КЛИНИКОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПТИМИЗАЦИИ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ С СИНДРОМОМ КОЛИТА У ДЕТЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Смолянкин Николай Николаевич

• Смолянкин Николай Николаевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Смолянкин Николай Николаевич

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕ

ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

1.1. Клинические особенности ОКИ с синдромом колита, шигеллёза

и сальмонеллеза у детей

1.2. Антибактериальная терапия ОКИ у детей

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1.3. Методы фармакоэпидемиологических исследований

1.4. Антибиотикорезистентность - глобальная проблема

1.5. Антибиотикорезистентность шигелл и сальмонелл

1.6. Перспективы антибактериальной терапии ОКИ у детей

1.7. Клинико-фармакологическая характеристика препаратов

цефиксим (Супракс) и азитромицин (Сумамед)

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Эпидемиологическая ситуация по изучению

распространенности ОКИ с синдромом колита у детей в Смоленской области и г. Смоленске

3.2. Фармакоэпидемиологические ретроспективные исследования

по изучению ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской обл. в динамике (2002-2005 гг. и 2007-2012 гг.)

3.2.1. Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детей

г. Смоленска и Смоленской обл. в 2002-2005 гг

3.2.2. Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детей

г. Смоленска и Смоленской обл. в 2007-2012 гг

3.3. Сравнительное клиническое и бактериологическое исследование по изучению эффективности и безопасности препаратов цефиксим и

азитромицин у детей в терапии ОКИ с синдромом колита

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПТИМИЗАЦИИ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ С СИНДРОМОМ КОЛИТА У ДЕТЕЙ»

Актуальность темы

Острые кишечные инфекции (ОКИ), особенно у детей, остаются одной из важных проблем здравоохранения и относятся к числу массовых инфекционных заболеваний, оказывающих неблагоприятное влияние на здоровье и качество жизни [2,6,8,12,19,64,85].

Терапия острых кишечных инфекций у детей представляет определенные сложности в связи с повсеместным распространением полирезистентных штаммов -возбудителей ОКИ и их особенностью активно формировать устойчивость к антибактериальным препаратам. По данным литературы, широко применяемые ранее у детей такие антимикробные препараты как фуразолидон, гентамицин, хлорамфеникол, сегодня не используются в связи с доказанными их фармакокинетическими особенностями и токсичностью [8,10,33,54,55,56,57,78].

В последние годы появилась информация о высокой эффективности фторхинолонов в терапии инвазивных типов диареи, что обусловлено особенностями их фармакокинетики, биодоступностью и высокой чувствительностью к ним сальмонелл и шигелл [33,50,53,76]. Однако в России, возрастные ограничения в отношении данной группы антимикробных препаратов до сих пор не сняты, несмотря на доказанную их безопасность для детей [22,66,90,91,92].

Перспективными препаратами для терапии ОКИ представляются пероральные цефалоспорины III поколения и азитромицин из группы макролидов, которые не имеют возрастных ограничений и обладают фармакодинамической активностью в отношении сальмонелл и шигелл [2,4,12,16,21,22,88].

В научной литературе имеются единичные зарубежные публикации об их эффективности при бактериальных ОКИ у детей [98,160]. Сведений об эффективности оральных цефалоспоринов III поколения (цефиксима) и азитромицина в терапии острых кишечных инфекций с синдромом колита у детей в России на сегодняшний день не достаточно [2,16,22,24].

Оптимальной лечебной тактикой терапии ОКИ в детском возрасте является сочетание перорального приема ЛС и высокой клинической эффективности используемых антимикробных препаратов [2,8,16,66,73].

Несомненным преимуществом приема препаратов внутрь является удобство применения, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального пути введения [7,8,73,83].

Таким образом, оптимизация антимикробной терапии, основанная на локальных данных фармакоэпидемиологических исследований по выбору антимикробных препаратов, эпидемиологических особенностях ОКИ с синдромом колита в отдельном регионе, изучении и внедрении высокоэффективных антибиотиков в терапию ОКИ с синдромом колита бактериальной этиологии, а также изучение чувствительности возбудителей заболевания остается актуальной задачей здравоохранения и приоритетным направлением детской инфекционной патологии, клинической фармакологии.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ

Вопросам оптимизации антимикробной химиотерапии острых кишечных инфекций с синдромом колита у детей посвящены работы отечественных и зарубежных ученых (Вовк Е.И., 2002; Геппе Н.А., 2011; Горелов А.В., 2008; Грекова А.И., Жаркова Л.П., 2007; Захарченко С.М., 2002; Краморев С.А., 2013; Лобзин Ю.В., 2008; Мазанкова Л.Н., 2007; Милютина Л.Н., 2012; Страчунский Л.С., 2002; Тихомирова О.В., 2007; Учайкин В.Ф., 2003; Aarestrup FM., 2003;Ashkenazi S., 2003, Basuaedo W., 2003, Bennish M., 2000, David R., 2003, Guarino A., 2008, Pegues D.A., 2008; Threlfall E.J., 2003 и др.). Однако число отечественных работ, затрагивающих вопросы фармакоэпидемиологии ОКИ с позиции изучения рациональности выбора системных антибиотиков у детей, ограничено (Геппе Н.А., 2011; Горбачева Е.В., Горелов А.В., 2008; Грекова А.И., Жаркова Л.П., 2007; Захарченко С.М., 2002; Краморев С.А., 2013; Мазанкова Л.Н., 2007; Милютина Л.Н., 2012; Страчунский Л.С., 2005; Тихомирова О.В., 2006; Учайкин В.Ф., 2005). Аналогичные исследования по изучению выбора АМП и формирование вторичной антибиотикорезистентности возбудителей ОКИ с синдромом колита широко представлены зарубежными авторами (Aarestrup F.M, 2003; Ashkenazi S., 2003; Basuaedo W., 2003; Bennish M., 2000; David R., 2003; Guarino A., 2008; Pegues D.A., 2008; Threlfall E.J., 2003 и др.). Большое значение в системе мероприятий по совершенствованию антимикробной терапии ОКИ с синдромом колита у детей занимают систематические фармакоэпидемиологическия исследования их использования, однако проведенные исследования немногочисленны и затрагивают, в основном, отдельные отделения стационаров [9,12].

Актуальными направлениями являются поиск эффективных и безопасных АМП для терапии ОКИ с синдромом колита у детей, изучение локальной эпидемиологической ситуации с ОКИ и состояния антибиотикорезистентности.

В диссертации приведены результаты исследований по изучению распространенности ОКИ у детей Смоленского региона, частоты встречаемости ОКИ с синдромом колита у детей, фармакоэпидемиологических исследований рациональности и структуры выбора АМП, а также клиническая, микробиологическая эффективность и безопасность перспективных пероральных АМП (цефиксим и азитромицин) применяемых при лечении ОКИ с синдромом колита у детей в проспективном сравнительном рандомизированном клиническом исследовании. Приведены результаты чувствительности штаммов Salmonella spp., выделенных у детей с ОКИ из стационаров г. Смоленска и Смоленской области, с определением МПК к исследуемым антимикробным препаратам (азитромицин, цефиксим, цефотаксим, цефтриаксон, налидиксовая кислота, ципрофлоксацин), входящих в современные рекомендации.

Полученные результаты исследований позволили разработать и внедрить образовательные программы и административные мероприятия, направленные на повышение качества выбора АМП в терапии ОКИ с синдромом колита.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ гос. регистрации ВНТИЦ 01201167420).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать пути оптимизации антимикробной химиотерапии острых кишечных инфекций с синдромом колита у детей на основании результатов эпидемиологического, фармакоэпидемиологического, клинического и микробиологического исследований в условиях отдельного региона.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность и структуру ОКИ с синдромом колита у детей г. Смоленска и Смоленской области.

2. Оценить выбор антимикробных препаратов для терапии ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской области в динамике, с использованием фармакоэпидемиологических исследований и результатов проведенных образовательных мероприятий.

3. Определить роль шигелл и сальмонелл в структуре возбудителей ОКИ с синдромом колита у детей с определением клинических особенностей заболеваний в зависимости от возраста.

4. Определить чувствительность выделенных штаммов сальмонелл с определением МПК антибактериальных препаратов, входящих в современные рекомендации в условиях г. Смоленска и Смоленской области.

5. Изучить эффективность и безопасность азитромицина и цефиксима при терапии ОКИ с синдромом колита у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучены распространенность и структура заболеваемости острыми кишечными инфекциями среди детей с использованием эпидемиологических методов в отдельном регионе.

Впервые изучена практика применения антимикробных препаратов в динамике в условиях детского инфекционного отделения ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска с использованием фармакоэпидемиологических исследований.

Определена этиологическая роль шигелл и сальмонелл в структуре ОКИ с синдромом колита у детей в инфекционных отделениях г. Смоленска и Смоленской области.

Впервые с использованием современной стандартизированной методологии определена чувствительность штаммов Salmonella spp., выделенных у детей с ОКИ из стационаров г. Смоленска и Смоленской области, с определением МПК антимикробных препаратов, входящих в современные рекомендации.

