2159-2167.

93. Iacobucci, I. IKAROS deletions dictate a unique gene expression signature in patients with adult B-cell acute lymphoblastic leukemia [Электронный ресурс] / I. Iacobucci, N. Iraci, M. Messina, A. Lonetti, S. Chiaretti, E. Valli, A. Ferrari, C. Papayannidis, F. Paoloni, A. Vitale, C. T. Storlazzi, E. Ottaviani, V. Guadagnuolo, S. Durante, M. Vignetti, S. Soverini, F. Pane, R. Foa, M. Baccarani, M. Müschen, G. Perini, G. Martinelli // PLoS One. - 2012. - Т. 7 - № 7. - e40934. - Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040934.

94. Imamura, T. Characterization of pediatric Philadelphia-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with kinase fusions in Japan [Электронный ресурс] / T. Imamura, N. Kiyokawa, M. Kato, C. Imai, Y. Okamoto, M. Yano, K. Ohki, Y. Yamashita, Y. Kodama, A. Saito, M. Mori, S. Ishimaru, T. Deguchi, Y. Hashii, Y. Shimomura, T. Hori, K. Kato, H. Goto, C. Ogawa, K. Koh, T. Taki, A. Manabe, A. Sato, A. Kikuta, S. Adachi, K. Horibe, A. Ohara, A. Watanabe, Y. Kawano, E. Ishii, H. Shimada // Blood Cancer J. - 2016. - Т. 6 - e419a - Режим доступа: https://www.nature.com/articles/bcj201628.

95. Issa, G. C. Prognostic impact of pretreatment cytogenetics in adult Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in the era of minimal residual disease / G. C. Issa, H. M. Kantarjian, C. C. Yin, W. Qiao, F. Ravandi, D. Thomas, N. J. Short, K. Sasaki, G. Garcia-Manero, T. M. Kadia, J. E. Cortes, N. Daver, G. Borthakur, N. Jain, M. Konopleva, I. Khouri, P. Kebriaei, R. E. Champlin, S. Pierce, S. M. O'Brien, E. Jabbour // Cancer. - 2017. - Т. 123. - № 3. - C. 459-467.

96. Iwamoto, S. Mesenchymal cells regulate the response of acute lymphoblastic leukemia cells to asparaginase / S. Iwamoto, K. Mihara, J. R. Downing, C.-H. Pui, D. Campana // J. Clin. Invest. - 2007. - Т. 117 - № 4 - C. 1049-1057.

97. Jain, N. Ph-like acute lymphoblastic leukemia: a high-risk subtype in adults / N. Jain, K. G. Roberts, E. Jabbour, K. Patel, A. K. Eterovic, K. Chen, P. Zweidler-mckay, X. Lu, G. Fawcett, S. A. Wang, S. Konoplev, R. C. Harvey, I. Chen, D. Payne-turner, M. Valentine, D. Thomas, G. Garcia-manero, F. Ravandi, J. Cortes, S. Kornblau, S. Pierce, J. Jorgensen, K. R. M. Shaw, C. L. Willman, C. G. Mullighan, H. Kantarjian, M. Konopleva // Blood - 2017. - Т. 129 - № 5 - C. 572-582.

98. Kantarjian, H. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia / H. Kantarjian, D. Thomas, S. O'Brien, J. Cortes, F. Giles, S. Jeha, C. E. Bueso-Ramos, S. Pierce, J. Shan, C. Koller, M. Beran, M. Keating, E. J. Freireich // Cancer. - 2004. -Т. 101. - № 12. - С. 2788-2801.

99. Kantarjian, H. M. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia / H. M. Kantarjian, S. O'Brien, T. L. Smith, J. Cortes, F. J. Giles, M. Beran, S. Pierce, Y. Huh, M. Andreeff, C. Koller, C. S. Ha, M. J. Keating, S. Murphy, E. J. Freireich // J. Clin.

Oncol. - 2000. - Т. 18. - № 3. - С. 547-561.

100.Kantarjian, H. M. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia / H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, M. Stelljes, M. Liedtke, W. Stock, N. Gökbuget, S. O'Brien, K. Wang, T. Wang, M. Paccagnella, B. Sleight, et al. // N. Engl. J. Med. - 2016. - Т. 375 -№ 8 - C. 740-753.

101.Kastner, P. Function of Ikaros as a tumor suppressor in B cell acute lymphoblastic leukemia / P. Kastner, A. Dupuis, M.-P. Gaub, R. Herbrecht, P. Lutz, S. Chan // Am. J. Blood Res. - 2013. - Т. 3. -№ 1. - C. 1-13.

102.Kavianpour, M. Prognostic significance of aberrant expression of CD markers in acute lymphoblastic leukemia / M. Kavianpour, N. Ketabchi, N. Saki // Memo - Mag. Eur. Med. Oncol. -2017. - Т. 10 - № 3 - C. 164-169.

103.Kelley, C. M. Helios, a novel dimerization partner of Ikaros expressed in the earliest hematopoietic progenitors / C. M. Kelley, T. Ikeda, J. Koipally, N. Avitahl, L. Wu, K. Georgopoulos, B. A. Morgan // Curr. Biol. - 1998. - Т. 8. - № 9. - С. 508-515.

104.Khalidi, H. S. Adult precursor-B acute lymphoblastic leukemia with translocations involving chromosome band 19p13 is associated with poor prognosis / H. S. Khalidi, M. R. O'Donnell, M. L. Slovak, D. A. Arber // Cancer Genet. Cytogenet. - 1999. - Т. 109. - № 1. - C. 58-65.

105.Kim, J. Ikaros DNA-binding proteins direct formation of chromatin remodeling complexes in lymphocytes / J. Kim, S. Sif, B. Jones, A. Jackson, J. Koipally, E. Heller, S. Winandy, A. Viel, A. Sawyer, T. Ikeda, R. Kingston, K. Georgopoulos // Immunity - 1999. - Т. 10 - C. 345-355.

106.Kim, M. Impact of IKZF1 deletions on long-term outcomes of allo-SCT following imatinib-based chemotherapy in adult Philadelphia chromosome-positive ALL / M. Kim, J. Park, D. W. Kim, Y. J. Kim, Y. W. Jeon, J. H. Yoon, S. H. Shin, S. A. Yahng, S. E. Lee, B. S. Cho, K. S. Eom, H. J. Kim, C. K. Min, S. G. Cho, Y. Kim, J. W. Lee, K. Han, W. S. Min, S. Lee // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Т. 50. - C. 354-362.

107. Kirstetter, P. Ikaros is critical for B cell differentiation and function / P. Kirstetter, M. Thomas, A. Dierich, P. Kastner, S. Chan // Eur. J. Immunol. - 2002. - Т. 32 - № 3. - C. 720-730.

108.Kobitzsch, B. Loss-of-function but not dominant-negative intragenic IKZF1 deletions are associated with an adverse prognosis in adult BCR-ABL-negative acute lymphoblastic leukemia / B. Kobitzsch, N. Gökbuget, S. Schwartz, R. Reinhardt, M. Brüggemann, A. Viardot, R. Wäsch, M. Starck, E. Thiel, D. Hoelzer, T. Burmeister // Haematologica - 2017. - Т. 102 - № 10. - C. 17391747.

109.Koipally, J. Repression by Ikaros and Aiolos is mediated through histone deacetylase complexes / J. Koipally, A. Renold, J. Kim, K. Georgopoulos // EMBO J. - 1999. - Т. 18. - № 11. - C. 30903100.

110.Koipally, J. Ikaros interactions with CtBP reveal a repression mechanism that is independent of histone deacetylase activity / J. Koipally, K. Georgopoulos // J. Biol. Chem. - 2000. - Т. 275. - № 26. - С. 19594-19602.

