Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков с учетом показателей перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Колесниченко, Елена Владимировна

• Колесниченко, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колесниченко, Елена Владимировна

Введение.6

ГЛАВА 1. Обзор литературы.13

ГЛАВА 2. Методика исследования и общая характеристика метериала.40

ГЛАВА 3. Изучение перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией с учетом клинико-синдромальных особенностей течения болезни в период обострения болезненного процесса до начала психофармакотерапии.52

3.1. Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантных систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в период обострения .52

3.2. Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от ведущего психопатологического синдрома.54

3.3. Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания.56

3.4. Исследование корреляционной связи малонового диальдегида и мозгового нейротрофического фактора .64

ГЛАВА 4. Показатели ПОЛ, АОС и BDNF у исследуемых пациентов после завершения курса психофармакотерапии .69

4.1. Переписное окисление липидов, состояние антиоксидантных систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в процессе психофармакотерап ии.69

4.2. Исследование липопероксидации, состояния антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией на фоне психофармакотерапии в зависимости от типа течения болезни.70

4.3. Исследование липопероксидации, состояния антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией на фоне психо фармакотерапии в зависимости от длительности заболевания.73

ГЛАВА 5. Динамика показателей липопероксидации, АОС и BDNF в процессе психофармакотерапии атипичными и традиционными нейролептиками.81

5.1. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии.81

5.2. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом тина течения шизофрении.85

5.3. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом основного психопатологического синдрома.90

5.4. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом длительности заболевания.94

5.5. Исследование показателей ПОЛ, АОС и BDNF у больных параноидной шизофренией с учетом результативности психо фармакотерапии.101

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков с учетом показателей перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора»

Шизофрения относится к самым обременительным и дорогостоящим болезням в мире. Из 100 человек 1 за свою жизнь переносит шизофренический эпизод (W.Rossler, H.J.Salize, J.van Os, A.Riecher-Rossler, 2005). Одной из наиболее распространенных форм шизофрении является параноидная форма, показатель впервые зарегистрированных больных по России, по данным А.А. Чуркина (2006), составляет 361,91 на 100 000 населения.

Несмотря на успехи психофармакотерапии, достигнутые в последние годы, и появление большого числа новых психотропных средств, проблема лечения больных эндогенными психозами еще далека от решения. По мнению W.S.Fenton, J.M.Kante (1997), в настоящее время лечение шизофрении стало более сложным, и клиницисту приходится принимать решение о выборе адекватного метода в условиях отсутствия однозначных рекомендации. Несмотря на доказанную целесообразность использования при данном заболевании различных классов психотропных средств, нейролептики (антипсихотики) занимают среди них ведущее место. От адекватности выбора и способа применения этих препаратов зависит в конечном счёте общая эффективность терапии. Были получены новые препараты, которые, несмотря на большую химическую и фармакологическую гетерогенность, получили общее классовое название атипичных антипсихотических препаратов в связи с низким риском возникновения побочных неврологических эффектов, что нетипично для других антипсихотических лекарственных средств. В ряде исследований находила подтверждение гипотеза о большей эффективности и безопасности атипичных антипсихотиков, что привело к вытеснению классических препаратов из клинической практики. Несколько крупных исследований последнего времени поставили под сомнение безусловность превосходства атипичных антипсихотиков над типичными (Gardner DM, Baldessarini RJ,

Waraich P., 2005). Проводя сравнительный анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов, Б.Д.Цыганков и Э.Г.Агасарян (2006) делают вывод об отсутствии на данный момент оснований считать один из классов препаратами выбора для терапии шизофрении.

Важное место в оптимизации психофармакотерапии отводится дальнейшему научному поиску биологических основ психических болезней. Наиболее плодотворным указанный подход к проблеме шизофрении может быть при рассмотрении терапевтически резистентных состояний в структуре данного заболевания (Б.Д.Цыганков, В.Б.Вильянов, 2005) поскольку противорезистентные мероприятия предполагают дифференцированный подход в использовании различных методов лечения, опирающийся на понимание сущности клинико-патогенетических корреляций шизофренического процесса.

Одной из наиболее распространенных и обоснованных среди биологических теорий патогенеза шизофрении является дофаминовая гипотеза (Crow Т., 1981; WyattR., Kirch D., De LisiL., 1989; Carlsson M, Carlsson A., 1990; Orgen S., 1994). Ключевым элементом в структурных перестройках дофаминергической системы мозга при шизофрении называют патологию клеточных мембран (Н.А.Уранова, 1995). Предполагается важная роль нарушения перекисного окисления липидов в повреждении мембран нейронов при шизофрении (Лидеман Р. Р., Прилипко Л. Л., 1983; Вилков Г. А. с соавт., 1988). Последнее время набирает популярность глутаматная теория шизофрении (Mechri А., 2001). Повышенный уровень глутамата провоцирует эксайтотоксичность и клеточную смерть. Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением работы К-метил-Б-аспартатных (NMDA) рецепторов. Физиологическую активность синаптических NMDA-рецепторов связывают с выживанием нейронов за счет подавления оксидантного стресса и секреции мозгового нейротрофического фактора. Нейротрофические факторы считают единственными соединениями, которые обладают способностью противостоять эксайтотоксичности и апоптозу (D.Muresanu,2008). Большинство современных биологических теорий шизофрении, так или иначе, затрагивают вопросы патологии клеточной мембраны нейроцитов, важную роль в возникновении которой играют нарушения процессов перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции. Имеющиеся литературные данные о характере- данных нарушений при шизофрении зачастую противоречивы и не отражают их связи с клиническими проявлениями болезни. Исследование состояния указанных маркеров клеточной патологии у больных шизофренией позволят разработать дифференцированные показания применения различных антипсихотиков с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели.

Таким образом, изучение процессов пероксидации и нейропротекции у больных параноидной шизофренией с учетом клинико-биохимических особенностей и результативности психофармакотерапии можно считать актуальной проблемой для психофармакотерапии и общей психиатрии.