Впервые изучены клиническая, микробиологическая эффективность и безопасность азитромицина и цефиксима в терапии ОКИ с синдромом колита у детей г. Смоленска и Смоленской области.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Получены систематизированные данные о распространенности ОКИ с синдромом колита у детей в Смоленском регионе по результатам проведенных эпидемиологических исследований.

Произведена оценка рациональности выбора антимикробных препаратов для терапии ОКИ с синдромом колита у детей с использованием фармакоэпидемиологических исследований, и разработаны мероприятия по оптимизации их использования, позволивших исключить применение малоэффективных и токсичных антибиотиков.

Доказано, что основным возбудителем ОКИ с синдромом колита у детей в Смоленском регионе являются микроорганизмы Salmonella spp.

Определена чувствительность штаммов Salmonella spp. с определением МПК антимикробных препаратов, входящим в современные рекомендации, у детей в Смоленском регионе.

Доказано, что наибольшей фармакодинамической активностью в отношении сальмонелл обладают: азитромицин, цефиксим, цефотаксим и ко-тримоксазол.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные собственные результаты согласуются с основными положениями и принципами доказательной медицины. При проведении работы соблюдались правила научных исследований.

Теоретической и методологической основой исследования послужили фундаментальные труды зарубежных и отечественных ученых в области детских инфекций, фармакоэпидемиологии, клинической фармакологии и медицинской статистики.

Распространенность ОКИ с синдромом колита изучалась по данным статистики Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Смоленской области по заболеваемости ОКИ за период с 2009 по 2016 гг. и анализа карт стационарных больных детей, госпитализированных в детское инфекционное отделение в период 2009-2012 гг.

Для изучения выбора АМП при лечении ОКИ в педиатрической практике методом сплошной выборки анализировались карты (282 карты за период 2002 -2005 гг.), (297 карт 2007 - 2012 гг.) стационарных больных детей (ф.003-у) детского инфекционного отделения №5 ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска. Учитывались возрастные группы пациентов, этиологическая структура острых кишечных инфекций, степень тяжести, выбор и частота назначения АМП, пути введения, частота назначения моно- и комбинированной антибактериальной терапии.

Для проведения проспективного клинического исследования (КИ), согласно правилам ОСР, был разработан протокол КИ, вошедший в план научных исследований НИИ антимикробной химиотерапии, и утвержденный локальным этическим комитетом при ГБОУ ВПО СГМУ.

Клиническая эффективность и безопасность цефиксима и азитромицина у детей с острыми кишечными инфекциями с синдромом колита изучалось в проспективном открытом сравнительном клиническом и бактериологическом исследовании с использованием карт стационарного больного (ф.003-у) и специальных индивидуальных регистрационных карт (ИРК), разработанных автором. ИРК включала: критерии включения и исключения пациента в исследование, информация о пациенте (пол, дата рождения, масса тела); данные анамнеза, ежедневную оценку общего состояния и симптомов ОКИ на фоне проводимой терапии. Обращалось внимание на возможные нежелательные явления в ходе терапии. Клинические особенности течения острых кишечных инфекций с синдромом колита у госпитализированных детей определялось ежедневной оценкой синдрома интоксикации, абдоминального синдрома, рвоты, метеоризма, кишечного синдрома (частота стула, наличие и характер патологических примесей), тенезмов, степень тяжести, наличие симптомов эксикоза. Оценка клинической эффективности препарата по динамике клинических синдромов ОКИ проводилась на 3 сутки и 5 сутки терапии АБ. Оценка микробиологической эффективности исследуемого препарата осуществлялась через 3 суток после отмены препарата.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Заболеваемость острыми кишечными инфекциями среди детей Смоленского региона сохраняется на стабильно высоких цифрах. Среди ОКИ бактериальной этиологии ведущие позиции у детей занимает сальмонеллез, превышая заболеваемость взрослых в 2 раза. Заболеваемость шигеллезом в Смоленском регионе за весь период наблюдения имеет стойкую тенденцию к снижению.

2. Результаты фармакоэпидемиологических исследований и проведенные образовательные мероприятия среди врачей привели к сокращению длительности курсов антибактериальной терапии, преимущественному назначению цефалоспоринов III поколения в виде монотерапии, значительному снижению частоты использования малоэффективных, токсичных АМП, при сохраняющейся высокой частоте антибактериальной терапии ОКИ у детей Смоленского региона.

3. Антимикробные препараты Азитромицин и Цефиксим продемонстрировали высокую клиническую эффективность в терапии ОКИ с синдромом колита у детей (96,6% и 92,9%).

4. Микробиологические исследования in vitro с исследованием МПК, антимикробных препаратов, используемых в терапии сальмонеллеза позволили определить уровень резистентности штаммов сальмонелл, что даёт возможность прогнозировать эффективность антимикробной терапии ОКИ.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Степень достоверности результатов исследования достигнута за счет применения в качестве методологической базы фундаментальных трудов зарубежных и отечественных ученых в области фармакоэпидемиологии, клинической фармакологии и медицинской статистики.

По результатам исследований опубликовано 10 научных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2011, 2012), Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2013), Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии (Москва, 2011, 2014), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Смоленск, 2014), заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФДПО, инфекционных болезней с курсом эпидемиологии, клинической фармакологии, поликлинической педиатрии, педиатрии ФДПО, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ (протокол №14 от 17 февраля 2017 г.)

Основные положения диссертационной работы представлены на врачебных конференциях областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая больница №1» г. Смоленска, внедрены в работу ЛПУ: областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая больница №1» г. Смоленска; областного государственного

бюджетного учреждения здравоохранения «Ярцевская центральная районная больница» Смоленская область, г. Ярцево; государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Климовская центральная районная больница» Брянская область, г. Климово, излагаются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедрах инфекционных болезней у детей, инфекционных болезней с эпидемиологией, госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФДПО, клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.

Диссертационная работа получила положительную оценку на заседании Проблемной комиссии «По охране материнства и детства» ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ (протокол № 1 от 30 января 2017 г.).

Диссертационная работа получила положительную оценку на заседании кафедры общей и клинической фармакологии медицинского института Российского университета дружбы народов (выписка из протокола 0300-21/8 26.04.2017).

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ

ЭТАПЕ

Острые кишечные инфекции (ОКИ) - это группа инфекций, характеризующихся фекально-оральным механизмом передачи, локализацией возбудителей в кишечнике человека и ведущим острым диарейным синдромом. ОКИ могут быть обусловлены бактериями, вирусами и простейшими, относящимися, к 17 семействам и 33 родам [5,13,53].

Острые кишечные инфекции (от легкого недомогания до тяжелейших заболеваний, приводящих к глубокому обезвоживанию и гибели за несколько часов) по распространенности занимают второе место в мире после ОРЗ [6,13,85].

Заболеваемость детей до 5 лет колеблется от 2-3 случаев на 1 ребенка в год в развитых странах и до 10-18 случаев на 1 ребенка в год в развивающихся. В Азии, Африке и Латинской Америке острые кишечные инфекции являются не только ведущей причиной заболеваемости детей (приблизительно 1 млрд случаев в год), но и одной из главных причин их смерти [5,62].

Ежегодно во всем мире от кишечных инфекций умирает 4-6 млн детей, то есть 12600 детей в день. В США ежегодно регистрируется около 76 млн случаев таких болезней, которые приводят к 325 тыс. случаям госпитализации и 5000 смертей. В некоторых районах земного шара смерть детей в 50% случаев непосредственно связана с кишечными инфекциями. Кроме того, они косвенно способствуют повышению заболеваемости другими инфекциями, так как ведут к истощению и, вследствие этого, к снижению сопротивляемости [5,6,62].

Примерно от 20 до 70% случаев (по данным разных авторов) ОКИ приходится на заболевания с неустановленной этиологией [5,18,19,60,67,68,69,73,85]. Это можно считать следствием общепринятого для ОКИ «синдромального» принципа установления диагноза, который полностью оправдывает себя при заболеваниях, не имеющих эпидемического характера [5,43,52,64,73]. А также недостаточным уровнем оснащенности лабораторной службы в отдельных регионах [5,60,69].

В настоящее время принято классифицировать кишечные инфекции по этиологическому фактору, подтвержденному на основании лабораторных методов диагностики, что позволяет выявлять нозологические формы ОКИ (шигеллез, сальмонеллез и др.). Несмотря на значительные достижения в изучении особенностей патогенеза и клинических проявлений, этиология ОКИ при использовании только «традиционных» лабораторных исследований (бактериологического и серологического) в 20-70% случаев остается нераспознанной [19,21,22,51,58,60]. Это может быть связано, как с несовершенством бактериологической лабораторной службы, так и ростом удельного веса в структуре ОКИ у детей в последние годы вирусных кишечных инфекций [13,18,19,44,50,51,58,60,68,69]. Выявление последних многим практическим лабораториям затруднительно, а установление диагноза, из-за однотипности клинических проявлений, представляет определенные трудности для практического врача, особенно в начальном периоде заболевания [11,52,60,67].

