Иммуноморфологические критерии прогноза течения плоскоклеточного рака пищевода после хирургического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Базаев Адлан Лечаевич

• Базаев Адлан Лечаевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Базаев Адлан Лечаевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕЧЕНИИ РАКА

ПИЩЕВОДА (обзор литературы)

1.1. Этиология и патогенез рака пищевода

1.2. Диагностика и стадирование рака пищевода

1.3. Лечение рака пищевода

1.4. Иммунотерапия рака пищевода

1.5. Иммуногистохимические особенности рака пищевода

1.6. Иммунологические аспекты при раке пищевода

1.7. ДНК-цитометрические параметры опухоли плоскоклеточного рака пищевода

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Характеристика клинических наблюдений

2.3. Методы диагностики

2.4. Обработка материала для исследования

2.5. Специальные лабораторные методы исследования

2.6. Методы статистической обработки результатов

2.7. Метод дискриминантного анализа

Глава 3. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГРУДНОГО ОТДЕЛА

ПИЩЕВОДА. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Операция Льюиса

3.2. Непосредственные результаты оперативного лечения больных при выполнении радикальных оперативных вмешательств

3.3. Отдаленные результаты оперативного лечения больных при выполнении радикальных оперативных вмешательств

Глава 4. НЕКОТОРЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПИЩЕВОДА

4.1 Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода различных стадий заболевания

4.2 Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода различной степени дифференцировки

4.3 Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при различной бессобытийной продолжительности жизни больных раком пищевода

Глава 5. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И

ПАРАМЕТРЫ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА ПРИ РАКЕ ПИЩЕВОДА

5.1 Характеристика ДНК-цитометрических параметров рака пищевода

5.2 Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различной стадии рака пищевода

5.3 Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различной степени дифференцировки рака пищевода

5.4 Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различных гистологических типах рака пищевода

Глава 6. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ

РАКЕ ПИЩЕВОДА. МОДЕЛЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА

6.1 Факторы локального иммунитета при раке пищевода

6.2 Факторы локального иммунитета при раке пищевода при различной гендерной принадлежности больных

6.3 Факторы локального иммунитета при различной локализации опухоли в пищеводе

6.4 Факторы локального иммунитета при раке пищевода различных стадий заболевания

6.5 Факторы локального иммунитета при раке пищевода различной степени дифференцировки

6.6 Факторы локального иммунитета при раке пищевода у больных с различной длительностью бессобытийного периода

6.7 Модель прогнозирования риска развития прогрессирования рака

пищевода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноморфологические критерии прогноза течения плоскоклеточного рака пищевода после хирургического лечения»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Среди заболеваний пищеварительного тракта рак пищевода является одним из наиболее агрессивных и прогностически неблагоприятных заболеваний. Индекс агрессивности при раке пищевода (соотношение умерших к вновь заболевшим) составляет 95% (Кайбышева В.О. и соавт., 2012; Ferlay J. et al, 2013; Bray F. et al, 2018). По данным международного агентства по изучению рака, рак пищевода занимает 6 место среди всех онкологических заболеваний по смертности среди мужского населения мира, и 11-е среди женского (IARC, 2010). Ежегодно в мире регистрируется около 480 тыс. новых случаев рака пищевода и 400 тыс. смертей от этого заболевания (Montgomery E.A. et al., 2014).

В 2017 г. в структуре онкологической заболеваемости в России РП составил 9,3 на 100 000 населения. Всего в 2017 году вновь выявлено 7676 случаев. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза снизилась с 63,3% в 2007 до 57,8 - в 2017 году (Каприн А.Д. и соавт., 2018).

Методом выбора при раке пищевода остается хирургическое лечение. Однако результаты самостоятельного хирургического лечения при местно-распространенных опухолях не удовлетворяют онкологов. По данным ряда исследований медиана выживаемости после хирургического лечения рака пищевода не превышает 18-24 месяцев (Khushalani N., 2008; van Hagen P. et al., 2012).

С 90-х годов прошлого века начато активное изучение молекулярно-биологических маркеров, являющихся высокочувствительными предиктивными факторами при многих онкологических заболеваниях. Изучение различных маркеров, способных дать биологическую характеристику опухоли, прогнозировать появление метастазов является важнейшим направлением в онкологии (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000).

В настоящее время активно исследуется прогностическая значимость интенсивности процессов пролиферации, апоптоза, адгезии, неоангиогенеза при злокачественных опухолях. Так, известно более 1500 мутаций гена супрессора ТР53 (р53) (Petitjean A. et al., 2007), которые обнаружены приблизительно в 50%

всех злокачественных опухолей, в том числе почти в 45% наблюдений при плоскоклеточном раке пищевода (Olivier M. et al., 2002). Известно, что высокая экспрессия маркера пролиферативной активности ki-67 является неблагоприятным фактором прогноза течения, а также общей и безрецидивной выживаемости при плоскоклеточном раке (Sittel C., Ruiz S., Kvasnicka H.M. et al., 2000; McCormick Matthews L.H. et al., 2015; Xie X.F. et al., 2017).

Важнейшую роль в адгезии опухолевых клеток играет эпителиальный кадгерин (Elzagheid A. et al., 2006; Miranda E. et al., 2006). Ряд исследований по изучению экспрессии E-кадгерина в различных опухолях показали, что ее снижение связано с метастатическим поражением лимфоузлов и высокой степенью злокачественности раковых опухолей (Agnantis N. et al., 2004; Liu W., Zhang X. et al., 2006; Cheng T., 2016).

Несмотря на то, что ген bcl-2 известен как негативный регулятор апоптоза, его значение при раке пищевода представляется противоречивым, так как, в отличие от ряда других опухолей (Карапетян В.Л. и соавт, 2011; Горбань Н.А. и соавт., 2014), описана низкая частота встречаемости его гиперэкспрессии (3,2% случаев) (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer).

Биологическое поведение злокачественной опухоли не в последнюю очередь определяется состоянием защитных систем организма, среди которых важнейшую роль играет иммунная система. Особенно важными представляются иммунные реакции, развивающиеся в микроокружении опухоли, опосредуемые лимфоцитарными и цитокиновыми факторами (Хаитов Р.М., 2001; Савченко А.А. и соавт., 2017; Balkwill F., 2004; Kristen L. et al., 2013; Mannino M.H. et al., 2015).

При гистологическом исследовании опухолей пищевода в них нередко отмечается лимфоцитарная инфильтрация. Однако ее роль в развитии и прогнозе заболевания остается неясной. Ряд авторов считают, что она имеет отношение не только к подавлению пролиферации опухоли, но и причастна к росту и распространению злокачественного процесса (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005; Pollard J.W., 2004; Савченко и соавт., 2017), что получило название

«иммуноредактирования опухоли». Состояние прилежащей к опухоли ткани также может иметь значение для ее распространения или сдерживания.

Для злокачественной трансформации клеток характерно количественное изменение содержания ДНК в них по сравнению с нормальными тканями, явление известное как анеуплоидия (Oshimura M., Barrett J.C., 1986; Sen S., 2000; Holland A.J. et al., 2012). Изучение плоидности опухолевых клеток показало влияние этого показателя на клиническое течение заболевания. Так, выявлено, что при преобладании анеуплоидии в опухоли чаще имеет место более неблагоприятный прогноз онкологических заболеваний по сравнению с диплоидными опухолями (Николаева Т.Г., 2006; Sansregret L. et al., 2017).

Комплексное исследование иммунологических, иммуногистохимических и ДНК-цитометрических характеристик и оценка возможности их применения в качестве факторов прогноза при РП является актуальной задачей современной онкологии, что и определило цель данного исследования.

Степень разработанности темы

Взаимосвязь факторов локального иммунитета с достижением различного клинического эффекта описана при раке яичника, желудка, толстой кишки, молочной железы, вульвы (Новикова И.А. и соавт., 2014; Неродо Г.А. и соавт., 2016; Liyanage U.K. et al., 2002; Zhang L. et al., 2003; Curiel T.J. et al.,2004; Sato E., 2005; Badoual C. et al., 2006; Bates G.J. et al., 2006; Galon J. et al., 2006; Grabenbauer G.G. et al.,2006; De Kruijf E.M. et al., 2010). Данные литературы, характеризующие локальный иммунитет при раке пищевода, единичны и противоречивы; остается неясным вклад особенностей иммунологического микроокружения в развитие клинического эффекта от лечения (Cho Y. et al., 2003; Kono K. et al., 2006; Yoshioka T. et al., 2008; Darvin P., 2018; Friedrich M.J., 2019). Между тем, эти опухоли отличаются тяжелым течением, высокой частотой прогрессирования, слабой чувствительностью к химиотерапии и лучевому лечению. Представляет интерес проведение комплексного исследования свойств опухоли (пролиферативная

активность, апоптоз, диплоидность/анеуплоидность, клеточный цикл), состояния ее иммунологического микроокружения и клинического течения заболевания с выявлением новых факторов прогноза.

Цель исследования: изучить иммуноморфологические, иммунологические и ДНК-цитометрические характеристики плоскоклеточного рака пищевода и возможность их применения для прогнозирования его течения после радикального хирургического лечения.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить экспрессию молекулярно-биологических маркеров р53, Ь^-2, И-67, Е-кадгерина в ткани опухоли у больных плоскоклеточным раком пищевода в зависимости от стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, времени до прогрессирования рака (бессобытийного периода) после хирургического лечения.

2. Оценить ДНК-цитометрические параметры: долю анеуплоидных клеток, индекс ДНК, индекс пролиферации, темпы пролиферации, кинетику клеточного цикла при плоскоклеточном раке пищевода различной стадии, степени дифференцировки, морфологическом типе опухоли.

3. Изучить особенности локального иммунитета в тканях опухоли, перитуморальной зоны, линии резекции при различной стадии, степени дифференцировки и локализации опухоли.

4. Проанализировать информативность иммуноморфологических и иммунологических параметров, выступающих в качестве факторов прогноза течения плоскоклеточного рака пищевода, и разработать с учетом наиболее информативных показателей алгоритм для оценки риска прогрессирования заболевания.

Научная новизна

1. Впервые показан различный ИГХ-профиль экспрессии маркеров апоптоза, пролиферации и адгезии при различной продолжительности периода до прогрессирования у больных с плоскоклеточным раком пищевода.

2. Впервые показана возможность использования некоторых параметров локального иммунитета для прогнозирования риска прогрессирования заболевания

в различные сроки: в срок до 180 дней после операции - высокое содержание ИЛ-10, ИЛ-lß в опухоли, В-лимфоцитов, ФНО-а и ИЛ-8 в перитуморальной зоне, ФНО-а, ИЛ-10 в линии резекции; в течение 181-364 дней (высокое содержание Treg клеток в опухоли, ФНО-а и ИЛ-10 в линии резекции), в течение 12-24 мес. (высокое содержание Т-хелперно-индукторных и Treg клеток в опухоли).

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании результатов комплексного исследования микроокружения опухоли установлены критерии биологического поведения плоскоклеточного рака пищевода, характеризующие риск его прогрессирования после хирургического лечения, а именно высокая экспрессия р53, ki-67, низкая экспрессия bcl-2, Е-кадгерина в ткани опухоли, а также высокий уровень Т-хелперно-индукторных и Treg клеток в опухоли, В-клеток в перитуморальной зоне и цитокинов: ИЛ-10, ИЛ-^ в опухоли; ФНО-а, и ИЛ-8 в перитуморальной зоне, ФНО-а, ИЛ-10 в линии резекции.

На основании данных проведенных исследований предложены новые методы прогнозирования течения рака пищевода в зависимости от локального количественного содержания субпопуляций лимфоцитов и цитокинов. Получен патент на изобретение №2640954 от 12.01.2018 г. «Способ прогнозирования прогрессирования рака пищевода» и приоритетная справка на «Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака II-III стадии после хирургического лечения» №2019125471 от 12.08.2019 г.

Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты данного исследования используются в повседневной практике клинико-диагностического и отделений абдоминальной онкологии №1 ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Прогностически значимыми параметрами для оценки риска раннего прогрессирования рака пищевода (до 180 дней после операции) являются высокий уровень и частота экспрессии р53, И-67, низкий уровень экспрессии ЬЫ-2, E-кадгерина, а для прогрессирования рака пищевода в течение 365-540 дней -низкий уровень экспрессии р53, М-67 и высокий уровень экспрессии ЬЫ-2, E-кадгерина.

2. С помощью разработанной на основе дискриминантного анализа математической модели выявлены показатели местного иммунитета, которые играют существенную роль при раке пищевода в разные сроки до его прогрессирования: в течение 180 дней - высокое содержание ИЛ-10, ИЛ-1Р в опухоли, В-клеток, ФНО-а и ИЛ-8 в перитуморальной зоне; в течение 181-364 дней: высокое содержание Treg клеток в опухоли, ФНО-а и ИЛ-10 в линии резекции; в течение 12-24 мес.: высокое содержание Т-хелперно-индукторных и Treg клеток в опухоли.

Степень достоверности

Определяется достаточным количеством обследованных больных, формированием групп сравнения, адекватными методами исследования, корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 12 сентября 2019 года на заседании Ученого Совета при ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России. Материалы исследования представлены: на IX Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, (Минск 2016); Всероссийской молодёжной конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Ростов-на-Дону, 2016); XII Международной (XXI Всероссийской) Пироговской научной медицинской

конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2017), 42-й Конгресс ESMO (ESMO 2017), Мадрид, Испания, 8-12 сентября 2017 г; X Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, (Сочи, 2018). По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации для кандидатских диссертаций, 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 86 отечественных и 242 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 36 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12 -«онкология».