Целью исследования является оптимизация дсихофармакотерапии больных шизофренией путём дифференцированного назначения антипсихотиков на основании изменений показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции в контексте клинико-терапевтических закономерностей у больных параноидной шизофренией.

Задачи исследования: 1. Определить особенности нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции на примере мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофрений с различными психопатологическими проявлениями.

2. Определить особенности корреляционной связи между показателями перекисного окисления липидов и нейропротекции у больных параноидной шизофренией.

3. Изучить взаимосвязь маркеров клеточной патологии с клиническими характеристиками болезненного процесса, такими как тип течения, ведущий психопатологический синдром, длительность заболевания.

4. Исследовать сравнительную динамику изучаемых показателей в процессе терапии традиционными и атипичными антипсихотиками в контексте клинических проявлений шизофрении.

5. Изучить показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и BDNF у пациентов с терапевтической резистентностью.

Научная новизна работы:

Дана сравнительная оценка особенностей липопероксидации и нейротрофической регуляции в их взаимосвязи у больных шизофренией с различными вариантами течения болезненного процесса, его длительностью и психопатологическими синдромами.

Выделен комплекс тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции как маркера клинического прогноза.

Рассмотрена динамика патологии липопероксидации и нейротрофической регуляции в процессе психофармакотерапии в зависимости от характера течения процесса и особенностей психопатологических проявлений исследуемых больных.

Проведено сравнение эффективности влияния традиционных и атипичных нейролептиков на показатели перекисного окисления липидов и нейропротекции у больных с отдельными психопатологическими проявлениями.

Практическая значимость:

На основании проведённых исследований получены данные об активности перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора в их взаимосвязи с клиническими проявлениями болезни и результативностью лечения у больных параноидной шизофренией, позволяющие оптимизировать психофармакотерапию данной категории пациентов.

Личный вклад автора:

Клиническое обследование больных, подбор исследуемых, забор крови для проведения лабораторных исследований, анализ результатов лабораторных исследований, статистическая обработка полученных данных проведены лично автором.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования используются в учебных программах на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета. Разработанные методы обследования и лечения внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова.

Основные положения диссертации доложены: на 2 научно-практической конференции психиатров и наркологов южного федерального округа с международным и всероссийским участием (Ростов-на-Дону, 2006), на областной научно-практической конференции психиатров, наркологов и психотерапевтов (2006, 2008).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, В.В. Никитина // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Материалы международной конференции. - М. - 2006. - С. 40.

2. Колесниченко, Е.В. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова //

Вторая научно-практическая конференция психиатров и наркологов Южного федерального округа: Материалы конференции. - Ростов-на-Дону: Изд-во «Феникс». - 2006. - С.237 - 239.

3. Исследование показателей окислительного стресса и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, Н.Б. Захарова, В.Б. Вильянов, В.В. Никитина // Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: Материалы научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань. -2006.-С. 130- 132.

4. Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофического фактора (BDNF) у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова // Поленовские чтения: Материалы всероссийской научно-практической конференции. - СПб. - 2007. - С. 391 -392.

5. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровня BDNF у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии: Материалы научно-практической конференции. - Саратов: Изд-во СГМУ. - 2007. - С.44 - 45.

6. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания / Молодёжь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Саратов: Изд-во СГМУ. - 2007. - С. 18-19.

7. Колесниченко, Е.В. Состояние свободнорадикального окисления и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов // Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность: Материалы научного конгресса. - Казань. - 2007. - С. 148.

8. Колесниченко, Е.В. Особенности перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции при параноидной шизофрении / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С.81 - 83.

9. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровня мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Неврологический вестник. - 2008. -T.XL. - вып. 3. - С.47 - 50.

10. Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Тезисы докладов Второй Всероссийской конференции с международным участием. - Томск. - 2008. - С. 115 - 116.

11. Колесниченко, Е.В. Клинико-терапевтические аспекты роли перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов // Областная научно-практическая конференция психиатров, наркологов и психотерапевтов: Материалы конференции. - Саратов. - 2008. - С. 97 -99.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Маркеры мембранной патологии, выявленные в ходе настоящего исследования, коррелируют с тяжестью заболевания, типом течения, длительностью шизофренического процесса и результативностью терапии.

2. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения различных антипсихотиков с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели мембранной патологии.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Колесниченко, Елена Владимировна

выводы

1. В период обострения у больных параноидной шизофренией экзацербация психотической симптоматики сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов, при этом более высокая интенсивность липопероксидации на фоне снижения активности антиоксидантных систем защиты характерна для пациентов с непрерывным типом течения и с длительностью болезни более 10 лет.

2. Обнаружена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем малонового диальдегида и уровнем мозгового нейротрофического фактора. В процессе психофармакотерапии указанные параметры сохраняют тот же тип сопряжённости, что и на начальном этапе исследования.

3. Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции, характеризующийся совокупностью параметров: повышение уровня малонового диальдегида и снижение уровня мозгового нейротрофического фактора. Данный комплекс является динамической характеристикой и маркером неблагоприятного прогноза, так как коррелирует с тяжестью, длительностью болезни и результативностью применения антипсихотиков.

4. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения галоперидола и рисперидона с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели клеточной патологии. Для пациентов с непрерывным типом течения, с длительностью болезни более 10 лет предпочтительнее назначение рисперидона.

5. При психофармакотерапии пациентов с синдромом острого бреда в рамках приступообразной параноидной шизофрении рисперидоном или галоперидолом количество пациентов с признаками терапевтической резистентности было практически одинаковым (соответственно, 10% и

8,3%) и минимальным. Клинической особенностью терапевтически резистентных больных с острым бредом являлось наличие кататонических вкраплений.

6. Наибольшее число больных с признаками терапевтической резистентности было выявлено среди пациентов с парафренным синдромом в структуре непрерывного течения. У данной категории пациентов отмечались максимальная выраженность окислительного стресса и низкий уровень мозгового нейротрофического фактора. В процентном соотношении преобладали пациенты, получавшие лечение галоперидолом (75%), над пациентами, получавшими лечение рисперидоном (42,8%).