111.Koipally, J. Ikaros-CtIP interactions do not require C-terminal binding protein and participate in a deacetylase-independent mode of repression / J. Koipally, K. Georgopoulos // J. Biol. Chem. - 2002. -Т. 277. - № 26. - С. 23143-23149.

112.Kronke, J. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells / J. Kronke, N. D. Udeshi, A. Narla, P. Grauman, S. N. Hurst, M. McConkey, T. Svinkina, D. Heckl, E. Comer, X. Li, C. Ciarlo, E. Hartman, N. Munshi, M. Schenone, S. L. Schreiber, S. A. Carr, B. L. Ebert // Science. - 2014. - Т. 343. - № 6168. - С. 301-305.

113.Kuiper, R.P. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL / R. P. Kuiper, E. Waanders, V. H. J. Van Der Velden, S. V. Van Reijmersdal, R. Venkatachalam, B. Scheijen, E. Sonneveld, J. J. M. Van Dongen, A. J. P. Veerman, F. N. Van Leeuwen, A. Geurts Van Kessel, P. M. Hoogerbrugge // Leukemia. - 2010. - Т. 24. - № 7. - C. 1258-1264.

114.Labar, B. Allogeneic stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma for patients <or=50 years old in first complete remission: results of the EORTC ALL-3 trial / B. Labar, S. Suciu, R. Zittoun, P. Muus, J. P. Marie, G. Fillet, M. Peetermans, P. Stryckmans, R. Willemze, W. Feremans, B. Jaksic, J.-H. Bourhis, J.-P. Burghouts, T. de Witte // Haematologica - 2004. - Т. 89. - № 7. - С. 809-817.

115.Larson, R. Acute lymphoblastic leukemia: older patients and newer drugs / R. Larson // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2005. - C. 131-136.

116.Larson, R. A. A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111 / R. A. Larson, R. K. Dodge, C. A. Linker, R. M. Stone, B. L. Powell, E. J. Lee, P. Schulman, F. R. Davey, S. R. Frankel, C. D. Bloomfield, S. L. George, C. A. Schiffer // Blood. - 1998. - Т. 92. - № 5. - С. 1556-1564.

117.Li, H. Combination of IKZF1 deletion and early molecular response show significant roles on prognostic stratification in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia patients / H. Li, W. Zhang, P. Kuang, Y. Ye, J. Yang, Y. Dai, Y. Zheng, T. Liu // Leuk. Lymphoma. - 2018. - Т. 59. - №8. - 1890-1898.

118.Liang, Z. A high-resolution map of transcriptional repression [Электронный ресурс]. / Z. Liang, K. E. Brown, T. Carroll, B. Taylor, I. F. Vidal, B. Hendrich, D. Rueda, A. G. Fisher, M. Merkenschlager // Elife. - 2017. - Т. 6. - е22767 Режим доступа: https://elifesciences.org/articles/22767

119.Lilljebjorn, H. Identification of ETV6-RUNX1-like and DUX4-rearranged subtypes in paediatric

B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / H. Lilljebjorn, R. Henningsson, A. Hyrenius-Wittsten, L. Olsson, C. Orsmark-Pietras, S. von Palffy, M. Askmyr, M. Rissler, M. Schrappe, G. Cario, A. Castor, C. J. H. Pronk, M. Behrendtz, F. Mitelman, B. Johansson, K. Paulsson, A. K. Andersson, M. Fontes, T. Fioretos // Nat. Commun. - 2016. - Т. 7. - С. 11790.

120.Lilljebjörn, H. RNA-seq identifies clinically relevant fusion genes in leukemia including a novel MEF2D/CSF1R fusion responsive to imatinib / H. Lilljebjörn, H. Ägerstam, C. Orsmark-Pietras, M. Rissler, H. Ehrencrona, L. Nilsson, J. Richter, T. Fioretos // Leukemia. - 2014. - Т. 28. - № 4. - С. 977-979.

121.Lindner, S. The molecular mechanism of thalidomide analogs in hematologic malignancies / S. Lindner, J. Kronke // J. Mol. Med. (Berl). - 2016. - Т. 94. - № 12. - С. 1327-1334.

122.Linker, C. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia / C. Linker, L. Damon, C. Ries, W. Navarro // J. Clin. Oncol. - 2002. - Т. 20. - № 10. - С. 2464-2471.

123.Lo, K. LyF-1, a transcriptional regulator that interacts with a novel class of promoters for lymphocyte-specific genes / K. Lo, N. R. Landau, S. T. Smale // Mol. Cell. Biol. - 1991. - Т. 11. - № 10. - С. 5229-5243.

124.Lopez, R. A. Multiple hematopoietic defects and delayed globin switching in Ikaros null mice / R. A. Lopez, S. Schoetz, K. DeAngelis, D. O'Neill, A. Bank // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. -Т. 99. - № 2. - С. 602-607.

125.Lovisa, F. Pre- and post-transplant minimal residual disease predicts relapse occurrence in children with acute lymphoblastic leukaemia / F. Lovisa, M. Zecca, B. Rossi, M. Campeggio, E. Magrin, E. Giarin, B. Buldini, S. Songia, G. Cazzaniga, T. Mina, G. Acquafredda, P. Quarello, F. Locatelli, F. Fagioli, G. Basso // Br. J. Haematol. - 2018. - Т. 180. - № 5. - С. 680-693.

126.Lu, G. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins / G. Lu, R. E. Middleton, H. Sun, M. Naniong, C. J. Ott, C. S. Mitsiades, K.-K. Wong, J. E. Bradner, W. G. J. Kaelin // Science. - 2014. - Т. 343. - № 6168 - С. 305-309.

127.Ma, H. Regulatory phosphorylation of Ikaros by Bruton's tyrosine kinase [Электронный ресурс]/ H. Ma, S. Qazi, Z. Ozer, J. Zhang, R. Ishkhanian, F. M. Uckun // PLoS One. - 2013. - Т. 8. - № 8. -e71302c. - Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0071302.

128.Mancini, M. A comprehensive genetic classification of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of the GIMEMA 0496 protocol / M. Mancini, D. Scappaticci, G. Cimino, M. Nanni, V. Derme, A. Tafuri, M. Vignetti, A. Vitale, A. Cuneo, G. Castoldi, F. Pane, C. Mecucci, A. Camera, G. Specchia, A. Tedeschi, F. Di Raimondo, G. Fioritoni, F. Fabbiano, F. Marmont, F. Ferrara, N. Cascavilla, G. Todeschini, F. Nobile, M. G. Kropp, P. Leoni, M. Luppi, L. Annino, F. Mandelli, R. Foa, W. Dc, L. Elia, G. Saglio, A. Tabilio, R. Foa // Blood. - 2005. - Т. 105. - № 9. - C. 3434-3441.

129.Mantripragada, K. Telomerase activity is a biomarker for high grade malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1 individuals / K. Mantripragada, M. Caley, P. Stephens, C. Jones, L. Kluwe, A. Guha, V. Mautner, M. Upadhyaya // Genes. Chromosomes Cancer. - 2008. - T. 47. - № 3. - C. 238-246.

130.Marke, R. The many faces of IKZF1 in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / R. Marke, F.N. van Leeuwen, B. Scheijen // Haematologica. - 2018. - T. 103. - № 4. - C. 2-11.

131.Martinelli, G. IKZF1 (Ikaros) deletions in BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia are associated with short disease-free survival and high rate of cumulative incidence of relapse: A GIMEMA AL WP report / G. Martinelli, I. Iacobucci, C. T. Storlazzi, M. Vignetti, F. Paoloni, D. Cilloni, S. Soverini, A. Vitale, S. Chiaretti, G. Cimino, C. Papayannidis, S. Paolini, L. Elia, P. Fazi, G. Meloni, S. Amadori, G. Saglio, F. Pane, M. Baccarani, R. Foa // J. Clin. Oncol. - 2009. - T. 27 - № 31 - C. 5202-5207.