Личное участие автора

Автором самостоятельно проанализированы истории болезни пациентов, вошедших в исследование. Принимал участие в выполнении оперативных вмешательств у больных раком пищевода, производил забор биологического материала для исследования (совместно с морфологом), обрабатывал биологический материал в лабораториях, создал базу для клинико-морфологических и клинических данных для анализа полученных результатов, их интерпретации и математического прогнозирования течения заболевания. Автором лично сформулированы выводы исследования, написана и оформлена диссертационная работа.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕЧЕНИИ РАКА ПИЩЕВОДА (обзор литературы)

Рак пищевода (РП) агрессивное злокачественное заболевание, клинически проявляется нарушением глотания, весьма влияющим на качество жизни больного и, как правило, характеризуется неблагоприятным исходом (Дулганов В.К. и соавт., 2000; Ferlay J. et al, 2013; Bray F. et al, 2018). Опухоли эпителиального происхождения, преимущественно плоскоклеточный рак и аденокарцинома, являются наиболее распространенными. В 2017 г. в структуре онкологической заболеваемости в России РП составил 9,3 на 100 000 населения. Всего в 2017 году вновь выявлено 7676 случаев. За период с 2007 по 2017 гг. показатель заболеваемости на 100 000 населения повысилась на 1,8. Показатель 5-летней ОВ за декаду увеличился на 5,2%, достигнув в 2017 г. 35,8%. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза снизилась с 63,3% в 2007 до 57,8 - в 2017 году (Каприн А.Д. и соавт., 2018).

1.1 Этиология и патогенез рака пищевода

Рак пищевода чаще всего возникает в средне-грудном отделе пищевода. Соотношение рака верхне-, средне- и нижнегрудного отделов пищевода составило 10, 60 и 30%, соответственно (Стариков В.И., 2006). Среди прочих факторов двумя основными факторами риска развития плоскоклеточного рака пищевода являются употребление алкоголя и курение. Эпидемиологические данные показывают, что заболеваемость РП значительно варьирует в разных странах, и нередко в пределах одной страны. Столь выраженное географическое разнообразие подчеркивает многофакторный характер этиологии рака пищевода во всем мире, из которых более 90% случаев представлены плоскоклеточным раком. В промышленно развитых странах в начале 2000 годов наблюдается небольшой спад заболеваемости плоскоклеточной карциномой пищевода, что, вероятно, является результатом отказа значительной части населения от курения (Vizcaino AP. et al., 2002; Pohl H. et al., 2005; Steevens J. et al., 2011). Однако наблюдается резкий рост заболеваемости аденокарциномой дистального отдела

пищевода и гастро-эзофагеального соединения, особенно в ряде западных стран, по всей видимости, связанным с изменениями рациона питания и увеличения количества больных ожирением и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (Hur C. et al., 2012; Buas M.F. et al., 2013; Pohl H. et al., 2013).

Пол, возраст и раса играют значительную роль в возникновении РП, несмотря на то, что глубинные биологические механизмы влияния данных факторов неизвестны. Мужчины имеют значительно более высокий риск заболеть РП по сравнению с женщинами. Как и при многих других злокачественных новообразованиях, риск развития РП увеличивается с возрастом. Лица белой расы отличаются высоким риском развития аденокарциномы пищевода (Stein H.J. et al., 2005; Cook M.B. et al., 2010), тогда как для лиц черной и азиатской рас выше риск развития плоскоклеточного рака. Риск развития плоскоклеточного рака снижается при воздержании от курения и употребления алкоголя, но только через 1-2 десятилетия после отказа от вредных привычек (Tramacere I. et al., 2012).

Пищевод Барретта является хорошо описанным предраковым состоянием, возникновением которого является причина хронического воспаления, вследствие кислотного рефлюкса и является одним из основных факторов развития аденокарциномы пищевода. Рефлюкс дуодено-желудочного содержимого в нижний отдел пищевода является основной причиной пищевода Барретта (Holmberg D. et al., 2017).

Маринованные овощи, консервированное мясо и другие продукты, содержащие нитраты, связаны с увеличенным риском плоскоклеточного рака. Употребление очень горячих напитков или горячих блюд часто способны вызвать термическую травму пищевода, и считается признанным фактором риска развития плоскоклеточного рака. Низкое потребление свежих фруктов и овощей фактор риска, как для плоскоклеточного рака, так и для аденокарциномы пищевода (Steevens J. et al., 2011; Li B. et al., 2014).

Роль инфекции в развитии рака пищевода давно исследуется, и недавние мета-анализы оценили частоту и этиологическую роль вирус папилломы человека (ВПЧ) при РП. Хотя ВПЧ широко изучалось, общий уровень инфекции ВПЧ в

плоскоклеточном раке пищевода остается спорным, и многие исследования пытались решить этот вопрос. Согласно последним мета-анализам и обзорам, во всем мире уровень заражения ВПЧ РП колеблется в диапазоне от 11,7% до 38,9% (Liu Н. et al., 2013; Yong F. et al., 2013; Ludmir E.B. et al., 2015). К. Syrjanen (2013) сообщил, что средняя распространенность ВПЧ при РП составляла 29,0% и варьировала от 0 до 78%.

1.2 Диагностика и стадирование рака пищевода

Самыми общими клиническими проявлениями РП остаются дисфагия, начинающаяся с затруднения прохождения твердой пищи и потеря веса в течение нескольких месяцев. Другим симптомом, как правило, связанным с РП является боль в груди при отсутствии ишемии миокарда. Перечисленные клинические признаки и симптомы должны побудить врача к эндоскопическому исследованию и диагностической визуализации. Диагноз легко устанавливается на основании выявления характерного сужения пищевода на рентгенограммах с барием, но эзофагоскопия и биопсия необходимы для гистологического исследования. Эндоскопическая биопсия поражения дает морфологическую верификацию диагноза более чем у 90% пациентов. Множественные биопсии необходимы для получения верификации диагноза при подслизистом росте или поверхностном некрозе злокачественного новообразования (Feith M. et al., 2006; Nagai K. et al., 2014).

Точное определение клинической стадии оказывает значительное влияние на выбор тактики, а именно какое лечение должно быть предпринято: одномодальное, комплексное или паллиативное.

После морфологической верификации диагноза для определения стадии заболевания необходимо проведение рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) органов грудной клетки и брюшной полости. Хотя РКТ является недостаточным для определения глубины и протяженности инвазии в стенке пищевода, оно весьма полезно при оценке возможного прорастания в соседние структуры и для выявления отдаленных метастазов. Компьютерная томография органов грудной клетки служит для оценки состояния паренхимы легких и органов средостения, выявления прорастания опухолью перикарда и аорты.

Лимфатических узлы более 1 см в диаметре или с фокусами распада предполагают их метастатическое поражение, хотя инфекция остается возможной причиной гиперплазии лимфоидной ткани, а более мелкие лимфатические узлы могут содержать метастазы рака. Наиболее излюбленные локализации отдаленных метастазов РП включают легкие, печень и кости (Luketich J.D. et al., 2001; Boone J. et al., 2009; Zhang Y.H. et al., 2019). Небольшие метастазы в печень, метастатические высыпания по брюшине и метастазы в абдоминальные лимфатические узлы зачастую не визуализируются.

В настоящее время существует множеств научных работ о диагностических возможностях эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ) (Elouibedi M. et al., 2006; Hawes R. et al., 2010; Schoppmann S.F. et al., 2011). Ещё в 2008 г. проведенный метанализ 46 исследований указал на чувствительность и специфичность ЭУЗИ при стадии Т1 81,6% и 99,4%, Т2 81,4% и 96,3%, Т3 91,4% и 99,4%, а при Т4 92,4% и 97,4%, соответственно (Puli S.R. et al., 2008). Считается, что ЭУЗИ не обеспечивает точной дифференциальной диагностики карциномы in situ от инвазивных (Т1) поверхностных поражений. Для стадирования по критерию N на основе размеров, формы, границ и характеристик эхо-сигнала, чувствительность и специфичность составляет 84,7 и 84,6%, а при выполнении тонкоигольной аспирационной биопсии улучшается до 96,7 и 95,5%, соответственно.

Нельзя признать УЗИ надежным методом диагностики метастазов в печень и внутрибрюшные лимфатические узлы из-за ограниченной глубины проникновения ультразвука (Pfau P.R. et al., 2007).

Для более точной диагностики распространенности РП используют позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), которая позволяет выявить отдалённые метастазы у больных, которые в противном случае подверглись бы ненужному локальному лечению и, следовательно, в настоящее время считается стандартной, если не обязательной методикой для установления точного диагноза. Исследования показали, что ПЭТ обнаруживает «неожиданные» метастазы приблизительно у 15% пациентов после комплексного обследования, хотя и не так часто, как другие методы, выявляет поражение регионарных

лимфатических узлов. Относительно раннее исследование P. Flamen et al. (2000) проведенное у 79 пациентов показало, что специфичность и чувствительность ПЭТ для выявления IV стадии заболевания составляет 90,0% и 74,0 по сравнению с 47,0 и 78,0% для комбинации РКТ с ЭУЗИ, с общей точностью идентификации IV стадии равной 82,0% против 64,0 (Р=0,004). При добавлении ПЭТ к КТ и ЭУЗИ у 22% пациентов стадия была пересмотрена. Из них у 15% установлена IV стадии заболевания, а у 7% более ранняя стадия, что изменило план их лечения. Другие исследования подтвердили, что результаты ПЭТ меняют тактику лечения у 10-20% пациентов, изредка демонстрируя, что подозрительные находки по результатам других инструментальный исследований не являются метастазами (Duong C.P. et al., 2006). Совмещенная ПЭТ/КТ позволяет просматривать оба набора изображений и является оптимальным сочетанием для точного выявления метастатических очагов меньшего объема (Erasmus J.J. et al., 2007; Wong R. et al., 2012; Blom R.L. et al., 2013).

Неожиданные находки, выходящие за пределы разрешающих возможностей КТ и ПЭТ, такие как небольшие метастазы в печени или диссеминация по брюшине обнаруживаются у 12-17% обследованных пациентов. Высокой диагностической точностью в выявлении регионарных метастазов по плевре и брюшине (до 95%) обладает видеоэндоскопическое исследование (van Delden O.M. et al., 1997; Kaushik N. et al., 2007; Omloo J.M. et al., 2007; Stiles B.M. et al., 2011).

Выполнение бронхоскопии для исключения вовлеченности в процесс трахеи и главных бронхов необходимо при всех опухолях, расположенных на уровне или выше бифуркации трахеи.

Пересмотренная American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7-ая редакция классификации расширяет и уточняет систематизацию пациентов по обширному ряду критериев. В частности, в настоящее время рассмотрены такие критерии как локализация опухоли в пищеводе, количество пораженных метастазами лимфатических узлов, гистологическое строение, внесены изменения в категории распространенности заболевания (таблица 1.1). Выделение аденокарциномы в качестве отдельной гистологической формы РП и четкое определение понятия

желудочно-пищеводного соединения (GEJ), несомненно, облегчает сбор ценной информации о конкретных подгруппах пациентов РП, численность которых увеличивается из-за роста заболеваемости во многих странах Западной Европы и Северной Америки (Rice TW, Blackstone EH, Rusch VW. 7th edition of the AJCC cancer staging manual 2010; Rice TW, Blackstone EH, Rusch VW. 2010; Rice TW, Rusch VW, Ishwaran H, Blackstone EH, 2010).

Классификация рака пищевода по стадиям AJCC/UICC 7th. ed., 2010 T - первичная опухоль

ТХ - первичная опухоль не может быть оценена.

Т0 - нет признаков первичной опухоли.

Tis - карцинома in situ, дисплазия high-grade.

Т1 - опухолевая инвазия lamina propria, muscularis mucosa or submucosa.

T1a - опухолевая инвазия lamina propria ormuscularis mucosa.

T1b - опухолевая инвазия submucosa (подслизистого слоя).

Т2 - опухолевая инвазия мышечного слоя.

Т3 - опухолевая инвазия адвентиции.

Т4 - опухолевая инвазия в окружающие структуры.

Т4а - резектабельная опухоль прорастающая плевру, перикард, диафрагму. Т4Ь - нерезектабельная опухоль прорастающая в другие окружающие структуры такие как аорта, тела позвонков, трахея и др. N - регионарные лимфатические узлы

NX - регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.

N0 - нет метастазов в регионарные лимфатические узлы.

N1 - метастазы в 1-2 лимфатических узлах.

N2 - метастазы в 3-6 лимфатических узлах.

N3 - метастазы в 7 или более лимфатических узлах.

М - отдаленные метастазы

М0 - отдаленные метастазы отсутствуют.

М1 - есть отдаленные метастазы.

Гистопатологический тип

Плоскоклеточная карцинома.

Аденокарцинома.

Гистологическая дифференцировка

G1 - высокодифференцированная. G2 - умереннодифференцированная. G3 - низкодифференцированная G4 - недифференцированная. Локализация

Верхний грудной отдел - 20-25 см от резцов. Средний грудной отдел - от 25 до 30 см от резцов. Нижний грудной отдел - от 30 до 40 см от резцов. Гастро-эзофагеальное соединение.

Таблица 1.1 - Классификация рака пищевода по стадиям AJCC/ UICC 7й ed. 2010. Плоскоклеточная карцинома

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Базаев Адлан Лечаевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабиченко, И.И., Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста: учебное пособие / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин. - М.: РУДН, 2008. - 109 с.

2. Базаев, А.Л. Факторы локального иммунитета при раке пищевода в зависимости от степени дифференцировки / А.Л. Базаев, О.Н. Селютина, Е.С. Бондаренко, Е.И. Золотарева, О.Г. Шульгина, А.О. Гранкина // XII Международная (XXI Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Сборник тезисов. 16. Секция: Онкология, диагностика и терапия онкологических заболеваний. - 2017. - С. 281-282.

