Клинико-патогенетические предикторы исходов этиотропной терапии у больных хроническим HBеAg-негативным гепатитом В тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Зайцева Екатерина Александровна

• Зайцева Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Зайцева Екатерина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ O ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРИНЦИПАХ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НВУ-ИНФЕКЦИИ (OБЗOР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современный взгляд на ИБУ-инфекцию, причины хронизации вирусного гепатита В

1.2 Цитокиновая регуляция при инфицировании вирусом гепатита В

1.3 Современные принципы противовирусного лечения хронического вирусного гепатита В 32 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных и принципы формирования клинических групп

2.2 Методы исследования и статистического анализа 46 Глава 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В В САМАРСКОЙ ОБЛАСТИ

3.1 Эпидемический анализ случаев хронического вирусного гепатита В в Самарской области, включенных в реестр Самарского областного гепатологического центра при первичном обращении пациентов

3.2 Лабораторная и инструментальная характеристика больных хроническим вирусным гепатитом В в Самарской области при их первичном обращении пациентов 57 Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ЛАБОРАТОРНЫХ, ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ИББАО-НЕГАТИВНОЙ НБУ-ИНФЕКЦИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФАЗЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ (РЕАКТИВАЦИИ, НЕАКТИВНОГО НОСИТЕЛЬСТВА)

4.1 Сравнительная характеристика больных НВеАg-негативной HБV-инфекцией в зависимости от фазы заболевания (реактивации, неактивного носительства)

4.2 Характеристика отдельных показателей цитокинового спектра (1Ь-2, Ш№а, ЮТ-у) с их спонтанной и индуцированной продукцией в сыворотке крови больных НВеАg-негативной HBV-инфекцией в зависимости от фазы заболевания (реактивации, неактивного носительства) 74 ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ЭНТЕКАВИРОМ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ НВЕАG-НЕГАТИВНЫМ ГЕПАТИТОМ В НА ОСНОВАНИИ ДАННЫХ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО (ВКЛЮЧАЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ)

И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ

5.1 Сравнительная характеристика данных комплексного клинико-лабораторного и инструментального методов обследования у больных НВеАg-негативным ХГВ в зависимости от исхода лечения (устойчивый вирусологический ответ, рецидив заболевания)

5.2 Дискриминантная функция прогнозирования исходов противовирусной терапии у больных хроническим НВеАg-негативным гепатитом В 91 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 99 ВЫВОДЫ 108 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 110 ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 111 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 112 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические предикторы исходов этиотропной терапии у больных хроническим HBеAg-негативным гепатитом В»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Проблема хронического гепатита В (ХГВ) остается актуальной в связи с широким и повсеместным распространением этой инфекции (257 миллионов, инфицированных в мире) [257], постоянным ростом заболеваемости преимущественно за счет хронических форм, тяжестью исходов в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, недостаточной эффективностью лечения [1, 4, 9, 10, 14, 26, 31]. Ежегодно в мире около 50 млн. человек заболевают гепатитом В и до 2 млн. больных — умирают [114].

Для Российской Федерации актуальны все вышеперечисленные причины: значительное число больных (около 4-х млн. человек), сохранение высокого уровня заболеваемости хроническими формами, число вновь зарегистрированных больных ХГВ в 2017 г. составило 9,6 случаев на 100 тысяч населения. [18, 23]. В Самарской области на начало 2018 г. зарегистрировано 6163 больных хроническим вирусным гепатитом В, в том числе 728 — в фазе неактивного носительства; показатель заболеваемости составил 8,9 случаев на 100 тысяч населения [18].

Особенностью России и Самарской области является значительное преобладание НБеА§-негативных форм ХГВ, которые составляют свыше 90%. [2, 5, 11, 19, 20, 30]. При HBeAg-негативном ХГВ заболеваемость циррозом в 2 раза выше, чем при HBeAg-позитивном (8-10% и 2-6% — соответственно), [62, 259]. У HBeAg-негативных больных риск рецидива заболевания после курса противовирусной терапии (ПВТ) возрастает почти в 7 раз [3].