132.Matsuda, S. In search of a function for the TIS21/PC3/BTG1/TOB family / S. Matsuda, J. Rouault, J. Magaud, C. Berthet // FEBS Lett. - 2001. - T. 497. - № 2-3. - C. 67-72.

133.Maung, Z. T. Corticosteroid resistance is increased in lymphoblasts from adults compared with children: preliminary results of in vitro drug sensitivity study in adults with acute lymphoblastic leukaemia / Z. T. Maung, M. M. Reid, E. Matheson, P. R. Taylor, S. J. Proctor, A. G. Hall // Br. J. Haematol. - 1995. - T. 91. - № 1. - C. 93-100.

134.Milani, L. DNA methylation for subtype classification and prediction of treatment outcome in patients with childhood acute lymphoblastic leukemia / L. Milani, A. Lundmark, A. Kiialainen, J. Nordlund, T. Flaegstad, E. Forestier, M. Heyman, G. Jonmundsson, J. Kanerva, K. Schmiegelow, S. Soderhall, M. G. Gustafsson, G. Lonnerholm, A.-C. Syvanen // Blood. - 2010. - T. 115. - C. 12141225.

135.Molnar, A. The Ikaros gene encodes a family of functionally diverse zinc finger DNA-binding proteins / A. Molnar, K. Georgopoulos // Mol. Cell. Biol. - 1994. - T. 14. - № 12. - C. 8292-8303.

136.Moorman, A. V. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): Analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial / A. V. Moorman, C. J. Harrison, G. A. N. Buck, S. M. Richards, L. M. Secker-Walker, M. Martineau, G. H. Vance, A. M. Cherry, R. R. Higgins, A. K. Fielding, L. Foroni, E. Paietta, M. S. Tallman, M. R. Litzow, P. H. Wiernik, J. M. Rowe, A. H. Goldstone, G. W. Dewald // Blood. - 2007. - T. 109 - № 8 - C. 31893197.

137.Moorman, A. V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / A. V. Moorman // Blood Rev. - 2012. - T. 26 - № 3 - C. 123-135.

138.Moorman, A. V. IGH@ translocations, CRLF2 deregulation, and microdeletions in adolescents and adults with acute lymphoblastic leukemia / A. V. Moorman, C. Schwab, H. M. Ensor, L. J. Russell, H. Morrison, L. Jones, D. Masic, B. Patel, J. M. Rowe, M. Tallman, A. H. Goldstone, A. K. Fielding, C. J. Harrison // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30. - № 25. - C. 3100-3108.

139.Moorman, A. V. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / A. V. Moorman // Haematologica - 2016. - T. 101. - № 4. -C. 407-416.

140.Moorman, A. V. A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia / A. V Moorman, L. Chilton, J. Wilkinson, H. M. Ensor, N. Bown, S. J. Proctor // Blood -2010. - T. 115. - № 2. - C. 206-214.

141.Moorman, A. V. IGH@ translocations, CRLF2 deregulation, and microdeletions in adolescents and adults with acute lymphoblastic leukemia / A. V. Moorman, C. Schwab, H. M. Ensor, L. J. Russell, H. Morrison, L. Jones, D. Masic, B. Patel, J. M. Rowe, M. Tallman, A. H. Goldstone, A. K. Fielding, C. J. Harrison // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30. - № 25. - C. 3100-3108.

142.Morgan, B. Aiolos, a lymphoid restricted transcription factor that interacts with Ikaros to regulate lymphocyte differentiation / B. Morgan, L. Sun, N. Avitahl, K. Andrikopoulos, T. Ikeda, E. Gonzales, P. Wu, S. Neben, K. Georgopoulos // EMBO J. - 1997. - T. 16. - № 8. - C. 2004-2013.

143.Mortuza, F. Y. Immunoglobulin heavy-chain gene rearrangement in adult acute lymphoblastic leukemia reveals preferential usage of J(H)-proximal variable gene segments / F. Y. Mortuza, I. M. Moreira, M. Papaioannou, P. Gameiro, L. A. Coyle, C. S. Gricks, P. Amlot, H. G. Prentice, A. Madrigal, A. V. Hoffbrand, L. Foroni // Blood - 2001. - T. 97. - № 9. - C. 2716 - 2726.

144.Mortuza, F. Y. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leukemia / F. Y. Mortuza, M. Papaioannou, I. M. Moreira, L. A. Coyle, P. Gameiro, D. Gandini, H. G. Prentice, A. Goldstone, A. V. Hoffbrand, L. Foroni // J. Clin. Oncol. - 2002. - T. 20. - № 4. - C. 1094-1104.

145.Motllo, C. Prognostic significance of complex karyotype and monosomal karyotype in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols / C. Motllo, J.-M. Ribera, M. Morgades, I. Granada, P. Montesinos, J. Gonzalez-Campos, P. Fernandez-Abellan, M. Tormo, C. Bethencourt, S. Brunet, J.-M. Hernandez-Rivas, M.-J. Moreno, J. Sarra, E. Del Potro, P. Barba, T. Bernal, C. Grande, J. Grau, J. Cervera, E. Feliu // Cancer. - 2014. - T. 120. - № 24. - C. 3958-3964.

146.Mullighan, C. G. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia / C. Mullighan, X. Su, J. Zhang, I. Radtke, P. Letha, M. Christopher, J. Ma, W. Liu, M. Devidas, D. S. Gerhard, W. Yang, V. Mary // N. Engl. J. Med. - 2009. - T. 360. - № 5. - C. 470-480.

147.Mullighan, C. G. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia /

C. G. Mullighan, S. Goorha, I. Radtke, C. B. Miller, E. Coustan-Smith, J. D. Dalton, K. Girtman, S. Mathew, J. Ma, S. B. Pounds, X. Su, C. H. Pui, M. V. Relling, W. E. Evans, S. A. Shurtleff, J. R. Downing // Nature. - 2007. - T. 446. - № 7137. - C. 758-764.

148.Mullighan, C. G. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros / C. G. Mullighan, C. B. Miller, I. Radtke, L. A. Phillips, J. Dalton, J. Ma, D. White, T. P. Hughes, M. M. Le Beau, C. H. Pui, M. V. Relling, S. A. Shurtleff, J. R. Downing // Nature. - 2008. - T. 453. - № 7191. - C. 110-114.

149.Mullighan, C. G. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia / C. G. Mullighan, J. R. Collins-Underwood, L. A. A. Phillips, M. G. Loudin, W. Liu, J. Zhang, J. Ma, E. Coustan-Smith, R. C. Harvey, C. L. Willman, F. M. Mikhail, J. Meyer, A. J. Carroll, R. T. Williams, J. Cheng, N. A. Heerema, G. Basso, A. Pession, C.-H. Pui, S. C. Raimondi, S. P. Hunger, J. R. Downing, W. L. Carroll, K. R. Rabin // Nat. Genet. - 2009. - T. 41. - № 11. - C. 1243-1246.

150.Nakayama, H. Decreases in Ikaros activity correlate with blast crisis in patients with chronic myelogenous leukemia / H. Nakayama, F. Ishimaru, N. Avitahl, N. Sezaki, N. Fujii, K.Nakase, Y.Ninomiya, A. Harashima, J. Minowada, J. Tsuchiyama, K. Imajoh, T. Tsubota, S. F ukuda, T. Sezaki, K. Kojima, M. Hara, H. Takimoto, S. Yorimitsu, I. Takahashi, A. Miyata, S. Tanigu chi, Y. Tokunaga, H. Gondo, Y. Niho, S. Nakao, T. Kyo, H. Dohy, N. Kamada, M. Harada // Cancer Res. - 1999. - T. 59. - №16. - C. 3931-3934.