3. Базаев, А.Л. Характеристика факторов локального иммунитета при раке пищевода разной степени дифференцировки / А.Л. Базаев, О.И. Кит, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, Г.И. Закора, Е.С. Бондаренко, А.Ю. Максимов, В.С. Трифанов, Л.В Харин, А.В. Снежко, П.Н. Габричидзе, А.В. Тетерников // IX Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. Евразийский онкологический журнал. - 2016.- Т.4, №2. - С. 394.

4. Базаев, А.Л. Характеристика факторов локального иммунитета при раке пищевода различных стадий заболевания / А.Л. Базаев, Е.С. Бондаренко, О.Н. Селютина, Л.В. Харин // Материалы X Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. Евразийский онкологический журнал. - 2018. - Т.6, №1. - С. 36.

5. Базаев, А.Л. Экспрессия маркеров апоптоза при плоскоклеточном раке пищевода в зависимости от стадии и времени до прогрессирования / А.Л. Базаев // Материалы IV Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2018», Санкт-Петербург. Вопросы онкологии. - 2018. С. 162.

6. Бакуменко, Л.П. Дискриминантный анализ в системе <^ТАТКТГСА» 2-е изд. / Л.П. Бакуменко, Т.А. Дуброва, А.Г. Бажин. - М.: МЭСИ, 2002. - 67 с.

7. Бакуменко, Л.П. Линейный регрессионный анализ / Л.П. Бакуменко, Т.А. Самофеева. - Йошкар-Ола: МОСИ, 2007. - 64 с.

8. Белова, О.В. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи / О.В. Белова, В.Я. Арион, В.И. Сергиенко // Иммунопатология, аллергология,

инфектология. - 2008. - № 1 (41). - С. 55.

9. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная,

B.Ф. Чехун. - Киев: Наукова Думка, 2005. - 792 с.

10. Березов Ю.Е. Рак пищевода. - М.: Медицина, 1979. - 190 с.

11. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.П. Боровиков. - СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

12. Буреева, Н.Н. Многомерный статистический анализ с использованием ППП «ЗТАТКТГСА».- Н.Новгород: Из-во Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского, 2007. - 112 с.

13. Бычкова, Н.В. Иммунологические проблемы в хирургии / Н.В. Бычкова, И.Б. Дмитриева, Н.И. Давыдова, Н.М. Калинина // Медицинская иммунология. - 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 397.

14. Важенин, А.В. Лучевой аспект комбинированного лечения рака пищевода / А.В. Важенин. МП. Васильченко, А.В. Нохрин // Н Уральское медицинское обозрение. - 2000. - № 3-4 (30-31). - С.94.

15. Глинский, В.В. Статистический анализ: учебное пособие / В.В. Глинский, В.Г. Ионин. - Новосибирск: Сибирское соглашение, 2002. - 241 с.

16. Горбань, Н.А. Клиническое значение маркеров пролиферации и апоптоза у больных светлоклеточным почечно-клеточным раком / Н.А. Горбань,

C.В. Иванова, О.Б. Карякин, А.М. Попов, С.А. Варламов, Д.И. Ганов // Онкоурология. - 2014. -№ 1. - С.10-15.

17. Грушко, А.С. Адъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Грушко Александр Семенович. - Ростов-на-Дону, 2009. - 114 с.

18. Давыдов, М.И. Рак пищевода. 3-е изд., испр. и доп. / М.И. Давыдов, И.С. Стилиди. - М., Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2007. -392 с.

19. Давыдов, М.И. Современные принципы хирургического лечения рака грудного отдела пищевода / М.И. Давыдов, И.С. Стилиди, Я.К. Годжаманов, В.Ю. Бохян, А.Ю. Дыхно, С.А. Папоян // Клинические исследования. - 2001. - 22 с.

20. Дворецкий, С.Ю. Современная стратегия лечения рака пищевода / С.Ю. Дворецкий // Вестник хирургии. - 2016. - Т. 17, №4. - С. 102-107.

21. Делекторская, В.В. Клиническое значение содержания молекулярно-биологических маркеров в зонах инвазивного рака толстой кишки / В.В. Делекторская, Н.Е. Кушлинский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - № 9.- С. 337-340.

22. Делекторская, В.В. Молекулярно-биологические маркеры метастазирования и прогноза при раке толстой кишки: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Делекторская Вера Владимировна. - М., 2007. - 240 с.

23. Дулганов, В.К.О метастазировании рака пищевода / В.К. Дулганов, П.К. Дулганов // Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. -Т. 2. - С.72.

24. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез / под ред. Д.Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - С. 29-85.

25. Златник, Е.Ю. Иммунологическое микроокружение злокачественных опухолей / Е.Ю. Златник, А.Ю. Максимов, О.Н. Селютина, Г.И. Закора, С.С. Кочуев, Т.В. Аушева, А.Л. Базаев, Ю.С. Шатова, Е.А. Шарай // II онкологический форум Юга России, посвященный 85-летию ФГБУ «РНИОИ». - Ростов/Д., 2016. -С. 35-36.

26. Златник, Е.Ю. Лимфоцитарное и цитокиновое микроокружение меланомы кожи / Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Ю.В. Пржедецкий, С.С. Кочуев, В.В. Позднякова, О.Н. Селютина, Г.И. Закора // Материалы 2 онкологического форума юга России, посвященного 85-летию Ростовского РНИОИ. - 2016. - С.36.

27. Златник, Е.Ю. Молекулярные и клеточные факторы локального иммунитета в асцитической жидкости при раке яичника / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, И.А. Новикова, А.В. Бахтин, Г.И. Закора, О.Н. Селютина, А.Ю. Арджа // Молекулярная медицина. - 2016. - Т. 14, №3. - С. 39-43.

28. Златник, Е.Ю. Прогностическая значимость тканевого уровня цитокинов при некоторых злокачественных опухолях. // Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев, С.С. Кочуев // Российский иммунологический журнал. - 2019. - Т. 13 (22),

№2. - С.270-273.

29. Златник, Е.Ю. Прогностическое значение факторов локального иммунитета у больных злокачественными опухолями / Е.Ю. Златник, О.И. Кит, А.Л. Базаев, С.С Кочуев, А.А. Демидова, Ю.В. Пржедецкий, В.В. Позднякова // Материалы X Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. Евразийский онкологический журнал. - 2018. - Т.6, №1. - С. 80.

30. Златник, Е.Ю. Факторы локального иммунитета у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка с отсутствием и наличием регионарных метастазов и рецидивов / Е.Ю. Златник, П.В. Светицкий, И.А. Новикова, Г.П. Нистратов, И.В. Аединова, В.Л. Волкова, М.В. Баужадзе, Е.П. Ульянова, Г.И. Закора, О.Н. Селютина // Фундаментальные исследования. - 2015. - №1 (Ч. 5). -С. 953-957.

31. Златник, Е.Ю. Характеристика общего и локального клеточного иммунитета у больных раком яичника / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, А.В. Бахтин, И.А. Новикова, Э.Т. Мкртчян, А.Ю. Арджа // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 1 - С. 72-75.

32. Кайбышева, В.О. Эпидемиология, факторы риска и профилактика рака пищевода / В.О. Кайбышева // Гастроэнтерология. - 2012.- № 6.- С. 29-33.

33. Карапетян, В.Л. Экспрессия маркеров апоптоза (р53, bcl-2, bax) и их прогностическое значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий / В.Л. Карапетян, Е.В. Степанова, А.Ю. Барышников, С.О. Никогосян, В.В. Кузнецов // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 2. - С.45-49.

34. Кит, О.И. Взаимоотношения плоидности и параметров локального иммунитета при опухолях толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, А.В. Бахтин, О.Н. Селютина // Молекулярная медицина. - 2016. - №1. - С. 26-30.

35. Кит, О.И. Влияние гистологического строения и органного окружения на факторы локального иммунитета при раке желудка и толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, Ю.А. Геворкян //

Международный журнал экспериментального образования. Медицинские науки. -2014. - №1. - С. 76-79.

36. Кит, О.И. Клинические и морфологические факторы прогноза и параметры клеточного цикла при раке пищевода [Эл. ресурс] / О.И. Кит, А.Л. Базаев, И.А. Новикова, А.О. Гранкина, Е.С. Бондаренко, О.Н. Селютина, А.Ю. Максимов // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета (Научный журнал КубГАУ). - Краснодар: КубГАУ, 2016. - №124 (124).- С.484-493.

37. Кит, О.И. Местный клеточный иммунитет при аденокарциноме и полипах толстой кишки / О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник и др. // Сибирское медицинское обозрение - 2012. - №76 (4). - С. 11 -16.

38. Кит, О.И. Молекулярные маркеры плоскоклеточного рака пищевода [Эл. ресурс] / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, А.Л. Базаев, Е.Ю. Златник, Е.Н. Колесников, В.С. Трифанов, Л.В. Харин, Д.С. Кутилин // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - №5. - С. 1-12. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26709

39. Кит, О.И. Особенности влияния цАМФ-модифицированной химиотерапии на биологические свойства саркомы 45 и продолжительность жизни животных-опухоленосителей / О.И. Кит, А.И. Шихлярова, Г.К. Максимов, И.А. Новикова, М.А. Акименко // Вестник южного научного центра. - 2013. - Т.9, № 1. - С. 71-76.

40. Кит, О.И. Особенности локального иммунитета при раке пищевода в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, Е.Н. Колесников, В.С. Трифанов, С.В. Санамянц, М.А. Кожушко // XXI Российский онкологический конгресс. Тезисы. Ж. «Злокачественные опухоли» № 3, Спецвыпуск 1 - 2017. - С. 138-139.

41. Кит, О.И. Первый опыт детекции циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови / О.И. Кит, И.А. Новикова, А.В. Бахтин, Е.А. Никипелова, Ю.С. Шатова, В.М. Габараева, О.В. Нистратова // Международный

журнал экспериментального образования. - 2013. - № 11. - С. 37-39.

42. Кит, О.И. Роль маркеров апоптоза в прогрессировании рака пищевода / О.И. Кит, И.А. Новикова, Е.Ю. Златник, Е.П. Ульянова, А.Л. Базаев, О.Г. Шульгина // XXI Российский онкологический конгресс. Тезисы. Ж. «Злокачественные опухоли» № 3, Спецвыпуск 1 - 2017. - С. 138.

43. Кит, О.И. Факторы локального иммунитета при раке пищевода разной степени дифференцировки [Эл. ресурс] / О.И. Кит, А.Ю. Максимов, Е.Н. Колесников, В.С. Трифанов, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, Г.И. Закора, А.Л. Базаев // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. С. 1-7. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23527

44. Кит, О.И. Характеристика локального содержания цитокинов при раке пищевода / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев, И.А. Новикова, Г.И.Закора, О.Н. Селютина, А.Ю. Максимов, Е.Н. Колесников, А.В. Снежко, В.С. Трифанов, Л.В. Харин // II онкологический форум Юга России, посвященный 85-летию ФГБУ «РНИОИ». - Ростов/Д., 2016. - С. 49-50.

45. Кит, О.И. Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при различных сроках прогрессирования после радикального хирургического лечения рака пищевода / О.И. Кит, А.Л. Базаев, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова, О.Г. Шульгина, А.Б. Сагакянц, Е.Н. Колесников, В.С. Трифанов, С.С. Мезенцев, А.В. Снежко, Т.Б. Кациева. // Якутский медицинский журнал. - 2019. - №3 (67). - С. 20-23

46. Клекка, У.Р. Дискриминантный анализ // Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / У.Р. Клекка. - М.: Финансы и статистика, 1989. - 328 с.

47. Клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Редакторы русского перевода: проф. С.А. Тюляндин, к.м.н. Д.А. Носов; проф. Н.И. Переводчикова. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. - 436 с.

48. Клинические рекомендации рака пищевода (АОР). / Научный совет Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Состав рабочей группы:

А.К. Аллахвердиев, М.И. Давыдов, М.М. Давыдов, С.М. Иванов, Ю.П. Кувшинов, А.А. Трякин, С.А. Тулядин, А.К. Чекинин. - 2017. - 32 с.

49. Кобзарь, А.И. Прикладная математическая статистика / А.И. Кобзарь.

- М.: Физматлит, 2006. - 816 с.

50. Колесников, Е.Н. Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода в зависимости от стадий заболевания и степени дифференцировки / Е.Н. Колесников, А.Л. Базаев, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова, О.Г. Шульгина, О.А. Попович, В.С. Трифанов, М.А. Кожушко, С.В. Санамянц, Л.В. Харин, Т.Б. Кациева, С.С. Мезенцев // Мед. вестник Юга России. - 2018. - Т. 9, № 1. - С. 63-69.

51. Копнин, Б.П. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках. Канцерогенез / Б.П. Копнин: Под ред. Д.Г. Заридзе. -М., 2000. - C. 79-90.

52. Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста / Б.П. Копнин // Материалы Х Рос.онкологич. конгр. - М., 2006. - С. 99-102.

53. Кохан, М.М. Атопический дерматит и злокачественные лимфомы кожи / М.М. Кохан, И.А. Куклин, В.В. Базарный // Аллергология и иммунология.

- 2000. - Т. 1, № 2. - С.72.

54. Левченко, Е.В. Результаты комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода / Е.В. Левченко, С.В. Канаев, Е.И. Тюряева, С.Ю. Дворецкий, А.М. Щербаков, И.В. Комаров и др. // Вопросы онкологии. - 2016. -Т.62, №2. - С.302-9.