Острые кишечные инфекции встречаются как в виде спорадических случаев, так и в виде эпидемических вспышек, вплоть до пандемий. Для большинства ОКИ бактериальной этиологии характерен летне-осенний подъем заболеваемости, для вирусных диарей - осенне-зимний период года [5,35,44,52,53,67,68,69].

Источником инфекции кишечной группы является человек и/или животные. Ведущий путь передачи для детей раннего возраста - контактно-бытовой, для детей старшего возраста и взрослых - пищевой или водный [35,44,58,69,82,85].

При ОКИ, протекающих с бактериемией возможно внутриутробное инфицирование плода [82,85].

В течение последнего десятилетия в этиологической структуре ОКИ превалируют вирусные возбудители и вирусно-бактериальные ассоциации - на их долю приходится до 70% заболеваний с установленной этиологией [13,34,35,60,67,68,69,80]. Однако среди ОКИ с синдромом колита большое значение имеют грамотрицательные патогенные бактерии (шигеллы, сальмонеллы и др.), вызывающие наиболее тяжелые формы ОКИ [13,18,19].

В европейских странах частота острой инфекционной диареи у детей первых 3-х лет составляет 0,5-1,9 эпизодов в год [134]. На долю острого гастроэнтерита приходится до 1,8 млн. смертельных исходов у детей младше 5 лет или около 17% всех летальных исходов в детском возрасте. Несмотря на то, что за последние 40 лет заболеваемость острым гастроэнтеритом практически не изменилась, смертность существенно снизилась: с 4,6 млн. в 70-е годы до 2,5 млн. в 90-е [100,133,134].

В России проблема ОКИ также достаточно актуальна. По данным Роспотребнадзора, в 2010 г. было зафиксировано более 863 тыс. ОКИ, из них более 543 тыс. (63%) - у детей с динамикой роста по сравнению с 2009 г. на 16% [18,63]. В 2013 г. заболеваемость ОКИ установленными возбудителями составила 153,4 на 100 тыс. населения (2012 г. - 154,8 и 2011 г. - 149,5). Ежегодная заболеваемость детей в нашей стране достигает 600-800 тыс. случаев в год. Показатель заболеваемости детей до 17 лет в 2013 г. составил 671,1 на 100 тыс. (2012 г. - 670,9, 2011 г. - 649,3), наиболее пораженными группами оказались дети до года (показатель заболеваемости - 2654,3 на 100 тыс.) и дети 1-2 лет (2 175,9 на 100 тыс.) [64]. В 2015 г. показатель заболеваемости ОКИ в Российской Федерации составил 545,89 на 100 тыс. населения, что практически не отличается от показателя 2014 г. При этом на долю ОКИ неустановленной этиологии приходится 63,44% случаев [19]. Среди ОКИ установленной этиологии в 2015 году

преобладали (60%) вирусные инфекции. При этом 84,5% случаев ОКИ вирусной этиологии приходится на ротавирусную инфекцию [19].

Источником инфекции при ОКИ у детей всегда являются больные и носители, в отношении детей раннего возраста источником заражения может выступать и ухаживающий медицинский персонал [82,85]. У детей первого года жизни на сегодняшний день преобладают вирусные диареи [13,19,58,60,67]. А среди ОКИ бактериальной этиологии значительное место занимают сальмонеллезы, а также кишечные инфекции, вызванные условно-патогенной флорой (УПФ) [34,35,58,69].

Уделяя более пристальное внимание инвазивным формам ОКИ протекающими с синдромом колита (сальмонеллез, шигеллез) можно отметить, что на территории России, начиная с 2003 года заболеваемость сальмонеллезом, остается на стабильных цифрах: около 7% в структуре ОКИ за год с тенденцией к незначительному снижению. Так, в 2009 году заболеваемость сальмонеллезом в РФ зарегистрирована 35,2/100 тыс. населения, в 2011 - 2012 гг. 36,1 - 36,6 / 100 тыс. населения, в 2014 - 2015 гг. 29,12 - 25,28 / 100 тыс. населения соответственно [16,17]. По-прежнему сохраняется вспышечная заболеваемость, причем дети активно вовлечены в эпидемический процесс, составляя в таких ситуациях более 40% всех заболевших [17].

В этиологической структуре доля сальмонеллы группы D (5. вМвгШШз) в последние десятилетия составляет 78—81 % от всех диагностированных случаев. Но в последние годы появились данные о возрастающей роли сальмонелл группы С (Б. Ы/аШз), что свидетельствует о формировании новых резервуаров возбудителя в природе и требует дальнейших исследований для определения возможных источников инфекции, не имеющих большого значения в предыдущие годы [15,53].

Также последнее десятилетие характеризовалось значимым снижением заболеваемости бактериальной дизентерией: так еще в 1999 году на 100 тыс.

населения регистрировали 147,7 случаев, а в 2009 году эта цифра упала до 12,38/100 тыс. населения, в 2013 - 2014 гг. - 8.29 - 7.39 / 100 тыс. населения.

Заболеваемость в 2015 году бактериальной дизентерией в стране также продолжает снижаться, и зарегистрирована на уровне 6,7 / 100 тыс. населения [16,17]. Сохраняется неравномерное распределение заболеваемости по субъектам Российской Федерации, вплоть до отсутствия случаев заболеваний, что в значительной степени зависит от социально-экономических условий жизни населения, обращаемости граждан и качества регистрации инфекционных заболеваний [16,17]. Наиболее вовлекаемыми в эпидемический процесс остаются дети до 17 лет, доля которых среди всех заболевших бактериальной дизентерией возросла с 53 % в 2011 г. до 60 % в 2015 г. Заболеваемость в этой возрастной группе составила 20,72 на 100 тыс. населения (2014 г. - 23,5 на 100 тыс. населения, 2013 г. - 25,9, 2012 г. - 31,4, 2011 г. - 30,2). Среди бактериологически подтвержденных случаев в 2015 г. удельный вес возбудителей оказался примерно одинаков: дизентерия Флекснера - 53,5 %, дизентерия Зонне - 44,4 % [17]. Тем не менее, в структуре причин вспышечной заболеваемости шигеллы, по-прежнему, сохраняют свои позиции: несмотря на то, что ежегодный удельный вес шигеллезов-2-3 % и именно они формируют массовые вспышки инфекции [16,17,42,52].

1.1. Клинические особенности ОКИ с синдромом колита (шигеллёза и

сальмонеллеза) у детей

В отсутствии лабораторного подтверждения, диагноз верифицируется по топической локализации патологического процесса (гастрит, энтерит, гастроэнтерит, колит и др.) и ведущего клинического синдрома, определяющего тяжесть заболевания (токсикоз с эксикозом, нейротоксикоз, инфекционно-

токсический шок и др.) [2,4,12,35,41,50,71,74,75]. Колитический синдром определяют по наличию примеси слизи, зелени или крови в стуле, что свидетельствует о бактериальной этиологии [2,12,48,62,71,74].

Выделяют следующие особенности ОКИ с синдромом колита:

- наличие жидкого стула с примесями слизи и, не редко, прожилок крови;

- небольшой (50-150 мл) или значительный в начале заболевания объем испражнений, который быстро уменьшается при нарастании частоты последующих дефекаций;

- в динамике заболевания стул приобретает скудный, бескаловый, слизисто-кровянистый характер («ректальный плевок»), что не приводит к серьезным водно-электролитным нарушениям (при типичном колитическом варианте шигеллеза);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смолянкин Николай Николаевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахметова, Л.И. Чувствительность к антимикробным препаратам штаммов шигелл и сальмонелл, выделенных в Екатеринбурге [Текст] / Л.И. Ахметова, С.М. Розанова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. -№ 3. - С. 58-62

2. Бехтерева, М.К. Принципы антимикробной терапии острых кишечных инфекций у детей [Текст] / М.К. Бехтерева, В.В.Иванова, С.Г.Семенова, И.В. Раздьяконова // Педиатрия - 2015. - №2. - С. 51 - 56.

3. Веселов, А.В. Азитромицин: современные аспекты клинического применения [Текст]/ А.В. Веселов, Р.С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2006. - Т 8, № 1. - С.18 - 32.

4. Вовк, Е.И. Острые кишечные инфекции в практике врача скорой медицинской помощи [Текст]/ Е.И. Вовк, А.А. Машарова // Лечащий врач - 2002. - №3. С. 20 - 24.

5. ВОЗ Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http://doktor.medkrug.ru/web/portal/doc/a1/dd/doc51e28024ec365.pdf ВОЗ Всемирная организация здравоохранения/ 2001.WH0/CDS/CSR/DRS/2001.8, Женева.

6. Волосовец, А.П. Пероральные цефалоспорины в практике современной педиатрии [Текст] / А.П. Волосовец // «Новости медицины и фармации» - 2008. -тематический номер №236. - С. 11-13.

7. Геппе, Н.А. Проблемы антибактериальной терапии при кишечных инфекциях у детей [Текст] / Н.А. Геппе, А.В. Горелов // Медицинский совет. -2011. - №5-6. - С. 22-24.