151.Nogueiras, R. The endocannabinoid system: role in glucose and energy metabolism / R. Nogueiras, A. Diaz-Arteaga, S. H. Lockie, D. A. Velasquez, J. Tschop, M. Lopez, C. C. Cadwell, C. Dieguez, M. H. Tschop // Pharmacol. Res. - 2009. - T. 60. - № 2. - C. 93-98.

152.O'Neill, D.W. An Ikaros-Containing Chromatin-Remodeling Complex in Adult-Type Erythroid Cells / D. W. O'Neill, S. S. Schoetz, R. A. Lopez, M. Castle, L. Rabinowitz, E. Shor, D. Krawchuk, M. G. Goll, M. Renz, H.-P. Seelig, S. Han, R. H. Seong, S. D. Park, T. Agalioti, N. Munshi, D. Thanos, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, A. Bank // Mol. Cell. Biol. - 2000. - T. 20. - № 20. - C. 7572-7582.

153.O'Reilly, J. Unravelling the prognostic effect of IKZF1 deletions and IGH@-CRLF2 in adult acute lymphoblastic leukaemia / J. O'Reilly, L. J. Russell, J. Cooney, H. M. Ensor, D. Purtill, M. Wright, A. V. Moorman // Pathology - 2013. - T. 45. - № 6. - C. 609-612.

154.Olsson, L. Deletions of IKZF1 and SPRED1 are associated with poor prognosis in a population-based series of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1992 and 2011 / L. Olsson, A. Castor, M. Behrendtz, A. Biloglav, E. Forestier, K. Paulsson, B. Johansson // Leukemia - 2014. - T. 28. - № 2. - C. 302-310.

155.Olsson, L. The clinical impact of IKZF1 deletions in paediatric B-cell precursor acute

lymphoblastic leukaemia is independent of minimal residual disease stratification in Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology treatment protocols used between 1992 and 2013 / L. Olsson, I. Ivanov Öfverholm, U. Noren-Nyström, V. Zachariadis, J. Nordlund, H. Sjögren, I. Golovleva, A. Nordgren, K. Paulsson, M. Heyman, G. Barbany, B. Johansson // Br. J. Haematol. -2015. - T. 170. - № 6. - C. 847-858.

156.Olsson, L. Ikaros and leukaemia / L. Olsson, B. Johansson // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 169 -№ 4. - C. 479-491.

157.Pane, F. Significant reduction of the hybrid BCR/ABL transcripts after induction and consolidation therapy is a powerful predictor of treatment response in adult Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia / F. Pane, G. Cimino, B. Izzo, A. Camera, A. Vitale, C. Quintarelli, M. Picardi, G. Specchia, M. Mancini, A. Cuneo, C. Mecucci, G. Martinelli, G. Saglio, B. Rotoli, F. Mandelli, F. Salvatore, R. Foa // Leukemia. - 2005. - T. 19. - № 4. - C. 628-635.

158.Papathanasiou, P. Widespread failure of hematolymphoid differentiation caused by a recessive niche-filling allele of the ikaros transcription factor / P. Papathanasiou, A. C. Perkins, B. S. Cobb, R. Ferrini, R. Sridharan, G. F. Hoyne, K. A. Nelms, S. T. Smale, C. C. Goodnow // Immunity. - 2003. -T. 19. - № 1. - C. 131-144.

159.Paul, S. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / S. Paul, H. Kantarjian, E. J. Jabbour // Mayo Clin. Proc. - 2016. - T. 91. - № 11. - C. 1645-1666.

160.Perdomo, J. Eos and pegasus, two members of the Ikaros family of proteins with distinct DNA binding activities / J. Perdomo, M. Holmes, B. Chong, M. Crossley // J. Biol. Chem. - 2000. - T. 275. - № 49. - C. 38347-38354.

161.Piccaluga, P. P. Poor outcome of adult acute lymphoblastic leukemia patients carrying the (1;19)(q23;p13) translocation / P. P. Piccaluga, M. Malagola, M. Rondoni, E. Ottaviani, N. Testoni, C. Laterza, G. Visani, S. A. Pileri, G. Martinelli, M. Baccarani // Leuk Lymphoma. - 2006. - T. 47. - № 3. - C. 469-472.

162.Piccaluga, P. P. Surface antigens analysis reveals significant expression of candidate targets for immunotherapy in adult acute lymphoid leukemia // Leuk. Lymphoma. - 2011. - T. 52. - № 2. - C. 325-327.

163.Pinkel, D. Drug dosage and remission duration in childhood lymphocytic leukemia / D. Pinkel, K. Hernandez, L. Borella, C. Holton, R. Aur, G. Samoy, C. Pratt // Cancer - 1971. - T. 27. - № 2. - C. 247-256.

164.Pongers-Willemse, M. J. Primers and protocols for standardized detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia using immunoglobulin and T cell receptor gene rearrangements and TAL1 deletions as PCR targets: report of the BIOMED-1 CONCERTED ACTION: investigation of minimal residual disease in acute leukemia / M. J. Pongers-Willemse, T.

Seriu, F. Stolz, E. d'Aniello, P. Gameiro, P. Pisa, M. Gonzalez, C. R. Bartram, E. R. Panzer-Grumayer, A. Biondi, J. F. San Miguel, J. J. van Dongen // Leukemia. - 1999. - T. 13. - № 1. - C. 110-118.

165.Popescu, M. Ikaros stability and pericentromeric localization are regulated by protein phosphatase 1 / M. Popescu, Z. Gurel, T. Ronni, C. Song, K. Y. Hung, K. J. Payne, S. Dovat // J. Biol. Chem. -2009. - T. 284. - № 20. - C. 13869-13880.

166.Pui, C. Acute Lymphoblastic Leukemia / C. Pui, W. E. Evans // N. Engl. J. Med. - 1998. - T. 339. - №9. - C. 605-615.

167.Pui, C. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia / C. Pui, W. E. Evans // N. Engl. J. Med. -2006. - T. 354. - № 2. - C. 166-178.

168.Pui, C. H. Clinical and biologic relevance of immunologic marker studies in childhood acute lymphoblastic leukemia / C. H. Pui, F. G. Behm, W. M. Crist // Blood. - 1993. - T. 82. - № 2. - C. 343-362.

169.Pui, C. Role of pharmacogenomics and pharmacodynamics in the treatment of acute lymphoblastic leukaemia / C. H. Pui, M. V. Relling, W. E. Evans // Best Pract. Res. Clin. Haematol. -2002. - T. 15. - № 4. - C. 741-756.

170.Rani, A. STAT5 in Cancer and Immunity. / A. Rani, J. J. Murphy // J. Interferon Cytokine Res. -2016. - T. 36 - № 4 - C. 226-237.

171.Rao, K. N. Ikaros limits basophil development by suppressing C/EBP-alpha expression / K. N. Rao, C. Smuda, G. D. Gregory, B. Min, M. A. Brown // Blood. - 2013. - T. 122 - № 15 - C. 25722581.

172.Relling, M. V. Pharmacogenetics and cancer therapy / M. V. Relling, T. Dervieux // Nat. Rev. Cancer. - 2001. - T. 1. - № 2 - C. 99-108.

173.Reynaud, D. Regulation of B cell fate commitment and immunoglobulin heavy-chain gene rearrangements by Ikaros / D. Reynaud, I. A. Demarco, K. L. Reddy, H. Schjerven, E. Bertolino, Z. Chen, S. T. Smale, S. Winandy, H. Singh // Nat. Immunol. - 2008. - T. 9. - № 8. - C. 927-936.