55. Непомнящая, Е.М. Циркулирующие опухолевые клетки и некоторые морфо-иммуногистохимические показатели при колоректальном раке / Е.М. Непомнящая, О.И. Кит, О.В. Нистратова, И.А. Новикова, Е.А. Никипелова, А.В. Бахтин, Е.П. Ульянова, Ж.И. Вострикова, О.Н. Селютина // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 2. - С. 1-8.

56. Неродо, Г.А. Экспрессия лимфоцитарно-макрофагальных маркеров в ткани плоскоклеточной карциномы вульвы / Г.А. Неродо, И.А. Новикова, Е.Ю.

Златник, Г.И. Закора, Е.П. Ульянова, В.А. Иванова, Е.А. Неродо // Материалы IX съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, 15-17.06.16, - Минск, Республика Беларусь, 2016. - С. 463.

57. Николаева, Т.Г. Плоидность ДНК опухолевых клеток и прогноз при раке гортани / Т.Г. Николаева, Я.В. Добрынин, В.С. Алферов и др. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 1995. - Т. 6, № 1. - С 70-72.

58. Николаева, Т.Г. Плоидность опухолевых клеток - важный прогностический фактор при некоторых злокачественных эпителиальных новообразованиях человека (собственные и литературные данные) / Т.Г. Николаева, Я.В. Добрынин // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2006. -Т.17, № 1. - С.29-36.

59. Новикова, И.А. Пролиферативные и иммунологические характеристики молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы / И.А. Новикова, Ю.С. Шатова, Е.Ю. Златник, Ю.В. Прждецкий, Е.П. Ульянова, Е.Н. Черникова // Междунар. журн. прикл. и фундам. исслед. (РАЕ). - 2014. -№11 (Ч.1). - С. 116-119.

60. Новичкова, О.Н. Иммуногистохимическое исследование прогностических маркеров опухоли в рецидивирующих муцинозных карциномах яичников / О.Н. Новичкова, Л.М. Яковлева, Е.В. Новичков // Иммуноонкология. -2015. - №1. - С.84-89.

61. Пат. 2532332 Российская Федерация, МПК А61В. Способ прогнозирования рецидивирования сарком мягких тканей [Текст] / Кит О.И., Ващенко Л.Н., Тодоров С.С., Ибрагимова Е.Л., Аушева Т.В.; опубл. 10.11.2014, Бюл. № 31.

62. Пат. 2640954 Российская Федерация, МПК 00Ш 33/48. Способ прогнозирования прогрессирования рака пищевода [Текст] / Кит О.И., Златник Е.Ю., Селютина О.Н., Максимов А.Ю., Базаев А.Л., Е.Н. Колесников, Новикова И.А.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт ^Ц). - № 2016145896; заявл. 22.11.2016; опубл. 12.01.2018, Бюл. №2.

63. Перельмутер, В.М. Иммуновоспалительные реакции в микроокружении гетерогенны, пластичны, определяют противоопухолевый эффект или агрессивное поведение опухоли / В.М. Перельмутер, Л.А. Таширева,

B.Н. Манских, Е.В. Денисов, О.Е. Савельева, Е.В. Кайгородова, М.В. Завьялова // Журнал общей биологии. 2017. Т. 78, № 5. С. 15-36.

64. Петровичев, Н.Н. Основные направления в патологоанатомической диагностике опухолей человека / Н.Н. Петровичев // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2001. - № 9. - С.33.

65. Пожарисский, К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. - 2000. - №62 (5). - С.3-11.

66. Рудик, Ю.В. эффективность комбинированного лечения больных раком пищевода с применением неоадъювантной химиотерапии / Ю.В. Рудик,

C.Г. Афанасьев, С.А. Тузиков, А.Ю. Добродеев, Е.Н. Самцов, И.Г. Фролова, И.Н. Савельев // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 4: 58. - С. 17-22.

67. Савельев, А.В. Преимущества использования предоперационной химиолучевой терапии в комбинированном лечении рака пищевода: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Савельев Алексей Васильевич. - М., 2006. -_с.

68. Савченко, А.А. Взаимосвязь количества Т-регуляторных клеток с уровнями содержания цитотоксических Т-лимфоцитов и NKT-клеток у больных раком почки / А.А. Савченко, А.Г. Борисов, И.В. Кудрявцев, А.В. Мошев // Вопросы онкологии. - 2017. - № 1. - С.104-109.

69. Сакало, А.В. Прогностическое значение р53 и bcl-2 у больных герминогенными опухолями яичка в динамике прогрессирования заболевания и химиотерапевтического лечения / А.В. Сакало, С.В. Базалицкая, Ю.М. Бондаренко, В.В. Мрачковский, Л.М. Захарцева, В.С. Недельчев, С.В. Черемуха // Уролопя. - 2012. - Т. 16, № 1. - С. 68-72.

70. Сарвилина, И.В. Междисциплинарные исследования в медицине / И.В. Сарвилина, В.Н. Каркищенко, Ю.В. Горшкова. - М.: Техносфера, 2007. - 366 с.

71. Селькова, М.С. Особенности содержания Т-регуляторных

лимфоцитов и NX-клеток у пациентов с хроническим гепатитом С. / М.С. Селькова, А.В. Селютин, С.А. Сельков // Инфекции и иммунитет. - 2012. - Т.2, №4. - С. 715-722.

72. Сепиашвили, Р.И. Физиология естественных киллеров / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова. - М., 2005. - С. 455.

73. Симчера, В.М. Статистика / В.М. Симчера. - М.: Финансы и статистика, 2005. - 428 с.

74. Смолякова, Р.М. Прогностическая значимость экспрессии маркеров опухолевой пролиферации ki-67, p53 и bcl-2 у больных колоректальным раком и полипозом/ Р.М. Смолякова, А.А. Машевский, В.Т. Кохнюк, О.Н. Касьяненко,

A.Я. Суворов, Т.И. Набебина, А.С. Зеленкевич, Н.Н. Егорова, Т.Л. Найденова // Онкологический журнал. - 2008. - Т.2, №1. - С. 29-39.

75. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М., 2018. - 236 с.

76. Стариков, В.И. Рак пищевода: диагностика и перспективы лечения /

B.И. Стариков // Международный медицинский журнал онкология. - 2006. - № 1. - С. 66-70 с.

77. Степанова, Е.В. Молекулярно-биологические маркеры рака поджелудочной железы: значение в клинической практике / Е.В. Степанова, И.А. Файнштейн // Вестник РОНЦ им. И.И. Блохина РАМН. - М., 2011. - Т.22, №1. -

C. 3-11.

78. Стилиди, И.С. Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода / И.С. Стилиди, В.Ю. Бохян, М.Д. Тер-Ованесов // Практическая онкология. - 2003. - Т.4, №2. - С.70-75.

79. Стилиди, И.С. Стратегия хирургии рака пищевода: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Стилиди Иван Сократович. - М., 2002. - 42 с.

80. Тюляндин, С.А. Рациональная тактика лечения операбельного рака пищевода/ С.А. Тюляндин // Материалы X Российской онкологической конференции. - Москва. 23-24 ноября 2006. - С.85-87.

81. Улитина, Е.В. Статистика / Е.В. Улитина, О.В. Леднева, О.Л. Жирнова -

М.: Московский финансово-промышленный университет «Синергия», 2013. - 320 с.

82. Хаитов, Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы / Р.М. Хаитов. - М., 2014. - 147 с.

83. Хаитов, Р.М. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2001. - № 4. - С 4-6.

84. Хаитов, Р.М. Физиология иммунной системы / Р.М.Хаитов. - М.: ВИНИТИ РАН, 2001. - 222 с.

85. Хаитов, Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 299 с.

86. Черданцева, Т.М. Экспрессия ингибитора апоптоза bcl-2 при почечно-клеточном раке / Т.М. Черданцева, И.П. Бобров, В.В. Климачев, В.М. Брюханов, А.Ф. Лазарев // Медицинские науки, фундаментальные исследования. - 2012. -№7. - С. 415-419.

87. Agnantis, N. Tumor markers in cancer patients. An update of their prognostic significance. Part II / N. Agnantis, A. Goussia, A. Batistatou et al. // Invivo. 2004; 18: 481-488.

88. Alfaro, C. Interleukin-8 in cancer pathogenesis, treatment and follow-up // C. Alfaro, M.F. Sanmamed, M.E. Rodríguez-Ruiz, A. Teijeira, C. Oñate, Á. González, M. Ponz, K.A. Schalper, J.L. Pérez-Gracia, I. Melero // Cancer Treat Rev. 2017 Nov;60:24-31. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.08.004. Epub 2017 Aug 31.

89. Al'-Shukri, S.H. Common principles of treatment of bladder cancer patients: significance of clinical, histological and biologic prognostic factors for choice of treatment / S.H. Al'-Shukri, I.A. Korneev // Pract. Oncol. 2003; 4 (4): 204-213

90. Altorki, N.K. En bloc esophagectomy improves survival for stage III esophageal cancer / N.K. Altorki, L. Girardi, D.B. Skinner // J Thorac Cardiovasc Surg. 1997; 114(6): 948-55; discussion 955-956.

91. Ansell, S.M. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma / S.M. Ansell, A.M. Lesokhin, I. Borrello et al. // N Engl J Med. 2015;372(4):311-9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

92. Arbabi Bidgoli, S. Immunohistochemical expression of p53 and BCL-2 proteins in advanced esophageal cancer patients / S. Arbabi Bidgoli, B. Minaee, M.H. Ghahremani, S.N. Ostad, M. Djamali-Zavarei and E. Azizi // Acta Medica Iranica. 2005; 43 (5):314-322.

93. Asadullah, K. Interleukin-10 therapy - review of a new approach / K. Asadullah, W. Sterry, H.D. Volk // Pharmacological Reviews. 2003; 55(2): 241-269.

94. Azuma, T. Human CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress NKT cell functions / T. Azuma, T. Takahashi, A. Kunisato et al. // Cancer Res. 2003; 63: 45164520.

95. Badoual, C. Prognostic value of tumour-in- filtrating CD4^ T-cell subpopulations in head and neck cancers / C. Badoual, S. Hans, J. Rodriguez et al. // Clin Cancer Res. 2006; 12: 465-472.

96. Balkwill, F. Cancer and the chemokine network / F. Balkwill // Nat. Res. Cancer. 2004; 4 (7): 540-550.

97. Barlogie, B. Flow cytometry in clinical cancer research / B. Barlogie, M.N. Raber, J. Schumann, T.S. Johnson, B. Drewinko, D.E. Swartzendruber, W. Gtihde, M. Andreeff, E. Freireich // Cancer Res. 1983; 43: 3982-3997.

98. Bates, G.J. Quantification of regulatory T cells enables the identification of high-risk breast cancer patients and those at risk of late relapse / G.J. Bates, S.B. Fox, C. Han et al. // J Clin Oncol. 2006; 24: 5373-5380.

99. Bazaev, A.L. Factors of local immunity in esophageal tumors of various stages. / A.L. Bazaev, O.I. Kit, E.Y. Zlatnik, E.N. Kolesnikov, V.S. Trifanov, A.V. Snezshko, R.E. Myagkov, M.A. Averkin, O.N. Selyutina, E.S. Bondarenko, E.I. Zolotareva, T.B. Kazieva, S.V. Sanamyants // J Clin Oncol. - 2018, 36 (suppl; abstr e16013).

100. Biere, S.S. Minimally invasive versus open esophagectomy for cancer: A systematic review and meta-analysis / S.S. Biere, M.A. Cuesta, van der D.L. Peet // Minerva Chir. 2009; 64 (2): 121-33.

101. Binnewies, M. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy / M. Binnewies, E.W. Roberts, K. Kersten et al.// Nat

Med. 2018 May; 24(5): 541-550. doi: 10.1038/s41591-018-0014-x

102. Blom, R.L. PET/CT-based metabolic tumour volume for response prediction of neoadjuvant chemoradiotherapy in oesophageal carcinoma / R.L. Blom et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(10):1500-1506.

103. Boone, J. International survey on esophageal cancer: part II staging and neoadjuvant therapy / J. Boone, D.P. Livestro, S.G. Elias, I.H.M. Borel Rinkes, R. van Hillegersberg // Dis Esophagus. 2009;22:203-210.

104. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, A. Jemal // CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

105. Buas, M.F. Epidemiology and risk factors for gastroesophageal junction tumors: Understanding the rising incidence of this disease / M.F. Buas, T.L. Vaughan // Semin Radiat Oncol. 2013; 23 (1):3-9.

106. Bumm, R. Radical transhiatal esophagectomy with two-field lymphadenectomy and endodissection for distal esophageal adenocarcinoma / R. Bumm, H. Feussner, H. Bartels et al. // World J Surg. 1997; 21(8):822-31.

107. Burmeister B.H., Smithers B.M., Gebski V. et. al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resectable cancer of the oesophagus: a randomised controlled phase III trial // Lancet Oncol. 2005; 6: 659-668.

108. Burmeister, B. A randomized phase III trial of preoperative chemoradiation followed by surgery (CRS) versus surgery alone (S) for localized resectable cancer of the esophagus / B. Burmeister, B. Smithers, L. Fitzgerald et al. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 2002. Abstr. 518.

109. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2008 // International Agency for Research on Cancer (IARC). [Электронный ресурс] / IARC 2010. - Режим доступа: http: //globocan.iarc.fr/

110. Capone, I. Sexual Dimorphism of Immune Responses: A New Perspective in Cancer Immunotherapy / I. Capone, P. Marchetti, P.A. Ascierto, W. Malorni, L. Gabriele // Front Immunol. 2018; 9: 552. doi: 10.3389/fimmu.2018.00552

111. Catalogue of somatic mutations in cancer - COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic 13.10.2016)

112. Chassevent, A. S-phase fraction and DNA ploidy in 633 T1T2 breast cancers: a standardized flow cytometric study / A. Chassevent, M.L. Jourdan, S. Romain et al. // Clin Cancer Res. - 2001; 7 (4):909-917.

