Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков у больных параноидной шизофренией с учетом показателей цитокинового дисбаланса и апоптоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Абросимова, Юлия Сергеевна

• Абросимова, Юлия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абросимова, Юлия Сергеевна

Список сокращений, использованных в работе.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Методика исследования и общая характеристика материала.

Глава 3. Показатели цитокинового состава сыворотки крови и концентрация sFasL у больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими проявлениями при обострении заболевания.

3.1. Исследование сывороточного уровня цитокинов и содержание sFasL у больных в структуре приступообразного и непрерывного течения шизофрении до проведения психофармакотерапии.

3*.2. Исследование цитокинового уровня и sFas у больных шизофренией в зависимости от ведущего психопатологического синдрома.

3.3. Исследование сывороточного цитокинового уровня и sFasL у больных в структуре приступообразного и непрерывного течения шизофрении до проведения психофармакотерапии в зависимости от длительности шизофренического процесса.

Глава 4. Динамика показателей цитокинового состава сыворотки крови и содержания sFasL у больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими проявлениями при обострении заболевания в процессе психо фармакотерапии.

4.1. Динамика показателей цитокинового состава сыворотки крови и уровня sFasL у больных параноидной шизофренией в процессе психофармакотерапии.

4.2. Динамика показателей цитокинового состава сыворотки крови и sFasL у больных шизофренией на фоне психофармакотерапии в зависимости от типа течения болезни.

4.3. Динамика показателей цитокинового состава сыворотки крови и sFasL у больных шизофренией на фоне психофармакотерапии в зависимости от длительности и типа течения болезненного процесса.

4.4. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов и концентрации sFasL у больных шизофренией на фоне психофармакотерапии в зависимости от ведущего психопатологического синдрома.

Глава 5. Динамика показателей цитокинового состава сыворотки крови и уровня sFasL у больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими проявлениями при обострении заболевания в процессе дифференцированной психофармакотерапии.

5.1. Исследование динамики уровня цитокинов и sFasL в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии.

5.2. Исследование динамики уровня цитокинов и sFasL в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом типа течения шизофрении

5.3. Исследование динамики уровня цитокинов и sFasL в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом ведущего психопатологического синдрома.

5.4. Исследование динамики уровня цитокинов и sFasL в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом длительности заболевания.

5.5. Исследование эффективности дифференцированной психофармакотерапии с учетом ведущего синдрома и длительности заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков у больных параноидной шизофренией с учетом показателей цитокинового дисбаланса и апоптоза»

Шизофрения является одной из наиболее социально значимых проблем здравоохранения [55, 56]. В настоящее время поиск новых методов лечения этого распространенного гетерогенного заболевания ограничивает недостаток знаний связи его основных патогенетических механизмов с клиническими симптомами [10, 20, 57, 81, 190, 193]. Несмотря на успехи психофармакотерапии,.достигнутые в последние годы, и появление большого числа новых психотропных средств, проблема лечения больных эндогенными психозами еще далека от решения. От адекватности выбора и способа применения этих препаратов зависит общая эффективность терапии. Недостаточность знания всех аспектов5 морфологических, нейрохимических, функциональных взаимодействий, лежащих в основе шизофренического процесса и терапевтического вмешательства в. его течение; исключает в настоящее время возможностьf построения- исчерпывающей концепции психофармакотерапии- настоящего заболевания. Проблема рефрактерности больных шизофренией; занимает ведущее место в ряду наиболее актуальных задач современной психиатрии [57]. Недостаточно разработаны не только методы преодоления терапевтической резистентности, но и клинические и патогенетические предпосылки формирования таких состояний. Согласно литературным данным, одним из возможных механизмов формирования терапевтической резистентности может быть изменение иммунобиологической реактивности организма [18, 20, 27, 28]. Повышение эффективности лечения больных шизофренией на основе новых клинически и патогенетически разработанных методов лечения является одной из наиболее важных задач в современной психиатрии. Важное место в, оптимизации психофармакотерапии1 отводится' дальнейшему расширению исследований направленных на выявление биологических процессов, определяющих возникновение и развитие шизофрении [28, 29, 45, 50; 56, 81, 91,92, 96].

Одна из современных гипотез этиологии и патогенеза шизофрении постулирует нарушение процессов апоптоза нейронов и его генетической регуляции, как на этапах раннего развития мозга, так и во взрослом организме [22, 69, 86, 109]. В целом ряде исследований, посвященных вопросам патогенеза шизофрении, показано, что в развитии заболевания важную роль играют процессы изменения иммунной толерантности к белковым компонентам мозговой ткани и развитие неадекватной проницаемости ГЭБ [8, 9, 10, 28, 196]. Аутоиммунные реакции, сопровождающие соответствующие перестройки иммунной системы организма, приводят к включению в иммунный ответ единственного иммунокомпетентного компармента ЦНС микроглии [98, 146, 150, 154, 169]. В современных исследованиях основная роль в чрезвычайно сложных и до конца не выясненных механизмах связи между нервной и иммунной системами отводится цитокинам [4, 6, 25, 51]. В' настоящее время благодаря открытию цитокинов появились новые возможности в исследовании фундаментальных основ иммунных нарушений при шизофрении, .поскольку изменение метаболизма цитокинов приводит к хронизации патологического процесса и его резистентности к терапии [17, 33, 38, 44, 71, 82, 83], выделяется роль провоспалительных цитокинов как активаторов процесса апоптоза [105, 180]. Баланс TH1/Th2 звеньев иммунного ответа является важным показателем функционального состояния системы иммунитета и зависит от способности Т-лимфоцитов продуцировать цитокины, что имеет значение при формировании иммунологической дисфункции у больных параноидной шизофренией. В ряде исследований показан дисбаланс между Thl- и ТЪ2-ветвями иммунитета с преобладанием Th2 [23, 24, 28, 33, 40, 71, 114, 118, 119, 194], но при этом практически отсутствуют работы, в которых динамика иммунологических нарушений исследуется в различные периоды болезни и в зависимости от длительности, типа течения, клинических проявлений.

Несмотря на то, что представленная схема развития аутоиммунных процессов при шизофрении признается многими авторами, остается много неразрешенных вопросов. Среди них недостаточно изучена роль межклеточных взаимодействий в развитии аутоиммунных процессов при шизофрении, имеются противоречивые данные о характере изменения цитокинового фона, взаимоподавляющие отношения в котором участвуют в регуляции процесса апоптоза клеток головного мозга и периферической иммунной системы.

До сих пор не решен вопрос, является ли увеличение апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных шизофренией следствием болезни или применяемой психофармакотерапии. Имеются лишь отдельные работы, показывающие протективное действие атипичных нейролептиков в отношении индуцированной клеточной гибели [70, 82, 103, 117, 163, 168, 173,199, 200].

Информация о характере цитокиновых взаимоотношений, маркерах апоптоза в комплексе с клинико-психопатологическими характеристиками состояния» больных параноидной шизофренией позволяет оценить их значимость в прогнозе заболевания и эффективности психофармакотерапии.

Цель настоящей работы заключалась в оптимизации психофармакотерапии путем клинически дифференцированного назначения антипсихотических средств у больных параноидной шизофренией с учетом особенностей цитокинового состава сыворотки крови и некоторых показателей активности апоптоза.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Обнаружить взаимосвязь изменения цитокинового профиля сыворотки крови и уровня sFasL у больных параноидной шизофренией с острыми психотическими состояниями в зависимости от типа течения и длительности заболевания.

2. Определить взаимосвязь различных психопатологических проявлений у больных параноидной шизофренией и цитокиновым составом сыворотки крови (уИНФ, ИЛ4, ФНОа), а также показателем интенсивности апоптоза sFasE.

3. Уточнить клинико-психопатологические особенности у больных параноидной шизофренией с , недостаточной терапевтической эффективностью психофармакотерапии на основе анализа динамик изучаемых иммунологических параметров.

4. Сопоставить общую терапевтическую , эффективность, применения рисперидона и галоперидола с учетом особенностей динамики содержания цитокинов и уровня sFasL.

5: Разработать дифференцированные показания для психофармакотерапии больных параноидной шизофренией на основе выявленных клинических предикторов прогноза психофармакотерапии, динамики изменения уровня цитокинов и показателя Fas-зависимого апоптоза.

Научная новизна работы:

• В сравнительном аспекте были изучены клинико-психопатологические закономерности терапевтического действия галоперидола и рисперидона у больных параноидной шизофренией, в том числе и у пациентов с низкой эффективностью психофармакотерапии и выделены клинические предикторы эффективности терапии. На основе результатов исследования получены данные об особенностях динамики показателей цитокинового звена иммунитета и показателей Fas-зависимого апоптоза в процессе психофармакотерапии с учетом типа течения заболевания, его длительности и психопатологических проявлений; Разработаны дифференцированные показания-к назначению рисперидона и галоперидола на основе выявленных биологических маркеров: динамики, иммунологических и отражающих интенсивность апоптоза показателей в процессе лечения, которые могут быть использованы для оптимизации диагностической и лечебной тактик.

Практическая значимость:

Установленные взаимосвязи между изучаемыми показателями цитокинового профиля сыворотки крови и Fas-зависимого апоптоза у больных параноидной шизофренией в комплексе с клинической оценкой психического состояния позволяют выбрать оптимальный вариант психофармакотерапии и прогнозировать результативность лечения данной категории пациентов.