7. При исследовании терапевтической резистентности у больных параноидной шизофрении с учётом длительности заболевания наибольшее число случаев терапевтической резистентности было отмечено у пациентов с длительностью болезни более 10 лет, принимающих галоперидол (57,2%).

8. Выявленный комплекс неблагоприятных тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции, характеризующийся совокупностью параметров: повышение уровня малонового диальдегида и снижение уровня мозгового нейротрофического фактора, может рассматриваться в качестве одного из маркеров терапевтической резистентности и являться основанием для смены антипсихотической терапии пациентам с непрерывной шизофренией, особенно с парафренными состояниями и длительностью болезни более 10 лет, с галоперидола на рисперидон.

113

Заключение

Настоящий раздел исследования посвящен обобщению полученных данных и выявлению связи между клиническими проявлениями параноидной шизофрении, результативностью их лечения и исследуемыми параметрами ПОЛ, АОС и BDNF.

В главе 3 было показано, что у больных параноидной шизофренией в период обострения вне зависимости от типа течения выявлено достоверное увеличение содержания малонового диальдегида в периферической крови в сравнении с группой контроля. Так как МДА является конечным продуктом пероксидации, то его увеличение в периферической крови может свидетельствовать в пользу реализации программы липопероксидации в условиях возникновения оксидантного стресса. Показатели ферментного звена антиоксидантной защиты, на примере супероксиддисмутазы, достоверно превышают аналогичный показатель у здоровых лиц, что говорит об активации ферментной антиоксидантной защиты у больных шизофренией, при этом активность супероксиддисмутазы достоверно выше у пациентов с приступообразным типом течения шизофрении. Содержание окисленного и восстановленного глутатиона у больных шизофренией достоверное ниже, чем у здоровых испытуемых, при этом содержание окисленного глутатиона в крови пациентов с приступообразным типом течения достоверно ниже, чем у пациентов с непрерывной шизофренией, тогда как уровень восстановленного глутатиона в обеих группах больных остаётся приближённым к нормальным цифрам. Такое соотношение ОГ И ВГ указывает на превалирование активности редокс-системы глутатиона у пациентов с приступообразной шизофренией.

Таким образом, у пациентов с приступообразным типом течения шизофренического процесса активность антиоксидантных систем защиты достоверно превосходила аналогичную активность у пациентов с непрерывной шизофренией.

Следует отметить, что, несмотря на напряжение как ферментного, так и неферментного звеньев антиоксидантной защиты у больных шизофренией в обеих группах, высокий уровень МДА указывает на их функциональную несостоятельность в процессе дезактивации ПОЛ.

Обращали на себя внимание значения показателя BDNF в группах пациентов, значительно и достоверно превышающее аналогичный показатель в контрольной группе. При этом уровень мозгового нейротрофического фактора был достоверно выше у пациентов с непрерывной шизофренией.

У пациентов в зависимости от синдромальной характеристики болезни соотношения изучаемых показателей разнились. Максимальная выраженность окислительного стресса в период обострения отмечалась у пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой

При исследовании показателей с учетом длительности шизофренического процесса на основании полученных результатов было установлено, что в период манифестации шизофрении и у пациентов с длительность болезни до 5 лет за счёт адекватного ответа со стороны систем антиоксидантной защиты программа перекисного окисления не реализуется. Результаты обследования пациентов с длительностью болезненного процесса от 6 до 10 лет и более 10 лет указывали на возникновение окислительного стресса у таких больных в период обострения шизофренического процесса.

Была обнаружена отчётливая корреляция уровня BDNF с выраженностью окислительного стресса, которая носила обратный характер. Так, при возникновении оксидативного стресса у пациентов, страдающих шизофренией более 5 лет, наблюдалось снижение показателя BDNF. Возможно, в условиях окислительного стресса синтез BDNF блокируется.

Общая динамика показателей, представленная в главе 4, не позволяет выявить каких-либо существенных изменений в состоянии перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF в процессе 6 недель психофармакотерапии. Полученные нами данные не согласуются с данными других исследователей, которые отмечали существенное снижение активности ПОЛ в процессе психофармакотерапии [26, 40]. Возможно, такое разногласие обусловлено клиническими характеристиками обследуемых больных. Вышеуказанные авторы сообщали о наступлении ремиссии у пациентов, тогда как в случае нашего исследования пациенты через 6 недель терапии показывали более низкую результативность терапии (таблица 2.4.), демонстрируя умеренно или слабо выраженные психические нарушения.

В группе пациентов с манифестом заболевания отмечалась тенденция к усилению липопероксидации на фоне нейролепсии, о чем свидетельствовали некоторое увеличение уровня малонового диальдегида и достоверное снижение, по отношению к первоначальному, значения супероксиддисмутазы. Возможно, это связано с «первой встречей с нейролептиком», которая может выступать самостоятельным стрессорным фактором, провоцирующим ПОЛ.

Более значимые результаты были получены при сравнительном изучении изменений показателей МДА, АОС и мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией в процессе психофармакотерапии рисперидоном и галоперидолом, которые представлены в главе 5. У пациентов с непрерывным течением шизофрении в ходе лечения галоперидолом происходило некоторое усиление пероксидации. Рисперидон не оказывал прооксидантного действия при лечении пациентов вне зависимости от типа течения, так же как и галоперидол при лечении приступообразной шизофрении. Уровень BDNF у пациентов с непрерывной шизофренией несколько снижался при лечении галоперидолом, тогда как при лечении рисперидоном уровень BDNF не изменялся. Была отмечена корреляционная взаимосвязь между динамикой уровня BDNF и степенью клинического улучшения у пациентов с непрерывной шизофренией, на основании которой сделан вывод о клинически неблагоприятном значении снижения уровня мозгового нейротрофического фактора у таких больных. Нами не было выявлено значимых синдромоспецифичных изменений изучаемых показателей в процессе дифференцированной терапии. У пациентов с манифестами заболевания на фоне лечения галоперидолом отмечалась активация липопероксидации. У пациентов с длительностью болезни превышающей 10 лет при терапии галоперидолом наблюдалось снижение уровня BDNF. На фоне лечения атипичными антипсихотиками уровень BDNF не изменялся. Наибольшее число больных с признаками терапевтической резистентности было выявлено среди пациентов с парафренным синдром и длительностью болезни более 10 лет, принимающих галоперидол. Отсутствие клинически значимого улучшения у данной категории пациентов совпадало с высоким уровнем липопероксидации и низким содержанием мозгового нейротрофического фактора.