Возможность полного излечения с эрадикацией вируса при ХГВ пока остается дискуссионной. Целью ПВТ является подавление репликации возбудителя, достижение фазы иммунного контроля и прекращение прогрессирования заболевания. Наиболее благоприятным исходом лечения является устойчивый вирусологический ответ, сохраняющийся не менее 6

месяцев после окончания лечения. Другим исходом, представляющим большую трудность в лечении ХГВ, является вирусологический рецидив. Стандарт ПВТ в России включает следующие препараты: аналоги нуклеозидов/нуклеотидов и интерфероны. [20]. В настоящее время нет четких критериев для применения определенной схемы лечения, а при использовании препаратов прямого противовирусного действия - аналогов нуклеозидов/нуклеотидов - нет общепринятого стандарта по срокам прекращения ПВТ. Возможность прогнозирования исхода терапии до ее начала для определения тактики ведения больных ХГВ является весьма актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования

Изучению проблемы вирусных гепатитов в России, включая вирусный гепатит В, всегда уделялось особое внимание. Необходимо отметить фундаментальные работы, посвящённые вопросам патогенеза, диагностики и лечения гепатита В (Соринсона С.Н.,1997, Рахмановой А.Г., 2003, Жданова К.В., 2000, Ивашкина В.П., 2000, Исакова В.А., 2007, Абдурахманова Д.Т., 2007, Чуланова В.П., 2011, Козлова К.В., 2015).

Рецидивирующее течение хронического НВеА§-негативного гепатита В, в том числе, после завершения противовирусной терапии, обусловлено иммуно-патогенетическими особенностями этой инфекции. Ведение больных при данном заболевании является сложной задачей, так как в большинстве случаев после отмены противовирусных препаратов достичь фазы иммунного контроля не удается. Ведущая роль в поддержании адекватной иммунореактивности человека отводится сбалансированной работе системы цитокинов. Данных о специфическом влиянии HßV-инфекции на выработку цитокинов немного и их выводы неоднозначны (Dunn C., 2007, Shimizu, Y., 2012, Jia-Feng Wu, 2015, Xuefen Li, 2016, Hudu S.A., 2017, Femke S., 2017). Длительная и достаточно дорогая терапия, без четких критериев применения определенной схемы и сроков лечения, побудили провести исследование возможности прогнозирования исхода терапии

до ее начала, в том числе, изучив особенности циркуляции и выработки основных регуляторных цитокинов — IL-2, IFN-a, INF-у.

Цель исследования

Изучить клинико-патогенетические особенности HBV-инфекции в различные фазы заболевания и оценить прогностические факторы исходов противовирусной терапии энтекавиром у больных хроническим HBeAg-негативным гепатитом В.

Задачи исследования

1. Провести эпидемический анализ и дать клинико-лабораторную, инструментальную характеристику больным HBV-инфекцией при их первичном обращении.

2. У больных НВеА§-негативной HBV-инфекцией изучить результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования, включая уровень ключевых цитокинов (IL-2, IFN-a, INF-y) с их спонтанной и индуцированной продукцией в сыворотке крови, в зависимости от фазы заболевания (реактивации, неактивного носительства).

3. Сопоставить результаты клинико-лабораторного, иммунологического, инструментального обследования у больных хроническим НВеА§-негативным гепатитом В при проведении противовирусной терапии энтекавиром и определить предикторы её исхода (устойчивый вирусологический ответ, рецидив заболевания).

4. У больных хроническим НВеА§-негативным гепатитом В на основании выявленных предикторов эффективности противовирусной терапии энтекавиром разработать модель прогноза исходов (устойчивый вирусологический ответ, рецидив заболевания) до начала лечения.

Научная новизна

У больных с HBV-инфекцией получены новые данные о генетической структуре вируса гепатита В, соотношении пациентов с различными фазами и стадиями заболевания при их первичном обращении.

Впервые описаны особенности циркуляции ключевых цитокинов (IL-2, IFN-а, INF-у) с их спонтанной и индуцированной продукцией в сыворотке крови у больных НВеА§-негативной HBV-инфекцией в зависимости от фазы заболевания (реактивации, неактивного носительства).

Использование ряда предикторов (уровень тромбоцитов, количество HBsAg, концентрация IL-2 и индуцированная продукция INF-а) позволило дать прогноз исхода этиотропной терапии энтекавиром с чувствительностью 91% и специфичностью 94%.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые сведения о патогенезе HBeAg-негативного гепатита В в части циркуляции ключевых цитокинов (IL-2, IFN-а, INF-у) с их спонтанной и индуцированной продукцией в сыворотке крови в зависимости от фазы заболевания, при этом, в фазе реактивации вируса выявлено снижение уровня IL-2, сывороточной и индуцированной продукции INF-а, спонтанной и индуцированной продукции INF-у.