Личный вклад автора:

Все клинические наблюдения, клиническое обследование, забор образцов крови, анализ полученных лабораторных данных, статистическая обработка полученных результатов проведены лично автором.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования используются в учебных программах на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета. Разработанные методы обследования и лечения внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ > «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского».

Основные положения диссертации доложены: на Областной научно-практической конференции психиатров, наркологов и психотерапевтов (Саратов, 2005, 2008), на XIV съезде психиатров России (Москва, 2005), на lift научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа с международным и всероссийским участием (Ростов-на-Дону, 2006).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Абросимова, Ю.С. Показатели Т-имунного ответа организма больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания!/ В.Б. Вильянов, Ю.С. Абросимова, Н.Б. Захарова, Н.В: Емельянова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 9. — С. 73.

2. Абросимова, Ю.С. Состояние иммунной толерантности больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова // Материалы XIV съезда психиатров России. — Москва, 2005. — С. 469.

3. Абросимова, Ю.С. Изучение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных приступообразной и непрерывной шизофренией / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В: Емельянова // Материалы Российской' конференции «Современные принципы терапии' и реабилитации психически больных». - Москва, 2006. - С. 396

4. Абросимова, Ю.С. Иммунологические нарушения и Fas-зависимый апоптоз при непрерывной и приступообразной шизофрении^ / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б.Захарова, Н.В: Емельянова // Материалы Второй научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 6-8.

5. Абросимова, Ю.С. Цитокиновые нарушения и FAS-зависимый апоптоз при непрерывной и приступообразной шизофрении / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, НВ. Емельянова // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». — Астрахань-Волгоград-Москва, 2006. - С. 93-95.

6. Abrosimova, Y.S. Dealing between some data of immune dysfunctions and Fas-dependent apoptosis with patients suffering from schizophrenia / Y.S. Abrosimova, V.B. Vilianov, N.B. Zaharova, N.V. Emelyanova // Материалы 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». - Москва, 2006. - С. 85.

7. Абросимова; Ю.С. Динамика цитокинового профиля* у больных параноидной шизофренией на фоне терапии атипичными нейролептиками Ю.С. Абросимова // Неврологический вестник. — 2007. — Том. XXXIX. — Вып. 1.-С. 35.

8. Абросимова, Ю.С. Цитокиновый дисбаланс и Fas-зависимый апоптоз при приступообразной и непрерывной шизофрении / Ю.С. Абросимова // Неврологический вестник. - 2007. - Т. XXXIX. - Вып. 3. - С. 23-27.

9. Abrosimova, Y.S. Correlations between some Fas-dependent adoptosis indices and immunological disfunctions in schizophrenic patients /Y.S. Abrosimova // 15th World Congress of the world association for dynamic psychiatry: «What is new in psychiatry and psychotherapy creative dimension in modern treatment». -2007.-P. 5.

Ю.Абросимова, Ю.С. Влияние психофармакотерапии на изменение продукции, цитокинов у больных параноидной шизофренией1 / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. — Томск, 2008. — С. 10—И.

П.Абросимова, Ю.С. Влияние психофармакотерапии на цитокиновый профиль сыворотки крови больных параноидной шизофренией / IOiC. Абросимова, В.Б.Вильянов // Материалы- общероссийской конференции. Реализация программы «Психические расстройства» Федеральной целевой-программы. «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 2007-2011». - Москва, 2008. - С. 350-351.

12.Абросимова, Ю.С. Динамика показателей цитокинового звена иммунитета у больных параноидной шизофренией на фоне психофармакотерапии / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов // Материалы научно-практической конференции, с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе РФ». — СПб, 2008:-С. 109.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявленные цитокиновый дисбаланс и повышение уровня sFasL в сыворотке крови взаимосвязаны с тяжестью заболевания, типом течения и длительностью шизофренического процесса.

2. Эффективность психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией зависит от типа течения, длительности и характера психопатологической симптоматики. Положительный клинический эффект сопровождается устранением дисбаланса Thl/Th2 цитокинов и снижением уровня sFasL.

3. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения рисперидона и галоперидола с учетом выявленных преимуществ их влияния на изучаемые показатели.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Абросимова, Юлия Сергеевна

Выводы

1. При обострении параноидной шизофрении выявляется количественное и качественное изменение цитокинового состава сыворотки крови и повышение уровня sFasL у 78% пациентов с приступообразным течением и у 71% пациентов с непрерывным течением шизофрении.

2. У пациентов с приступообразным течением шизофрении нарастание содержания Thl -цитокинов(уИНФ, ФНОа) сыворотки крови сочетается с увеличением, цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров. У пациентов непрерывной шизофренией нарастание уровня уИНФ и ФНОа сыворотки крови сочетается < с признаками снижения цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров и свидетельствует о развитии иммуносупрессии.

3. Выявлена синдромальная специфичность между характером цитокиновых нарушений и различными клиническими проявлениями. Для пациентов с синдромом острого бреда характерен подъем уИНФ и ФНОа на фоне соответствующих показателям здоровых доноров содержания ИЛ4. Пациенты с галлюцинаторно-бредовым синдромом демонстрировали подъем как Thl цитокинов (уИНФ и ФНОа), так и Th2 (ИЛ4). У пациентов с парафренной симптоматикой содержание уИНФ и ИЛ4 увеличивается в меньшей степени, тяжесть клинических проявлений ассоциируется с подъемом ФНОа в сыворотке крови.

4. При психофармакотерапии пациентов с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения шизофрении количество пациентов с низкой эффективностью терапии галоперидолом и рисперидоном было практически одинаковым и минимальным (28% и 25% соответственно). Среди больных с неэффективностью курсовой терапии преобладали пациенты, демонстрирующие кататонические включения в структуре бредовых переживаний, наличие психических автоматизмов. Значительное клиническое улучшение сопровождалось снижением содержания уИНФ и ФНОа и снижение уровня sFasL.

5. При проведении лечения рисперидоном и галоперидолом больных с галлюцинаторно-бредовой структурой болезненных переживаний процент больных, демонстрирующих недостаточную эффективность терапии, был также примерно одинаковым в обеих группах (41,1% и 35% соответственно). В клиническом отношении эта группа пациентов характеризовалась наличием стойких бредовых идей преследования, воздействия, психических автоматизмов. Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций, характеризующийся совокупностью параметров: дальнейшее усиление цитокинового дисбаланса между уИНФ/ИЛ4 и ФНОа/ИЛ4 и незначительное изменение уровня sFasL в процессе психофармакотерапиш

6. Наибольшее число больных с низкой результативностью' лечения было выявлено среди пациентов с парафренным характером бредовых переживаний в структуре непрерывного течения. Преобладали пациенты, получавшие лечение галоперидолом (75% обследованных демонстрировали недостаточную эффективность лечебных мероприятий, либо отсутствие эффекта вообще). Характерным для таких пациентов1 явилось дальнейшее нарастание цитокина ИЛ4 и формирование тенденции к сдвигу Thl/Th2 цитокинового баланса в сторону Th2. Уровень sFasL у пациентов? оставался высоким и существенно не изменялся в процессе терапии. В клиническом плане преобладали пациенты с наличием стойких систематизированных бредовых идей' преследования, воздействия, явлений вербального галлюциноза.

7. При» исследовании терапевтической1 эффективности лечения у больных параноидной шизофренией с учетом длительности заболевания наибольшее число случаев низкой результативности было отмечено у пациентов с непрерывным течением шизофрении длительностью болезненного процесса более 10 лет, принимающих галоперидол (74% пациентов).

8. Выявленный комплекс неблагоприятных тенденций со стороны цитокиновых взаимоотношений, уровня sFasL может рассматриваться в качестве прогноза терапевтической эффективности и являться основанием для смены антипсихотической терапии пациентам с парафренией и длительностью заболевания более 10 лет с галоперидола на атипичный нейролептик рисперидон.

9. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний назначения психофармакотерапии с учетом их влияния на соотношение Thl/Th2 цитокинов и показатель интенсивности Fas-зависимого апоптоза. Рисперидон показан пациентам с парафренной структурой бредовых переживаний в рамках непрерывного течения шизофрении, при длительности болезненного процесса более 10 лет. Рисперидон не имеет преимуществ перед галоперидолом при лечении больных с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения заболевания, при лечении больных с непрерывным течением шизофрении и галлюцинаторно-бредовым синдромом, а также в терапии манифестных больных и имеющих длительность заболевания до 10 лет.

Заключение

Настоящий раздел исследования посвящен обобщению полученных данных и выявлению связи между клиническими проявлениями параноидной шизофрении, результативностью их лечения и исследуемыми параметрами цитокинового звена иммунитета и Fas-зависимого апоптоза.