Это позволяет, в свою очередь, констатировать следующее:

1. У больных шизофренией период обострения симптоматики сопровождается возникновением окислительного стресса.

2. Активность антиоксидантных систем защиты у пациентов с приступообразным типом течения выше, чем у пациентов с непрерывной шизофренией.

3. Содержание мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией выше, чем у здоровых лиц.

4. У больных шизофренией с длительностью болезни более 5 лет за счет истощения антиоксидантных ресурсов интенсивность свободнорадикальной патологии увеличивается.

5. Уровень мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией с длительностью болезни более 5 лет находится в обратной зависимости от выраженности окислительного стресса. Такой характер сопряженности изучаемых показателей был выявлен как до, так и после проведения психофармакотерапии.

6. На фоне терапии антипсихотиками у пациентов с манифестными формами шизофрении процессы липопероксидации активизируются.

7. На фоне лечения галоперидолом у пациентов с непрерывной шизофренией усиливаются процессы перекисного окисления липидов.

8. Рисперидон не оказывает влияния на уровень мозгового нейротрофического фактора, галоперидол снижает уровень BDNF, особенно у пациентов с длительностью болезни более 10 лет и с непрерывным типом течения.

9. Снижение уровня BDNF на фоне применения галоперидола является клинически неблагоприятным фактором, коррелируя с меньшей эффективностью терапии.

Обнаруженная интенсификация свободнорадикальной патологии у пациентов, страдающих параноидной шизофренией, до начала психофармакотерапии свидетельствует в пользу генерализованного характера мембранной патологии как одного из составляющих патогенеза шизофрении. В условиях окислительного стресса создаются предпосылки для индукции апоптоза. Клетки, имеющие дефекты антиоксидантной защиты, наиболее чувствительны к воздействиям, вызывающим их запрограммированную гибель [81, 144]. Выявленные в процессе исследования маркеры клеточной патологии коррелируют с тяжестью заболевания, превалируя у пациентов мужского пола и пациентов с непрерывным течением шизофрении. Выявленное взаимодействие клинических и биохимических характеристик находится в русле общепринятой в отечественной психиатрии концепции шизофрении, предложенной и обоснованной А.В.Снежневским (1972) [44], постулирующей ведущее значение типа течения шизофренического процесса для прогноза и эффективности терапии данного заболевания.

Вероятно, высокое содержание в крови больных шизофренией мозгового нейротрофического фактора объясняется его компенсаторным увеличением в ответ на возникновение окислительного стресса на ранних этапах болезни с целью поддержания устойчивости клеток к агрессивному воздействию свободных радикалов и метаболитов пероксидации. Тогда как в последующем за счёт дальнейшей генерализации свободнорадикальной патологии синтез BDNF блокируется. Тем самым создаются ещё более благоприятные условия для необратимых процессов клеточной деструкции.

При изучении влияния антипсихотических препаратов на состояние липопероксидации установлены некоторые различия в эффектах галоперидола и рисперидона. Только в случае манифестных форм заболевания терапия антипсихотиками как атипичными, так и традиционными, вызывала усиление свободнорадикальных процессов. Предположительно, «первая встреча с нейролептиком» может выступать самостоятельным стрессорным фактором, провоцирующим пероксидацию. В дальнейшем эффекты групп препаратов разнились в зависимости от типа течения болезни. Так, рисперидон демонстрировал преимущество при терапии пациентов с непрерывным типом течения.

Эффекты антипсихотиков разнились и в отношении мозгового нейротрофического фактора: рисперидон выказывал интертность, тогда как галоперидол демонстрировал нейротоксичность, особенно у пациентов с большей длительностью болезни.

Полученные в ходе данного исследования данные дают основание рассматривать особенности мембранной патологии у больных шизофренией как значимый критерий оценки характера психопатологических проявлений, их тяжести и прогноза эффективности терапии.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колесниченко, Елена Владимировна, 2009 год

1. Андреев В.Б. Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева Том 02/N 2/2005.

2. Барбато А. Шизофрения и здравоохранение. Киев: Сфера, 1998. - 58 с.

3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал, 2002.

4. Блейхер В.М., Крук И.В. Толковый словарь психиатрических терминов: в 2 томах Ростов-на-Дону. - 1996. - Т. 1,2.

5. Богданова Е.Д., Ерин А.Н., Каздова Е., Лидеман P.P. Перекисное окисление липидов у больных эндогенными психозами // Первый съезд психиатров социалистических стран. Материалы. М.: Изд-во ВНИИ ОиСП им. В.П. Сербского, 1987. - С. 202-206.

6. Болдырев А.А. Нейрохимия, 1995; 12:3:3 13.

7. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Нейрохимия, 1996; 13:4: 291 278.

8. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал, 2001, №4, с. 21-28.

9. Бондарь В.В. Преодоление резистентности к психофармакотерапии эндогенных депрессий с помощью антиоксидантов // Новые методы лечения психических заболеваний (под ред. Г.Я.Авруцкого). М. - 1989. стр.58-62.

10. Бондарь В.В. Клинические особенности и типологическое деление резистентных к терапии эндогенных депрессий // Журнал невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 1992. т,92. » Вып.1, стр.84-88.

11. Брусов О.С., Герасимов A.M., Панченко Л.Ф.// Бюл. экспер. биологии. -1976. -№l.-C.33-35.

12. Викторов И.В. Вести Рос АМН, 2000; 4:5 10.

13. Вилков Г.А., Кирой Р.И. Перекисное окисление липидов и микровязкость мембран эритроцитов больных шизофренией. Журнал неврологии и психиатрии. 1991, 10. стр. 45-47.