На основании многофакторного дискриминатного анализа разработана математическая модель прогнозирования исходов противовирусной терапии энтекавиром до ее начала (устойчивый вирусологический ответ, рецидив заболевания) у больных ХГВ, при этом наиболее чувствительными показателями явились уровень тромбоцитов, количество HBsAg, концентрация IL-2 и индуцированная продукция INF-y сыворотке крови (патент на изобретение РФ №2571493 «Способ прогнозирования исходов противовирусной терапии хронического гепатита В», 24.11.2015г.)

Высокий уровень чувствительности модели прогноза результатов противовирусной терапии энтекавиром у больных хроническим НБеА§-негативным гепатитом В, позволяет рекомендовать её к применению в реальной клинической практике. Создана и внедрена компьютерная программа, автоматически вычисляющая возможную эффективность противовирусной терапии (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2013618100, 30.08.2013г.)

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.

Методология и методы исследования

В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. В соответствии с поставленной целью и задачами был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объекты исследования и подобран комплекс современных методов исследования. В процессе исследования продуктивно применены клинические, лабораторные, инструментальные методы, методы доказательной медицины, клинико-статистические методы оценки состояния пациента. Математическая обработка данных проводилась с использованием современных компьютерных технологий

Основные положения, выносимые на защиту

1. Больные НБУ-инфекцией представлены преимущественно лицами трудоспособного возраста, женского пола, при этом преобладают пациенты с НВеАg-негативным гепатитом В, Д-генотипа, высокой вирусной нагрузкой ДНК НБУ, умеренной и выраженной стадией фиброза печени.

2. В фазе реактивации больные хроническим вирусным гепатитом В имеют клинические (астеновегетативный и диспепсический синдромы, гепатомегалия), лабораторные (повышение активности трансаминаз, снижение уровня IL-2, сывороточной и индуцированной продукции INF-а, спонтанной и индуцированной продукции INF-у) и инструментальные (стадия фиброза печени) особенности по сравнению с пациентами в фазе неактивного носительства.

3. Предикторами исхода этиотропной терапии энтекавиром у больных хроническим НВеАg-негативным гепатитом В являются — уровень тромбоцитов, количество HBsAg, концентрация IL-2 и индуцированная продукция INF-a, которые вошли в модель с чувствительностью 91% и специфичностью 94%.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты исследования доложены на VII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 30 марта-1 апреля 2015г.), XX Российском конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва, 30 марта - 1 апреля 2015г.), XXII Международном Ежегодном конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва 17-19 марта 2017г.), Первой Поволжской Межрегиональной конференции "Инфекционные болезни. Вызовы времени" (г. Самара 15-16 ноября 2017г.), Научно-практической конференции с международным участием «Аспирантские чтения — Молодые учёные в медицине» (г. Самара, 2016-2018гг.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-

значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (г. Сочи, 1-4 ноября 2016 г.), Межрегионального научно-практического Форума специалистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (г. Краснодар, 22-24 мая 2017г.), Ассоциации врачей-инфекционистов Самарской области (г. Самара, 2014-2017 гг.), на заседании Самарского отделения Всероссийского научного общества инфекционистов (г. Самара, 2018г.), Научно-образовательного форума терапевтического сообщества «Конгресс терапевтов и врачей общей практики Средней Волги» (г. Самара, 4-5 апреля 2018г.) По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ, получен 1 патент, разработана 1 электронная компьютерная программа.

Личный вклад автора

Автор участвовал в клиническом обследовании и лечении больных, сам выполнил ряд диагностических тестов, организовал проведение лабораторных и инструментальных исследований. Диссертант разработал формализованную историю болезни для больных хроническим гепатитом В, осуществил анализ медицинской документации, формирование базы данных, статистическую обработку и обобщение полученных результатов.

Реализация результатов исследования

Проведенное комплексное обследование больных НБУ-инфекцией с изучением генотипа вируса гепатита В, определением уровня вирусной нагрузки ДНК ВГВ в сыворотке крови, количества HBsAg, функциональных проб печени и уровня ключевых цитокинов (1Ь-2, ШБ-а, ЮТ-у) с их спонтанной и индуцированной продукцией в сыворотке крови позволило дать характеристику больным хроническим вирусным гепатитом В в Самарской области при их первичном обращении, а так же разработать дискриминантную функцию, которая позволяет прогнозировать исход лечения энтекавиром хронического НВеАg-

негативного гепатита В с чувствительностью 91% и специфичностью 94% до начала лечения и внедрить прогностическую модель в работу клиники инфекционных болезней ФБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.

Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, включены в курс лекций по инфекционным болезням для студентов и слушателей факультета повышения квалификации Самарского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы, включающего 32 отечественных и 228 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 14 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И

ПРИНЦИПАХ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НВУ-ИНФЕКЦИИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современный взгляд на НБУ-инфекцию, причины хронизации вирусного гепатита В

Геном НВУ представлен двухцепочечной молекулой ДНК ^С-ДНК), которая окружена липидным бислоем с гликопротеиновыми комплексами. Молекулы ДНК НВУ заключены в капсидный белок с антигенной структурой, обозначенной как основной антиген вируса гепатита HBcAg. Снаружи находятся белки оболочки - поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), и р^2 (Ь) [12, 15, 22, 28, 83, 112, 205, 224]. Известно, что кольцевая ковалентно замкнуая ДНК формируется в процессе жизненного цикла вируса и служит матрицей для создания РНК (прегеномной), которая под действием транскриптазы формирует ДНК НВУ. В ядре гепатоцита ковалентно замкнутая ДНК (cccDNA) может находиться неопределённо долго, и запускает процесс ресинтеза. Таким образом, добиться полного уничтожения вируса является крайне сложным, поскольку необходимо убить все клетки, которые несут ковалентно замкнутую ДНК. Современные научные направления по изучению возможностей эрадикационной терапии в лечении ХГВ берут за основу жизненный цикл вируса гепатита В [5, 25, 54, 70, 111].

Проникновение вируса гепатита В внутрь гепатоцита происходит через взаимодействие белков оболочки с клеточными рецепторами. Высвобождение вирусной ДНК из нуклеокапсида с помощью клеточных ферментов происходит в цитоплазме. После этого вирусная ДНК попадает в ядро и образует кольцевидную структуру-ковалентно замкнутую ДНК, которая путем транскрипции способствует образованию прегеномной РНК (пгРНК) и еще трех матричных РНК (мРНК). Прегеномная РНК покидая ядро, попадает в эндоплазматический

ретикулум и служит шаблоном для синтеза основного белка и вирусной обратной транскриптазы. Синтезированные белки в сочетании со свободной молекулой прегеномной РНК имеют форму нуклеокапсида. В нуклеокапсиде с помощью обратной транскриптазы и прегеномной РНК в качестве шаблона синтезируется минусовая нить, которая в дальнейшем служит шаблоном для образования плюсовой. Образовавшийся нуклеокапсид вируса может либо принять участие в усилении вирусного генома или достичь ретикулума, где свяжется с мРНК для формирования зрелых вирионов [15, 22, 24, 70, 111, 180].

Ковалентно замкнутая ДНК HBV ответственена за скрытую инфекцию HBV у пациентов с низким или отрицательным HBsAg и HBeAg, и у которых может быть низкий или неопределяемый уровень ДНК HBV в сыворотке крови [56, 222]. Персистирование ДНК HBV и, возможно, ее интеграция в клеточную ДНК может играть определенную роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [131, 193]. На варианты течения ВГВ влияют многочисленные факторы, в том числе имеют значение - отсутствие корректуры вирусной обратной транскриптазы, вакцинация, противовирусное лечение [77,85].

Гибель гепатоцитов при ВГВ является результатом апоптоза, учитывая, что вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатического действия на клетки печени [54, 113, 137]. Так, по-мнению Shi Y.H. с соавт. вирус HBV и его белки, в частности HBsAg индуцируют апоптоз гепатоцитов, доводя число погибающих клеток до клинически значимого уровня [227]. Само же повреждение ткани печени осуществляется посредством иммунной реакции на вирусные антигены, а также активации Т-клеток (CD8+, CTL), при этом связь между степенью поражения гепатоцитов и вирусной нагрузкой отсутствует [52, 212]. В процессе вирусной репликации или интеграции вирусной ДНК в гепатоциты в избытке синтезируются вирусные белки. Эти белки, высвобождающиеся при апоптозе, могут оказывать регулирующее воздействие как на гепатоциты, так и на иммунную систему.

Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), чрезмерно синтезируемый инфицированными гепатоцитами, циркулирует в крови и представлен

дендритными клетками, индуцирующими Т-хелперы преимущественно Th2-rana [75]. Анти-HBsAg помогают устранить вирус, в то время как HBsAg сам стимулирует опосредованный апоптоз пораженных гепатоцитов [164]. В то же время избыточное количество HBsAg образуется тогда, когда вирусная ДНК интегрируется в клеточный геном и препятствует образованию антител [85].