В главе 3 было показано, что у всех больных параноидной шизофренией в период обострения выявлено достоверное увеличение содержания всех групп исследуемых цитокинов по сравнению со здоровыми донорами. При этом продукция Thl-цитокинов превышает содержание Th2-цитокина ИЛ4. Те, можно констатировать гиперфункцию как ТЫ ответа, так и Th2 ответа. При этом ключевую роль играет повышение уровня ФНОа, его активация приводит к каскадному выбросу других Thl-цитокинов. Высокие уровни интерферонов" можно рассматривать как признак остроты процесса. Вместе с тем, результаты исследования! свидетельствуют о неоднозначном изменении продукции цитокинов у больных параноидной шизофренией при обострении заболевания в зависимости от типа течения болезненного процесса. Выявленный подъем содержания уровня, Thl-цитокинов (уИНФ, ФНОа) свидетельствует о запуске цитокиновой программы у больных приступообразной шизофренией. Можно считать, что у данной группы пациентов усиливается реактивность Thl-клеточного иммунного ответа с одновременным подъемом активности цитотоксических лимфоцитов. При непрерывном течении шизофрении наблюдается одновременная активация Thl- и ТЬ2-цитокинов, что свидетельствует об участии в развитии шизофренического процесса как Thl, так и Th2 иммунного ответа. Соотношение между Thl/Th2 звеньями демонстрируют особенность функционирования иммунной системы у этой категории больных, а именно — доминирование цитокинового профиля по пути Thl-клеточного ответа. Таким образом, недостаточная активация системы противовоспалительных цитокинов не может ликвидировать имеющийся цитокиновый дисбаланс у данной категории пациентов. Значительное повышение уровня sFasL независимо от типа течения шизофрении дает основание предположить его участие в патогенезе процесса и может выступать дополнительным критерием тяжести заболевания.

Разнообразные клинические проявления при шизофрении могут отражать различную интенсивность продукции цитокинов. Сравнение изменения- продукции уровней сывороточных цитокинов, а также взаимоотношений между Thl и Th2 звеньев иммунитета у больных шизофренией с различными психопатологическими проявлениями обнаруживает однонаправленные тенденции в изменениях этих показателей и варианта типа течения болезненного процесса: Пациенты с психопатологическими синдромами в структуре-приступообразного течения параноидной шизофрении характеризуются- значительным увеличением продукции ТЫ-цитокинов и практически нормальным уровнем ИЛ4 (уровень здоровых доноров), т.е. выявляется дисбаланс в продукции цитокинов со 4 сдвигом' В1 сторону Thl-ветви иммунитета. Это утверждение подтверждается достаточно высокой! цитокиносинтезирующей способностью мононуклеаров у данной категории* пациентов. В' группе пациентов с галлюцинаторно-бредовым синдромом можно констатировать относительное увеличение Thl иммунного ответа на фоне усиления'Th2 ответа. В-то время как пациенты с парафренией демонстрировали меньшую напряженность Thl-звена иммунитета и тенденцию к сдвигу цитокинового баланса в сторону Th2 ответа. При этом выявлено снижение спонтанной продукции Thl-цитокинов в этой группе и отсутствия усиления индуцированной выработки цитокинов, что можно считать следствием иммунной недостаточности, переходящей в ее несостоятельность. Это является дополнительным подтверждением снижения функциональных свойств иммунокомпетентных клеток у данной группы больных. Таким образом, сравнение изменения' продукции уровней сывороточных цитокинов у больных шизофренией с различными психопатологическими проявлениями обнаруживает однонаправленные тенденции в изменениях этих показателей и варианта типа течения болезненного процесса.

Анализ иммунологических показателей у больных шизофренией показал неоднозначность их изменений в зависимости от длительности и типа течения заболевания. У всех пациентов с обнаружено количественное и качественное изменение цитокинового профиля. При исследовании показателей с учетом длительности шизофренического процесса на основании полученных результатов было установлено, что у пациентов с относительно небольшой давностью заболевания наблюдается подъем всех цитокинов, с преобладанием Thl (уИНФ и ФНОа). Таким образом, можно сказать, что в период манифестации Т-клеточный иммунный ответ реализуется в направлении Thl'. В * последующем наблюдается тенденция к снижению содержания уИНФ на фоне нарастания содержания ИЛ4 и стабильно1 высоких значений ФНОа. Итак, у пациентов с небольшой длительностью шизофрении выявляется1 усиление продукции Thl цитокинов, а в дальнейшем нарастает дисбаланс в продукции иммунорегуляторных Thl-и ТЬ2-цитокинов с. усилением как Thl, так и Th2 цитокинов. При длительности шизофрении1 от 6 до 10 лет обнаруживается менее значимое изменение цитокинового профиля, с последующим увеличением продукции ФНОа в группе пациентов с длительностью заболевания свыше 10 лет. У пациентов с длительностью шизофрении-более 10 лет становится достоверно менее значимым подъем уИНФ на фоне значимого подъема ИЛ4 и проапоптотического цитокина ФНОа. Таким образом, с увеличением длительности шизофрении наблюдается тенденция к реализации иммунного ответа по пути Th2. Уровень sFasL нарастает по мере увеличения длительности болезненного1 процесса, достигая- максимальных значений в группе пациентов с длительностью шизофрении более-10 лет.

Выявлена определенная- закономерность, в изменении продукции цитокинов. в зависимости от длительности и типа течения шизофрении. Содержание ИЛ4 у пациентов с приступообразным течением существенно не изменялся во все периоды заболевания, оставаясь на уровне практически здоровых доноров. У пациентов с непрерывным течением болезни с увеличением длительности болезненного процесса существенно увеличивается его содержание, начиная с 5-ти летнего срока болезни. Таким образом, у пациентов с приступообразным течением шизофрении и у пациентов с непрерывным течением болезненного процесса с небольшой длительностью шизофрении превалирует Thl иммунный ответ, с гиперпродукцией Thl пула цитокинов. А у пациентов с непрерывной шизофренией с увеличением длительности заболевания значительно увеличивается содержание цитокина ИЛ4 на фоне стабильно высоких уровней уИНФ и проапоптотического цитокина ФНОа. Обращает на себя внимание, что содержание проапоптического цитокина ФНОа у пациентов с непрерывным течением шизофрении значительно повышено уже на небольших сроках заболевания, пациенты с приступообразным течением шизофрении демонстрируют схожие уровни ФНОа при длительности шизофрении свыше 6 лет. При приступообразном- течении шизофрении отчетлива тенденция к наличию более низких концентраций в сыворотке крови при стабилизации шизофренического процесса (от 6'до 10 лет). Таким образом, длительность шизофренического процесса до 5 лет ассоциирована с тенденцией к активации Thl цитокинов. При большей давности течения шизофрении начинают превалировать характерные для аутоиммунной патологии изменения.

У пациентов с приступообразным и непрерывным течения заболевания содержание sFasL при обострении болезненного процесса повышено независимо от длительности заболевания по сравнению с донорской группой. При этом при приступообразном течении параноидной' шизофрении с длительностью болезненного процесса более 10 лет обнаруживается тенденция к снижению содержания, этого показателя, в то время как у пациентов с непрерывным течением параноидной шизофрении более 10 лет этот показатель значительно повышается и превосходит значения пациентов с приступообразным течением. Обнаруженные изменения уровня этого показателя как у пациентов никогда ранее не получавших нейролептики, так и у пациентов, длительно страдающих шизофренией и ранее получавшие лечение по поводу этого заболевания позволяет предположить его участие в патогенезе как приступообразной, так и непрерывной шизофрении.

Таким образом, можно считать, что цитокиновая программа у пациентов с шизофренией развивается на уровне периферической иммунной системы. Вероятно, роль цитокинов в периферической крови двояка: в первом случае, повышение концентрации цитокинов в сыворотке может свидетельствовать о нарушении проницаемости РЭБ и об активации цитокин-продуцирующих клеток в ЦНС, с другой стороны цитокины, продуцируемые при любой активации иммунной системы, способны стимулировать обострение заболевания.

Общая динамика изучаемых показателей после проведения психофармакотерапии, представленная в главе 4 обнаруживает, что активность продукции Thl-цитокинов находится в зависимости от характера течения заболевания: она резко повышается при обострении и имеет тенденцию к снижению через 6 недель лечения. При этом содержание Thl-цитокинов незначительно' изменяется' по отношению к донорским показателям. В' ходе нашего исследования через 6 недель психофармакотерапии пациенты в большинстве демонстрировали слабые или умеренно-выраженные психические нарушения, о наступлении ремиссии не сообщается.

На фоне терапии динамика баллов по шкале CGI была следующей в этой группе пациентов с приступообразным и непрерывным течением шизофрении: среднее значение баллов по подшкале CGI-C 2,92±0,72 и 3,28±0,84 соответственно. Проведенное лечение в большей степени способствовало снижению выраженности психотических проявлений в процессе психофармакотерапии у пациентов с приступообразным течением заболевания (CGI-S под-шкала). Степень редукции по данному показателю составила 35% у пациентов с приступообразной шизофренией и 23% у пациентов с непрерывной шизофрений.

Более значимые результаты были получены при сравнительном изучении изменений уровней Thl (уИНФ, ФНОа) цитокинов, Th2-цитокина (ИЛ4) и уровня sFasL у больных шизофренией в процессе дифференцированной психофармакотерапии атипичным и традиционным антипсихотиками, которые представлены в главе 5. На фоне терапии рисперидоном наблюдается тенденция к снижению уровня как Thl, так и ТЬ2-цитокинов, те обнаруживается тенденция к восстановлению дисбаланса Thl/Th2 звеньев иммунитета. Улучшение психического состояния в процессе психофармакотерапии рисперидоном обнаружено у 66% пациентов, динамика баллов по шкале CGI составила: по подшкале CGI-C - 3,18±0,22 балла. У пациентов, получавших галоперидол обращает на себя внимание тенденция к дальнейшему увеличению Thl-цитокинов, таких как уИНФ и ТЬ2-цитокина ИЛ4. Показатель степени интенсивности апоптоза (sFasL) значительно выше у пациентов этой группы. Одновременно обнаружена тенденция к снижению содержания Thl-цитокинов как сыворотке, так и во взвеси мононуклеаров крови.