174.Ribera, J.-M. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial / J.-M. Ribera, A. Oriol, C. Bethencourt, R. Parody, J.-M. Hernández-Rivas, M. Moreno, E. del Potro, M. Torm, C. Rivas, J. Besalduch, M.-A. Sanz, J.-J. Ortega // Haematologica - 2005. - T. 90. - № 10. - C. 1346-56.

175.Ribera, J. Prognostic significance of copy number alterations in adolescent and adult patients with precursor B acute lymphoblastic leukemia enrolled in PETHEMA protocols / J. Ribera, M. Morgades, L. Zamora, P. Montesinos, I. Gomez-Seguí, M. Pratcorona, J. Sarrá, R. Guárdia, J. Nomdedeu, M. Tormo, J. Martínez-Lopez, J. M. Hernández-Rivas, J. González-Campos, P. Barba, L. Escoda, E.

Genescá, F. Solé, F. Millá, E. Feliu, J. M. Ribera // Cancer. - 2015. - T. 121. - № 21. - C. 3809-3817.

176.Ribera, J. M. Late intensification chemotherapy has not improved the results of intensive chemotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia. Results of a prospective multicenter randomized trial (PETHEMA ALL-89). Spanish Society of Hematology / J. M. Ribera, J. J. Ortega, A. Oriol, M. Fontanillas, J. M. Hernandez-Rivas, S. Brunet, J. Garcia-Conde, J. Maldonado, J. Zuazu, S. Gardella, J. Besalduch, P. Leon, J. Macia, A. Domingo-Albos, E. Feliu, J. F. San Miguel // Haematologica. -1998. - T. 83. - № 3. - C. 222-230.

177.Roberts, K. G. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia / K. G. Roberts, Y. Li, D. Payne-Turner, C. G. Mullighan // N. Engl. J. Med. - 2014. - T. 371. - № 11. -C. 1005-1015.

178.Roberts, K. G. Outcomes of children with BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia treated with risk-directed therapy based on the levels of minimal residual disease / K. G. Roberts, D. Pei, D. Campana, D. Payne-Turner, Y. Li, C. Cheng, J. T. Sandlund, S. Jeha, J. Easton, J. Becksfort, J. Zhang, E. Coustan-Smith, S. C. Raimondi, W. H. Leung, M. V. Relling, W. E. Evans, J. R. Downing, C. G. Mullighan, C. H. Pui // J. Clin. Oncol. - 2014. - T. 32. - № 27. - C. 3012-3020.

179.Roberts, K. G. High frequency and poor outcome of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in adults / K. G. Roberts, Z. Gu, D. Payne-Turner, K. McCastlain, R. C. Harvey, I. M. Chen, D. Pei, I. Iacobucci, M. Valentine, S. B. Pounds, L. Shi, Y. Li, J. Zhang, C. Cheng, A. Rambaldi, M. Tosi, O. Spinelli, J. P. Radich, M. D. Minden, J. M. Rowe, S. Luger, M. R. Litzow, M. S. Tallman, P. H. Wiernik, R. Bhatia, I. Aldoss, J. Kohlschmidt, K. Mrózek, G. Marcucci, C. D. Bloomfield, W. Stock, S. Kornblau, H. M. Kantarjian, M. Konopleva, E. Paietta, C. L. Willman, C. G. Mullighan // J. Clin. Oncol. - 2017. - T. 35. - № 4. - C. 394-401.

180.Rocha, J. C. C. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia / J. C. C. Rocha, C. Cheng, W. Liu, S. Kishi, S. Das, E. H. Cook, J. T. Sandlund, J. Rubnitz, R. Ribeiro, D. Campana, C. H. Pui, W. E. Evans, M. V. Relling // Blood. - 2005. - T. 105. - № 12. - C. 4752-4758.

181.Rogers, G. S. Prognostic factors / G. S. Rogers, S. M. Braun // Dermatol. Clin. - 2002. - T. 20. -№ 4. - C. 647-658.

182.Ross, J. GATA-1 utilizes Ikaros and Polycomb Repressive Complex 2 to suppress Hes1 and to promote erythropoiesis / J. Ross, L. Mavoungou, E. H. Bresnick, E. Milot // Mol. Cell. Biol. - 2012. -T. 32. - № 18. - C. 3624-3638.

183.Rowe, J. M. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia : results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII / ECOG E2993 / J. M. Rowe, G. Buck, A. K. Burnett, R. Chopra, P. H. Wiernik, S. M. Richards, H. M. Lazarus, I. M. Franklin, M. R. Litzow, N. Ciobanu, H. G. Prentice, J. Durrant, M. S. Tallman, A. H. Goldstone // Blood. - 2005. - T. 106. - № 12. - C. 3760-3767.

184.Rowe, J. M. Prognostic factors in adult acute lymphoblastic leukaemia / J. M. Rowe // Br. J. Haematol. - 2010. - T. 150. - № 4. - C. 389-405.

185.Stefan, F. Clinical Significance of Cytogenetic Abnormalities in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / F. Stefan, H. M. Kantarjian, M. Talpaz, and Z. Estrov // Blood. - 1998. - T. 91. - № 11. -C. 3995-4019.

186.Scheijen, B. Tumor suppressors BTG1 and IKZF1 cooperate during mouse leukemia development and increase relapse risk in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia patients / B. Scheijen, J. M. Boer, R. Marke, E. Tijchon, D. van Ingen Schenau, E. Waanders, L. van Emst, L. T. van der Meer, R. Pieters, G. Escherich, M. A. Horstmann, E. Sonneveld, N. Venn, R. Sutton, L. Dalla-Pozza, R. P. Kuiper, P. M. Hoogerbrugge, M. L. den Boer, F. N. van Leeuwen // Haematologica. - 2017. - T. 102 .- № 3. - 541-551c.

187.Schjerven, H. Selective regulation of lymphopoiesis and leukemogenesis by individual zinc fingers of Ikaros / H. Schjerven, J. Mclaughlin, T. L. Arenzana, S. Frietze, D. Cheng, S. E. Wadsworth, G. W. Lawson, S. J. Bensinger, P. J. Farnham, O. N. Witte, S. T. Smale // Nat. Immunol. - 2013. - T. 14 - № 10 - C. 1073-1083.

188.Schjerven, H. Genetic analysis of Ikaros target genes and tumor suppressor function in BCR-ABL1+ pre-B ALL / H. Schjerven, E. F. Ayongaba, A. Aghajanirefah, J. McLaughlin, D. Cheng, H. Geng, J. R. Boyd, L. M. Eggesb0, I. Lindeman, J. L. Heath, E. Park, O. N. Witte, S. T. Smale, S. Frietze, M. Müschen // J. Exp. Med. - 2017. - T. 214. - № 3. - C. 793-814.

189.Schwickert, T. A. Stage-specific control of early B cell development by the transcription factor Ikaros / T. A. Schwickert, H. Tagoh, S. Gültekin, A. Dakic, E. Axelsson, M. Minnich, A. Ebert, B. Werner, M. Roth, L. Cimmino, R. A. Dickins, J. Zuber, M. Jaritz, M. Busslinger // Nat. Immunol. -2014. - T. 15. - № 3. - C. 283-293.

190.Seabright, M. A rapid banding technique for human chromosomes / M. Seabright // Lancet -1971. - T. 2. - № 7731. - C. 971-972.