8. Грекова, А.И. Фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии шигеллёзов у детей [Текст] / А.И. Грекова //Материалы Конгресса детских инфекционистов. Москва. - 2005. - С. 136.

9. Грекова, А.И. Выбор антибактериальной терапии острых кишечных инфекций у детей (результаты многоцентрового аналитического исследования) [Текст] / А.И. Грекова, Л.П. Жаркова // Педиатрическая фармакология. - 2007. -№4, Т.4. - С. 16-19.

10. Голубев, А.О. Клинико-иммунологические особенности сочетанных сальмонеллезов у детей и иммунотерапия постинфекционного бактерионосительства [Текст] / Автореферат кандидатской диссертации медицинских наук: 14.01.09 / Голубев Андрей Олегович. - М. 2013. - 22 с.

11. Горбачева, Е.В. Рациональная антибактериальная терапия острых кишечных инфекций у детей на примере Дальневосточного Федерального округа (фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические аспекты, неблагоприятные побочные реакции) [Текст] / Автореферат докторской диссертации медицинских наук: 14.03.06 / Горбачева Елена Валентиновна. - Волгоград. 2014. - 37 с.

12. Горелов, А.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей [Текст]: пособие для врачей. / А.В. Горелов, Л.Н. Милютина, Д.В. Усенко. - Москва, 2006. - 109 с.

13. Горелов, А.В. Комплексная терапия острых кишечных инфекций у детей [Текст] / А.В. Горелов, Д.В. Усенко, Л.И. Елезова // Лечащий врач. - 2008. - № 4. -С. 94-95.

14. Горелов, А.В. Терапия острых кишечных инфекций у детей в современных условиях [Текст] / А.В. Горелов // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т.3. -№ 4. - С. 72-78.

15. Гончар, Н.В. Заболеваемость детей сальмонеллезом и уровень резистентности клинических штаммов сальмонелл к антибактериальным

препаратам в Санкт-Петербурге [Текст] / Н.В. Гончар, И.В. Лазарева, С.В. Рычкова // Журнал инфектологии. - 2015. - № 1. - С. 80-86.

16. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/7cd/gosudarstvennyy-doklad-o-sostoyanii-sanitarno_epidemiologicheskogo-blagopoluchiya-naseleniya-v-rossiyskoy-federatsii-v-2012-godu.pdf - (дата обращения: 01.08.16).

17. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015 году» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/486/gd_2015_ds.pdf - (дата обращения: 11.12.16).

18. Гуарино, А. Тактика ведения детей с острым гастроэнтеритом на догоспитальном этапе: внедрение международных рекомендаций в практику педиатра / А. Гуарино и соавт. // Русский медицинский журнал. Педиатрия. - 2014. - № 21. - С. 1483-1488.

19. Гуарино, А. Ведение детей с острым гастроэнтеритом на педиатрическом участке (рекомендации ESPGHAN-2014) / А. Гуарино, И.Н. Захарова, Н.Г. Сугян // Медицинский совет. - 2016. - № 1. - С. 148-156.

20. Гурьева, О.В. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы этиотропной терапии сальмонеллеза Enteritidis у детей [Текст] / Автореферат кандидатской диссертации медицинских наук: 14.02.10; 14.02.02 / Гурьева Ольга Васильевна. — М. 2010. - 25 с.

21. Гюлазян, Н.М. Клинико-патогенетическое значение бактериальных токсинов в развитии особенностей течения острых кишечных инфекций [Текст] /

Автореферат кандидатской диссертации медицинских наук:14.00.10 / Гюлазян Наира Мартуновна. - М. 2009. - 47 с.

22. Дехнич, А.В. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования [Текст] / А.В. Дехнич, И.А. Эйдельштейн, А.Д. Нарезкина// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2002. — Т.4, — №4. - С. 325 - 336.

23. Елиусизова, А.Б. Чувствительность к фторхинолонам сальмонелл в Сибири и на Дальнем Востоке [Текст] / А.Б. Елиусизова, Ф.Н. Шубин, Н.А. Кузнецова // Тихоокеанский медицинский журнал - 2010. - № 4. - С. 51-54.

24. Жаркова, Л.П. Азитромицин: что нужно знать педиатру [Текст] / Л.П. Жаркова // Фарматека. - 2007. - №17. - С. 31-37.

25. Захаренко, С.М. Невсасывающиеся антибиотики в терапии острых кишечных инфекций [Электронный ресурс] / С.М. Захаренко // РЖМ (Русский медицинский журнал). - 2002. - №3. - Режим доступа: http://twksuzp.rmj.ru/articles_6602.htm

26. Иванов, А.С. Современные представления об антибиотикорезистентности и антибактериальной терапии сальмонеллёзов [Текст] / А.С. Иванов // Клиническая Микробиология Антимикробная Химиотерапия. - 2009. - №11, (Т.4). - С. 305-326.

27. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2015 года (по данным формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях») [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-

materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=5525 - (дата обращения 10.02.2016).

28. Каджаева, Э.П. Этиологическая структура и вопросы этиотропной терапии острых кишечных инфекций бактериальной этиологии у детей [Текст] / Автореферат кандидатской диссертации медицинских наук: 14.00.10 / Каджаева Эльмира Петровна. — М. 2006. - 23с.

29. Кафтырева, Л.А. Диагностика внекишечных сальмонеллезов и особенности определения чувствительности сальмонелл к антибиотикам [Текст] / Л.А. Кафтырева, С.А. Егорова, М.А.Макарова, В.Н. Краева // Справочник заведующего КДЛ. - 2016. - №12. - С. 70 - 79.

30. Кафтырева, Л.А. Характеристика биологических свойств возбудителя брюшного тифа, зарегистрированного на ряде территорий Российской Федерации в 2005-2007 гг. [Текст] / Л.А. Кафтырева, С.А. Егорова, М.А.Макарова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009. - № 1. - С. 35-37.

31. Кафтырева, Л.А. Резистентность энтеробактерий к антимикробным препаратам выбора при лечении острых кишечных инфекций [Текст] / Л.А. Кафтырева, С.А. Егорова, Е.А. Кожухова, М.А. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2009. - № 5. - С. 699-704.

32. Козырева, В.К. Независимое приобретение резистентности к хинолонам у клональнородственных нозокомиальных штаммов Salmonella Typhimurium вследствие гипермутабельности [Текст] / В.К. Козырева, М.В. Эйдельштейн, Д.В. Тапальский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - № 2. - С. 153-161.

33. Козлова, Н.С. Антибиотикорезистентность сальмонелл, выделенных в Санкт-Петербурге и Ленинградской области в 1992 2000 гг. [Текст] / Н.С. Козлова// Клиническая Микробиология Антимикробная Химиотерапия. - 2001. -Приложение 1. - С. 20.

34. Краморев, С.А. Острые кишечные инфекции у детей [Текст] / С.А. Краморев// Здоровье ребенка. Киев. - 2013. - №3. - С.- 46.

35. Крамарев, С.О. Досвщ застосування орального цефалоспорину III поколшня цефшсу (цефшсиму) в терапп гострих кишкових шфекцш у дггей [Текст] / С.О. Крамарев, О.А. Дмг^ева // Здоровье Украины. Киев. - 2007. - № 11-12. -C.70-71.

36. Клинические рекомендации «Сальмонеллез у взрослых» [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://nnoi.ru/uploads/files/Salmonelles.pdf . - 2015.

37. Клинические рекомендации по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (2015) [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/minzdrav/clinical-recommendations/.

38. Лобзин, Ю.В. Анализ врачебных предпочтений при выборе антимикробных препаратов для лечения острых кишечных инфекций [Текст] / Ю.В. Лобзин, С.М. Захаренко// Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №7. -С. 16-22.

39. Лобзин Ю.В., Практические рекомендации по ведению пациентов с инфекционной диареей по материалам рекомендаций Американского общества инфекционных болезней. Методические рекомендации для клиницистов [Текст]/ Ю.В. Лобзин, С.Б. Якушин, С.М. Захаренко//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - № 2. С. 163-182.

40. Малеев, В.В. Актуальные проблемы, итоги и перспективы изучения острых кишечных инфекций / В.В. Малеев, А.В. Горелов, Д.В. Усенко, К.И. Кулешов // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014. - № 1. - С. 4.

41. Мазанкова, Л.Н. Особенности диагностики и клинического течения смешанных форм кишечных инфекций у детей [Текст] / Л.Н. Мазанкова, Н.В. Воротынцева, И.Ш. Трефилова // Материалы 1-й конференции РГМУ Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей.- 1994. - С.79-81.

42. Мазанкова, Л.Н. Современная этиологическая структура и варианты течения смешанных кишечных инфекций у детей [Текст]/ Л.Н. Мазанкова, Н.О. Ильина // Детские инфекции. - 2007.- №2. - С. 65-68.

43. Малый, В.П. Общая характеристика острых кишечных инфекций [Текст] / В.П. Малый // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2010. -№7. - С.14-30.