Улучшение психического состояния в процессе психофармакотерапии галоперидолом обнаружено у 64% пациентов, динамика баллов по шкале CGI: по подшкале CGI-C - 3,14±0,27. Обнаружена тенденция к повышению содержания Thl-цитокинов как сыворотке, так и во взвеси мононуклеаров крови. Это подтверждает достаточно высокую цитокинсинтезирующую способность мононуклеаров крови и их активное участие в дальнейшем формировании Thl-сдвига.

Вместе с тем, результаты исследования свидетельствуют о неоднозначном изменении- продукции цитокинов у больных параноидной шизофренией при обострении заболевания в зависимости от типа течения болезненного процесса. Выраженное улучшение психического состояния у пациентов, имеющих приступообразное течение заболевания, в процессе психофармакотерапии рисперидоном обнаружено у 75% пациентов (динамика баллов по шкале CGI: по подшкале CGI-C — 2,9±0,51) и у 72% пациентов, получавших лечение галоперидолом (динамика баллов по шкале GGI: по подшкале CGI-C - 2,72±0,63).

Описанные изменения со стороны цитокинового звена иммунитета и показателя апоптоза sFasL у пациентов с непрерывным течением шизофрении в клиническом плане характеризовались особенностями в редукции психопатологических изменений. Так, на фоне терапии галоперидолом значительное клиническое улучшение* наблюдалось у 42% пациентов. (CGI-C — 3,14±0,34 балла), другие пациенты этой группы демонстрировали, либо недостаточную терапевтическую эффективность, либо отсутствие эффекта от проводимой терапии. Вместе с тем значительное улучшение на фоне терапии рисперидоном в данной группе пациентов было зарегистрировано у 50,1% пациентов (значение по шкале CGI-C в процессе терапии: 3,3±0,76 баллов).

Клинические признаки эффективности проводимого лечения у пациентов с различными ' клиническими проявлениями в рамках непрерывного течении шизофрении находятся в. зависимости от варианта проводимой психофармакотерапии и характеризуются различиями в динамики исследуемых показателей.

У пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой значительное улучшение психического состояния определялось у 58,9% больных, получавших лечение галоперидолом и у 56% больных, пролеченных рисперидоном. Значения по шкале CGI-C: 3,29±0,33 балла и 3,27±0,3 балла соответственно. Уровень sFasL у пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой на фоне лечения рисперидоном снижался до уровня здоровых- лиц у 92% пациентов: Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций, характеризующийся- совокупностью параметров: дальнейшее усиление цитокинового дисбаланса между уИНФ/ИЛ4 и ФНОа/ИЛ4 и незначительное изменение уровня sFasL в процессе психофармакотерапии.

Наибольшее число больных с низкой результативностью лечения было выявлено среди пациентов с парафренным характером бредовых переживаний в структуре непрерывного течения, получавших галоперидол. Характерным для таких пациентов явилось дальнейшее нарастание цитокина ИЛ4 и формирование тенденции к сдвигу Thl/Th2 цитокинового баланса в сторону Th2. Уровень sFasL у пациентов оставался высоким и существенно не изменялся в процессе терапии.

У пациентов, получавших лечение рисперидоном с преобладающей парафренной> симптоматикой на фоне лечения' выявлена тенденция к снижению Thl-цитокинов (ИНФу, ФНОа), ИЛ41 также достоверно снижался (р<0,05). У 93% пациентов концентрация sFasL в процессе терапии уменьшилась почти в 2 раза. Значительное клиническое улучшение было ' отмечено лишь у 44,3% больных этой группы, значения по шкале CGI-C 3,29±0,14 баллов.

На» фоне галоперидола динамики со стороны, интерферонового статуса замечено * не- было, а вот проапоптотический цитокин ФНОа обнаруживает трехкратное снижение, достигает уровня, доноров. Но -■ при этом отчетливо нарастает ИЛ4. Таким образом, можно констатировать косвенную недостаточность Thl звена иммунитета и сдвиг иммунного ответа в сторону Th2 ветви. Развитие иммунного ответа по ТЬ2-пути приводит к реализации аутоиммунных эффектов. Значительное клиническое улучшение было отмечено лишь у 25% больных этой группы, значения по шкале CGI-C 3,86±0,23 балла.

Обнаруженные изменения, как у манифестных, так и у ранее лечившихся пациентов с длительностью заболевания до 1'0 лет позволяют нам- говорить, что выявляемая динамика со стороны Thl и Th2 цитокинов является результатом вовлеченности системы цитокинов в патогенез изучаемого заболевания и практически не зависит от проводимой терапии.

В группе пациентов, имеющих длительность заболевания свыше 10 лет на фоне терапии галоперидолом лишь у 26% обследованных регистрировалось значительное улучшение психического состояния, большинство же пациентов либо давали недостаточный терапевтический эффект на проводимое лечение, либо были резистентны к нему. Уровень sFasL в этой группе пациентов практически не изменялся, оставаясь повышенным в 7 и более раз у 100% пациентов. В- группе пациентов, получавших с антипсихотической целью рисперидон, значительное улучшение психического состояния было обнаружено у 48,2% обследованных и это улучшение сопровождалось снижением содержания уровня всех групп цитокинов, тенденции к устранению выявляемого - ранее дисбаланса между Thl/Th2 цитокинами и снижением уровня sFasL в 2 и более раз у 86%. пациентов.

Выявленное взаимодействие клинических и иммунологических : характеристик находится в русле общепринятой в отечественной'психиатрии концепции шизофрении, предложенной и обоснованной А.В.Снежневским [53], постулирующей ведущее значение типа течения шизофренического процесса для прогноза и эффективности терапии данного заболевания.

Полученные в ходе данного исследования данные дают основание рассматривать особенности цитокиновых взаимоотношений, уровень sFasL у больных шизофренией как значимый критерий оценки характера психопатологических проявлений, их тяжести и прогноза эффективности терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абросимова, Юлия Сергеевна, 2009 год

1. Аббасова, С.Г. Система Fas и Fas-L в норме и патологии / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезников, Н.Е. Кушлинский // Вопр. биол. мед. фармак. химии. 1999. - №3. — С. 3-17.

2. Абрамов, В.В. Интеграция иммунной и нервной систем / В.В. Абрамов. -Новосибирск : Наука. Сиб. отд-ние, 1991. 168 с.

3. Акмаев, И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга / И.Г. Акмаев // Журнал неврологии и психиатрии. — 1998.-Вып. 3.-С. 54-56.

4. Арушанян, Э.Б., Бейер Э.В. Взаимосвязь пси/хоэмоционального состояния и иммунной системы / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер,// Успехи физиологических наук. 2004. - Т.35. - №4. - С. 49-64.

5. Бархатова, В.П.1 Нейротрансмиттеры в, механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеянном склерозы / В.П. Бархатова, И.А. Завалишин, Б.Т. Хайдаров // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - Вып.11. - С. 52-55.

6. Блейхер, В.М. Толковый словарь психиатрических терминов: в 2 томах / В.М. Блейхер, И.В. Крук. Ростов-на-Дону. - 1996. - Т. 1,2.

7. Бутома, Б.Г. Р-ва психонейроиммунного взаимодействия у б-ых эндогенными психическими заболеваниями : автореф. дис. . доктора мед. наук / Б.Г. Бутома. СПб., 2008.

8. Вартанян, М.Е. Иммунологические компоненты патогенеза психических болезней / М.Е. Вартанян // Биологическая психиатрия. — 1983.-С. 93-95.

9. Васильева, Е.Ф. Изменение функции лимфоцитов натуральных киллеров при шизофрении / Е.Ф. Васильева, С.Г. Кушнер, Л.И. Абрамова, В.Г. Кал еда, М.Я. Цуцульковская // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. - Вып. 8. - С. 30-36.

10. Ветлугина, Т.П. Иммунная система при шизофрении / Т.П. Ветлугина // Томск : МГП «РАСКО», 2000. 112 с.

11. Вилков, Г.А. Биохимические и ультраструктурные изменения в мозге животных при интрацистернальном введении ликвора больных шизофренией / Г.А. Вилков и др. // Вопр. мед. химии. 1986. - Т.32. -Вып.4.-С. 91-93.

12. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия / Е.Б. Владимирская // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №11. - С. 25-32.

13. Гаврилова, Е.А. Стресс-индуцированные нарушения иммунной функции и* их психокоррекция / Е.А. Гаврилова, Л.Ф. Шабанова // Физиология человека. 1998.-Т.24.-№1.-С. 123-130.

14. Говорин, Н.В. Кортексин в оптимизации психофармакотерапии у больных шизофренией с интолерантностью к лечению / Н.В. Говорин, Н.А. Коновалова // Материалы XIV съезда психиатров России. — Москва. 2005. - С. 474^75.

15. Годлевский, Л.С. Нейроиммунологические механизмы контроля заболеваний- головного мозга / Л.С. Годлевский, О.М. Ненова // Достижения биологической медицины. — 2006. — №1. — С. 75-86.