191.Secker-Walker, L. M. Cytogenetics adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukaemia on MRC trial UKALL XA / L. M. Secker-Walker, H. G. Prentice, J. Durrant, S. Richards, E. Hall, G. Harrison // Br. J. Haematol. - 1997. - T. 96. - № 3. - C. 601-610. 192.Shaw, R. J. The tumor suppressor LKB1 kinase directly activates AMP-activated kinase and regulates apoptosis in response to energy stress / R. J. Shaw, M. Kosmatka, N. Bardeesy, R. L. Hurley, L. A. Witters, R. A. DePinho, L. C. Cantley // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2004. - T. 101. - № 10. - C. 3329-3335.

193.Simons, A. Cytogenetic Nomenclature: Changes in the ISCN 2013 Compared to the 2009 Edition / A. Simons, L. G. Shaffer, R. J. Hastings // Cytogenet. Genome Res. - 2013. - T. 141. - № 1. - C. 16.

194.Singh, M. High frequency of intermediate and poor risk copy number abnormalities in pediatric cohort of B-ALL correlate with high MRD post induction / M. Singh, P. Bhatia, A. Trehan, N. Varma, M. S. Sachdeva, D. Bansal, R. Jain, S. Naseem // Leuk. Res. - 2018. - T. 66. - C. 79-84. 195.Song, C. Targeting casein kinase II restores Ikaros tumor suppressor activity and demonstrates therapeutic efficacy in high-risk leukemia / C. Song, C. Gowda, X. Pan, Y. Ding, Y. Tong, B.-H. Tan, H. Wang, S. Muthusami, Z. Ge, M. Sachdev, S. G. Amin, D. Desai, K. Gowda, R. Gowda, G. P. Robertson, H. Schjerven, M. Muschen, K. J. Payne, S. Dovat // Blood. - 2015. - T. 126. - № 15. - C. 1813-1822.

196.Sridharan, R. Predominant interaction of both Ikaros and Helios with the NuRD complex in immature thymocytes / R. Sridharan, S. T. Smale // J. Biol. Chem. - 2007. - T. 282. - № 41. - C. 30227-30238.

197.Stam, R. W. Differential mRNA expression of Ara-C metabolizing enzymes explains Ara-C sensitivity in MLL gene rearranged infant Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) / R. W. Stam, M. L. Den Boer, J. P. Meijerink, M. E. Ebus, G. J. Peters, P. Noordhuis, G. E. Janka-Schaub, S. A. Armstrong, S. J. Korsmeyer, R. Pieters // Blood. - 2002. - T. 101. - № 4. - C. 1270-1276. 198.Stanulla, M. IKZF1 (plus) defines a new minimal residual disease-dependent very-poor prognostic profile in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / M. Stanulla, E. Dagdan, M. Zaliova, A. Moricke, C. Palmi, G. Cazzaniga, C. Eckert, G. Te Kronnie, J.-P. Bourquin, B. Bornhauser, R. Koehler, C. R. Bartram, W.-D. Ludwig, K. Bleckmann, S. Groeneveld-Krentz, D. Schewe, S. V Junk, L. Hinze, N. Klein, C. P. Kratz, A. Biondi, A. Borkhardt, A. Kulozik, M. U. Muckenthaler, G. Basso, M. G. Valsecchi, S. Izraeli, B.-S. Petersen, A. Franke, P. Dorge, D. Steinemann, O. A. Haas, R. Panzer-Grumayer, H. Cave, R. S. Houlston, G. Cario, M. Schrappe, M. Zimmermann // J. Clin. Oncol. - 2018. - T. 36. - № 12. - C. 1240-1249.

199.Styczynski, J. In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic leukaemia / J. Styczynski, R. Pieters, D. R. Huismans, G. J. Schuurhuis, M. Wysocki, J. Veerman // Br. J. Haematol. - 2000. - T. 110. - № 4. - C. 813-818.

200.Suggs, J. L. Aberrant myeloid marker expression in precursor B-cell and T-cell leukemias / J. L. Suggs, J. M. Cruse, R. E. Lewis // Exp. Mol. Pathol. - 2007. - T. 83. - № 3. - C. 471-473. 201.Szczepanski, T. Why and how to quantify minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia? / T. Szczepanski // Leukemia - 2007. - T. 21. - № 4. - C. 622-626.

202.Tafuri, A. MDR1 protein expression is an independent predictor of complete remission in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia / A. Tafuri, C. Gregorj, M. T. Petrucci, M. R. Ricciardi, M. Mancini, G. Cimino, C. Mecucci, A. Tedeschi, G. Fioritoni, F. Ferrara, F. Di Raimondo, E. Gallo, V. Liso, F. Fabbiano, N. Cascavilla, G. Pizzolo, A. Camera, F. Pane, F. Lanza, D. Cilloni, L. Annino, A. Vitale, M. L. Vegna, M. Vignetti, R. Foa // Blood. - 2014. - T. 100. - № 3. - C. 974-982.

203.Takeuchi, J. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL93 study / J. Takeuchi, T. Kyo, K. Naito, H. Sao, M. Takahashi, S. Miyawaki, K. Kuriyama, S. Ohtake, F. Yagasaki, H. Murakami, N. Asou, T. Ino, T. Okamoto, N. Usui, M. Nishimura, K. Shinagawa, T. Fukushima, H. Taguchi, T. Morii, S. Mizuta, H. Akiyama, Y. Nakamura, T. Ohshima, R. Ohno // Leukemia. - 2002. - T. 16. - № 7. - C. 1259-1266.

204.Tijchon, E. Tumor suppressors BTG1 and BTG2 regulate early mouse B-cell development transcription / E. Tijchon // Haematologica. - 2016. - T. 101. - C. 272-276.

205.Thiebaut, A. Adult acute lymphocytic leukemia study testing chemotherapy and autologous and allogeneic transplantation. A follow-up report of the French protocol LALA 87 / A. Thiebaut, J. P. Vernant, L. Degos, F. R. Huguet, J. Reiffers, C. Sebban, E. Lepage, X. Thomas, D. Fiere // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2000. - T. 14. - № 6. - C. 1353-66.

206.Thomas, X. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial / X. Thomas, J.-M. Boiron, F. Huguet, H. Dombret, K. Bradstock, N. Vey, T. Kovacsovics, A. Delannoy, N. Fegueux, P. Fenaux, A. Stamatoullas, J.-P. Vernant, O. Tournilhac, A. Buzyn, O. Reman, C. Charrin, C. Boucheix, J. Gabert, V. Lheritier, D. Fiere // J. Clin. Oncol. - 2004. - T. 22. - № 20. -C. 4075-4086.

207.Thompson, E. C. Ikaros DNA-binding proteins as integral components of B cell developmental-stage-specific regulatory circuits / E. C. Thompson, B. S. Cobb, P. Sabbattini, S. Meixlsperger, V. Parelho, D. Liberg, B. Taylor, N. Dillon, K. Georgopoulos, H. Jumaa, S. T. Smale, A. G. Fisher, M. Merkenschlager // Immunity. - 2007. - T. 26. - № 3. - C. 335-344.

208.Tokunaga, K. High frequency of IKZF1 genetic alterations in adult patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia / K. Tokunaga, S. Yamaguchi, E. Iwanaga, T. Nanri, T. Shimomura, H. Suzushima, H. Mitsuya, N. Asou // Eur. J. Haematol. - 2013. - T. 91. - № 3. - C. 201-208.

209.Topp, M. S. Long-term follow-up of hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL / M. S. Topp, N. Gökbuget, G. Zugmaier, E. Degenhard, M. E. Goebeler, M. Klinger, S. A. Neumann, H. A. Horst, T. Raff, A. Viardot, M. Stelljes, M. Schaich, R. Köhne-Volland, M. Brüggemann, O. G. Ottmann, T. Burmeister, P. A. Baeuerle, D. Nagorsen, M. Schmidt, H. Einsele, G. Riethmüller, M. Kneba, D. Hoelzer, P. Kufer, R. C. Bargou // Blood - 2012. - T. 120. - № 26. - C. 5185-5187.