113. Chen, W. Dendritic cells and (CD4+) CD25+ T-reg ulatory cells: crosstalk between two professionals in immunity versus tolerance / W. Chen. // Front. Biosci. 2006;11:1360-1370.

114. Cheng Tan. Potential biomarkers for esophageal cancer Springer plus / Cheng Tan, Xia Qian, Zhifeng Guan, Baixia Yang, Yangyang Ge, Feng Wang, and Jing Cai. 2016; 5: 467. doi: 10.1186/s40064-016-2119-3.

115. Cho, Y. CD4+ and CD8+ T cells cooperate to improve prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma / Y. Cho, M. Miyamoto, K. Kato et al. // Cancer Res. 2003; 63:1555-1559.

116. Cho, Y.S. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Asansi, Korea / Y.S. Cho, M.G. Choi, J.J. Jeong et al. // Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 747-753.

117. Chung, Y.C. Clinical significance of tissue expression of interleukin-6 in colorectal carcinoma / Y.C. Chung, Y.L. Chaen, & C.P. Hsu // Anticancer Res. 2006;26:3905-3911.

118. Clark, P. Neoadjuvant chemotherapy in oesophageal cancer / P. Clark // EJC. 2001; 37 (suppl. 6): S140, abstr. 518.

119. Clarke, S.L. CD4+CD25+ FoxP3+ regulatory T cells suppress anti-tumour responses in patients with colorectal cancer / S.L. Clarke, G.J. Betts, A. Plant et al. // PloS One. 2006;1: e129.

120. Coggi, G. p53 protein accumulation and p53 gene mutation in esophageal carcinoma. A molecular and immunohistochemical study with clinicopathologic correlations / G. Coggi, S. Bosari, M. Roncalli, D. Graziani, P. Bossi, G. Viale, R. Buffa, S. Ferrero, M. Piazza, S. Blandamura, A. Segalin, L. Bonavina, A. Peracchia // Cancer. 1997 Feb 1;79 (3):425-32.

121. Cohen, P.A. CD4+ T-cells in adoptive immunotherapy and the indirect mechanism of tumor rejection / P.A. Cohen, L. Peng, G.E. Plautz, J.A. Kim, D.E. Weng, S. Shu // Crit Rev Immunol. 2000. 20: 17-56.

122. Cook, M.B. Cigarette smoking and adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction: A pooled analysis from the international BEACON consortium / M.B. Cook, F. Kamangar, D.C. Whiteman et al. // J Natl Cancer Inst. 2010; 102 (17): 1344-1353.

123. Coon, J.S. Advances in flow cytometry for diagnostic pathology / J.S. Coon, A.L. Landay, R.S. Weinstein // Lab Invest. 1987;57:453-479.

124. Couper, K.N. IL-10: the master regulator of immunity to infection / K.N. Couper, D.G. Blount, E.M. Riley // J. Immunol. 2008; 180: 5771-5777.

125. Courrech Staal, E.F. Systematic review of the benefits and risks of neoadjuvant chemoradiation for oesophageal cancer / E.F. Courrech Staal, B.M. Aleman, H. Boot, M.L. van Velthuysen, H. van Tinteren, J.W. van Sandick // Br J Surg. 2010;97:1482-1496.

126. Curiel, T.J. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival / T.J. Curiel, G. Coukos, L. Zou et al. // Nat Med. 2004;10:942-949.

127. Curotto de Lafaille, M.A. Natural and adaptive FoxP3+ regulatory T cells: More of the same or a division of labor? / M.A. Curotto de Lafaille, J.J. Lafaille // Immunity. 2009; 30: 626-635.

128. Davies, A.R. Surgical resection strategy and the influence of radicality on outcomes in oesophageal cancer / A.R. Davies, H. Sandhu, A. Pillai et al. // Br J Surg. 2014;101(5):511-517.

129. Dawson, S.J. BCL 2 in breast cancer: a favourable prognostic marker across molecular subtypes and independent of adjuvant therapy received / S.J. Dawson, N. Makretsov, F.M. Blows, K.E. Driver, E. Provenzano, J. Le Quesne, L. Baglietto, G. Severi, G.G. Giles, C.A. McLean, G. Callagy, A.R. Green, I. Ellis, K. Gelmon, G. Turashvili, S. Leung, S. Aparicio, D. Huntsman, C. Caldas, P. Pharoah // British Journal of Cancer. 2010; 103 (5): 668-675.

130. De Kruijf, E.M. The predictive value of HLA class I tumor cell expression and presence of intratumoral T-regs for chemotherapy in patients with early breast cancer / E.M. De Kruijf, J.G. Van Nes, A. Sajet et al. // Clin Cancer Res. 2010;16(4): 1272-1280.

131. Dennis, K.L. Current status of IL-10 and regulatory T-cells in cancer / K.L. Dennis, N.R. Blatner, F. Gounari, K. Khazaie // Curr Opin Oncol. 2013 Nov; 25(6): 637-645. doi: 10.1097/CC0.0000000000000006

132. Dmitrieva, O.S. Interleukin 1 and 6 as main mediators of inflammation and cancer / O.S. Dmitrieva, I.P. Shilovskiy, M.R. Khaitov, S.I. Grivennikov // Biochemistry. 2016;81: 80-90.

133. Dong, H. Tumor-associated B7 H1 promotes T cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion / H. Dong, S.E. Strome, D.R. Salomao et al. // Nat Med. 2002;8(8):793-800. doi: 10.1038/nm730

134. Duesberg, P. The chromosomal basis of cancer / P. Duesberg, R. Li, A. Fabarius, R. Hehlmann // Cell. Oncol. 2005; 27 (5-6). 293-231.

135. Dunn, J.M. Image cytometry accurately detects DNA ploidy abnormalities and predicts late relapse to high-grade dysplasia and adenocarcinoma in Barrett's oesophagus following photodynamic therapy / J.M. Dunn, G.D. Mackenzie, D. Oukrif, C.A. Mosse, M.R. Banks, S. Thorpe, P. Sasieni, S.G. Bown, M.R. Novelli, P.S. Rabinovitch, L.B. Lovat // British Journal of Cancer volume102, pages 1608-1617.

136. Duong, C.P. Significant clinical impact and prognostic stratification provided by FDG-PET in the staging of oesophageal cancer / C.P. Duong, H. Demitriou, L. Weih et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006; 33(7):759-769.

137. Dvorakova, K. Increased expression and secretion of interleukin-6 in patients with Barrett's esophagus / K. Dvorakova, C.M. Payne, L. Ramsey, H. Holubec, R. Sampliner, J. Dominguez, B. Dvorak, H. Bernstein, C. Bernstein, A. Prasad, R. Fass, H. Cui, H. Garewal // Clin Cancer Res. 2004 Mar 15;10(6):2020-2028.

138. Dwyer, J. Glioblastoma Cell-Secreted Interleukin-8 Induces Brain Endothelial Cell Permeability via CXCR2 / J. Dwyer, J.K. Hebda, J. Gavard // PLoS One. 2012; 7 (9): e45562.

139. Elouibedi, M. Routine EUS-guided FNA for preoperative nodal staging in

patients with esophageal carcinoma: is the juice worth the squeeze? / M. Elouibedi // Gastrointest Endosc. 2006;63:212-214.

140. El-Serag, H.B. Human papillomavirus and the risk of Barrett's esophagus / H.B. El-Serag, J.M. Hollier, P. Gravitt, A. Alsarraj, M. Younes // Diseases of the Esophagus, 26: 517-521. doi: 10.1111/j. 1442-2050.2012.01392.x.

141. Elzagheid, A. E-cadherin expression pattern in primary colorectal carcinomas and their metastases reflects disease outcome / A. Elzagheid, A. Algars, R. Bendardaf, H. Lamlum, R. Ristamaki, Y. Collan, K. Syrjanen, S. Pyrhonen // World J Gastroenterol. 2006 Jul 21; 12 (27): 4304-9.

142. Erasmus, J.J. The role of integrated computed tomography positronemission tomography in esophageal cancer: Staging and assessment of therapeutic response / J.J. Erasmus, R.F. Munden // Semin Radiat Oncol. 2007;17(1): 29-37.

143. Eric Muraille. Th1/Th2 paradigm extended: macrophage polarization as an unappreciated pathogen-driven escape mechanism? / Eric Muraille, Oberdan Leo, Muriel Moser // Front. Immunol. 2014; 5: 603. |https: //doi.org/10.3389/fimmu.2014.00603.

144. Fazekas, St. Flow cytometric detection of human regulatory T-cells / St. Fazekas, B. Groth, E. Zhu, S. Asad, L. Lee // Methods Mol. Biol. 2011; 114(9): 12091217.

145. Feith, M. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: Surgical therapy based on 1602 consecutive resected patients / M. Feith, H.J. Stein, J.R. Siewert // Surg Oncol Clin N Am. 2006; 15(4): 751-764.

146. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 / J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent et al. // Eur J Cancer. 2013; 49: 1374-1403

147. Ferlay, J. Estimates of world wide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / J. Ferlay, H.R. Shin, F. Bray et al. // J. Cancer. 2010; 127: 2893-2917.

148. Finsterbusch, M. An Intracytoplasmic IL-10 Receptor Variant Permits Rapid Reduction in STAT3 Activation / M. Finsterbusch, V. Khare, C. Campregher, R. Evstatiev, C. Gasche // Genes Immun. 2011; 12: 575-581.

149. Flamen, P. Utility of positron emission tomography for the staging of patients with potentially operable esophageal carcinoma / P. Flamen, A. Lerut, E. Van Cutsem et al. // J Clin Oncol. 2000; 18(18):3202-3210.

150. Fontenot, J.D. FoxP3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells / J.D. Fontenot, M.A. Gavin, A.Y. Rudensky // Nat Immunol. 2003;4:330-336.

151. Friedrich, M.J. Immunotherapy 2.0: Improving the Response to Checkpoint Inhibitors / M.J. Friedrich // JAMA. 2019;321(2):131-133. doi: 10.1001/jama.2018.18306

152. Fukunaga, A. CD8+ tumour-infiltrating lymphocytes together with CD4^ tumour-infiltration lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma / A. Fukunaga, M. Miyamoto, Y. Cho et al. // Pancreas. 2004;28:e26-31.

153. Galon, J. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome / J. Galon, A. Costes, F. Sanchez-Cabo et al. // Science. 2006; 313:1960-4.

154. Gockel, I. Transhiatal and transthoracic resection in adenocarcinoma of the esophagus: Does the operative approach have an influence on the long-term prognosis? / I. Gockel, S. Heckhoff, C.M. Messow et al. // World J Surg Oncol. 2005;3:40.

155. Gockel, I.Developments in esophageal surgery for adenocarcinoma: A comparison of two decades / I. Gockel, F.S. Sultanov, M. Domeyer et al. // BMC Cancer. 2007;7:114.

156. Grabenbauer, G.G. Tumour-infiltrating cytotoxic T cells but not regulatory T cells predict outcome in anal squamous cell carcinoma / G.G. Grabenbauer, G. Lahmer, L. Distel, G. Niedobitek // Clin Cancer Res. 2006;12:3355-3360.

157. Greaves, P. The role of B7 family molecules in hematologic malignancy / P. Greaves, J.G. Gribben // Blood. 2013;121(5):734-44. doi: 10.1182/blood-2012-10-385591.

158. Griffin, S.M. Early complications after Ivor Lewis subtotal esophagectomy with two-field lymphadenectomy: Risk factors and management / S.M. Griffin, I.H.

Shaw, S.M. Dresner // J Am CollSurg. 2002;194(3): 285-297.

159. Guzinska-Ustymowicz, K. Correlation between proliferation markers: PCNA, Ki-67, MCM-2 and antiapoptotic protein Bcl-2 in colorectal cancer / K. Guzinska-Ustymowicz, A. Pryczynicz, A. Kemona, J. Czyzewska // Anticancer Res. 2009 Aug; 29(8):3049-3052.

160. Hagen, J.A. Superiority of extended en bloc esophagogastrectomy for carcinoma of the lower esophagus and cardia / J.A. Hagen, J.H. Peters, T.R. DeMeester // J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;106(5):850-8; discussion 858-859.

161. Hagen, JA Curative resection for esophageal adenocarcinoma: Analysis of 100 en bloc esophagectomies / J.A. Hagen, S.R. DeMeester, J.H. Peters et al. // Ann Surg. 2001 ;234(4):520-30; discussion 530-531.

162. Ham, Boram. The diverse roles of the TNF axis in cancer progression and metastasis / Boram Ham, Maria Celia Fernandez, Zarina D'Costa, Pnina Brodt // Trends Cancer Res. 2016 Jan 1; 11(1): 1-27.

163. Harari, D. Molecular mechanisms underlying ErbB2/HER2 action in breast cancer / D. Harari, Y. Yarden // Oncogene. 2000 Dec 11;19 (53):6102-14.

164. Hawes, R. The evolution of endoscopic ultrasound: improved imaging, higher accuracy for fine needle aspiration and the reality of endoscopic ultrasound guided interventions / R. Hawes R. // Curr Opin Gastroenterol. 2010;26:436-444.

165. Heerboth, S. EMT and tumor metastasis / S. Heerboth, G. Housman, M. Leary et al. // Clinical and Translational Medicine. 2015; 4: 6. doi:10.1186/s40169-015-0048-3.

166. Hiroyuki Kuwano, Yasumasa Nishimura, Tsuneo Oyamaetal. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Carcinoma of the Esophagus April2012 edited by the Japan Esophageal Society // Esophagus. 2015; 12: 1-30.