44. Милютина, Л.Н. Клинические аспекты лекарственной резистентности сальмонеллеза enteritidis у детей [Текст] / Л.Н. Милютина, И.С. Цешковский, О.В. Гурьева // Материалы 3-го конгресса педиатров-инфекционистов: «Узловые вопросы борьбы с инфекциями», Санкт-Петербург. - 2004.- С.160.

45. Милютина, Л.Н. К вопросу об этиотропной терапии сальмонеллеза enteritidis у детей [Текст] / Л.Н. Милютина, И.С. Цешковский, О.В. Гурьева// Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы», Санкт- Петербург. - 13 октября 2005. - С. 83.

46. Милютина, Л.Н. Вопросы этиотропной терапии сальмонеллеза enteritidis у детей [Текст] / Л.Н. Милютина, С.Ш. Рожнова // Тезисы 7-го Всероссийского съезда инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных», Нижний Новгород. - 2006. - С.93-94.

47. Милютина, Л.Н. Эволюция лекарственной резистентности Salmonella enteritidis, выделенных от детей [Текст] / Л.Н. Милютина // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - № 2. - С. 44 - 47.

48. Милютина, Л.Н. Актуальные проблемы современных кишечных микст-инфекций у детей / Л.Н. Милютина, А.О. Голубев // Сборник докладов научной конференции «Инновационные технологии в области образования и медицины». Арад (Израиль), 2012. - С. 139-147.

49. Молочный, В.П. Этиологическая структура острых кишечных инфекций у детей г. Хабаровска [Электронный ресурс]/ В.П. Молочный, Л.И. Заварцева, А.Т. Подколзин, В.И.Резник //Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - Режим доступа: http: //www.fesmu.ru/dmj/20144/2014405.aspx

50. Новокшонов, А.А. Патогенетическое обоснование оптимальной терапии ОКИ у детей [Текст] / А.А. Новокшонов, Л.Н. Мазанкова, Н.В. Соколова // Детские инфекции. - 2002. - № 1. - С. 32-37.

51. Онищенко, Г.Г. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 26 апреля 2010 г. N 36 "Об утверждении СП 3.1.7.2616-10 "Профилактика сальмонеллеза" [Электронный ресурс] / Г.Г. Онищенко // Режим доступа: http: //www.rg.ru/2010/06/23/salmonel-dok. html

52. Онищенко, Г.Г. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 19 марта 2010 г. N 21 г. Москва "О профилактике острых кишечных инфекций" [Электронный ресурс] / Г.Г. Онищенко // Режим доступа: http://www.rg.ru/2010/04/30/profilaktika-dok.html

53. Онищенко, Г.Г. Заболеваемость острыми кишечными инфекциями в Российской Федерации [Текст] / Г.Г. Онищенко //Иммунология. - 2008. - № 1. - С. 18-23.

54. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2010. - 169 с.

55. Плоскирева, А.А. Алгоритм терапии острых кишечных инфекций у детей [Текст] / А. А. Плоскирева, А. В. Горелов // Лечащий врач. 2016. - №3. - С. 55 - 58.

56. Плоскирева, А.А. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей: клиника, диагностика, терапия [Текст] / Диссертация доктора медицинских наук: 14.01.09 / Плоскирева Антонина Александровна. - М. 2016. 517 с.

57. Подколзин, А.Т. Астровирусная инфекция в Российской Федерации [Текст] / А.Т. Подколзин, Т.А. Коновалова, М.Л. Яковенко// Вопросы вирусологии: научно-теоретический журнал. - 2013. - том 58, N 3. - С. 32-37

58. Подколзин, А.Т. Эпидемиологическая и клиническая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии в Российской Федерации [Текст] / Автореферат докторской диссертации медицинских наук: 14.02.02; 14.01.09 / Подколзин Александр Тихонович. — М. 2015. 46с.

59. Практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации «Острая диарея» [Электронный ресурс]//Режим доступа: http://www.volgmed.ru/uploads/files/2013-3/17450

prakticheskie_rekomendacii_vsemirnoj_gastroenterologicheskoj_organizacii_vgo_ostray a_diareya_2008.pdf. - 2008.

60. Раков, А. В. Особенности сальмонеллезной инфекции вызванной сальмонеллой Enteritidis, не содержащей плазмиды вирулентности [Текст] / А.В. Раков, Ф.Н. Шубин, Н.А. Кузнецова // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2010. - № 2. - С. 31-34.

61. Решедько, Г.К. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. [Текст]/ Г.К. Решедько, Е.Л. Рябкова, А.Н. Фаращук // Клиническая микробиология антимикробная химиотерапия. - 2006. -Том 8. - С. 232-248.

62. Руженцова, Т.А. Особенности применения антибактериальной терапии у детей при острых кишечных инфекциях [Текст] / Т.А. Руженцова, А.А. Плоскирева, Л.Н. Милютина, А.В. Горелов // Медицинский совет. - 2016. - №1. -С. 98 - 101.

63. Секачева, М.И. Острая диарея в практике врача-клинициста [Текст] / М. И. Секачева // Болезни органов пищеварения (для специалистов и врачей общей практики). - 2002. - N 1. - C. 16-19.

64. Сидоренко, С.В Молекулярные основы резистентности к антибиотикам [Текст] / С.В. Сидоренко //Успехи биологической химии. - 2004. - Т44. - С. 263-306.

65. Страчунский, Л.С. Антимикробная резистентность шигелл в Смоленской области в 1998-1999 годах [Текст] / Л.С. Страчунский, О.И. Кречикова// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - №2. - С. 65 - 68.

66. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная химиотерапия [Текст] / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов/ / Руководство для врачей Москва: Боргес. - 2002. - 436 с.

67. Страчунский, Л.С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России [Текст] / Л.С. Страчунский, Богданович Т.М.// Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. - Москва. - 2002.

68. Страчунский, Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии [Текст] / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов // Смоленск. МАКМАХ. - 2007. - С. 77-83.

69. Солодовников, Ю.П. Территориальные различия в этиологической структуре шигеллезов [Текст] / Ю.П. Солодовников // ЖМЭИ 1992. - №4. - С. 58-62.

70. Тимофеева, Г.А. Острые кишечные инфекции у детей [Текст] / Г.А. Тимофеева, А.В. Цинзерлинг // Ленинград. - 1984.- С.304.

71. Тимченко, В.Н. Инфекционные болезни у детей [Текст] / учебник для студентов /В.Н. Тимченко. - СПб Спецлит. - 2008. - 607 с.

72. Тихомирова, О.В. Опыт использования пероральной формы цефалоспорина III поколения в терапии бактериальных кишечных инфекций у детей [Текст] / О.В. Тихомирова, О. И. Ныркова, А.С. Кветная // РМЖ (Русский медицинский журнал). - 2007. - №1. - С.31-32.

73. Учайкин, В.Ф. Современные подходы к лечению ОКИ у детей [Текст] / В.Ф. Учайкин, А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова // Педиатрия. - 1996. - № 3. - С. 49-54.

74. Учайкин, В.Ф. Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение) [Текст]: пособие для врачей / В.Ф. Учайкин. - Москва, 2003. - 54 с.

75. Усенко, Д.В. Острые кишечные инфекции у детей в практике педиатра [Текст]/ Д.В. Усенко, А.А. Плоскирева, А.В. Горелов// Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Том 13 №3. - С.12-20.

76. Усенко, Д.В. Острые кишечные инфекции у детей с атопическим дерматитом: клинико-иммунологические особенности, тактика терапии и

реабилитации [Текст] / Автореферат докторской диссертации медицинских наук: 14.01.09 / Усенко Денис Валерьевич. — М. 2013. 44 с.

77. Халиуллина, С.В. Антибиотикорезистентность современных возбудителей внебольничных бактериальных кишечных инфекций у детей [Текст]/ С.В. Халиуллина, В.А. Анохин // Практическая медицина. - 2010. - Т.1, №40. - С.33-38.

78. Эйдельштейн М.В. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России [Текст] / М.В.Эйдельштейн, Л.С. Страчунский// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Т.7. - №4, -С. - 323-336.

79. Яковлев, В.П. Рациональная антимикробная фармакотерапия [Текст]: руководство для врачей / В.П.Яковлев, С.В. Яковлев. - Москва: Литтерра, 2003. -1004 с.

80. Яковлев, В.П. Хинолоны и фторхинолоны [Текст] / В.П. Яковлев, С.В. Яковлев [и др.] // Рациональная антимикробная фармакотерапия: Рук. для практикующих врачей; Под ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева.// - Москва: Литтерра, 2005. - С. 134-140.

81. Aarestrup, F.M. Is it time to change fluoroquinolone breakpoints for Salmonella spp.? [Text] / F.M. Aarestrup, C. Wiuff, K. Molbak //- J. Antimicrob Agents Chemother. - 2003. - т.47. - Р.827-829.

82. Amsden, G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides - an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? [Text] / G.W.Amsden// J. Antimicrob Chemother. - 2005. - №55. - Р.10-21.