16. Гуткевич, Е.В. Апоптоз при шизофрении: роль биологических и психофармакологических факторов / Е.В. Гуткевич, С.А. Иванова,

17. B.А. Семке // Материалы XIV съезда психиатров России. — М., 2005. —1. C. 476-Л77.

18. Жариков, Н.М. Стандартизированные синдромы унификации клинической оценки состояний больных шизофренией / Н.М. Жариков, Ю.И. Либерман // Методическое письмо. М. - 1970. - 75 с.

19. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) / К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. —№11. — С. 21—34.

20. Кетлинский, С.А. Современные аспекты изучения цитокинов / С.А. Кетлинский // Russian Journal of immunology. 1999. - Vol. 4, suppl. l.-P. 46-52.

21. Ковальчук, JI.В. Анализ фармакологических средств на модели апоптоза лимфоцитов человека in vitro в норме и при патологии / Л.В. Ковальчук и др. // Аллергология и иммунология. — 2000. — Том 1. — №1. — С. 24-30.

22. Коляскина, Г.И. Изменение иммунного профиля больных шизофренией в процессе лечения / Г.И: Коляскина и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. -№ 4. - С. 39-45.

23. Коляскина, Г.И. Иммунологические исследования при шизофрении / • Г.И. Коляскина, Т.П. Секирина // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1990. - Т.25. - С. 169-198.

24. Корнева, Е.А. Современные подходы к анализу влияния стресса на процессы метаболизма в клетках нервной и иммунной систем / Е.А. Корнева, Т.Б. Казакова // Медицинская иммунология. 1999. — №1. - С.17-22.

25. Корнетов, Н.А. Глоссарий формализованных психопатологических синдромов, состояний и ремиссий при шизофрении для стандартизированной оценки клинической картины / Н.А. Корнетов, А.А. Шмелев — Томск, Владивосток, 1996. — 54 с.

26. Коршунов, A.M. Программированная смерть клеток (апоптоз) / А.М: Коршунов, И.С. Преображенская // Неврологический журнал. -1998.-№ 1.-С. 33-36.

27. Куприянова, И.Е. Показатели аутоиммунитета у больных с неблагоприятным течением шизофрении, длительно леченныхнейролептиками / И.Е. Куприянова, Н.В. Васильев, Е.Д. Красик // Журнал неврологии и психитрии. — 1983. — Вып. 1. — С. 114—118.

28. Кутько, И.И. Показатели клеточного иммунитета у больных с различными клиническими вариантами параноидной шизофрении / И.И. Кутько, В.М. Фролов, Г.С. Рачкаускас // Социальная и клин психиатрия. 2006. - Том 16.-№3.-С. 58-60

29. Маянский, • Н.А. Каспазонезависимый апоптоз нейтрофилов: апоптогенный эффект туморонекротического фактора / Маянский Н.А. // Иммунология. 2002. - № 1. - С. 15-17.

30. Мельников, А.П. Апоптотическая гибель лимфоцитов у больных, параноидной шизофренией / А.П. Мельников и др. // Материалы Российской конференции Современные принципы терапии и реабилитации психически больных. М., 2006. - С.409.

31. Мельников, А.П. Нарушение продукции и рецепции фактора некроза опухоли альфа у больных параноидной шизофренией / А.П. Мельников и др. // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии наук. 2007. - №6. - С. 37-43.

32. Мельников, А.П. Состояние TNF-опосредованного пути регуляции апоптоза лимфоцитов крови у больных параноидной шизофренией / А.П. Мельников, А.П. Агарков, Н.В. Рязанцева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. — 2007. — №2. — С.136—137.

33. Найденова, Н.Н. Интерферон и другие цитокины при основной нервно-психической патологии / Н.Н. Найденова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. Приложение 1. 2001. - С. 85-87.

34. Найденова, Н.Н. Система интерферона и психические заболевания / Н.Н' Найденова // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1991. - Т. 28. - С. 127-149.

35. Невидимова, Т.И. Психонейроиммунные взаимоотношения в терапии эндогенных психозов и реактивных депрессивных состояний (клинико127 'эксперим. исслед.) : автореф. дис. . докт.мед. наук/ Т.И!. Невидимова. Томск, 1997.-40 с.

36. Никифорова, О.А. Состояние системы иммунитета у труднокурабельных больных шизофренией при \ комплексной психофармакотерапии с включением тимогена. : автореф. дис:— канд. мед. наук / О.А. Никифорова. Томск, 1994. - 24 с.

37. Носик, Н.Н: Цитокины при вирусных инфекциях: / Носик: Н.Н. // Вопросы вирусологии; .-2000.-№1.-С.4-10.

38. Плохинский, I I.A. Биометрия / Н.А. Плохинский. М. : Изд-во Моск., гос. ун-та, 1970.-358 с.

39. Иотапнев, М.Г1. Анонтоз клеток; иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. — 2002. — № 4. С.,37-43.

40. Рогожникова, О.А. Особенности иммунитета у нелеченных больныхвпервые диагностированной шизофренией^: автореф. дис.канд. мед.наук / О.А. Рогожникова. Москва, 1992.

41. Рязанцева, II.В. Изменение: продукции цитокинов при шизофрении / H.BL Рязанцева и др. // Материалы Российской конференции Современные принципы; терапии и реабилитации психически? больных Москва, 2006. С. 413-414.

42. Секирина, Т.П. Нарушение синтеза интерлейкина-2 лимфоцитами периферической крови больных шизофренией / Т.П. Секирина и др. // Журнал неврологии и>психиатрии. 1989. - Вып. 5. - С. 95-97.

43. Семенов, С.Ф., Попова II.II. Нервно-психические заболевания в свете иммунопатологии мозга / С.Ф. Семенов, Н.Н. Попова: М., 1969.

44. Семке, А.В. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем / А.В. Семке и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. — Том 6. - № 4. — С. 168' 73. '

45. Семке, В.Я. Клиническаяшсихонейроиммунология7 В.Я. Семке и др. // Томск : ООО «Издательство <<PACI<0», 2003. 298 с.

46. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. -№1.-С. 9-17.

47. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3. — № 2. С. 16-22.

48. Снежневский, А.В. Nosos et pathos schizophreniae / A.B. Снежневский // Шизофрения. Мультидисцмплинарное исследование // Под ред. А.В.Снежневского. М. - 1972. - 399 с.

49. Степанов, Ю.М. Система Fas/ Fas-лиганд / Ю.М. Степанов, А.А. Фильченков. Днепропетровск: ДНА. - 2000. - С.48. 4

50. Сэдок, Б. Клиническая психиатрия / Б. Сэдок, Г.И. Каплан. М. : Медицина. - 2002. - 672 с.

51. Тиганов, А.С. Методы исследования функций иммунной системы. • Иммунологические исследования психических болезней / А.С. Тиганов

52. Общая психиатрия. 1999. - № 4. - С. 53-59.

53. Цыганков, Б.Д. Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении / Б.Д. Цыганков, В.Б. Вильянов — Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2005. С. 5-8.

54. Щербакова, И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития (клинико-иммунологические аспекты) : автореф. дисс. . доктора мед. наук / И.В. Щербакова. Москва, 2006.

55. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. — С. 10-23.

56. Ярилин, А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин // Патол. физиол. эксп. терап. 1998. — № 2. — С. 38-48.

57. Akiyama, К. Serum levels of soluble IL-2 receptor, IL-6 and IL-1 receptor antagonist in schizophrenia before and during neuroleptic administration / K. Akiyama // Schizophr. Res. 1999. - № 37. - P. 97-106.

58. Arolt, V. Decreased in vitro production of interferon-gamma and interleukin-2 in whole blood of patients with schizophrenia during treatment / V. Arolt, M. Rothermundt, K.P. Wandinder, H. Kirchner // Mol. Psychiatry. 2000. - Vol. 5. - №2. - P. 150-158.

59. Baker, I. Serum cytokine concentrations in patients with schizophrenia / I. Baker, J. Masserano , R.J. Wyatt // Schizophr Res. 1996. - № 20. - P. 199203.

60. Barak, V. Changes in interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 receptor levels in CSF and serum of schizophrenic patients / V. Barak et al. // J. Basic. Clin. Psychiol. Pharmacol. 1995. - Vol. 6. - №1. - P. 61-69.

61. Bartfai, T. Cytokines in neuronal cell types / T. Bartfai, M. Schultzberg // Neurochem. Int. 1993. - № 5 (22). - P. 435-444.

62. Benveniste, E.N. Cytokine actions in the central nervous system, / E.N. Benveniste // Cytokin Growth Factor Rev. 1998. - № 3-4 (9): - P. 259275:

63. Benveniste, E.N. Cytokine circuits in brain. Implications for AIDS dementia complex / E.N. Benveniste // Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. -1994.-№72.-P. 71-88.

64. Bessler, A. Cytokine production in drug-free and neuroleptic-treated schizophrenic patients / A. Bessler et al. // Biol. Psychiatry. 1995. - № 38, P. 297-302.

65. Catts, V.S. Apoptosis and schizophrenia: is the tumor suppressor gene, p53, a candidate susceptibility gene? / V.S. Catts, S.V. Catts // Schizophr Res. -2000. Vol. 43. - № 3. - P. 405-415.

66. Cazzullo, C.L. (2001): Cytokine profiles in drug-naive schizophrenic patients / Cazzullo C.L. et al. // Schizophr. Res. 2001. - Vol. 47. - № 2-3. -P. 293-298.