14. И.Вовин Р.Я., Морозов В.И., Фактурович А .Я. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1989. - № 7. - С. 52-55.

15. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. // Психиатрия и психофармакотерапия. -Том 3/№2/2001.

16. Говорин Н.В., Злова Т.П. Особенности нарушений процессов перекисного окисления липидов при параноидной шизофрении. // Соц. и клин, психиатрия. 1999. - № 4. - С.53-59.

17. Гомазков О.А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. Изд-во: ИКАР, 2006. 332 стр.

18. Гуляева Н.Б., Ерин А.Щ1995). Нейрохимия, 12, (2), 3-15.

19. Гусев В.А., Брусов О.С., Панченко Л.Ф. Супероксиддисмутаза значение и возможности.// Вопр. Мед. Хим. - 1980. - Т.26, 3 - С.291.

20. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.2001.

21. Гусев Е.И., Боголепов Н.Н., Бурд Г.С. // Сосудистые заболевания головного мозга//М., 1979, 143с.

22. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс — общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии. — 1996. — Т. 96, №2. — С. 111-114.

23. Жариков Н.М., Либерман Ю.И. Стандартизированные синдромы унификации клинической оценки состояний больных шизофренией -Методическое письмо. М. - 1970. - 75 с.

24. Иванова С.А., Семке А.В., Влияние терапии атипичным нейролептиком сероквелем на апоптоз клеток периферической крови и уровень дегидроэпиандростерона у больных резидуальной шизофренией.// Психиатрия и психофармакотерапия. 2006, Т. 11, №2.

25. Камышников B.C.// Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Минск. - 2000.

26. Ковалёва Е.С., Орлов О.Н. Изучение процессов перекисного окисления липидов у больных эндогенными психозами с помощью газовой хроматографии.// Журнал неврологии и психиатрии. 1989. - № 1. - С.99-103.

27. Корнетов Н.А., Шмелев А.А. Глоссарий формализованных психопатологических синдромов, состояний и ремиссий при шизофрении для стандартизированной оценки клинической картины Томск, Владивосток. - 1996. - 54 с.

28. Куликов А.В., Незнамов О.Д., Кузнецов Г.В., Пруцков Д.Р., Белинская В.В. Болезнь повреждённого мозга. Оценка с точки зрения апоптоза и регенерации. Terra Medica nova. 2005. №2 (38). с. 45-46.

29. Кутько И.И., Фролов В.М., Пустовой Ю.Т. и др. Антиоксиданты в лечении шизофрении (коррекция процессов ПОЛ)// Журнал неврологии и психиатрии, 1996, 6. стр.32-36.

30. Моин В.М.//Лабораторное дело. 1986. - №12. - С. 724-727.

31. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы её преодоления. Психиатрия и психофармакология, 2002;4:4.

32. Наджаров Р. А. Формы течения.— В кн.: Шизофрения: Мультидисциплинарное исследование. М.: Медицина, 1972, с. 16—76.

33. Орлова В.А. Клинико-генетические подходы к оценке риска проявления шизофрении в семьях: Автореф. дис. докт. мед. наук М. - 2000. - 27 с.

34. Прилипко JI.JI., Лидерман P.P. Процессы перекисного окисления липидов как один из факторов модификации мембраносвязанных белков нервных клеток при шизофрении // Вест. РАМН. 1982. - № 1.- С. 33.-36.

35. Прилипко Л.Л., Ерин А.Н. и др. Активация перекисного окисления липидов в организме больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом.// Журнал неврологии и психиатрии. 1987. - № 1. - С. 100-103.

36. Самуилов В.Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных. Соровский образовательный журнал, том 7., № 10, 2001, стр. 18-25.

37. Семке А.В., Ветлугина Т.П., Иванова С.А., Евсеев С.В., Кабанов С.О., Лобачева О.А. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком «Сероквель». «Психиатрия и психофармакотерапия» »» 2004, №4, стр. 168-173.

38. Снежневский А.В. Nosos et pathos schizophreniae // Шизофрения. Мультидисцмплинарное исследование. // Под ред. А.В.Снежневского. -М.- 1972.-399 с.

39. Сэдок Б., Каплан Г.И. Клиническая психиатрия. М. - Медицина. -2002. - 672 с.

40. Тиганов А.С. Руководство по психиатрии в 2-х т. М. - Медицина. -1999.

41. Трубников В.И., Алфимова М.В., Уварова Л.Г., Орлова В.А. Многомерный генетический анализ данных комплексного изучения предрасположенности к шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии. 1995. - Т. 95. - № 2. - С. 50-56.

42. Турпаев К.Т. Биохимия, 2002; 67:3: 339 352.

43. Уранова Н.А. Дофаминергическая система мозга при шизофрении (ультраструктурно-морфометрическое исследование).// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1995.

44. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии.// Атмосфера. Нервные болезни, 2002. №1. - С. 15-18.

45. Цыганков Б.Д. К вопросу о формировании затяжных приступов шизофрении и способы их лечения // Новые методы терапии психических заболеваний. М., 1981. - С. 47-55.

46. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Современные и классические антипсихотические препараты: сравнительный анализ эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. Том 08/N 6/2006.

47. Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б. Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении. Саратов. - 2005. - С. 28-43.

48. Чернышов В. Г. Определение восстановленного и окисленного глутатиона в эритроцитах беременных женщин // Лаб. дело. — 1983.—№3. —С. 31-33.

49. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. Иммунология 1996; 6: 10-23.

50. Akaike A., Kume T. Regulation of neuronal death by endogenous protective factors. // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1998. - v.l 12. - p. 177-186. abstract.

51. Allgayer H., Hofer P., Schmidt M. et al: Superoxide, hydroxyl and fatty acid radical scavenging by aminosalicylates//Biochem. Pharmacol.- 1992.-V.43.-P.259- 267.

52. Angelucci F, Brene S, Mathe AA. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models. Mol Psychiatry. 2005 Apr;10(4):345-52.