83. Archambaud, M. New extended-spectrum TEM-type beta-lactamase from Salmonella enterica subsp. enterica isolated in a nosocomial outbreak [Text] / M. Archambaud, G. Gerbaud //- Antimicrob Agents Chemother. - 1995. - №2. - Р. 458461.

84. Archambaud, M. Possible in-vivo transfer of ß-lactamase TEM-3 from Klebsiella pneumoniae to Salmonella kedougou [Text] / M. Archambaud, G. Gerbaud, E. Labau E.// J Antimicrob Chemother. - 1991. - №27. - P.427-36.

85. Ashkenazi, S. Growing antimicrobial resistance of Shigella isolates [Text] / S. Ashkenazi, I. Levy, V. Kazaronovski// - Antimicrob Chemother. - 2003. - 51. -P.427-9.

86. Atmar, R.L. Diagnosis of Noncultivatable Gastroenteritis Viruses, the Human Caliciviruses [Text] / R.L. Atmar, M.K. Estes // Clinical microbiology reviews. - 2001. - P. 15-37.

87. Basualdo, W. Randomized comparison of azithromycin versus cefexime for treatment of shigellosis in children [Text] / W. Basualdo, A. Arbo//- The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2003. - №22. - P.374-377.

88. Bell, S.C. Macrolides in cystic fibrosis [Text] / S.C. Bell, S.L. Senini, J.C. McCormack, et al. // Chron Respir Dis. - 2005. - №2. - P.85-98.

89. Bennish, M. Bacterial diarrhea in children: syndromal or ethiological therapy [Text] / M. Bennish// Tufts University, Boston, USA KMAKC. - 2000. - T 2, N 2. -P.57-58.

90. Biedenbach, D. Occurrence and susceptibility profiles of pathogens causing gastroenteritis in North America and Europe: report from SENTRY antimicrobial surveillance program [Text] / D. Biedenbach, J. Stephen, R.N. Jones.//- Proceedings of the 62th ICAAC; San Diego, USA; 2012. - Abstract C2. - P.314.

91. Bosnar, M. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin [Text] / M. Bonsar, Z. Kelneric, V. Munic, [et al.] // - Antimicrob Agents Chemother. - 2005. - T. 49. - P.23-72.

92. Bronzwaer, S.L. A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance [Text] / S.L. Bronzwaer , O. Cars, U. Buchholz e.a. // Emerg Infect Dis. - 2002. - №8. - P. 278-282.

93. Burke, J. Summary report of worldwide antibiotic resistance: international task forces on antibiotic [Text] / J.Burke, S. Levy // Rev Infect Dis. -1985. - V7(№4). - P. 560564.

94. Butler, T. Comparative efficacies of azithromycin and ciprofloxacin against experimental Salmonella typhimurium infection in mice [Text] / T. Butler, A.E. Girard // J Antimicrob Chemother. -1993. - №31. - P.313-319.

95. Butler, T. Treatment of typhoid fever with azithromycin vs chloramphenicol in randomized multicenter trial in India [Text] / T. Butler, C.B. Spidhar, M.K. Daga, [et al.] // In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto. - 1997. - abstr. P. 18.

96. Buck, M.L. Pediatric therapy update: azithromycin [Text] / M.L. Buck // Pediatric Pharmacotherapy. - 2005. - №11. - P.4-8.

97. Cizman, M. The use and resistance to antibiotics in community [Text] / M. Cizman // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2003. - №21. P. - 297-307.

98. Chu, Y. W. Antimicrobial resistance in Shigella flexneri and Shigella sonnei in Hong Kong, 1986 to 1995 [Text] / Y.W. Chu, E. T. Houang, D. J. Lyon. [et al.]// - J. Antimicrob Agents Chemother. - 1998. - №42. - P.440-443.

99. Cornaglia, G. Report from the European Conference on the Role of Research in Combating Antibiotic Resistance [Text] / G. Cornaglia, A. Lonnroth , M. Struelens // Clin Microbiol Infect.- 2004. - 10(5).- P. 473-497.

100. Culic, O. Antiinflammatory effects of macrolide antibiotics. [Text] / O. Culic, V. Erakovic, M.J. Pamham// - Eur J. Pharmacologi. - 2001. - №429. - P. 209-29.

101. David, R. Single-dose azitromycin is as effective as single-dose levofloxacin for travelers' diarrhea, according to the results of a randomized, placebo-controlled, doubleblind trial [Text] / R. David, A. Tribble, W. John Sanders// Clin Infect Dis. - 2003. -№37. - P.1165-1171.

102. Drew, R.H. Azithromycin - spectrum of activity, pharmacokinetics and clinical application [Text] R.H. Drew, H.A. Gallis// Pharmacother. - 1992. - №12. -P.161-173.

103. Drug utilization studies. Methods and uses. Edited by Dukes M.N.G. WHO Regional Publications, European Series, WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark, No. 45, 1993.

104. Data available from:[Electronic source]www.pfizer.com/download/uspizithromax.pdf.

105. Egorova, S. Prevalence and characterization of extended-spectrum cephalosporin-resistant nontyphoidal Salmonella isolates in adults in Saint Petersburg, Russia (20022005) [Text] / S. Egorova, L. Kaftyreva, P.A. Grimont, [et al.]// Microb Drug Resist. -2007. - №13. - P. 102-107.

106. Clin Microbiol Infect Dis [Text] / G. Prats// Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -2000. - №19. - P.108-111.

107. Ekici, A. Effect of azithromycin on the severity of bronchial hyperresponsiveness in patients with mild asthma [Text] / A. Ekici, M. Ekici, A. K. Erdemoglu // J Asthma. -2002. - №39. - P.181-185.

108. Engel, A. The consumption of drugs [Text] / A. Engel, P.Siderius// Report on a study 1966-1967. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1968 (EURO 3101).

109. Frenck, R.W. Short-course azithromycin for the treatment of uncomplicated typhoid fever in children and adolescents. [Text] / R.W. Frenck, A. Mansour, I. Nakhla, [et al.]// - Clin Infect Dis. - 2004. - №38. - P.951-7.

110. Fluit, A.C. Towards more virulent Salmonella? [Text] / A.C. Fluit // FEMS Immunol Med Microbio. - 2007. - №43(1). - P. 1-11.

111. Girgis, N.I. Azithromycin versus ciprofloxacin for treatment of uncomplicated typhoid fever in a randomized trial in Egypt that included patients with multidrug resistance [Text]/ N. I. Girgis, T. Butler, R.W. Frenck, [et al.].// Antimicrob Agents Chemother. - 1999. - №43. - P.1441-4.

112. Gill, A.E. Contribution of a Novel R to Aminoglycoside Resistance of Escherichiah er [Text] / A.E. Gill // J Chemother. - 2004. - №16. - P.347-349.

113. Gomez, H.F. Shigella species [Text] / H.F.Gomez // In: Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G., eds. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2003.- p. 836 9.

114. Goossens, H. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study [Text] / H. Goossens, M. Ferech, R. Vander Stichele, e.a.// Lancet 2005. - №365. P. 579-587.

115. Einarson, T.R. Principles and practice of pharmacoepidemiology [Text] / T.R. Einarson, U. Bergman, B. Wiholm // In: Speight T.M., Holford N.H.G., editors. Avery's Drug Treatment. 4th ed. New Zealand: Adis International Limited. - 1997. - P. 371-392.

116. Boxtel, C.J. Some observations on pharmacoepidemiology in Europe [Text] / C.J. Boxtel, G. Wang // Nethelands J Med/ - 1997. №51. P. 205-212.

117. European Drug Utilization Research Group. [Available] / .http://www.eurodurg.com

118. ESPGHAN/ESPID Evidence-based Guidelines for the Management of acute gastroenteritis in children in Europe [Text] / A. Guarino, F. Albano, S. Ashkenasi, [et al.]//- J Pediatric Gastroenter Nutr 2008; 46, Suppl. 2:S81-184.

119. Guerrant, R.L. A cost effective and effective approach to the diagnosis and management of acute infectious diarrhea [Text] / R. Guerrant, C.A.Wanke, L.J. Barrett // Pediatr Infect Dis. - 1986 Jul-Aug;5(4) - P. 458- 465.

120. Guerrant, R. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea [Text]/ R. Guerrant, T.Van Gilder, T. Steiner [et al.]// Clin Infect Dis. - 2001 Feb 1; - №32(3). -P.331-351.

121. Haltalin, K.C. Comparison of orally absorbable and nonabsorbable antibiotics in shigellosis [Text]/ K.C. Haltalin, J.D. Nelson, L.V. Hinton, H.T. Kusmiesz// J. Pediatr. -1968. - Vol. 72. - №5. - P. 708 - 720.

122. Hamer, D. Therapy of infection diseases [Text] / D. Hamer // In: Baddour L., Gorbach S. Therapy of infect. Dis, 2003. - 406 p.

123. Hartzema, A.G. Pharmacoepidemiology: an introduction [Text] / A.G. Hartzema , M.S. Porta, H.H.Tilson // 3rd ed. Cincinnati: Harvey Whitney Books Company; 1998.