Основной антиген вируса гепатита В (HBcAg) представляется цитотоксическим Т-клеткам (Тктл), индуцирующим цитолиз инфицированных гепатоцитов [36]. Стимуляция Тктл также может происходить опосредованно, с участием цитокинов (интерлейкин-2 (IL-2), интерферон-гамма (IFN-y), фактор некроза опухоли (TNF-a)), индуцированных HBeAg [64]. У новорожденных или детей раннего возраста HBcAg, часто в сочетании с HBeAg, стимулирует регуляторные Т-клетки (Tregs) с помощью цитокинов (трансформирующий фактор роста (TGF-P, IL-10), подавляет иммунный ответ, облегчая иммунологическое ускользание вируса, чему также способствуют частые мутациии HBV, когда он интегрирует свою ДНК в геном гепатоцита [120, 206]. По данным Roseman A.M. с соавт. основной белок HBV обладает внутренней способностью активировать иммунную систему, как независимым от Т-клеток, так и зависимым от Т-клеток образом [110, 183, 233]. HBcAg потенциально способен индуцировать иммунный ответ с участием CD8+ Т-клеток и напрямую активацию В-клеток с образованием противовирусных антител, направленных против инфицированных гепатоцитов. Однако реализации указанного механизма препятствует внутриклеточная локализация антигена [233]. В идеальных условиях CD8+ Т-клетки являются ключевыми иммунными клетками, снижая активную репликацию и размножение вирусов в ходе острой инфекции HBV путем уничтожения инфицированных гепатоцитов [113]. В исследовании Li L. с соавт. продемонстрировали, что специфичный для HBcAg - IL-21, запускающий CD4+ Т-клеточные реакции может способствовать регуляции иммунного ответа, поддерживая противовирусную функцию CD8+. Поэтому можно предположить, что небольшое количество HBcAg, попадающие в кровоток в результате разрушения вирусных частиц или цитолиза инфицированных гепатоцитов,

могжет связываться с рецепторами В-лимфоцитов и представляться CD4+ Т-клеткам. Эта способность HBcAg стимулировать как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ, была использована некоторыми группами учёных при разработке терапевтических вакцин против хронического гепатита В [37, 121]. HBeAg играет важную роль в процессе взаимодействия иммунной системы вирус-хозяин, особенно на этапе представления и распознавания вирусного антигена CD4 + Т-клетками [26, 40, 146].

В иммунопатогенезе НВУ-инфекции существуют 4 этапа процесса (фаза иммунной толерантности, иммуноактивная фаза, фаза иммунного контроля, фаза реактивации вируса), каждый из которых сопровождается наличием иммунологических сдвигов и специфическими клинико-морфологическими изменениями [44, 119].

Первая стадия ХГВ (фаза иммунной толерантности) характеризуется наличием НВеА§, очень высоким уровнем ДНК НВУ (более 108 копий/мл), нормальным или незначительно повышенным уровнем активности аланинаминотрансферазы, нормальной гистологической активностью [134, 165, 175]. Указанное состояние иммунной толерантности к HBeAg характерно для людей, инфицированных в неонатальном периоде или в раннем младенчестве, но также изредка наблюдается у взрослых пациентов с ХГВ. Хотя считается, что высокий уровень ДНК НВУ в сыворотке крови у пациентов с заболеваниями печени, как с минимальным воспалением, так и без него, является следствием иммунной толерантности к HBeAg, было показано, что HBeAg служит иммунным регулятором и может способствовать развитию хронической НВУ-инфекции [66]. У взрослых иммунотолерантная фаза может отсутствовать, либо существовать короткое время (2 - 4 недели), у детей же может длиться от 10 до 30 лет. Механизмы развития иммунной толерантности недостаточно изучены. Известно, что наиболее характерна эта стадия для жителей Юго-Восточной Азии, инфицированных перинатальным путем, и длится в среднем до 20-30 летнего возраста [71, 227].

Способность сывороточного ИБеЛ§ действовать в качестве Т-клеточного

толерогена и подавлять иммунный ответ на НБеЛ§ может привести к уменьшению HBcAg-специфического повреждения печени во время острой инфекции, а также к развитию хронической НБУ-инфекции [34, 227]. Например, у трансгенных мышей трансплацентарный транспорт материнского НБеЛ§ может индуцировать состояние иммунологической невосприимчивости, выступая в качестве толерогена. НБеЛ§-специфические ТЪ2-кдетки способны лучше уклоняться от индукции толерантности по сравнению с ТЫ-клеточными аналогами и поэтому ТЪ2-клетки преобладают на этой стадии над ТЫ-клетками [182]. Регуляторные Т-клетки, играют ключевую роль в выявлении нарушений иммунного ответа и развитии иммунной толерантности. HbcAg, в комплексе с HBeAg, выступает в качестве основного индуктора Tregs [244].