67. Cazzullo, C.L. Cytokine production in chronic schizophrenia patients with or without paranoid behavior / Cazzullo C.L. et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 1998. — Vol. 22. №6. - P. 947-957.

68. Cazzullo, C.L. Cytokine profiles in schizophrenic patients treated with risperidone: a 3-month follow-up study / Cazzullo C.L. et al. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002. - № 26(1). - P. 33-39

69. Cazzullo, C.L. Cytokines Analysis in- Newly Not-Treated Schizophrenic Patients / C.L. Cazzullo et al. // Current opinion in psychiatry. 1999.' - Vol. 12.-№1.-P. 307-308.

70. Cazzullo, C.L. Increased levels of CD8+ and CD4+ 45RA+ lymphocytes in, schizophrenic patients / Cazzullo C.L. et al. // Schizophr. Res. 1998 - Vol. 31. — №'1. - P. 49-55.

71. Chiu, H.J. Association study of the p53-gene Pro72 Arg polymorphism in ; schizophrenia- / H.J. Chiu et al. // Psychiatry Res. 2001. - Vol. 105. - № 3. -P. 279-283

72. Coelho, F.M. Increased serum levels of inflammatory markers in chronic institutionalized patients • with schizophrenia / F.M. Coelho et al. // Neuroimmunomodulation. 2008. - Vol. 15. - № 2. - P. 140-144.

73. Covelli, V. Stress, neuropsychiatric disorders and immunological effects exerted by benzodiazepines / V. Covelli et al. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1998. -Vol. 20. - №2. - P. 199-209.

74. Dantzer, R. Theories du stress processus de somatisation / R. Dantzer // J. Encephale. 1995. - Vol. 73. - №9. - P. 73-79.

75. Dazzan, V, Different Effects of Typical and Atypical Antipsychotics on Grey Matter in. First Episode Psychosis the iESOP Study / P. Dazzan. et al. // Neuropsychopharmacology. 2005. - Vol. 30. № 4. - P. 765-774.

76. Delisi,X.E. Serum immunobioglobulin concentrations in patient admitted to an acute psychiatric inpatient service / L.E. Delisi- A.K. Kingn, S. Tardum // Brit. J: Psychiatre. 1984. - Vol. 145. - P. 661-664.

77. Devoino, L. Involvement of brain dopaminergic structures in neuroimmunomodulation / L. Devoino et al. // Int. J. Neurosci. — 1997. — Vol. 91. № 3-4. - P. 213-228.

78. Drzyzga, L. Cytokines in schizophrenia and the effects of antipsychotic drugs / L. Drzyzga, E. Obuchowicz, A. Marcinowska, Z.S. Herman // Brain Behav Immun. 2006. - Vol. 20. - № 6. - P. 532-545.

79. Fluhr, H. Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha sensitize primarily resistant human * endometrial stromal cells to Fas-mediated apoptosis / Fluhr H. et al. // J Cell Sci. ~ 2007. -Vol. 120. № 23. - P. 4126-4133.

80. Foster, G.R. Are all, type I human interferons equivalent? / G.R. Foster, N.B. Finter // J Viral Hepatit. 1998. - № 5. - P. 142-152.

81. Fredrik, L. Apoptotic Proteins in the Temporal Cortex in Schizophrenia: High Bax/Bcl-2 Ratio Without Caspase-3 Activation / L. Fredrik et al. // Am J Psychiatry. 2004. - Vol. 161.-№ l.-P. 109-115.

82. Fredrik, L. Caspase-3 Activation in Rat Frontal Cortex Following Treatment with Typical and Atypical Antipsychotics / L. Fredrik et al. // Neuropsychopharmacology. 2007. - Vol. 32, P. 95-102. 55

83. Gaillard, R.C. Cytikines in the neuroendocrine system / R.C. Gaillard // J. Int. Rev. Immunol. 1998. Vol. 17. -№1-4. -P.181-216.

84. Gaillard, R.C. Interaction between the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and the immunological1 system / R.C. Gaillard //J. Ann. Endocrinol. 2001. - Vol*. 62. - №2. - P.155-163.

85. Gallien, M. Antinuclear antibodies and lupus cells in 600 hospitalized phenothiazine treated patients / M. Gallien, J.P. Schnetzler, J: Morin / Ann. Med. Psychol. 1975. - № 1. - P. 237-248.

86. Galoyan, A. Neurochemistry of brain neuroendocrine immune system: signal molecules / A. Galoyan // J. Neurochem. Res. 2000. - Vol. 25. - № 9-10. -P. 1343-1355.

87. Ganguli R., Brar J.S., Chengappa K.N., Yang Z.W., Nimgaonkar V.L., Rabin B.S. Autoimmunity in schizophrenia: a review of recent findings. Ann Med. 1993 Oct; 25(5): 489-96.

88. Ganguli R., Rabin B.S. Decreased IL-2 production in schizophrenic patients. Biol. Psychiatry 26(4), 427^130 (1989).

89. Ganguli, R. Serum interleukin-6-concentration in schizophrenia: Elevation associated with duration of illness / R. Ganguli et al. // Psychiatry Res. — 1994.-Vol. 51,-№ l.-P. 1-10.

90. Ganguli, R. Mitogen stimulated IL-2 production in never medicated-first episode schizophrenics: the influence of age of onset and negative symptoms / R. Ganguli, et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1995. - Vol. 52. - № 8. - P. 668-672.

91. Garcia-Bueno, B. Stress as a neuroinflammatory condition in brain: damaging and protective mechanisms / B. Garcfa-Bueno, J.R. Caso, J.C. Leza // Neurosci Biobehav Rev. 2008. - Vol. 32. - №. 6. - P. 11361151.

92. Gattaz, W.F. Abnormalities in serum concentrations of interleukin-2, interferon a3 and interferon g4 in schizophrenia not detected / W.F. Gattaz, P. Dalgalarrado, H.R. Schroder // Schizophr. Res. 1992. - № 6. - P. 237241.

93. Gehrmann, J. Microglia: intrinsic immunoeffector cell of the brain / J. Gehrmann, Y. Matsumoto, G.W. Kreutzberg // Brain Res. Rev. 1995. -Vol. 20.-P. 269-287.

94. Gimbrone, M.A. Endothelial interleukin-8: A novel inhibitor of leukocyte-endothelial interactions / M.A. Gimbrone et al. // Science. 1989. - Vol. 246.-№4937.-P. 1601-1603.

95. Hadack, M. Plasma levels of cytokines and soluble cytokine receptors in psychiatric patients upon hospital admission: effects of confounding factors and diagnosis / Hadack M: et al. // J. Psychiatric Res. 1999. — Vol. 33. - P. 407-418.

96. Hassig, A. The role of the Th-1 to Th-2 shift of the cytokine profiles of CD4 helper cells in the pathogenesis of autoimmune and hypercatabolic diseases / A. Hassig et al. // J. Med. Hypotheses. 1998. - Vol. 51. -№1. - P. 59-63.

97. Hooks, J.J. Immune interferon in the circulation of patient with autoimmune disease / Hooks J.J. et al. // N Engl J Med. 1979. - Vol. 301. - № 1. - P. 5-8.

98. Hu S. Cytokine-mediated neuronal apoptosis / S. Ни, P.K. Peterson, C.C. Chao // Neurochem Int. 1997. - Vol. 30. - P. 427-431.

99. Huber, S.A. Estradiol prevents and testosterone promotes Fas-dependent apoptosis in CD4+ Th2 cells by altering Bel 2 expression / S.A. Huber, J. Kupperman, M.K. Newell // Lupus. 1999. - № 8. - P. 38Ф-387.

100. Inyglot, A.D. Interferon responses in schizophrenia and major depressive disorders / A.D. Inyglot, J. Lesszek, E. Pitasecki, A. Syzpula // Biol. Psychiatry. 1994. - Vol. 35. - P. 464^173.

101. Ivins, K.J. Amyloid induces local neurite degeneration in cultured hippocampal neurons: evidence for neuritic apoptosis / K.J. Ivins, Buietn, C.W. Cotman // Neurobiol Dis. 1998. - № 5. - P. 365-378.

102. Jarskog, L., Fredrik. Apoptosis in schizophrenia: pathophysiologic and therapeutic considerations / L. Jarskog, Fredrik // Current Opinion in Psychiatry. -2006. Vol. 19. -№ 3. P. 307-312.

103. Jarskog, L.F. Apoptotic proteins in temporal cortex in schizophrenia: high Bax/Bcl-2 ratio without caspase-3 activation / L.F. Jarskog, E.S. Selinger, J.A. Lieberman, J.H. Gilmore // Am J Psychiatry. 2004. - Vol. 161. - P. 109-115.

104. Jarskog, L.F. Cortical bcl-2 protein expression and apoptotic regulation in schizophrenia / L.F. Jarskog, J.H. Gilmore, E.S. Selinger, J.A. Lieberman // Biol Psychiat. 2000. - Vol. 48. - № 7. P. 641-650

105. Kadtila, H. Plasma levels of interleukin-1. and interleukin-6 in schizophrenia, other psychoses, and affective disorders / H. Kadtila, B. Appelberg, Ml Huerme, R. Ritmon // Schizophr. Res. 1994. - № 1 2, P. 29-34.