210.Topp, M. S. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: A multicentre, single-arm, phase 2 study / M. S. Topp, N. Gökbuget, A. S. Stein, G. Zugmaier, S. O'Brien, R. C. Bargou, H. Dombret, A. K. Fielding, L. Heffner, R. A. Larson, S. Neumann, R. Foà, M. Litzow, J. M. Ribera, A. Rambaldi, G. Schiller, M. Brüggemann, H. A. Horst, C. Holland, C. Jia, T. Maniar, B. Huber, D. Nagorsen, S. J. Forman, H. M.

Kantarjian // Lancet Oncol. - 2015. - T. 16. - № 1. - C. 57-66.

211.Uckun, F. M. Serine phosphorylation by SYK is critical for nuclear localization and transcription factor function of Ikaros / F. M. Uckun, H. Ma, J. Zhang, Z. Ozer, S. Dovat, C. Mao, R. Ishkhanian, P. Goodman, S. Qazi // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2012. - T. 109. - № 44. - C. 18072-18077.

212.Ustwani, O. Al. Clinical updates in adult acute lymphoblastic leukemia / O. Al. Ustwani, N. Gupta, H. Bakhribah, E. Griffiths, E. Wang, M. Wetzler // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2016. - T. 99. - C. 189-199.

213.Yoshida, T. Early hemopoietic lineage restrictions directed by Ikaros / T. Yoshida, S. Yao-Ming Ng, J. C. Zuniga-Pflucker, K. Georgopoulos // Nat Immunol. - 2006. - T. 7 - № 4. - 382-391.

214.Van Der Veer, A. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL / A. Van Der Veer, E. Waanders, R. Pieters, M. E. Willemse, S. V. Van Reijmersdal, L. J. Russell, C. J. Harrison, W. E. Evans, V. H. J. Van Der Velden, P. M. Hoogerbrugge, F. Van Leeuwen, G. Escherich, M. A. Horstmann, L. M. Khankahdani, D. Rizopoulos, H. A. De Groot-Kruseman, E. Sonneveld, R. P. Kuiper, M. L. Den Boer // Blood. - 2013. - T. 122. - № 15. - C. 2622-2629.

215.Van Der Veer A. IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1 - positive childhood ALL / A. Van Der Veer, M. Zaliova, F. Mottadelli, P. De Lorenzo, G. Kronnie, C. J. Harrison, M. G. Valsecchi, M. Stanulla, M. L. Den Boer, G. Cazzaniga // Blood. - 2014. - T. 123. - № 11. - C. 16911699.

216.Venn, N. C. Highly sensitive MRD tests for ALL based on the IKZF1 A3-6 microdeletion / N. C. Venn, V. H. J. Van Der Velden, M. De Bie, E. Waanders, J. E. Giles, T. Law, R. P. Kuiper, V. De Haas, C. G. Mullighan, M. Haber, G. M. Marshall, N. Md, J. J. M. Van Dongen, R. Sutton // Leukemia. - 2012. - T. 26. - № 6. - C. 1414-1416.

217.Vey, N. Allogeneic stem cell transplantation improves the outcome of adults with t(1;19)/E2A-PBX1 and t(4;11)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia: Results of the prospective multicenter LALA-94 study / N. Vey, X. Thomas, C. Picard, T. Kovascovicz, C. Charin, J. M. Cayuela, H. Dombret, N. Dastugue, F. Huguet, C. Bastard, A. Stamatoulas, M. Giollant, O. Tournilhac, E. Macintyre, A. Buzyn, D. Bories, M. Kuentz, F. Dreyfus, A. Delannoy, S. Raynaud, N. Gratecos, D. Bordessoule, S. de Botton, C. Preudhomme, O. Reman, X. Troussard, A. Pigneux, C. Bilhou, J. P. Vernant, C. Boucheix, J. Gabert // Leukemia. - 2006. - T. 20. - № 12. - C. 2155-2161.

218.Vidriales, M.-B. Minimal residual disease in adolescent (older than 14 years) and adult acute lymphoblastic leukemias: early immunophenotypic evaluation has high clinical value / M.-B. Vidriales // Blood. - 2003. - T. 101. - № 12. - 4695-4700c.

219.Waanders, E. Integrated use of minimal residual disease classification and IKZF1 alteration status accurately predicts 79% of relapses in pediatric acute lymphoblastic leukemia / E. Waanders, V. H. J.

Van Der Velden, C. E. Van Der Schoot, F. N. Van Leeuwen, S. V. Van Reijmersdal, V. De Haas, A. J. Veerman, A. G. Van Kessel, P. M. Hoogerbrugge, R. P. Kuiper, J. J. M. Van Dongen // Leukemia. -2011. - T. 25. - № 2. - C. 254-258.

220.Wang, J. H. Selective defects in the development of the fetal and adult lymphoid system in mice with an Ikaros null mutation / J. H. Wang, A. Nichogiannopoulou, L. Wu, L. Sun, A. H. Sharpe, M. Bigby, K. Georgopoulos // Immunity. - 1996. - T. 5. - № 6. - C. 537-549.

221.Woerden, N. L. R. TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia / N. L. R. Woerden, R. Pieters, A. H. Loonen, I. Hubeek, E. Van Drunen, H. B. Beverloo, R. M. Slater, J. Harbott, J. Seyfarth, E. R. Van Wering, K. Ha, K. Schmiegelow, G. E. Janka-schaub, A. J. P. Veerman, N. L. Ramakers-van Woerden, R. Pieters, A. H. Loonen, I. Hubeek, E. van Drunen, H. B. Beverloo, R. M. Slater, J. Harbott, J. Seyfarth, E. R. van Wering, K. Hählen, K. Schmiegelow, G. E. Janka-schaub, A. J. P. Veerman // Blood. - 2000. - T. 96. - № 3. - C. 1094-1099.

222.Yamashita, Y. IKZF1 and CRLF2 gene alterations correlate with poor prognosis in Japanese BCR-ABL1-negative high-risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / Y. Yamashita, A. Shimada, T. Yamada, K. Yamaji, T. Hori, M. Tsurusawa, A. Watanabe, A. Kikuta, K. Asami, A. M. Saito, K. Horibe // Pediatr Blood Cancer. - 2013. - T. 60. - № 10. - C. 1587-1592.

223.Yano, M. Identification of novel kinase fusion transcripts in paediatric B cell precursor acute lymphoblastic leukaemia with IKZF1 deletion / M. Yano, T. Imamura, D. Asai, N. Kiyokawa, K. Nakabayashi, K. Matsumoto, T. Deguchi, Y. Hashii, Y. ko Honda, D. Hasegawa, Y. Sasahara, M. Ishii, Y. Kosaka, K. Kato, M. Shima, H. Hori, K. Yumura-Yagi, J. Hara, M. Oda, K. Horibe, H. Ichikawa, A. Sato // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 171. - № 5. - C. 813-817.

224.Yao, Q. Prognostic impact of IKZF1 deletion in adults with common B-cell acute lymphoblastic leukemia / Q. Yao, K. Liu, R. P. Gale, B. Jiang, Y. Liu, Q. Jiang, H. Jiang, X. Zhang // BMC Cancer. -2016. - T. 16. - № 1. - C. 4-11.

225.Yoshida, T. Early hematopoietic lineage restrictions directed by Ikaros / T. Yoshida, S. Y.-M. Ng, J. C. Zuniga-Pflucker, K. Georgopoulos // Nat. Immunol. - 2006. - T. 7. - № 4. - C. 382-391.