53. Arvindakshan M, Ghate M, Ranjekar PK, Evans DR, Mahadik SP. Supplementation with a combination of omega-3 fatty acids and antioxidants (vitamins E and C) improves the outcome of schizophrenia. Schizophr Res. 2003 Aug 1;62(3): 195-204.

54. Atmaca M, Tezcan E, Kuloglu M, Ustundag B, Kirtas O. The effect of extract of ginkgo biloba addition to olanzapine on therapeutic effect and antioxidant enzyme levels in patients with schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 2005 Dec;59(6):652-6.

55. Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J, Shekhtman G, Quick KL, Dugan L. Ketamine-induced loss of phenotype of fast-spiking intemeurons is mediated by NADPH-oxidase. Science. 2007 December 7;318:1645-1647.

56. Brigelius-Flohe Regina, Frank J Kelly, Jukka T Salonen, Jiri Neuzil, Jean-Marc Zingg and Angelo Azzi. Витамин E: современные данные и будущие исследования. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 76, No. 4, 703716, October 2002.

57. Cadet J. Free radicals and neurodegeneration.// Trends Neurosci. , 1994. , v. 17. ,pp. 192-193.

58. Catts VS, Catts SV. Apoptosis and schizophrenia: is the tumour suppressor gene, p53, a Candidate susceptibility gene Schizophr Res 2000; 41 (3): 405-15.

59. Chiu HJ, Wang YC, Chen JY et al. Association study of the p53-gene Pro72Arg polymorphism in schizophrenia. Psychiatry Res 2001; 105 (3): 27983.

60. Chlan-Fourney J, Ashe P, Nylen K, Juorio AV, Li XM. Differential regulation of hippocampal BDNF mRNA by typical and atypical antipsychotic administration. Brain Res. 2002 Nov 1;954(1): 11-20.

61. Deicken R.F., Zhou L., Shuff N. Hippocampal neuronal dysfunction in schizophrenia as measuered by proton magnetic resonance spectroscopy // Biol. Psychiatry. 1998. Vol. 43. P. 483-488.

62. Deshmukh M., Vasilakos J., Deckwerth T. L. et al. Genetic and metabolic status of NGF-deprived sympathetic neurons saved by an inhibitor of ICE family proteases // J. Cell. Biol. 1996. - Vol. 135, N 5. - P. 1341-1354.

63. Do KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Kriiger M, Lauer С J, Dydak U, Hell D, Holsboer F, Boesiger P, Cuenod M. Schizophrenia: glutathione deficit in cerebrospinal fluid and prefrontal cortex in vivo. Eur J Neurosci. 2000 Oct;12(10):3721-8.

64. Durany N, Michel T, Zochling R, Boissl KW, Cruz-Sanchez FF, Riederer P, Thome J. Brain-derived neurotrophic factor4 and neurotrophin 3 in schizophrenic psychoses. Schizophr Res. 2001 Oct l;52(l-2):79-86.

65. Fendri C, Mechri A, Khiari G, Othman A, Kerkeni A, Gaha L. Oxidative stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review. Encephale. 2006 Mar-Apr;32(2 Pt l):244-52.

66. Fen ton W.S., Kane J.M. Clinical challenger in the psychopharmacology of schizophrenia // Schizophr. Bull. 1997. - V.23., № 4. - P. 563 - 565.

67. Frei В., Stocker R., Ames B.N. (1988) Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — 85. — P. 9748-9752.

68. Frei В., Gaziano J.M. Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and independent oxidation // J. Lipid Res. — 1993. — 34. — P. 2135-2145.

69. Frangou S., Murray R.M. // Brit. Med. Bull. 1996. - V. 52, № 3, P. 587-596.

70. Fryer MJ. // Redox Rept. 1995. V. 1. P. 159.

71. Fukozako H., Kodama S., Fukozako T. et. al. // Psychiatr. Clin. Neurosci. -1995. V. 49, N 3. - P. 157-161.

72. Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P. Modern antipsychotic drugs: a critical overview. CMAJ 2005; 172 (13): 1703-11.

73. Grillo RW, Ottoni GL, Leke R, Souza DO, Portela LV, Lara DR. Reduced serum BDNF levels in schizophrenic patients on clozapine or typical antipsychotics. J Psychiatr Res. 2007 Jan-Feb;41(l-2):31-5.

74. Gross, A., McDonnell, J.M., and Korsmeyer, S.J. 1999. Genes and Dev., 13, 1899-1911.

75. Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA, Jarskog LF. Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of schizophrenia. Schizophr Res. 2006 Jan l;81(l):47-63.

76. Gordon C.T., Frazier J.A., McKenna K. et. al. // Ibid. 1994. - V. 20, № 4. -P. 697-712.

77. Halliwell В., and Gutteridge J. M. C. Free Radicals in Biology and Medicine. // Oxford University Press. 1999. - pp. 936.

78. Hoff A.L., Neal Ch., Kushner M. et. al. // Biol. Psychiatry. 1994. - V. 35, № 12.-P. 913-919.

79. Hoffer A., Osmond H., Smythies J. Schizophrenia: a new approach. II. Results of a year's research. Journal of Mental Science 100(418):29-45, Jan. 1954.

80. Huang TL, Lee CT. Associations between serum brain-derived neurotrophic factor levels and clinical phenotypes in schizophrenia patients. J Psychiatr Res. 2006 Oct;40(7):664-8.

81. Jarskog LF, Glantz LA,Gilmore JH, Lieberman JA. Apoptotic mechanisms in the pathophysiology of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jun;29(5):846-58.

82. Jarskog L.F., Gilmore J.H., Selinga E.S., Lieberman J.A. Biol. Psyshiatry. 2002. V. 48. P.641-650.

83. Jarskog LF. Apoptosis in schizophrenia: pathophysiologic and therapeutic considerations. Curr Opin Psychiatry. 2006 May;19(3):307-12.

84. Jarskog LF, Selinger ES, Gilmore JH, Lieberman JA. Apoptotic Proteins in the Temporal Cortex in Schizophrenia: High Bax/Bcl-2 Ratio Without Caspase-3 Activation. Am J Psychiatry 161:109-115, January 2004.