106. Kaminska, T. Investigation of Serum Cytokine Levels and Cytokine Production in Whole Blood Cultures of Paranoid Schizophrenic Patients / < T. Kaminska et al. // Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2001. - № 49. - P. 439-445

107. Kammen, D.P. Elevated interleukin-6 in schizophrenia / D.P. Kammen et al. // Psychiatr. Res. 1999. - Vol. 87. - P. 129-136.

108. Kato, T. Inhibitory effects of aripiprazole on interferon-gamma-induced microglial activation via intracellular Ca2+ regulation in vitro / T. Kato // J Neurochem. 2008. - Vol. 106. - № 2. P. 815-825.

109. Kiess, W. Stress related immune regulation / W. Kiess // J. Padiatr. Pathol. 1992. Vol. 27. - № 5. - P.113-117.

110. Kim, D.J. Effect of risperidone on serum cytokines / D.J. Kim // Int J Neurosci.-2001.-Vol. lll.-№ 1-2. P. 11-19.

111. Kim, Y.K. Decreased interleukin-2 production- in Korean schizophrenic patients / Y.K. Kim, M.S. Lee, K.Y. Sueh // Biol. Psychiatry. 1998. - Vol. 43.-P. 701-704.

112. Kim, Y.K. Relationships between interleukins, neurotransmitters and psychopathology in drug-free male schizophrenics / Y.K. Kim, L. Kim, M.S. Lee // Schizophr Res. 2000. - Vol. 44. - № 3. - P. 165-175.

113. Kim, Y.K. Thl, Th2 and Th3 cytokine alteration in schizophrenia / Y.K. Kim, et al. // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2004. -Vol. 28. - № 7. - P. 1129-1134.

114. Koerschenhausen, D. Fibrin degredation products in post mortem brain tissue: a possible marker of underlying inflammatory process / D. Koerschenhausen et al. // Schizophr. Res. 1996. - Vol. 19. - 103-109.

115. Kozlovsky, N. GSK-3 and the neurodevelopmental hypotesis of schizophrenia / N. Kozlovsky, R.H. Belmaker, G. Adam // Eur Neuropsychopharmacol. 2002. Vol". 12. - № 1. P. 13-25.

116. Kroemer G. Cytokines and autoimmune disease / G. Kroemer, C. Martinez // Clin Immunol Immunopathol. 1991. - Vol. 61. - № 3. - P. 275-295.

117. Kudoh, A. Plasma cytokine response to surgical stress in schizophrenic patients / A. Kudoh, T. Sakai, H. Ishihara, A. Matsuki // Clinical & Experimental Immunology. 2001. - Vol. 125. - № 1. - P. 89-93.

118. Kyeong-Sae, N. Monocytic, Thl and Th2 Cytokine Alterations in the Pathophysiology of Schizophrenia / N. Kyeong-Sae, K. Yong-Ku // Neuropsychobiology. 2007. - Vol. 56. - № 2-3. - P. 55-63.

119. Licinio, J. Central nervous system cytokines and their relevance for neurotoxicity and apoptosis / J. Licinio //J. Neural. Transm. Suppl. 1997. -P. 49269-75.

120. Licinio, J. Elevated cerebrospinal fluid levels of interleukin-2 in neuroleptic-free schizophrenic patients / J. Licinio et al. // Am. J. Psychiatry. 1993. -Vol. 150.-№9.-P. 1408-1410.

121. Lin, A. The inflammatory response system in treatment-resistant schizophrenia: increased serum interleukin-6 / A. Lin et al. // Schizophr. Res. 1998. - Vol. 32. - P. 9-15.

122. Litbikova, H. Assay of interferon and viral antibodies in cerebrospinal fluid in clinical neurology and psychiatry / H. Litbikova et al. // Acta Biol. Med. Germ. 1979. - Vol. 38. - P. 879-893.

123. Maes, M. In vivo immunomodulatory effects of clozapine in schizophrenia / M. Maes et al. // Schizophr. Res. 1997. - Vol. 26. - P. 221-225.

124. Maes, M. Immune-inflammatory markers in schizophrenia: comparison to normal controls and effects of clozapine / M. Maes, H.Y. Meltzer, E. Bobsmans // Acta Psychiatr. Scand. 1994. - Vol. 89. - P. 346-356.

125. Maes, M. Increased serum IL-8 and IL-10 in schizophrenics resistant to.ineuroleptics and the stimulant effects of clozapine on serum leukaemia inhibitory factor receptor / M. Maes et al. // Schizophr. Res. 2001. - Vol. 54.-P. 281-291.

126. Maes, M. Interleukin-2 and*interleukin-6 in schizophrenia and mania: effects of neuroleptics and mood stabilizers / M. Maes et al. // J Psychiatr Res. -1995.-Vol. 29.-P. 141-152.

127. Maes, M. Lower plasma CC16, a natural anti-inflammatory protein, and increased plasma interleukin-1 receptor antagonist in schizophrenia: effectsof antipsychotic drugs / M. Maes et al. // Schizophr. Res. 1996. - Vol. 21. -P. 39-50.

128. Maes, M. The acute phase protein response in schizophrenia, mania and major depression: effects of psychotropic drugs / M. Maes et al. // Psychiatry Res. 1997. - Vol. 66. - P. 1-11.

129. Mahendran, R. Interleukin-2 levels in chronic schizophrenia patients / R. Mahendran, Y.N. Chan // Ann Acad Med-Singapore. 2004. - Vol; 33. -P.320-323.

130. Marx, C.E. Cytokine effects on cortical neuron MAP-2 immunoreactivity: implications for schizophrenia / C.E. Marx et al. // Biological Psychiatry. -2001. -Vol. 50. № 10. - P. 743-751.

131. Mchalister, C.G. Increases in CSF levels of IL-2 in schizophrenia: Effects of recurrence of psychosis and medical status / C.G. Mchalister et al. // Am. J. Psychiatry.-1995.-Vol. 152.-P. 1291-1297.

132. Mengozzi, M. Chlorpromazine specifically inhibits peripheral and brain TNF production, and up-regulates IL-10 production, in mice / Mengozzi M. et al. // Immunology. 1994. - Vol. 82. - P. 207-210.

133. Merrill, J.E., Benveniste E.N. Cytokinas in inflammatory brain lesions:helpful and harmful / J.E. Merrill, E.N. Benveniste // J. Trends. Neurosci. — 1996.-Vol. 19.-№8.-P. 331-338.

134. Mitrovic, B. Neurotransmitters and cytokines in CNS pathology / B. Mitrovic et al. //J. Prog. Brain. Res. 1994. - Vol. 103. - P. 319-330.

135. Mittleman, B.B. Cerebrospinal fluid cytokines in pediatric neuropsychiatric disease / B.B. Mittleman et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P. 29942999.

136. Mittleman, B.B. CSF cytokines in pediatric neuropsychiatric disease / B.B. Mittleman et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 139. - P. 2994-2999.

137. Moises, H.W. Decreased- production of interferon alpha and interferon gamma in leucocyte cultures of schizophrenic patients / H.W. Moises, L. Schindler, M. Leroux, H. Kirchner // Acta Psychiatr Scand. 1985. - Vol. 72.-№ l.-P. 45-50.

138. Moss, D.W. Activation of murine microglial cell lines by lipopolysaccharide and interferon-gamma causes NO-mediated decreases in mitochondrial and cellular function / D.W. Moss, Т.Е. Bates //Eur. J. Neurosci. 2001. - Vol. 13. -№3. - P. 529-538.

139. Muekaida N. Genomic structure of the human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor IL-8 / N. Muekaida, M. Shniroo, K. Madtsushima // J. Immunol. 1989. - Vol. 143. - P. 1366-1371.

140. Muller, N. Neuroleptic treatment increases sIL-2R and decreases IL-6R in schizophrenia / N. Muller et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. — 1997. Vol. 247. - P. 308-313.

141. Muller, N. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders / N. Muller, M. Ackenheil // J. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1998. - Vol. 22. - №1. - P. 1— 33.

142. Muller, N. Role of the cytokine network in the CNS and psychiatric disorders / N. Muller // Nervenarzt. 1997. -Vol. 68. - № 1. - P. 11-20.

143. Muller, N. The immune system and schizophrenia. An integrative view / N. Muller et al. // Ann. N.-Y. Acad. Science. 2000: - Vol. 917. - P. 456^67.

144. Muller, N. The role of immune function in schizophrenia: an overview / N. Muller, M. Riedel, M. Ackenheil, M.J. Schwarz // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999. - Vol. 249. - P. 62-68.

145. Munn, N.A. Microglia dysfunction in schizophrenia: an integrative theory / N.A. Munn // Med. Hypotheses. 2000. - № 54. - P. 198-202.

146. Naudin, J. A differential role for interleukin-6 and tumor necrosis factor-a3 in schizophrenia? / J. Naudin et al. // Schizophr. Res. — 1997. Vol. 26. — P. 227-233.

147. Naudin, J. Elevated circulating levels of IL-6 in schizophrenia / J. Naudin, J.L. Mege, J.M. Azorin, D. Dassa // Schizophr. Res. 1996. - Vol: 20. - № 3.-P. 269-273.

148. O'Brien, S.M. Increased tumor necrosis factor-alpha concentrations with interleukin-4 concentrations in exacerbations of schizophrenia /

149. S.M. O'Brien, P. Scully, T.G. Dinan // Psychiatry Res. 2008. - Vol. 160. -№ 3. - P. 256-262.

150. Ollson, T. Neuronal interferon-c immunoreactive molecule: bioactivities and purification / T. Ollson et al. // Eur J Immunol. 1994. - Vol. 24. - P. 308314.