167. Hofstetter, W. Treatment outcomes of resected esophageal cancer / W. Hofstetter, S.G. Swisher, A.M. Correa et al. // Ann Surg. 2002; 236(3):376-384; discussion 384-385.

168. Holland, A.J. Losing balance: the origin and impact of aneuploidy in cancer / A.J. Holland, D.W. Cleveland // EMBO Rep. 2012; 13 (6): 501-14.

169. Holmberg, D. Risk of oesophageal adenocarcinoma in individuals with Barrett's oesophagus / D. Holmberg, E. Ness-Jensen, F. Mattsson, H.B. El-Serag, J. Lagergren // Eur J Cancer. 2017;75:41-46.

170. Hu, Y. HER2 amplification, overexpression and score criteria in esophageal adenocarcinoma / Y. Hu, S. Bandla, T.E. Godfrey et al. // Mod Pathol. -2011; 24(7):899-907.

171. Hui Shi. Does tumour location influence postoperative long-term survival in patients with oesophageal squamous cell carcinoma? / Hui Shi, Kun Zhang, Zhong-Xi Niu, Wen-Ping Wang, QiangGao, Long-Qi Chen. // European journal of cardio-thoracic surgery: official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2015; 48(2). DOI: 10.1093/ejcts/ezv006.

172. Hulscher, J.B. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: A meta-analysis / J.B. Hulscher, J.G. Tijssen, H. Obertop, J.J. van Lanschot // Ann Thorac Surg. 2001;72(1):306-313.

173. Hur, C. Trends in esophageal adenocarcinoma incidence and mortality / Hur, C. M. Miller, C.Y. Kong et al. // Cancer. 2012; 119 (6): 1149-1158.

174. Ikeguchi, M. Correlation between the lymphocytic infiltration of tumours and the proliferative activity of cancer cells from surgically treated oesophageal carcinoma / M. Ikeguchi, H. Saito, K. Katano, S. Tsujitani, M. Maeta, N. Kaibara // Oncology. 1997; 54:311-317.

175. Kai, H. / Involvement of Proinflammatory Cytokines IL-1, and IL-6 in Progression of Human Gastric Carcinoma / H. Kai, Y. Kitadai, M. Kodama, S. Cho, T. Kuroda, M. Ito, S. Tanaka, Y. Ohmoto, K. Chayama // Anticancer Research. 2005;25: 709-714.

176. Kashiwagi, S. Significance of E-cadherin expression in triple-negative breast cancer / S. Kashiwagi, M. Yashiro, T. Takashima et al. // Br. J. Cancer. 2010; 2(103): 249-55.

177. Kather, J.N. Harnessing the innate immune system and local immunological microenvironment to treat colorectal cancer / J.N. Kather, N. Halama // British Journal of Cancer. 2019; 120: 871-882.

178. Kaushik, N. Endoscopic ultrasound compared with laparoscopy for staging esophageal cancer / N. Kaushik, A. Khalid, D. Brody et al. // Ann Thorac Surg. 2007; 83(6):2000-2002.

179. Kawahara, F. The expression of E-cadherin as a prognostic factor in breast cancer / F. Kawahara, M. Noguchi , R. Yagasaki et al. // Oncol. Rep. 2011; 2(4): 401405.

180. Kawamura, H. Long-term results of curative intraluminal high dose rate brachytherapy for endobronchial carcinoma / H. Kawamura, T. Ebara, H. Katoh et al. // Radiat Oncol. 2012;7:112. https://doi.org/10.1186/1748-717X-7-112

181. Kazutoshi Kaketani. Flow Cytometric Analysis of Nuclear DNA Content in Esophageal Cancer Aneuploidy as an Index for Highly Malignant Potential / Kazutoshi Kaketani, Takao Saito and Mlchlo Kobayashi // Cancer. 1989; 64: 887-891.

182. Keir, M.E. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity / M.E. Keir, M.J. Butte, G.J. Freeman et al. // Annu Rev Immunol. 2008;26(1):677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.

183. Kelsen, D.P. Longterm results of RTOG trial 8911 (USA intergroup 113): A random assignment trial comparison of chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for esophageal cancer / D.P. Kelsen, K.A. Winter, L.L. Gunderson et al. // J Clin Oncol. 2007;25(24):3719-3725.

184. Kelsen, D.P.Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer / D.P. Kelsen, R. Ginsberg, T.F. Pajak et al. // N Engl J Med. 1998;339(27):1979-1984.

185. Khushalani, N. Cancer of the esophagus and stomach / N. Khushalani // Mayo Clin. Proc. 2008; 83: 712-722.

186. Kim, H.J. Constitutively active type I insulin-like growth factor receptor causes transformation and xenograft growth of immortalized mammary epithelial cells and is accompanied by an epithelial-to-mesenchymal transition mediated by NF-kappaB and snail / H.J. Kim, B.C. Litzenburger, X. Cui, D.A. Delgado, B.C. Grabiner, X. Lin, M.T. Lewis, M.M. Gottardis, T.W. Wong, R.M. Attar, J.M. Carboni, A.V. Lee // Mol. Cell. Biol. 2007; 27: 3165-3175.

187. Kit, O.I. Characteristics of local immunity factors in esophageal cancer with varying degrees of differentiation. / O.I. Kit, E.Y. Zlatnik, I.A. Novikova, O.N. Selyutina, G.I. Zakora, A.Y. Maksimov, E.N. Kolesnikov, L.V. Kharin, A.V. Snezhko, P. Gabrichidze, A.L. Bazaev // J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl; abstr e15518).

188. Kit, O.I. Immunological features of esophageal tumors / O.I. Kit, V.S. Trifanov, E.Y. Zlatnik, I.A. Novikova, E.M. Nepomnashaya, E.N. Kolesnikov, S.S. Mezentsev, A.L. Bazaev / J Clin Oncol. 2015; 33 (suppl; abstre 15096).

189. Kit, O.I. Local cell-mediatedi mmunity in stage III and IV colon cancer / O.I. Kit, E.A. Nikipelova, E.Yu. Zlatnik, A.V. Shaposhnikov, I.A. Novikova, R.E. Tolmakh // 2014 ASCO Annual Meeting May 30-June 3 2014 - published on Meeting Library (http://meetinglibrary.asco.org) e 22097.

190. Klein, S.L. Sex differences in immune responses / S.L. Klein, K.L. Flanagan // Nat Rev Immunol. 2016; 16(10):626-638.10.1038/nri.2016.90

191. Kleinberg, L. Long-term survival outcome of E1201: An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) randomized phase II trial of neoadjuvant preoperative paclitaxel/cisplatin/radiotherapy (RT) or irinotecan/cisplatin/ RT in endoscopy with ultrasound (EUS) staged esophageal adenocarcinoma / / L. Kleinberg, P. Catalano, A. Forastiere // J Clin Oncol. 2012; 30:suppl 4, abstr 69.

192. Kolesnikov, E.N. Prognostic significance of local immunity factors in esophageal cancer / E.N. Kolesnikov, O.I. Kit, E.Y. Zlatnik, A.L. Bazaev, A.Y. Maksimov, I.A. Novikova, O.N. Selyutina, E.S. Bondarenko, V.S. Trifanov, L.V. Kharin, P.N. Gabrichidze, M.A. Kozhushko, S.S. Mezentsev, L.Y. Vladimirova // Annals of Oncology. - 2017. - T. 28. Issue suppl_5, 1 September 2017, mdx369.019, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx369.019.

193. Kono, K. CD4+CD25 high regulatory T cells increase with tumour stage in patients with gastric and oesophageal cancers / K. Kono, H. Kawaida, A. Takahashi et al. // Cancer Immunol Immunother. 2006; 55:1064-1071.

194. Kristen L. Dennis. Current status of IL-10 and regulatory T-cells in cancer // Kristen L. Dennis, Nichole R. Blatner, Fotini Gounari, and Khashayarsha Khazaie // Curr Opin Oncol. 2013 Nov; 25(6): 637-645. doi:10.1097/CCO.0000000000000006

195. Kuwano, H. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Carcinoma of the Esophagus April 2012 edited by the Japan Esophageal Society / H. Kuwano, Y. Nishimura, T. Oyama, H. Kato, Y. Kitagawa, M. Kusano et al. // Esophagus. 2015;12:1-30.

196. Lee, H.E. Prognostic implications of type and density of tumour-infiltrating lymphocytes in gastric cancer / H.E. Lee, S.W. Chae, Y.J. Lee et al. // Br J Cancer. 2008; 99:1704-1711.

197. Lee, H.S. Tumour suppressor gene expression correlates with gastric cancer prognosis / H.S. Lee, H.K. Lee, H.S. Kim, H.K. Yang, W.H. Kim // J Pathol. 2003; 200(1):39-46.

198. Lee, J.L. A single institutional phase III trial of preoperative chemotherapy with hyperfractionation radiotherapy plus surgery versus surgery alone for resectable esophageal squamous cell carcinoma / J.L. Lee, S.I. Park, S.B. Kim et al. // Ann. Oncol. 2004; 15: 947-954.

199. Lee, S.J. Interferon regulatory factor-1 is prerequisite to the constitutive expression and IFN-gamma-induced upregulation of B7-H1 (CD274) / S.J. Lee, B.C. Jang, S.W. Lee et al. // FEBS Lett. 2006;580(3):755-62. doi: 10.1016/j.febslet.2005.12.093.

200. Lewis, I. Carcinoma of the Oesophagus: radical resection with oesophago-gastrostomy for a midthoracic growth by a right transpleural approach / I. Lewis // Proc R Soc Med. 1945;38(9):483-484.

201. Li, B. Intake of vegetables and fruit and risk of esophageal adenocarcinoma: a meta-analysis of observational studies / B. Li, G. Jiang, G. Zhang et al. // Eur J Nutr. 2014; 53: 1511. https://doi.org/10.1007/s00394-014-0656-5

202. Lim, H.W. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+ CD25+ regulatory T cells / H.W. Lim, P. Hillsamer, A.H. Banham et al. // J Immunol. 2005;175:4180-4183.

203. Lippitz, B.E. Cytokine patterns in cancer patients: A review of the correlation between interleukin 6 and prognosis / B.E. Lippitz, R.A. Harris // Oncoimmunology. 2016; 5: e1093722.

204. Liu, H. Statistical analysis of human papillomavirus in a subset of upper aerodigestive tract tumors / H. Liu, J. Li, M. Diao, Z. Cai, J. Yang, Y. Zeng // J Med Virol. 2013;85:1775-1785.

205. Liu, J. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-gamma and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway / J. Liu, A. Hamrouni, D. Wolowiec et al. // Blood. 2007;110(1):296-304. doi: 10.1182/blood-2006-10-051482

206. Liu, W. KAI1/CD82, a tumor metastasis suppressor / W. Liu, X. Zhang // Cancer. Lett. 2006; 240 (2): 183-194.

207. Liyanage, U.K. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma / U.K. Liyanage, T.T. Moore, H.G. Joo et al. // J Immunol. 2002; 169:2756-61.

208. Low, D.E. Esophagectomy - it's not just about mortality anymore: Standardized perioperative clinical pathways improve outcomes in patients with esophageal cancer / D.E. Low, S. Kunz, D. Schembre et al. // J Gastrointest Surg. 2007; 11(11): 1395-1402; discussion 1402.

209. Ludmir, E.B. Human papillomavirus tumor infection in esophageal squamous cell carcinoma / E.B. Ludmir, S.J. Stephens, M. Palta, C.G. Willett, B.G. Czito // J Gastrointest Oncol. 2015;6:287-295.

210. Lukaszewicz-Zaj^c, M. Higher importance of interleukin 6 than classic tumor markers (carcinoembryonic antigen and squamous cell cancer antigen) in the diagnosis of esophageal cancer patients / M. Lukaszewicz-Zaj^c, B. Mroczko, M. Kozlowski, J. Niklinski, J. Laudanski, M. Szmitkowski // Dis Esophagus. 2012 Apr; 25(3):242-249.

211. Luketich, J.D. The role of positron emission tomography in evaluating mediastinal lymph node metastases in non-small-cell lung cancer / J.D. Luketich, D.M. Friedman, C.C. Meltzer et al. // Clin Lung Cancer. 2001; 2(3): 229-33.

212. Lv, J. Long-term efficacy of perioperative chemoradiotherapy on esophageal squamous cell carcinoma / J. Lv, X.F. Cao, B. Zhu // World J. Gastroenterol. 2010; 16 (13): 1649-1654.

213. Madani, K. Prognostic value of p53 mutations in oesophageal adenocarcinoma: final results of a 15-year prospective study / K. Madani, R. Zhao, H.J. Lim, A.G. Casson // Eur J Cardiothorac Surg. 2010; 37(6): 1427-1432.

214. Mannino, M.H. The paradoxical role of IL-10 in immunity and cancer / M.H. Mannino, Z. Zhu, H. Xiao, Q. Bai, M.R. Wakefield, Y. Fang // Cancer Lett. 2015 Oct 28;367(2):103-107. doi: 10.1016/j.canlet.2015.07.009.

215. Mariette, C. Impact of preoperative radiochemotherapy on postoperative course and survival in patients with locally advanced squamous cell oesophageal carcinoma / C. Mariette, G. Piessen, A. Lamblin et al. // Br J Surg. 2006; 93(9): 1077-1083.

216. Markar, S.R. Volume-outcome relationship in surgery for esophageal malignancy: systematic review and meta-analysis 2000-2011 / S.R. Markar, A. Karthikesalingam, S. Thrumurthy, D.E. Low // J Gastrointest Surg. 2012;16(5):1055-63.