85. Jenner P., and Olanow C. W. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson's disease. // Neurology. 1996.- v. 47.- pp. 161-170.

86. John Smythies. The Adrenochrome Hypothesis of Schizophrenia Revisited. Neurotoxicity Research, vol. 4, Number 2 / 2002, pp. 147-150

87. Katoh S., Mitsui Y., Kitani K. et al. Nerve growth factor rescues PC12 cells from apoptosis by increasing amount of bcl-2 // Biochem. biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 229, N 2. - P. 653-657.

88. Kozlovsky N, Belmaker RH, Agam G. GSK-3 and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (1): 13-25.

89. Krinsky N.L. Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci. — 1988. — 551. —P. 17-33.

90. Lesser I.M., Miller B.L., Swartz J.N. et. al. // Schizophr. Bull. 1993. - V. 19, N4.-P. 773-782.

91. Lewine R.R., Gulleu L.R., Ricch S.C. et. al. // Ibid. 1990. - V. 16. - P. 195-203.

92. Linda E. Broker, Frank A.E. Kruyt and Giuseppe Giaccone. Cell Death Independent of Caspases: A Review. Clinical Cancer Research Vol. 11, 31553162, May 1,2005.

93. Loeffler S, Fehsel K, Henning U, Klimke A. Inhibition of p38-mitogen-activated.protein kinase may protect from clozapine-induced agranulocytosis. World J Biolog Psychiat 2004; 5 (1): 54-5.

94. Lyon M., Barr Ch. E., Colon T.D. et. al. // Ibid. 1989. - V. 15, N 1. - P. 149-161.

95. Macaya A. Apoptosis in the nervous system Rev-Neurol. 1996 Nov; N24 Vol 135 P. 1356-60.

96. Mahadik S.P., Evans D., Lai H. Oxidative stress and role of antioxidant and omega-3 fatty acid supplementation in schizophrenia // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2001. - V. 25, № 3/ - P. 463-493.

97. McCarley RW, Wible CG, Frumin M, Hirayasu Y, Levitt JJ, Fischer IA, Shenton ME. MRI anatomy of schizophrenia. Biological psychiatry. 1999 May 1;45(9): 1099-119.

98. McDonald J. W., Goldberg M. P., Gwag B. J. et al. Cyclosporine induces neuronal apoptosis and selective oligodendrocyte death in cortical cultures // Ann. Neurol. 1996. - Vol. 40, N 5. - P. 750-758.

99. McGlashan Т.Н., Johannessen J.O. // Shizophren. Bull. 1996. - V.22. -P.201-222.

100. Mechri A, Saoud M, Khiari G et al. Glutaminergic hypothesis of schizophrenia: clinical research studies with ketamine. Encephale 2001; 27: 53 -9.

101. Moghaddam В and ME Jackson. 2003. Glutamatergic Animal Models of Schizophrenia. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1003: 131-137.

102. Morigushi I. // Folia psychiatr. Jpn. 1981. - V. 35. - P. 55-72.

103. Muresanu D. Восстановительный период после инсульта: роль нейропластичности. От ишемического повреждения мозга до нейропластичности. Отчет о 14-й Международной конференции на Мондзее. Международный неврологический журнал. 1 (17) 2008.

104. Nawa Н, Futamura Т, Mizuno М, Takahashi М, Toyooka К, Someya Т. Contribution of neurotrophic factors and cytokines to schizophrenia. Nippon Rinsho. 2003 Mar;61(3):521-8.

105. Nasrellah H., Andreassen N., Coffman J. et. al. // Biol. Psychiatry. 1986. -V. 21.-P. 272-282.

106. Olie JP, Krebs MO, Loo H. Schizophrenic disorders: current etiologic and clinical knowledge. Bull Acad Natl Med. 2005 May;189(5):935-44; discussion 944-7.

107. Parikh V, Khan MM, Mahadik SP. Differential effects of antipsychotics on expression of antioxidant enzymes and membrane lipid peroxidation in rat brain. J Psychiatr Res. 2003 Jan-Feb;37(l):43-51.

108. Parikh V, Khan MM, Mahadik SP. Olanzapine counteracts reduction of brain-derived neurotrophic factor and TrkB receptors in rat hippocampus produced by haloperidol. Neurosci Lett. 2004 Feb 12;356(2): 135-9.

109. Parikh V, Khan MM, Terry A, Mahadik SP. Differential effects of typical and atypical antipsychotics on nerve growth factor and choline acetyltransferase expression in the cortex and nucleus basalis of rats. J Psychiatr Res. 2004 Sep-Oct;38(5):521-9.

110. Park SW, Lee SK, Kim JM, Yoon JS, Kim YH. Effects of quetiapine on the brain-derived neurotrophic factor expression in the hippocampus and neocortex of rats. Neurosci Lett. 2006 Jul 10;402(l-2):25-9.

111. Pillai A, Terry AV Jr, Mahadik SP. Differential effects of long-term treatment with typical and atypical antipsychotics on NGF and BDNF levels in rat striatum and hippocampus. Schizophr Res. 2006 Feb 15;82(1):95-106.

112. Pirildar S, Gonul AS, Taneli F, Akdeniz F. Low serum levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with schizophrenia do not elevate after antipsychotic treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004 Jul;28(4):709-13.

113. Qing H, Xu H, Wei Z et al. The ability of atypical antipsychotic drugs vs. haloperidol to protect" PC12 cells against MPP+-induced apoptosis. Eur J Neurosci 2003; 17 (8): 1563-70.

114. Raz S., Raz N. Structural brain abnormalities in the major psychoses: a quantitative review of the evidence from computerized imaging // Psychol. Bull. 1990. - Vol. 108. - P.93-108.

115. Reddy RD, Yao JK. Free radical pathology in schizophrenia: a review. Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids. 1996 Aug;55(l-2):33-43.

116. Reed D.J. Interaction of vitamin E, ascorbic acid and glutathione in protection against oxidative damage// Packer L., Fuchs J. (eds): Vitamin E in Health and Disease.- New York: Marcel Dekker, 1993.- P. 269- 297.