151. Ona, V.O. Inhibition of caspase-1 slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease / V.O. Ona et al. // Nature. 1999. - Vol. 399.-P. 263-267.

152. Ozek, M. The influence of treatment with neuroleptics upon the antibody formation / M. Ozek, K. Toreci, I. Akkok, Z. Guevener // Psychopharmacology. 1971. - Vol. 21. - P. 401-412.

153. Рае, C.U. Antipsychotic treatment may alter T-helper (TH) 2 arm cytokines /

154. C.U. Рае et al. // Int Immunopharmacol. 2006. - Vol. 6. - № 4. - P. 666671.

155. Pollmacher, T. Clozapine induced increase in plasma sIL2R / T. Pollmacher,

156. D. Hinze-Selch, J. Mullington, F. Holsboer // Arch. Gen. Psychiatry. 1995.- Vol. 52. P. 877-878.

157. Pollmacher, T. Plasma Levels of cytokines and soluble cytokine receptors during treatment with haloperidol / T. Pollmacher et al. // Am J Psychiatry. — Vol. 154.-P. 1763-1765.

158. Popko, B. Oligodendroglial response to the immune cytokine interferon gamma / B. Popko, K.D. Baerwald // J. Neurochem. Res. 1999. - Vol. 24.- №2. P. 331-338.

159. Pousset, F. Cytokines as mediators in the central nervous system / F. Pousset // J. Biomed. Pharmacother. 1994. - Vol. 48. - №10. - P. 425-431.

160. Preble, O.T. Serum interferon in patients with psychosis / O.T. Preble, E.F. Torrey // Am. J. Psychiatry. 1985.-Vol. 142.-№ 10.-P. 1184-1186.

161. Prudhomme, G.J. The inhibitory effect of transforming growth factor p 1 on autoimmune disease / G.J. Prudhomme, C.A. Piccirillo // J. Autoimmun. -2000.-Vol. 14.-P. 23-42.

162. Qing, H. The ability of atypical antipsychotic drugs vs haloperidol to protect PC 12 cells against MPP+-induced apoptosis / H. Qing et al. // Eur. J. Neurosci.-2003.-Vol. 17.-№8.-P. 1563-1570.

163. Radewicz, K. Increase in HLA-DR immunoreactive microglia in frontal and temporal cortex of chronic schizophrenics / K. Radewicz, LJ. Garey, S.M. Gentleman, R. Reynolds // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 2000. — Vol. 59. -P. 137-150.

164. Ramchaud, R. Increased serum IgE in schizophrenic patients who respond poorly to neuroleptic treatment / R. Ramchaud, J. Wei, C.N. Ramchaud, G.P. Hemmings // Life Sci. 1994. - Vol. 54. - P. 1579-1584.

165. Ritmon, I.R. Interferon in schizophrenia / I.R. Ritmon, A. Ahnokas // Viruses, immunity, and mental disorders. New York : Plenum, 1987. - P. 379-382.

166. Rook, G.A. Glucocorticoids and immune function / G.A. Rook // J. Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 13. -№ 4.-P. 567-581.

167. Rothermundt, M. Cytokine production in unmedicated and treated schizophrenic patients / Rothermundt M. et al. // Neuroreport. 2000. - Vol. 22.-P. 3385-3388.

168. Rothermundt, M. Immunological dysfunction in schizophrenia: a systematic approach / M. Rothermundt et al. // Neuropsychobiology. 1998. - Vol. 37. -P. 186-193.

169. Rothermundt, M. Production of cytokines in acute schizophrenic psychosis / M. Rothermundt et al. // Biol Psychiatry. 1996. - Vol. 40. - № 12. - P. 1294-1297.

170. Saetre, P. Inflammation-related genes up-regulated in schizophrenia brains / P. Saetre et al. // BMC Psychiatry. 2007. - Vol. 7. № 1. - p. 46.@

171. Schattner, A. No evidence for autoimmunity in schizophrenia / A. Schattner, Y. Cobri, T. Hahn, P. Sirota // J. Autoimmun. 1996. - Vol. 90. - P. 661666.

172. Schleifer, S.J. Depression and immunity: clinical factors and therapeutic course / S J. Schleifer, S.E. Keller, J.A. Bartlett // Psychiatry Res. 1999. -Vol. 85.-№i.p. 63-69.

173. Schwarz ,M.J. Soluble intracellular adhesion molecule-1 levels are decreased in unmedicated and medicated schizophrenic brains / M.J. Schwarz, M. Riedel, M. Ackenheil, N. Mueller // Biol. Psychiatry. -1999.-Vol. 47.-P. 29-33.

174. Schwarz, M.J.' The Th2-hypothesis of schizophrenia: a strategy to identify a subgroup of schizophrenia caused by immune mechanisms / M.J. Schwarz, N. Muller, M. Riedel, M. Ackenheil // Med. Hypotheses. 2001. - Vol. 56. - №4. - P. 483-486.

175. Shen, Q. The role of pro-inflammatoiy factors in mediating the effects on the fetus of prenatal undernutrition: implications for schizophrenia / Q. Shen et al. // Schizophr Res. 2008. - Vol. 99. - № 1-3. P. 48-55.

176. Shintani, F. Serum IL-6 in schizophrenic patients / F. Shintani, K.Shigenobu, N. Marno // Life Sci. 1991. - Vol. 49. P. 661-664.

177. Sirota, P. Increased interleukin-1 and interleukin-3 like activity in schizophrenia patients / P. Sirota et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 19. - P. 75-83.

178. Skurkovich, S. The role of interferon in-the development of autoimmune diseases and allergy (immediate hypersensitivity) / S. Skurkovich, B. Skurkovich // Third annual international congress for.interferon reseach; -Miami, 1982.

179. Skurkovich, S.V. Immunosuppressive effect of an anti-interferon serum / S.V. Skurkovich, E.G. Klinova, E.I. Eremkina, N.V. Levina // Nature. -1974.-Vol. 247.-P. 551-552.

180. Skurkovich, S.V. Probable role of interferon in allergy / S.V. Skurkovich, E.I. Ermikina // An Allergy. 1975. - Vol. 35. - P. 356-360.

181. Skurkovich, S.V. Stimulaion of transplantation immunity and plasma cellreaction by interferon in mice / S.V. Skurkovich et al. // Immunology. — 1973.-Vol. 25. P. 317.

182. Stevens, J.R. Neuropathology of schizophrenia / J.R. Stevens // Arch Gen Psychiatry.-1982.-Vol. 39.-№ 10.-P. 1131-1139.

183. Tanaka, K.F. Serum interleukine-18 levels are elevated in schizophrenia / K.F. Tanaka et al. // Psychiatiy Res. 2000. - Vol. 96. - №1. - P. 75-80.

184. Theodoropoulu, S. Cytokine serum levels, autologous mixed lymphocyte reaction and surface marker analysis in never medicated and chronically medicated schizophrenic patients / S. Theodoropoulu et al. // Schizophr. Res. -2001.-Vol. 15.-P. 13-25.

185. Tkachev, D. Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder / D. Tkachev et al. // Lancet. 2003. - Vol. 362(9386). - P. 798805.

186. Vadnkadmen, D.P. Relationship between immune and behavioral measures in schizophrenia^ / D.P. Vadnkadmen, C.G. Mchalflister-Sitstilli, M.E. Keslley // Current update in psychoimmunology. Wien : Springer Verlag, 1997.-P. 1-55.

187. Villemain, F. Aberrant T-cell mediated immunity in untreated schizophrenic patients: deficient interleukin-2 production1 / F. Villemain et al. // Am. J. Psychiatry. 1989. - Vol. 146. - P. 609-616.

188. Weissenbock, H. Microglial Activation and Neuronal Apoptosis in Bornavirus Infected Neonatal Lewis Rats / H. Weissenbock, M. Hornig, W.F. Hickey, W.I. Lipkin // Brain Pathology. 2000. - Vol. 10. - № 2. - P. 260-272.

189. Wilke, I. Investigations of cytokine production in whole blood cultures of paranoid and residual schizophrenic patients / I. Wilke et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1996. - Vol. 246. - P. 279-284.

190. Woods, B.T. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenetic mechanism / B.T. Woods // Am J Psychiatry. -1998.-Vol. 155.-№ 12.-P. 1661-1670.

191. Zhang, X.Y. Changes in serum interleukin-2, -6, and -8 levels before and during treatment with risperidone and haloperidol: relationship to outcome in schizophrenia / X.Y. Zhang et al.// J Clin Psychiatry. 2004. - Vol. 65. №7.-P. 940-947.

192. Zhang, X.Y. Cortisol and cytokines in chronic and treatment-resistant patients with schizophrenia: association with psychopathology and response to antipsychotics / X.Y. Zhang et al. // Neuropsychopharmacology. 2005. -Vol. 30. - № 8. - P. 1532-1538.

193. Zhang, X.Y. Elevated IL-2, IL-6 and IL-8 serum levels in neuroleptic free schizophrenics: association with psychopathology / X.Y. Zhang et al. // Schizophr. Res. 2002. - Vol. 57. - P. 247-258.

194. Zheng, L.T. The antipsychotic spiperone attenuates inflammatory response in cultured microglia via the reduction of proinflammatory cytokine expression and nitric oxide production / L.T. Zheng et al. // J Neurochem. -2008.