217. McCormick Matthews, L.H. Systematic review and meta-analysis of immunohistochemical prognostic biomarkers in resected oesophageal adenocarcinoma / L.H. McCormick Matthews, F. Noble, J. Tod et al. // Br J of Cancer. 2015; 113(1): 107118. doi: 10.1038/bjc.2015.179.

218. Mendelsohn, J. Molecular Mechanisms of Esophageal Cancer / J. Mendelsohn, P.M. Howley, M.A. Israel, J.W. Gray, C.B. Thompson // The Molecular Basis of Cancer PA. 2015: 467-475.

219. Merkow, R.P. Short-term outcomes after esophagectomy at 164 American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program hospitals: Effect of operative approach and hospital-level variation / R.P. Merkow, K.Y. Bilimoria, M.D. McCarter et al. // Arch Surg. 2012;147(11): 1009-1016.

220. Miranda, E. Genetic and epigenetic changes in primary metastatic and nonmetastatic cancer / E. Miranda, A. Destro, A.Malesci et al. // British. J. Cancer. 2006; 95:1101-1107.

221. Mizukami, Y. CCL17 and CCL22 chemokines within tumor microenvironment are related to accumulation of FoxP3+ regulatory T-cells in gastric cancer / Y. Mizukami, K. Kono, Y. Kavaguchi et al. // Int. J. Cancer. 2008; 122: 2286-

2293.

222. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman, A. O'Garra // Ann. Rev. Immunol. 2001; 19: 683765.

223. Morita, M. Clinical significance of chemoradiotherapy and surgical resection for cT4 esophageal cancer / M. Morita, Y. Toh, H. Saeki et al. // Anticancer Res. 2012;32:3275-82.

224. Müerköster, S. Tumor stroma interactions induce chemoresistance in pancreatic ductal carcinoma cells involving increased secretion and paracrine effects of nitric oxide and interleukin-lbeta / S. Müerköster, K. Wegehenkel, A. Arlt et al. // Cancer Res.2004 Feb 15;64(4): 1331-1337

225. Murata, A. p53 immunohistochemical expression and patient prognosis in esophageal squamous cell carcinoma / A. Murata, Y. Baba, M. Watanabe, H. Shigaki, K. Miyake, R. Karashima, Y. Imamura, S. Ida, T. Ishimoto, S. Iwagami, Y. Sakamoto, Y. Miyamoto, N. Yoshida, H..Baba // Med Oncol. 2013;30(4):728.

226. Nagai, K. Endoscopic optical diagnosis provides high diagnostic accuracy of esophageal squamous cell carcinoma / K. Nagai, R. Ishihara, S. Ishiguro et al. // BMC Gastroenterol. 2014; 14: 141. https://doi.org/10.1186/1471-230X-14-141.

227. Naito, Y. CD8+ T-cells infiltrated within cancer cell nests as a prognostic factor in human colorectal cancer / Y. Naito, K. Saito, K. Shiiba, A. Ohuchi, K. Saigenji, H. Nagura, H. Ohtani // Cancer Res. 1998; 58: 3491-3494,

228. Nakakubo, Y. Clinical significance of immune cell infiltration within gallbladder cancer / Y. Nakakubo, M. Miyamoto, Y. Cho, Y. Hida, T. Oshikiri, M. Suzuoki, K. Hiraoka, T. Itoh, S. Kondo, H. Katoh // Br J Cancer. - 2003; 89: 1736-1742.

229. Neurath, M.F. The role of Th1/Th2 polarization in mucosal immunity / M.F. Neurath, Susetta Finotto, Laurie H. Glimcher // Nature Medicine. 2002; 8: 567573.

230. Nevala, W.K. Evidence of systemic Th2 driven chronic inflammation in patients with metastatic melanoma / W.K. Nevala, C.M. Vachon, A.A. Leontovich et al. // Clin Cancer Res. 2009; 15: 1931-1939.

231. Nichols 3rd, F.C. Ivor Lewis esophagogastrectomy / F.C. Nichols 3rd, M.S. Allen et al. // Surg Clin North Am. 2005; 85(3):583-592.

232. Nishimaki, T. Outcomes of extended radical esophagectomy for thoracic esophageal cancer / T. Nishimaki, T. Suzuki, S. Suzuki et al. // J Am Coll Surg. 1998; 186(3): 306-312.

233. O'Hara, M.F. Flow cytometry in cancer diagnosis / M.F. O'Hara, C.W.M. Bedrossian, T.S. Johnson, B. Barlogie // Prog Clin Path. 1984;9:135-153.

234. Ohtsu, A. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study / A. Ohtsu, M.A. Shah, E. van Cutsem et al. // J Clin Oncol. 2011; 29(30): 3968-3976.

235. Olivier, M. The IARC TP53 database: new online mutation analysis and recommendations to users / M. Olivier, R. Eeles, M. Hollstein, M.A. Khan, C.C. Harris, P. Hainaut // Hum. Mutat. 2002;19:607-614.

236. Olivier, M. TP53 Mutations in Human Cancers: Origins, Consequences, and Clinical Use / M. Olivier, M. Hollstein, P. Hainaut // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2010; 2(1): a001008. doi:10.1101/cshperspect.a001008.

237. Omloo, J.M.Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal esophagus: Five-year survival of a randomized clinical trial / J.M. Omloo, S.M. Lagarde, J.B. Hulscher et al. // Ann Surg. 2007; 246(6): 992-1000; discussion 1000-1.

238. Ori Wald. Future directions in esophageal cancer therapy / Ori Wald, Brandon Smaglo, Henry Mok, Shawn S. Groth // Annals of Cardiothoracic Surgery. -2017; 6 (2):159-166.

239. Orringer, M.B. Two thousand transhiatal esophagectomies: Changing trends, lessons learned / M.B. Orringer, B. Marshall, A.C. Chang et al. // Ann Surg. 2007; 246(3):363-372; discussion 372-374.

240. Oshimura, M. Chemically induced aneuploidy in mammalian cells: mechanisms and biological significance in cancer / M. Oshimura, J.C. Barrett // Environ Mutagen. 1986; 8(1):129-159.

241. Ossendorp, F. Importance of CD4+ T helper responses in tumour immunity / F. Ossendorp, R.E. Toes, R. Offringa, S.H. van der Burg, C.J. Melief // Immunol Lett. 2000; 15: 75-79.

242. Pages, F. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer / F. Pages, Berger A, Camus M et al. // N Engl J Med. 2005; 353: 2654-2666.

243. Pan, W. Functional BCL-2 regulatory genetic variants contribute to susceptibility of esophageal squamous cell carcinoma / W. Pan et al. // Sci. Rep. 2015; 5, 11833.

244. Parkin, D.M. Global cancer statistics, 2002 / D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani // CA. Cancer. J. Clin. 2005; 55: 74-108.

245. Petitjean, A. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database / A. Petitjean, E. Mathe, S.Kato, C. Ishioka, S.V. Tavtigian, P. Hainaut, M. Olivier // Hum. Mutat. 2007; 28:622-629.

246. Pfau, P.R. The role and clinical value of EUS in a multimodality esophageal carcinoma staging program with CT and positron emission tomography / P.R. Pfau, S.B. Perlman, P. Stanko et al. // Gastrointest Endosc. 2007; 65(3): 377-384.

247. Pham, T.H. Comparison of perioperative outcomes after combined thoracoscopic-laparoscopic esophagectomy and open Ivor-Lewis esophagectomy / T.H. Pham, K.A. Perry, J.P. Dolan et al. // Am J Surg. 2010; 199(5):594-598.

248. Phillips, B.E. Clinicopathologic features and treatment outcomes of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction / B.E. Phillips, R.R. Tubbs, T.W. Rice et al. // Dis Esophagus. 2013; 26(3): 299-304.

249. Pohl, H. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence / H. Pohl, H.G. Welch // J Natl Cancer Inst. 2005; 97(2):142-146.

250. Pohl, H. Факторы риска развития аденокарциномы пищевода / H. Pohl, K. Wrobel, C. Bojarski, W. Voderholzer, A. Sonnenberg, T. Rosch et al. // Am J

Gastroenterol. 2013; 108 (2): 200-207.

251. Pollard, J.W. Tumor-educated macrophages promote tumor progression and metastasis / J.W. Pollard // Nat. Rev. Cancer. 2004; 4(1): 71-78.

252. Pramod, Darvin. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers / Pramod, Darvin. Salman M. Toor, Varun Sasidharan Nair, Eyad Elkord // Experimental & Molecular Medicine. 2018; 50, Article number: 165.

253. Puli, S.R. Staging accuracy of esophageal cancer by endoscopic ultrasound: A meta-analysis and systematic review / S.R. Puli, J.B. Reddy, M.L. Bechtold et al. // World J Gastroenterol. 2008; 14(10):1479-1490.

254. Quante, M. Bile acid and inflammation activate gastric cardia stem cells in a mouse model of Barrett-like metaplasia / M. Quante, G. Bhagat, J.A. Abrams, F. Marache, P. Good, M.D. Lee, Y. Lee, R. Friedman, S. Asfaha, Z. Dubeykovskaya, U. Mahmood, J.L. Figueiredo, J. Kitajewski, C. Shawber, C.J. Lightdale, A.K. Rustgi, T.C. Wang // Cancer Cell. 2012 Jan 17;21(1):36-51.

255. Raja, S. Esophageal submucosa: The watershed for esophageal cancer / S. Raja, T.W. Rice, J.R. Goldblum et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2011; 142(6):1403-11.e1.

256. Rauser, S. High number of CD45RO+ tumor infiltrating lymphocytes is an independent prognostic factor in non-metastasized (stage I-IIA) esophageal adenocarcinoma / S. Rauser, R. Langer, S. Tschernitz et al. // BMC Cancer. 2010; 10:608.

257. Raymond, D. Complications of esophagectomy / D. Raymond // Surg Clin North Am. 2012; 92 (5):1299-1313.

258. Rice, T.W. 7th edition of the AJCC cancer staging manual: Esophagus and esophagogastric junction. / T.W. Rice, E.H. Blackstone, V.W. Rusch // Ann Surg Oncol. 2010; 17(7):1721-1724.

259. Rice, T.W. A cancer staging primer: Esophagus and esophagogastric junction / T.W. Rice, E.H. Blackstone, V.W. Rusch // J Thorac Cardiovasc Surg. 2010; 139(3): 527

260. Rice, T.W. Superficial adenocarcinoma of the esophagus / T.W. Rice, E.H.

Blackstone, J.R. Goldblum et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2001; 122: 1077-1090.

261. Rice, T.W. Worldwide esophageal cancer collaboration / T.W. Rice, V.W. Rusch, C. Apperson-Hansen et al. // Dis Esophagus. 2009;22(1):1-8.

262. Rice, T.W. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: Data-driven staging for the seventh edition of the American Joint Committee on Cancer/ International Union Against Cancer staging manuals / T.W. Rice, V.W. Rusch, E.H. Blackstone, H. Ishwaran // Cancer. 2010; 116(16):3763-3773.

263. Robab Sheikhpour. The Role of Interleukin-8 and Its Mechanism in Patients with Breast Cancer: Its Relation with Oxidative Stress and Estrogen Receptor / Robab Sheikhpour // International Journal of Cancer Management. 2017; 10 (9); e8791.

264. Robaszkiewicz, M. Flow-Cytometric DNA Content Analysis of Esophageal Squamous Cell Carcinomas / M. Robaszkiewicz, B.J. Reid, A. Volant, J.M. Cauvin, P.S. Rabinovitch, H. Gouerou // Gastroenterology. 1991;101:1588-1593.

265. Romagnani, C. Activation of human NK cells by plasmacytoid dendritic cells and its modulation by CD4+ T helper cells and CD4+ CD25hi T regulatory cells / C. Romagnani, M. DellaChiesa, S. Kohler et al. // Eur J Immunol. 2005; 35:2452-2458.

266. Roncador, G. Analysis of FoxP3 protein expression in human CD4+CD25+ regulatory T cells at single-cell level / G. Roncador, P.J. Brown, L. Maestre et al. // Eur J Immunol. 2005;35:1681-1691.

267. Rosenberg, S.A. The immunotherapy of solid cancers based on cloning the genes encoding tumor-rejection antigens / S.A. Rosenberg // Annu Rev Med. 1996; 47: 481-491.

268. Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses / S. Sakaguchi // Annu. Rev. Immunol. 2004; 22: 531-562.

269. Salazar, J.D. Does cell type influence post-esophagectomy survival in patients with esophageal cancer? / J.D. Salazar, J.R. Doty, J.W. Lin et al. // Dis Esophagus. 1998; 11(3):168-171.

270. Sansregret, L. The Role of Aneuploidy in Cancer Evolution / L. Sansregret,

C. Swanton // Cold Spring Harb Perspect Med. 2017 3; 7(1). pii: a028373.

271. Sarbia, M. p53 protein expression and prognosis in squamous cell carcinoma of the esophagus / M. Sarbia, R. Porschen, F. Borchard, O. Horstmann, R. Willers, H.E. Gabbert // Cancer. 1994; 74(8): 2218-2223.

272. Sasada, T. CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with gastrointestinal malignancies / T. Sasada, M. Kimura, Y. Yoshida, M. Kanai, A. Takabayashi // Cancer. 2003;98:1089-1099.

273. Sato, E. Intraepithelial CD8+ tumour-infiltrating lymphocytes and a high CD8/regulatory T cell ratio are associated with favourable prognosis in ovarian cancer / E. Sato, S.H. Olson, J. Ahn et al. // Proc Natl Acad Sci. 2005; 102: 1853818543.

274. Schoppmann, S.F. HER-2 status in primary oesophageal cancer, lymph nodes and distant metastases / S.F. Schoppmann, B. Jesch, J. Zacherl et al. // Br J Surg. 2011; 98(10): 1408-1413.