117. Retsky K.L., Freeman M.W., Frei B. Ascorbic acid oxidation product(s) protect human low density lipoprotein against atherogenic modification // J. Biol. Chem. — 1993. — 268. — P. 1304-1309.

118. Roberts GW, Bruton CJ. Notes from the graveyard: neuropathology and schizophrenia. Neuropathology and applied neurobiology. 1990 Feb;16(l):3-16.

119. Rossler W., Salize H.J. , J.van Os, Riecher-Rossler А. Бремя шизофрении и психотических расстройств в странах Евросоюза (расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия. Том 11/N 2/2006

120. Rossi A., Stratta P., Gallucci М. et. al. // Amer. J. Psychiat. 1989. - V. 146, № .-P. 99-101.

121. Roy M.A., Flaum M.A., Arnolt S.V. et. al. // Psychiatr. Res. 1994. - V. 54, N 1. - P. 25-36.

122. Sandstrom PA., Tebbey P.W., Cleave S.V., Buttke T.M. // Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 798.

123. Sanfeliu N. Exposure to NMD A increases release ofarachidonic acid in primary cultures of rat hippocampal neurons and not in astrocytes // Brain Res. 1990. - Vol. 259, N 2. - P. 241-248.

124. Shelton C.S., Karson C.N., Doran A.R. et. al. // Amer. J. Psychiatr. 1998. -V. 145.-№7.-P. 154-163.

125. Shoval G, Weizman A. The possible role of neurotrophins in the pathogenesis and therapy of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol. 2005 May;15(3):319-29.

126. Shigenaga M. K., Hagen Т. M., and Ames B. N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994., v. 91., pp. 10771-10778.

127. Struznka L, Chalimoniuk M, Sulkowski G. (September 2005). "The role of astroglia in Pb-exposed adult rat brain with respect to glutamate toxicity". Toxicology 212 (2-3): 185-194.

128. Sokoloff P, Diaz J,Le Foil B, Guillin O, Leriche L, Bezard E, Gross C. The dopamine D3 receptor: a therapeutic target for the treatment of neuropsychiatric disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006 Feb;5(l):25-43.

129. Stocker R., Frei B. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma. In: Sies H. ed. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. London: Academic Press. — 1991. — P.213-243.

130. Sies H. Oxidative Stress II. Oxidants and antioxidants.// Academic Press, London. ,1991.

131. Suddath R.L., Casanova M.F., Goldberg Т.Е. et. al. // Amer. J. Psychiatr. -1989. V. 146, № 4. - P. 464-472.

132. Tan YL, Zhou DF, Zhang XY. Decreased plasma brain-derived neurotrophic factor levels in schizophrenic patients with tardive dyskinesia: association with dyskinetic movements. Schizophr Res. 2005 May 1;74(2-3):263-70.

133. Tan YL, Zhou DF, Cao LY, Zou YZ, Zhang XY. Decreased BDNF in serum of patients with chronic schizophrenia on long-term treatment with antipsychotics. Neurosci Lett. 2005 Jul l-8;382(l-2):27-32.

134. Tan YL, Zhou DF, Cao LY, Zou YZ, Wu GY, Yang Zhang X. Association between the BDNF C270T polymorphism and negative symptoms of schizophrenia. Schizophrenia research. 2006 Jul 14; Epub ahead of print.

135. Tapia A. NMDA-receptor activation stimulates phospholipase A2 and somatostatin release from rat cortical neurons in primary cultures // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 225, N 2. -P. 253-262.

136. Tkachev, D. et al. Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder. The Lancet- 2003, 362, 798 805.

137. Toyooka K, Asama K, Watanabe Y, Muratake T, Takahashi M, Someya T, Nawa H. Decreased levels of brain-derived neurotrophic factor in serum of chronic schizophrenic patients. Psychiatry Res. 2002 Jul 31;110(3):249-57.

138. Ukai W, Ozawa H, Tateno M, Hashimoto E, Saito T. Neurotoxic potential of haloperidol in comparison with risperidone: implication of Akt-mediated signal changes by haloperidol. J Neural Transm. 2004 Jun;l 11(6):667-81.

139. Van Horn J.D., McManus I.C. Ventricular enlargement in schizophrenia:A metaanalysis of studies of the ventricle: brain ratio (VBR) // Br. J. Psychiatry. -1992. Vol. 160. - P. 687-697.

140. Waldo M.S., Cawthra E., Adler L.E. et. al. // Schizophr. Res. 1994. - V. 22, N2.-P. 93-101.

141. Watanabe Y, Muratake T, Kaneko N, Nunokawa A, Someya T. No association between the brain-derived neurotrophic factor gene and schizophrenia in a Japanese population. Schizophr Res. 2006 May;84(l):29-35.

142. Waters С. M. Mechanisms of neuronal cell death. An overview // Mol. Chem. Neuropathol. 1996. - Vol. 28, N 1-3. -P. 145-151.

143. Wei Z, Bai O, Richardson JS et al. Olanzapine protects PC 12 cells from oxidative stress induced by hydrogen peroxide. J Neurosci Res 2003; 73 (3): 364-8.

144. Weinberger D., Berman K. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatr. 1986. - V. 43. -P. 114-124.

145. Weinberger D.R. Implication of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatr. 1987. - V. 44, № 7. -P. 660-667.

146. Woods ВТ. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenetic mechanism. Am J Psychiatry 1998; 155 (12): 1661-1670.

147. Yao JK, Reddy R, McElhinny LG, van Kammen DP. Effects of haloperidol on antioxidant defense system enzymes in schizophrenia. J Psychiatr Res. 1998 Nov-Dec;32(6):385-91.

148. Yao JK, Reddy RD, van Kammen DP. Human plasma glutathione peroxidase and symptom severity in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1999 Jun l;45(ll):1512-5.

149. Zhang XY, Tan YL, Cao LY, Wu GY, Xu Q, Shen Y, Zhou DF. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different forms of schizophrenia treated with typical and atypical antipsychotics. Schizophr Res. 2006 Jan 31;81(2-3):291-300.