124. Herbst, A.L. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women [Text] / A.L. Herbst, H. Ulfelder, D.C. Poskanzer // New Engl J M. 1971. - 284. P. 878-881.

125. Hoffman, J.A. Failure of cefotaxime therapy in a child with shigellosis [Text] / J.A. Hoffman, K.S. Kim // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1996. - Vol. 15. - №2. - P. 175 - 176.

126. Hopkins, S. Clinical toleration and safety of azithromycin in adults and children[Text] / S. Hopkins// Rev Contemp Pharmacother. - 1994. - №5. - P.383-9.

127. Howie, R.L. Reduced azithromycin susceptibility in Shigella sonnei, United States [Text] / R.L. Howie, J.P. Folster, A. Bowen , [et al.].// Microb Drug Resist. - 2010 Dec. -№16(4). - P.245-248.

128. Improved use of antimicrobials needed to combat drug resistance [El. resurse] Available from: http://id.medscape.com/MedscapeWire/2001/0200/medwire.0220.] /Proceedings of the 30th International Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine, // Feb. 10-14. 2001. - San Francisco, California, USA.

129. Jacobs, R.F. Pharmacokinetics of intravenously administered azithromycin in pediatric patients [Text] / R.F. Jacobs, H.D. Maples, J.V. Aranda, [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2005. - № 24 - P. 34-39.

130. Jones, R.N. Ceftibuten: a review of antimicrobial activity, spectrum and other microbiologic features [Text] /R. N. Jones // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1995. - V14 (7 Suppl.). - P. 77-83.

131. Kapadia, N. Acne treated successfully with azithromycin [Text] /N. Kapadia, A. Talib// Int J Dermatol. - 2004. - №43. - P.766-7.

132. Kim, S. Review of antimicrobial resistance of Shigella flexneri isolated in Korea during 1998 to 2002. [Text] / S. Kim, J. Kim, H. Jang. // Proceedings of the 1st FEMS Congress; Ljubljana, Slovenia. - 2003. - Poster P6-7.

133. Khan, W.A. Azithromycin is equivalent to ciprofloxacin in the treatment of shigellosis: results of a randomized, blinded, clinical trial [Text] / W.A. Khan// In: The 36th International Conference on Antimicribial Agents and Chemotherapy. -New Orleans. - 1996. - abstr. LM29.

134. Khan, W.A. Treatment of shigellosis: V.Comparison of azithromycin and ciprofloxacin. A double-blind, randomized,controlled trial [Text] / W.A. Khan, C. Seas, U. Dhar [et al.] // Ann Intern Med. - 1997 May 1;126(9) - P. 697-703.

135. Kunin, C.M. Resistance to antimicrobial drugs a worldwide calamity [Text] / C.M. Kunin// Ann Intern Med. - 1993. - 118(7). - P. 557-561.

136. Kuschner, R.A. Use of azithromycin for the treatment of Campylobacter enteritis in travelers to Thailand, an area where ciprofloxacin resistance is prevalent [Text] / R.A. Kuschner, A.F. Trofa, R.J. Thomas [et al.]// Clin. Infect. Dis. - 1995. - № 21. - P. 536-541.

137. Labro, M.T. Immunomodulation by macrolide antibiotics [Text] / M.T. Labro, H. Abdelghaffar // J. Chemother. - 2001. - P. 13. - P.3-8.

138. Langley, J.M. Azithromycin is as effective as and better tolerated than erythromycin estolate for the treatment of pertussis [Text] / J.M. Langley, S.A. Halperin, F.D. Boucher, [et al.] // Pediatrics. - 2004. - 114. - P.96-101.

139. Lalak, N.J. Azithromycin clinical pharmacokinetics [Text] / N.J. Lalak, D.L. Morris // Clin Pharmacokinet. - 1993. -№ 25. - P.370-3744.

140. Lee, J.A.H. Prescribing in three English towns. [Text] / J.A.H. Lee, P.A. Draper, M. Weatherall // Mem Fund Q. - 1965. №43. P. 285-290.

141. Ling, J.M. Antimicrobial susceptibilities and ß-lactamase production of Hong Kong isolates of gastroenteric salmonellae and Salmonella typhi [Text] / J.M. Ling,

G.M. Zhou, T.H. Woo// French G.L. J Antimicrob Chemother. - 1991. - №22. - P.111-123.

142. MacKenzie, F.M. Report of the Consensus Conference on Antibiotic Resistance; Prevention and Control (ARPAC) [Text] / F.M. MacKenzie , M.J.Struelens, K.J.Towner // Clin Microbiol Infect.- 2005. - 11(11). P. 938-954.

143. Mates, A. Antimicrobial resistance trends in Shigella serogroups isolated in Israel [Text] / A. Mates, D. Eyny, S. Philo// Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2000. - №19. -P.108-111.

144. McBride, W.G. Thalidomide and congenital abnormalities [Text] / W.G. McBride// Lancet. - 1961. № 2. P. 1358

145. Miron, D. Azithromycin as an alternative to nalidixic acid in the therapy of childhood shigellosis [Text] / D. Miron, M. Torem, R. Merom R., [et al.]// The Ped Infect Dis J. - 2004. - №23(4). - P. 367-8.

146. M.H. Drug use review: operational definitions[Text] // Am J Hosp Pharm - 1978.

- №35. P. 76-78.

147. Nelson, J.D. Amoxicillin less effective than ampicillin against Shigella in vitro and in vivo: relationship of efficacy to activity in serum [Text] / J.D. Nelson, K.C. Haltalin // J. Infect.Dis. - 1974. - Vol. 129 (Suppl). - P. 222 - 227.

148. Paulus, W.E. Pharmacotherapy in pregnancy [Text] // Ther Umsch. - 1999. 56 P. 602-607.

149. Pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients after oral administration of multiple doses of suspension [Text] / Nahata M.C., Koranyi K.I., Gadgil S.D., [et al.]// Antimicrob Agents Chemother. - 1993. - №37. - P.314-316.

150. Pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients with acute otitis media [Text] /Nahata M.C., Koranyi K.I., Luke D.R., [et al.]// Antimicrob Agents Chemother.

- 1995. - №39. - P. 1875-1877.

151. Pilbeam, M. Antibiotic advice [Text] / M. Pilbeam, K. Harvey // Aust Fam Physician. - 1987. - Vol. 16. - P. 369-370.

152. Oh, J.Y. Changes in patterns of antimicrobial susceptibility and integron carriage among Shigella sonnei isolates from Southwestern Korea during epidemic periods[Text] / J.Y. Oh, H.S. Yu, S.K. Kim [el al.]// J Clin Microbiol. - 2003. - 41. - P. 421-423.

153. Macrolide Antibiotics [Text] / Omura S., editor. // Macrolide Antibiotics. 2nd edition. Academic Press. - 2002. - №24. - P. 267-8.

154. Wise, R., Antimicrobial resistance is a major threat [Text] / R. Wise, T. Hart, O.Cars// public health Br Med J. - 1998. V.317. P.609-610.

155. Woo, P.C. Macrolides as immunomodulatory agents [Text] / P.C.Woo, S.K. Lau, K.Y. Yuen // Curr Med Chem -Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents. - 2002. - №1. -P.131-141.

156. Pegues, D.A. Salmonella species, including Salmonella typhi[Text] / D.A. Pegues M.E. Ohl, S.I. Miller// In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Ed. 6. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone. - 2005. - P.2636-54.

157. Periti, P. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides [Text] / P. Periti, T. Mazzei, A. Novelli // Clin Pharmacokinet. - 1992. - №23. - P.106-31.

158. Prats, G. Antibiotic resistance trends in enteropathogenic bacteria isolated in 1985 1987 and 1995 1998 in Barcelona [Text] / G.Prats, B. Mirelis [et. al.]. // Antimicrob Agents Chemother. - 2000. - №44. - P.1140-5.

159. Prescott, W.A. Antiinflammatory therapies for cystic fibrosis: past, present, and future [Text] /W.A. Prescott, C.E. Johnson // Pharmacotherapy. - 2005. - 25. P.555-73.

160. Radice, M. Third generation cephalosporin resistance in Shigella sonnei [Text]/ M. Radice, C. Gonzalez, P. Power [et al].// Argentina Emerg Infect Dis. - 2001. - №7. -P.442-443.

161. Robinson, M.J. Fetal warfarin syndrome [Text] / M.J. Robinson, J.Pash, J. Grimwade // Med J Aust. - 1978; V.1. - P. 157.

162. Ruuskanen, O. Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update [Text] / O. Ruuskanen// Pediatr Infect Dis J. - 2004. - №23. P.135-139.

163. Salam, M.A. Treatment of shigellosis: IV Cefixime is ineffective in shigellosis in adults [Text] / M.A. Salam, C. Seas, W.A. Khan, M.L. Bennish // Ann. Intern. Med. -1995. - Vol. 123. - №7. - P. 505 - 508.