275. Sen, S. Aneuploidy and cancer / S. Sen // Curr Opin Oncol. 2000; 12(1):

82-88.

276. Shapiro, J. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS);long-term results of a randomised controlled trial / J. Shapiro, J.J. van Lanschot, M.C. Hulshof et al. // Lancet Oncol. 2015;16:1090-1098.

277. Sheikhpour, E. A Survey on the Role of Interleukin-10 in Breast Cancer: A Narrative / E. Sheikhpour, P. Noorbakhsh, E. Foroughi et al.// Rep Biochem Mol Biol. 2018 Oct; 7(1): 30-37.

278. Silvestrini, R. Relevance of DNA-ploidy as a prognostic instrument for solid tumor / R. Silvestrini // Ann. Oncol. 2000; 11(3): 259-261.

279. Singer, A.J. Cutaneous wound healing / A.J. Singer, R. Clark // N Engl J Med. 1999; 341:738-746.

280. Sittel, C. Ki-67 (MIB1), p53, and Lewis-X (LeuM1) as prognostic factors of recurrence in T1 and T2 laryngeal carcinoma / C. Sittel, H.E. Eckel, M.Damm et al. // Laryngoscope. 2000;110 (6):1012-1017.

281. Sittel, C. Prognostic relevance of proliferation marker Ki-67 (MIB1), PCNA and p53 in combined surgically and radiologically treated cancers of the oropharynx and mouth cavity / C. Sittel, S. Ruiz, H.M. Kvasnicka, P. Volling, M. Jungehülsing, H.E. Eckel // Laryngo-rhino-potologie. 2000; 79 (2): 86-92.

282. Sjoquist, K.M. Survival after neoadjuvant chemotherapy orchemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis / Burmeister BH, Smithers BM, et al. // Lancet Oncol. 2011 Jul;12(7):681-692.

283. Steevens, J. Trends in incidence of oesophageal and stomach cancer subtypes in Europe / J. Steevens, A.A. Botterweck, M.J. Dirx et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010; 22(6): 669-678.

284. Steevens, J. Vegetables and fruits consumption and risk of esophageal and gastric cancer subtypes in the Netherlands cohort study / J. Steevens, L.J. Schouten, R.A. Goldbohm, P.A. van den Brandt // Int J Cancer 2011;129(11):2681-93.

285. Stein, H.J. Early esophageal cancer: Pattern of lymphatic spread and prognostic factors for long-term survival after surgical resection / H.J. Stein, M. Feith, B.L. Bruecher et al. // Ann Surg. 2005; 242(4):566-73; discussion 573-575.

286. Steyerberg, E.W. Surgical mortality in patients with esophageal cancer: Development and validation of a simple risk score / E.W. Steyerberg, B.A. Neville, L.B. Koppert et al. // J Clin Oncol. 2006; 24(26):4277-4284.

287. Syrjänen, K. Geographic origin is a significant determinant of human papillomavirus prevalence in oesophageal squamous cell carcinoma: systematic review and meta-analysis / K. Syrjänen // Scand J Infect Dis. 2013;45:1-18.

288. Taams, L.S. Regulatory T cells in human disease and their potential for therapeutic manipulation / L.S. Taams, D.B.Palmer, A.N. Akbar et al. // Immunology. 2006; 118: 1-9

289. Tamaki, T. Comparison of efficacy and safety of low-dose-rate vs. highdose-rate intraluminal brachytherapy boost in patients with superficial esophageal cancer / T. Tamaki, H. Ishikawa, T. Takahashi et al. // Brachytherapy. 2012; 11(2): 130-6.

290. Tang, D. The expression and clinical significance of the androgen receptor and E-cadherin in triple-negative breast cancer / D. Tang, S. Xu, Q. Zhang, W. Zhao //

Med Oncol. 2012; 29(2):526-33.

291. Tepper, J. Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin, fluorouracil, radiotherapy, and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB 9781 / J. Tepper, M.J. Krasna, D. Niedzwiecki et al. // J. Clin. Oncol. 2008; 26 (7): 1086-1092.

292. Terabe, M. NKT cell-mediated repression of tumor immunosurveillance by IL-13 and the IL-4RSTAT6 pathway / M. Terabe, S. Matsui, N. Noben-Trauth et al. // Nat. Immunol. 2000; 1: 515-520.

293. Thompson, S.K. Her-2/neu gene amplification in esophageal adenocarcinoma and its influence on survival / S.K. Thompson, T.R. Sullivan, R. Davies, A.R. Ruszkiewicz // Ann Surg Oncol. 2011; 18 (7): 2010-2017.

294. Toes, R.E. CD4 T-cells and their role in antitumor immune responses / R.E. Toes, F. Ossendorp, R. Offringa, C.J. Melief // J Exp Med. 1999;189:753-756.

295. Tomohito Hagi. The diagnostic and prognostic value of interleukin-6 in patients with soft tissue sarcomas / Tomohito Hagi, Tomoki Nakamura, Takahiro Iino, Takao Matsubara, Kunihiro Asanuma, Akihiko Matsumine Akihiro Sudo //Scientific Reportsvolume. 2017;7, Article number: 9640.

296. Tramacere, I. A metaanalysis on alcohol drinking and gastric cancer risk / I. Tramacere, E. Negri, C. Pelucchi et al. // Ann Oncol. 2012;23(1):28-36.

297. Treitl, D. Minimally invasive esophagectomy: a new era of surgical resection / D. Treitl, M. Hurtado, K. Ben-David // J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2016;26 (4): 276-280

298. Trzonkowski, P. CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit cytotoxic activity of T CD8+ and NK lymphocytes in the direct cell-to-cell interaction / P. Trzonkowski, E. Szmit, J. Mysliwska et al. // Clin Immunol. 2004;112:258-267.

299. Tsuchikawa, T. Association of CD8+ T cell infiltration in oesophageal carcinoma lesions with human leucocyte antigen (HLA) class I antigen expression and survival / T. Tsuchikawa, H. Ikeda, Y. Cho et al. // Clin ExpImmunol. 2011; 164:50-56.

300. Valverde, J.J. Prognostic value of DNA quantification in early epithelial ovarian carcinoma / J.J. Valverde, M. Martin, J.A. Garcia-Asenjo, A. Casado, J.A.

Vidart, E. Diaz-Rubio // Obstet. Gynecol. 2001;97(3): 409-416.

301. Van Delden, O.M. Laparoscopic ultrasonography for abdominal tumor staging: Technical aspects and imaging findings / O.M. van Delden, L.T. de Wit, W.A. Bemelman et al. // Abdom Imaging. 1997;22(2): 125-131.

302. van Hagen, P. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer / P. van Hagen, M.C. Hulshof, J..J. van Lanschot et al. // N. Engl. J. Med. 2012;366:2074-2084.

303. Van Kaer, L. Regulation of immune responses by CD1d-restricted natural killer T cells / L. van Kaer // Immunol. Res. 2004; 30(2): 139-153.

304. Vizcaino, A.P. Time trends incidence of both major histologic types of esophageal carcinomas in selected countries, 1973-1995 / A.P. Vizcaino, V. Moreno, R. Lambert, D.M. Parkin // Int J Cancer. 2002; 99(6): 860-868.

305. Wang, M. DNA image cytometry test for primary screening of esophageal cancer: a population-based multi-center study in high-risk areas in China / M. Wang, C. Hao, Q. Ma et al. // Chin J Cancer Res. 2016 Aug;28(4):404-412.

306. Wang, Y. Factors on prognosis in patients of stage pT3N0M0 thoracic esophageal squamous cell carcinoma after two-field esophagectomy / Y. Wang, L. Wang, Q. Yang, J. Li, Z. Qi, M. He et al. // J Can Res Ther. 2015;11:C16-23.

307. Wei, W. Expression of TP53, BCL-2, and VEGFA Genes in Esophagus Carcinoma and its Biological Significance / W. Wei, Y. Wang, X. Yu, L. Ye, Y. Jiang, Y. Cheng // Med SciMonit. 2015; 21: 3016-3022.

308. Wong, R. Evidence-based guideline recommendations on the use of positron emission tomography imaging in oesophageal cancer / R. Wong, C. Walker-Dilks, A. Raifu // ClinOncol (R CollRadiol). 2012;24 (2): 86-104.

309. Wu, S.T. Tumor necrosis factor-a induces epithelial-mesenchymal transition of renal cell carcinoma cells via a nuclear factor kappa B-independent mechanism / S.T. Wu, G.H. Sun, C.Y. Hsu, C.S. Huang, Y.H. Wu, H.H. Wang, K.H. Sun // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2011; 236:1022-1029.

310. Wu, Y. Stabilization of snail by NF-kappaB is required for inflammation-induced cell migration and invasion / Y. Wu, J. Deng, P.G. Rychahou, S. Qiu, B.M.

Evers, B.P. Zhou // Cancer Cell. 2009;15: 416-428.

311. Xiao-Hua Xu. Neoadjuvant Chemotherapy for Resectable Esophageal Carcinoma: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials Asian Pacific / Xiao-Hua Xu, Xue-Hong Peng, Ping Yu et al. // J. Cancer Prev. 2012;13:103-110.

312. Xie, M.H. Interleukin (IL)-22, a novel human cytokine that signals through the interferon receptor-related proteins CRF2-4 and IL-22R / M.H. Xie, S. Aggarwal, W.H. Ho, J. Foster, Z. Zhang, J. Stinson, W.I. Wood, A.D. Goddard, A.L. Gurney // J Biol Chem. 2000 Oct 6;275(40):31335-9.

313. Xie, X.F. Prognostic values of apoptosis-stimulating P53-binding protein 1 and 2 and their relationships with clinical characteristics of esophageal squamous cell carcinoma patients: a retrospective study / X.F. Xie, Q. Yang, J. Chi, X.Z. Yang, H.Y. Wang, G.L. Xu // Chin J Cancer. 2017, 36(1):15. doi: 10.1186/s40880-016-0169-0.

314. Xu, W. Viruses, Other Pathogenic Microorganisms and Esophageal Cancer / W. Xu, Z. Liu, Q. Bao, Z. Qian // Gastrointest Tumors. 2015:2(1):2-13.

315. Ye Seob Jee. Prostaglandin E2 and Interleukin-1ß Reduce E-cadherin Expression by Enhancing Snail Expression in Gastric Cancer Cells / Ye SeobJee, Tae Jung Jang, Ki Hoon Jung // J. Korean Med. Sci. 2012; 27:987-992.

316. Yong, F. Human papillomavirus types 16 and 18 in esophagus squamous cell carcinoma: a meta-analysis / F. Yong, N. Xudong, T. Lijie // Ann Epidemiol. 2013;23:726-734.

317. Yoshioka, T. Infiltrating regulatory T cell numbers is not a factor to predict patient's survival in oesophageal squamous cell cancer / T. Yoshioka, M. Miyamoto, Y. Cho et al. // Br J Cancer. 2008; 98:1258-63.

318. Zandberg, D.P. The role of human papillomavirus in nongenital cancers / D.P. Zandberg, R. Bhargava, S. Badin, K.J. Cullen // A Cancer Journal for Clinicians. -2013. - Vol. 63, №1. - P. 57-81.

319. Zhang, D.K. Survival analysis of patients with stage II squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus after esophagectomy / D.K. Zhang, X.D. Su, P. Lin, J.H. Fu, C.G. Zeng, L.J. Zhang et al. // Chin J Cancer. 2008; 27:113-18.

320. Zhang, H.L. Analysis of the survival in patients after surgical resection of

thoracic esophageal cancer / H.L. Zhang, R.L. Liu, Y.T. Shi, Z.C. Wang, Y.J. Li, L.Y. Zhou et al. // Chin J Oncol. 2009;31:541-5;

321. Zhang, L. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer / L. Zhang, J.R. Conejo-Gracia, D. Katsaros et al. // N Engl J Med. 2003; 348: 203-13.

322. Zhang, Y.H. Computed tomography volumetry of esophageal cancer - the role of semiautomatic assessment / Y.H. Zhang, M.A. Fischer, H. Lehmann et al. // BMC Med Imaging. 2019;19: 17.

323. Zhao, L. Population-based study of DNA image cytometry as screening method for esophageal cancer / L. Zhao, Wen-Qiang Wei, De-Li Zhao et al. // World J Gastroenterol. Jan 28, 2012; 18(4): 375-382.

324. Zhao, Z. Epithelial-mesenchymal transition in cancer: Role of the IL-8/IL-8R axis (Review) / Z. Zhao, S. Wang, Y. Lin et al. // Oncology Letters. 2017; 13(6): 4577-4584.

325. Zhou, L. The IL-10 and IFN-gamma pathways are essential to the potent immunosuppressive activity of cultured CD8+ NKT-like cells / L. Zhou, H. Wang, X. Zhong et al. // Genome Biol. 2008; 9(7): 119-136.

326. Zhu, S.C. Prognostic analysis of clinicopathological factors in patients after radical resection of esophageal carcinoma / S.C. Zhu, C.L. Song, W.B. Shen, J.W. Su, J. Li, Z.K. Liu // Chin J Oncol. 2012; 34:281-286.

327. Zingg, U. Tumour-infiltrating lymphocytes and survival in patients with adenocarcinoma of the oesophagus / U. Zingg, M. Montani, D.M. Frey, S. Dirnhofer, A.J. Esterman, P. Went, D. Oertli // EJSO 36 (2010) 670e677 J of clin surgery. P. 670-677.

328. Zueva, E.V. Clinical significance of immunophenotyping in serous ovarian adenocarcinoma. Synopsis of MD thesis / E.V. Zueva. M., 2010:25.