Стадия иммунного клиренса (иммунноактивная фаза) - данная стадия вариабельна по продолжительности (от 10 и более лет до нескольких десятилетий) [8, 60]. Соответственно, чем длиннее стадия иммунного клиренса, тем выше риск прогрессирования фиброза и развития цирроза печени. При данной фазе заболевания, формулируется диагноз: хронического HBeAg-позитивного гепатита В, при котором регистрируется наличие HBeAg, отсутствие анти-НБе, повышение уровня трансаминаз, уровень виремии от 106 до 1010 МЕ/мл, а также различной степенью гистологической активности [57]. Исход стадии иммунного клиренса в 65 - 95 % случаев - сероконверсия от НВеА§ к анти-НВе, которая характеризуется снижением репликации вируса, биохимической ремиссией и переходом в малоактивное заболевание печени. Именно больные ХГВ, находящиеся в стадии иммунного клиренса подлежат проведению противовирусной терапии, которая направлена на подавление вируса и снижение активности процесса в печени [58, 185].

Сероконверсия НБеЛ§ рассматривается, как процесс, растянутый во времени, при котором НБеЛ§ и анти-НБеЛ§ формируют иммунный комплекс сначала на фоне преобладания в крови е-антигена, затем е-антител [208]. В результате происходит переход от специфического для HBeAg ТМ-ответа к ТЫ-активации в печени [227]. Подавление вирусной репликации и снижение

вирусной нагрузки в крови, наблюдаемое после потери HBeAg, в основном объясняется снижением нагрузки cccDNA в печени. Параллельно секреция интерлейкина IL-2, интерферонов (INF) и факторов некроза опухоли способствуют повреждению гепатоцитов, воспалительным изменением в печени, повышением активности сывороточных аминотрансфераз (в большей степени АЛТ), развитию фиброзных изменений в печени и процесс переходит в активную фазу. Некоторые исследования показывают, что сероконверсия совпадает с ремиссией воспалительного процесса в печени [181]. Конечным результатом сероконверсии является переход в 3-ю стадию в течении ХГВ - «стадию неактивную носительства HBsAg».

Неактивное носительство вируса (низкорепликативная фаза) характеризуется отсутствием HBeAg, наличием анти-HBe, уровнем вируса в крови менее 2.000 МЕ/мл, стабильно нормальными показателями уровня трансаминаз и определяется преимущественно у пациентов до 40 лет, при этом большинство пациентов в течение жизни остаются неактивными «носителями» [8, 172, 248].

Многолетние эпидемиологические исследования показали, что после сероконверсии большинство носителей HBsAg сохраняют отрицательный статус HBeAg в сочетании с низким или неопределяемым уровнем ДНК HBV в крови, при незначительной активности ферментов печени [15, 226]. Примерно у 1%-2% больных на этой стадии инфекции наблюдается спонтанное удаление HBsAg из крови, независимо от фиброза печени. Однако это событие не в полной мере препятствует нарушению печеночной функции и развитию ГЦК [61, 148, 227].

Приблизительно 20-30% неактивных носителей HBsAg проявляют спонтанную реактивацию гепатита В, увеличивая риск развития прогрессирующего повреждения печени. Реактивация HBV не всегда связана с реверсией HBeAg, так как HBV может потерять способность продуцировать HBeAg из-за множественных генных мутаций [135, 206]. Существуют некоторые мнения, что потеря HBeAg может представлять собой попытку обойти иммунный контроль [148].

Сравнительные исследования сероконверсии HBsAg показали, что у HBeAg-позитивных пациентов показатели уровней АЛТ и ДНК HBV в крови значительно выше. Dunn C. с соавт. предположили, что повреждение клеток печени опосредовано активированными натруральными киллерами (NK-клетками), демонстрирующими повышенный уровень рецептора, индуцирующего гибель, и что этот антиген-специфический механизм может быть включен цитокинами, продуцированными во время активной HBV-инфекции. Таким образом, динамический баланс между репликацией вируса и иммунным ответом хозяина имеет решающее значение для патогенеза [73]. В этой связи, Shi Y.H. и соавт. предположили, что долгосрочный мониторинг и определение оптимальных сроков противовирусной терапии хронической HBV-инфекции могут помочь предотвратить прогрессирование ВГВ, связанных с заболеваниями печени на поздней стадии, особенно у пациентов, проявляющих повышенный риск маркеров ГЦК, таких как уровень вирусной нагрузки, статус по HBeAg, значения уровня аминотрансфераз, генотип ВГВ [227].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зайцева Екатерина Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита В [Текст]: дис. ... д-ра мед. наук / Д.Т. Абдурахманов. - Москва, 2003. - 345 с.