164. Siegel, J.D. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Management of multidrugresistant organisms in healthcare settings [El. resurse] / J.D. Siegel, E. Rhinehart, M. Jackson// Available from : http: //www.cdc. gov/ncidod/dhqp/pdf/ar/mdroGuideline2006. pdf.

165. Shitrit, D. Longterm azithromycin use for treatment of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients [Text] / D. Shitrit, D. Bendayan, S. Gidon, [et al].// J Heart Lung Transplant. - 2005. - №24. - P. 1440-3.

166. Spitzer, W.O. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study [Text] / W.O. Spitzer, M.A. Lewis, L.A.J Heinemann.// BMJ. - 1996. V.312. - P.83-88.

167. Strom, B.L. What is pharmacoepidemiology? // Pharmacoepidemiology / 2nd ed. Strom B.L. - New York: John Wiley & Sons, Inc.; 1994. - P. 3-15.

168. Tassios, P.T. Spread of Salmonella typlnmurium clone resistant to expanded-spectrum cephalosporins in three European countries [Text] / P.T.Tassios, M. Gazouli, E. Tzelepi [et al.]. // J Clin Microbiol. - 1999. - №37. - P.3774-7.

169. Tamaoki, J. The effects of macrolides on inflammatory cells [Text]. / J. Tamaoki // Chest. - 2004. - №125. - P.41-51.

170. Threlfall, E.J. Antimicrobial drug resistance in isolates of Salmonella enterica from cases of salmonellosis in humans in Europe in 2000: results of international multicentre surveillance [Text] / E.J. Threlfall, I.S. Fisher, C. Berghold C. [et al.].// Euro Surveill. - 2003. - №8(2). - P.41-5.

171. Tsai, W.C. Azithromycin blocks neutrophil recruitment in Pseudomonas endobronchial infection [Text] / W.C. Tsai, M.L. Rodriguez, K.S. Young [et al.].// Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - №170. - Р.1331-9.

172. Treadway, G., Paediatric safety of azithromycin: worldwide experience [Text] / G. Treadway, D. Pontani // J Antimicrob Chemother. - 1996. - 37(Suppl C). - Р.143-9.

173. Uriate, S.M. Effect of macrolide antibiotics on human endothelial cells activated by Chlamydia pneumoniae infection and tumor necrosis factor-alfa [Text] / S.M. Uriate, R.E. Molestina, R.D. Miller [et al.].// J Infect Dis. - 2002. - №1S5. - Р. 1631-6.

174. Consumption of drugs. Report on a symposium in Oslo 1969. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1970 (EURO 3102).

175. WHO Guidelines for control of shigellosis, icluding epidemics due to Shigella type 1[Text]. Jeneva — World Health Organisation, 2005;

176. WHO Implementing the New Recommendation on the Clinical Management of Diarrhoea [Text]. — World Health Organisation, 2006.

177. The selection of essential drugs. Report of a WHO expert committee. Technical report. Serious no. 615. Geneva: World Health Organization, 1977.

17S. Wright, P. Untoward effects associated with practolol administration. Oculo-mucocutaneous syndrome [Text] / P. Wright// BMJ. - 1975. - V.1. - P. 595-59S. 179. Yates, B. Azithromycin reverses airflow obstruction in established bronchiolitis obliterans syndrome [Text]/ B. Yates, D.M. Murphy, I.A. Forrest.[et al.]. Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - P.172.

1S0. YESPGHAN/ESPID 2014 [Electronic resource]. - Режим доступа:

http://journals.lww.com/jpgn/Documents/ESPGHAN%202014%20Abstracts%20-

%20Complete%20abstracts.pdf

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Коды рандомизации для центров исследования

Центр 1 План рандомизации 17x17 Центр 2 План рандомизации 17x17 Центр 3 План рандомизации 17x17

Номер пациента Группа терапии Номер пациента Группа терапии Номер пациента Группа терапии

1 2 группа лечения 1 2 группа лечения 1 1 группа лечения

2 1 группа лечения 2 1 группа лечения 2 2 группа лечения

3 2 группа лечения 3 1 группа лечения 3 1 группа лечения

4 2 группа лечения 4 2 группа лечения 4 2 группа лечения

5 1 группа лечения 5 1 группа лечения 5 2 группа лечения

6 1 группа лечения 6 2 группа лечения 6 2 группа лечения

7 2 группа лечения 7 1 группа лечения 7 1 группа лечения

8 1 группа лечения 8 2 группа лечения 8 2 группа лечения

9 2 группа лечения 9 2 группа лечения 9 2 группа лечения

10 1 группа лечения 10 2 группа лечения 10 2 группа лечения

11 2 группа лечения 11 2 группа лечения 11 1 группа лечения

12 1 группа лечения 12 1 группа лечения 12 1 группа лечения

13 1 группа лечения 13 1 группа лечения 13 2 группа лечения

14 1 группа лечения 14 1 группа лечения 14 2 группа лечения

15 1 группа лечения 15 2 группа лечения 15 2 группа лечения

16 2 группа лечения 16 2 группа лечения 16 2 группа лечения

17 2 группа лечения 17 1 группа лечения 17 1 группа лечения

18 1 группа лечения 18 1 группа лечения 18 1 группа лечения

19 1 группа лечения 19 2 группа лечения 19 1 группа лечения

20 2 группа лечения 20 2 группа лечения 20 2 группа лечения

21 2 группа лечения 21 1 группа лечения 21 2 группа лечения

22 2 группа лечения 22 2 группа лечения 22 1 группа лечения

23 1 группа лечения 23 1 группа лечения 23 1 группа лечения

24 2 группа лечения 24 2 группа лечения 24 2 группа лечения

25 1 группа лечения 25 1 группа лечения 25 1 группа лечения

26 2 группа лечения 26 2 группа лечения 26 1 группа лечения

27 2 группа лечения 27 1 группа лечения 27 1 группа лечения

28 1 группа лечения 28 2 группа лечения 28 1 группа лечения

29 1 группа лечения 29 1 группа лечения 29 1 группа лечения

30 1 группа лечения 30 1 группа лечения 30 2 группа лечения

31 2 группа лечения 31 1 группа лечения 31 1 группа лечения

32 2 группа лечения 32 1 группа лечения 32 1 группа лечения

33 1 группа лечения 33 2 группа лечения 33 2 группа лечения

34 2 группа лечения 34 2 группа лечения 34 2 группа лечения

Центр 4 План рандомизации 17x17 Центр 5 План рандомизации 17x17 Центр 6 План рандомизации 17x17

Номер пациента Группа терапии Номер пациента Группа терапии Номер пациента Группа терапии

1 1 группа лечения 1 2 группа лечения 1 1 группа лечения

2 1 группа лечения 2 2 группа лечения 2 1 группа лечения

3 2 группа лечения 3 2 группа лечения 3 1 группа лечения

4 2 группа лечения 4 2 группа лечения 4 1 группа лечения

5 1 группа лечения 5 1 группа лечения 5 2 группа лечения

6 2 группа лечения 6 1 группа лечения 6 1 группа лечения

7 1 группа лечения 7 1 группа лечения 7 1 группа лечения

8 2 группа лечения 8 2 группа лечения 8 1 группа лечения

9 2 группа лечения 9 1 группа лечения 9 1 группа лечения

10 1 группа лечения 10 1 группа лечения 10 1 группа лечения

11 1 группа лечения 11 2 группа лечения 11 1 группа лечения

12 2 группа лечения 12 2 группа лечения 12 2 группа лечения

13 2 группа лечения 13 1 группа лечения 13 2 группа лечения

14 2 группа лечения 14 1 группа лечения 14 1 группа лечения

15 1 группа лечения 15 2 группа лечения 15 1 группа лечения

16 2 группа лечения 16 1 группа лечения 16 2 группа лечения

17 1 группа лечения 17 2 группа лечения 17 2 группа лечения

18 1 группа лечения 18 1 группа лечения 18 1 группа лечения

19 2 группа лечения 19 1 группа лечения 19 1 группа лечения

20 1 группа лечения 20 1 группа лечения 20 2 группа лечения

21 2 группа лечения 21 1 группа лечения 21 1 группа лечения

22 2 группа лечения 22 2 группа лечения 22 2 группа лечения

23 1 группа лечения 23 2 группа лечения 23 2 группа лечения

24 2 группа лечения 24 1 группа лечения 24 1 группа лечения

25 2 группа лечения 25 2 группа лечения 25 2 группа лечения

26 2 группа лечения 26 2 группа лечения 26 2 группа лечения

27 1 группа лечения 27 2 группа лечения 27 2 группа лечения

28 1 группа лечения 28 1 группа лечения 28 2 группа лечения

29 2 группа лечения 29 2 группа лечения 29 2 группа лечения

30 1 группа лечения 30 1 группа лечения 30 1 группа лечения

31 2 группа лечения 31 2 группа лечения 31 2 группа лечения

32 1 группа лечения 32 2 группа лечения 32 2 группа лечения

33 1 группа лечения 33 1 группа лечения 33 2 группа лечения

34 1 группа лечения 34 1 группа лечения 34 2 группа лечения