226.Yoshida, T. Ikaros fingers on lymphocytes differentiation / T. Yoshida, K. Georgopoulos // Int. J. Hematol. - 2014. - T. 100. - № 3. - C. 220-229.

227.Yu, W. Continued RAG expression in late stages of B cell development and no apparent reinduction after immunization / W. Yu, H. Nagaoka, M. Jankovic, Z. Misulovin, H. Suh, A. Rolink, F. Melchers, E. Meffre, M. C. Nussenzweig // Nature. - 1999. - T. 400. - № 6745. - C. 682-687.

228.Zhang, J. Harnessing of the nucleosome-remodeling-deacetylase complex controls lymphocyte development and prevents leukemogenesis / J. Zhang, A. F. Jackson, T. Naito, M. Dose, J. Seavitt, F. Liu, E. J. Heller, M. Kashiwagi, T. Yoshida, F. Gounari, H. T. Petrie, K. Georgopoulos // Nat.

Immunol. - 2011. - T. 13. - № 1. - C. 86-94.

229.Zhang, W. Prognostic significance of IKZF1 deletion in adult B cell acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis / W. Zhang, P. Kuang, H. Li, F. Wang, Y. Wang // Ann. Hematol. - 2017. -T. 96. - № 2. - C. 215-225.

Приложение А. Схемы протоколов лечения острых лимфобластных лейкозов

А1.

А2.

А3.

Приложение В. Результаты исследования внутригенных делеций гена IKZF1

В1. Результаты исследования внутригенных делеций гена IKZF1 у больных Р^

негативным В-ОЛЛ

1) Делеция 2-8

Д2-8, 257 н.п.

GL, 760 н.п.

1к. . ! ¡.1,

200 400 600 К » 1000 1200 1400

АТТАТСТАТТТСАССТСТТСААААСАСАТСАСТТТТАТТТТССТСАААААССССАСАТСТАСАТТТТТ

САТСТАССТСТТАСАААССТАСАСТТСССССС ССССТСАСАТССТСССТСТСТТСССТСТАТССССАС

АСАТССТТСССАТСТССТАССТССАСАСТСТСТСТСТСАТСАСТСТСАССССТТТСССТТТСТСТСАС

ТТССАСТСССС

2) Делеция 2-7

Д2-7, 233 н.п.

. .1

200 ад «а: кс юао йот мао

СААТТТАТТТТСТСАААААССССАСАТСТАСАТТТТТСАТСТАССТСТТАСАААССТАСАСТТТСАСА

ССАТСАССАТТСССТС САААСАТСААСТСТАСТСТААСТСТТТСТТСТТСААССТСАТТТССАТТТТА

ТТССТСААТСССТСАСССТТСТТТА

3) Делеция 2-8

A2-8, 228 н.п.

GL, 760 н.п.

Wü BOO 1000 T200 ?*öC

GAAAAAAAACAGATCAGATTTAATTTGATCAAAAAGGGCACATGTACATTTTTGATCTAGGTCTTAGA

AACGTAGAGTTTCAGAGGATCAGCAT CGTC AAACATCAAGTCTAGTGTAACTGTTTCTTCTTCAAGGT

GATTTGCATTTTATTCCTGAATGCCTGAGGGTTCTTTA

4) Делеции 4-7, 4-8, 2-8

A4-7, 168 н.п.

GL, 760 н.п.

1 M A4-8, 210 н.п.

л. . . , . к :

A2-8, 269 н.п.

200 400 600 ею 1000 1200 1400

Делеция 2-8

ACTTAAGAGAAAAATTAATCTATTTCACGTCTTGAAAACAGATCAGTTTTATTTTGCTCAAAAAGGGC

ACATGTACATTTTTGATCTAGGTCTTAGAAACGTAGAGTTTCAGAGTCCCAGCAGAG GGGCTGACATG

CTGGCTCTCTTCCCTGTATGCCGAGACATGCTTGGGATCTCCTAGCTCCACACTCTGTCTCTCATGAG

TCTGAGCCCTTTGGGTTTCTGTGACTTCCAGTCCCCCGCA

Делеция 4-8

TAATATCTGAATTGACGGCATCCAGGGATCTCAGAAATTATTAGTACATCCGG TGACATGCTGGCTCT

CTTCCCTGTATGCCGAGACATGCTTGGGATCTCCTAGCTCCACACTCTGTCTCTCATGAGTCTGAGCC

CTTTGGGTTTCTGTGACTTCCAGTCCCC

5) Делеция 4-7

А4-7, 170 н.п.

GL, 760 н.п. I

200 -WO Ô00 800 1000 1200 1400

6) Делеция 4-7

А4-7, 171 н.п.

jk

200 400 КО SCO 1000 1200 1*00

7) Делеции 4-7 и 2-7

Д4-7, 157 н.п.

Д2-7, 229 н.п.

GL, 760 н.п.

8) Делеция 4-8

А4-8, 199 н.п.

GL, /60 н.п.

' 1 (1

В2. Результаты исследования внутригенных делеций гена IKZF1 в динамике у больных

Ph-негативным В-ОЛЛ

1.

До лечения

А4-7, 183 н.п.

вЦ 760 н.п. 1 1

-

70 день

вЦ 760 н.п.

----1

133 день

GL, 760 н.п.

2.

До лечения А4-7' 170 нп GL, 760 н.п.

70 день

GL, 760 н.п.

_

133 день

GL, 760 н.п.

3.

До лечения Д4-7, 171 н.п.

GL, 760 н.п.

133 день

GL, 760 н.п.

Приложение В3. Результаты исследования внутригенных делеций гена IKZF1 у больных

Р^позитивным В-ОЛЛ

1) Делеция 4-7

Д4-7, 157 н.п.

1 ] 1

I

>00 <юо «о 600

АТАТСТСААТТСАССССАТССАСССАТСТСАСАААТТАТТАСТАСССССАСССАТСААСТСТАСТСТА

АСТСТТТСТТСТТСААССТСАТТТССАТТТТАТТССТСААТСССТСАСССТТСТТТ

С в е С А I С СА 6 в Б А I С ТСА Б А А А 7 ТАТ ТА бТАС'С ССС А Б в ! С АТСААбТСТ А 6 Т вТААС Т в Т Т ТСТ

3 интрон / ВСТАВКА 7 интрон

./У\а/\А/УУ\.

^ Л.....^

A2-7, 23G н.п.

GL, 76g н.п.

GAATTTAATTTTGACAAAAAGGGACATGTACATTTTTGATCTAGGTCTTAGAAACGTAGAGTTTCAGA

GGATCAGCATTATCTAAACATCAAGTCTAGTGTAACTGTTTCTTCTTCAAGGTGATTTGCATTTTATT CCTGAATGCCTGAGGGTTCTTTAGACAT

G А А А С GTAGAGTTTCA GAGGATCA GC А I ТАТ С Т А А А С АТСА A G ТС ТА GT G Т А А С Т GITTCTTCTTCAAG

3) Делеция 4-7

JL . - К. »J

A4-7, 170 н.п. GL, 760 н.п.

L. j

GGTGAAATAATCTGAATTGACGGCATCCAGGGATCTCAGAAATTATTAGTACTCCGGCCTCTCGTCTA

GTGTAACTGTTTCTTCTTCAAGGTGATTTGCATTTTATTCCTGAATGCCTGAGGGTTCTTTA

ATCCAGGG ATCTCAG АААТТАТ ТА GTAC 1 С С G G С CT С TC GT CT AGT GT AAC T GT ТТСТТСТТСА

;

! A4-7, 168 н.п.

I

..........................J i '■

200 400 600 8ОО IOOO 1200