2. Абдурахманов, Д.Т. Хронический гепатит В и D [Текст] / Д.Т. Абдурахманов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 288 с.

3. Бакулин, И.Г. Противовирусная терапия хронического гепатита В: состояние проблемы, алгоритмы лечения [Текст] / И.Г. Бакулин // Современные медицинские технологии. - 2010, № 4. - С. 76-79.

4. Бакулин, И.Г.Лечение больных циррозом печени НВУ-этиологии: успехи, нерешённые вопросы [Текст] / И.Г. Бакулин // Терапевтический архив. -2013. - Т.85№ 12. - С. 114-118.

5. Бешимова, Д.Т. Клинико-лабораторная характеристика естественного течения неактивной формы хронической НВУ-инфекции [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.Т. Бешимова. - Москва, 2012. - 20 с.

6. Ветра, Я.Я. Цитокины [Текст] / Я.Я. Ветра, Л.В. Иванова, Н.Э. Креше // Гематол. и трансфузиол. - 2000. - Т. 45, № 4. - С. 45-49.

7. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма [Текст] / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 7. - С. 45-47.

8. Взаимосвязи вирусологических и морфологических показателей в фазах иммунного контроля и реактивации у больных хроническим гепатитом В [Текст] / И.А. Габдрахманов, А.В. Семенов, Ю.В. Останкова [и др.] // Журнал инфектологии. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 37-43.

9. Вирусные гепатиты - проблема общественного здоровья в Российской Федерации (проект программы по контролю и ликвидации вирусных гепатитов) [Текст] / М.И. Михайлов, Н.Д. Ющук [и др.] // ОРГЗДРАВ: Новости. Мнения. Обучение. Вестник ВШОУЗ. - 2018. - № 2. - С. 20-29.

10. Вирусные гепатиты [Текст] / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев [и др.]. -Санкт-Петербург: Фолиант, 2011. - 26 с.

11. Выбор тактики ведения больных хроническим гепатитом в после завершения долгосрочной противовирусной терапии [Текст] / Е.В. Эсауленко, К.А. Захаров [и др.] // Журнал инфектологии. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 108-114.

12. Гарбузенко, Д.В. Механизмы регуляции регенерации печени (обзор литературы) [Текст] / Д.В. Гарбузенко, Г.К. Попов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. 11, № 1. - С. 21-25.

13. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике [Текст] / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

14. Жданов, К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / К.В. Жданов. - Санкт-Петербург, 2000. - 44 c.

15. Зайцев, И.А. Использование количественного определения HBsAg для мониторинга противовирусной терапии хронической HBV-инфекции [Текст] / И.А. Зайцев // Гастроэнтерология. - 2015. - № 2. - С. 83-90.

16.Ивашкин В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С [Текст] / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 6. - С. 4-10.

17. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите [Текст] / А.С. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина [и др.] // Терапевтический архив. - 2001. -№ 2. - С. 17-20.

18. Инфекционная заболеваемость в РФ за 2017г. (по данным формы №1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях») [Электронный ресурс] // Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Сайт]. - Режим доступа: http ://rospotrebnadzor.ru, свободный. - Загл. с экрана (дата обращения: 21.09.2018).

19. Карандашова, И.В. Особенности лабораторной диагностики инфекций. Вирусные гепатиты. Гепатит В [Текст] / И.В. Карандашова, В.П. Чуланов // Лабораторная диагностика инфекционных болезней. Справочник / под. ред. В.П. Покровского, М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. - Москва: БИНОМ, 2013. - С. 62-74.

20. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В [Текст]. - Москва, 2014. - 69 с.

21. Козлов, К.В. Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / К.В. Козлов. - Санкт-Петербург, 2015. - 19 с.

22. Количественное определение HBsAg в сыворотке крови и кольцевой ковалентно замкнутой ДНК вируса гепатита В в ткани печени как маркеры активности хронического вирусного гепатита В [Текст] / А.В. Семенов, И.А. Власова, Ю.В. Останкова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2014. - № 1. - С. 55-61.

23. Левакова, И.А. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации в 1999-2009 гг. / Левакова И.А., Мукомолов С.Л. // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, №. 3. - С. 59.

24. Малеев, В.В. Вопросы гепатологии [Текст] / В.В. Малеев, И.Г. Ситников, М.С. Бохонов. - Санкт-Петербург, 2016. - 119 с.

25. Рахманова, А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова. - Кольцово, 2003. - 57 с.

26. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С [Текст] / [В.Т. Ивашкин и др.]; под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. -Москва: Гэотар-Медиа, 2015. - 143 с.: ил., табл.

27. Роль различных цитокинов в фиброгенезе печени при хронических вирусных гепатитах В и С [Текст] / И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди /// Крымский терапевтический журнал. - 2010. - № 1(14). - С. 41-45.

28. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты [Текст] / С.Н. Соринсон. - Санкт-Петербург, 1997. - 325 с.

29. Хронические вирусные гепатиты в Российской Федерации [Текст] / И.В. Шахгильдян, А.А. Ясинский, М. И. Михайлов [и др.] // Научно-практический журнал. - 2008. - № 1. - С. 58.

30. Эпидемиологический и филогенетический анализ генотипов вируса гепатита В в регионах Российской Федерации / Д.С.Костюшев //Молекулярная диагностика 2017: сб. науч. ст. — Москва, 2017. — С. 64-65.

31. Эффективность энтекавира у ламивудинрефрактерных больных хроническим гепатитом В при раннем переключении с ламивудина на энтекавир: предварительный анализ результатов трехлетнего исследования [Текст] / Н.А. Мамонова [и др.] // Инфекционные болезни. - 2014. - № 1. - С. 79-83.

32. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований [Текст] / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - 2-е изд., доп. -Санкт-Петербург: ВМедА, 2011. - 318 с.

33. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B [Text] / T.T. Chang, R.G. Gish, R. de Man [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 354. - P. 1001-1010.

34. A function of the hepatitis B virus precore protein is to regulate the immune response to the core antigen [Text] / M.T. Chen, J.N. Billaud, M. Sallberg [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 14913-14918.

35. A long-term follow-up study of asymptomatic hepatitis В surface antigen-positive carriers in Montreal [Text] / P. Villeneuve, M. Desrochers, C. Infante-Rivard [et al.] // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106. - P. 1000-1006.

36. A mechanism to explain the selection of the hepatitis e antigen-negative mutant during chronic hepatitis B virus infection [Text] / L. Frelin, T. Wahlstrom, A.E. Tucker [et al.] // J. Virol. - 2009. - Vol. 83. - P. 1379-1392.

37. A novel therapeutic hepatitis B vaccine induces cellular and humoral immune responses and breaks tolerance in hepatitis B virus (HBV) transgenic mice [Text] / P. Buchmann, C. Dembek, L. Kuklick [et al.] // Vaccine. - 2013. - Vol. 31. - P. 1197-1203.

38. A randomized phase 2b study of peginterferon lambda-1a for the treatment of chronic HCV infection [Text] / A.J. Muir, S. Arora, G. Everson [et al.] // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 61. - P. 1238-1246.

39. A randomized placebo-controlled, dose-finding study of oral LB80380 in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B [Text] / M.F. Yuen, J. Kim, C.R. Kim [et al.] // Antivir. Ther. - 2006. - Vol. 11. - P. 977-983.

40. AASLD Commission recommendations for the treatment of chronic hepatitis [Text] / Terrain on Bzowej new Hampshire, Chang km [et al.] // Hepatologies. -2016. - Vol. 63. - P. 261-283.

41. Activated intrahepatic antigen-presenting cells inhibit hepatitis B virus replication in the liver of transgenic mice [Text] / K. Kimura, K. Kakimi, S. Wieland [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 5188-5195.

42. Activating immunity in the liver. I. Liver dendritic cells (but not hepatocytes) are potent activators of IFN-gamma release by liver NKT cells [Text] / Z. Trobonjaca, F. Leithäuser, P. Möller [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 1413-1422.

43. Adding peginterferon alfa-2a to entecavir increases HBsAg decline and HBeAg clearance - first results from a global randomized trial (ARES study) [Text] / M.J. Sonneveld, Q. Xie, N.P. Zhang [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - P. S199A.

44. Alexandra, Alexopoulou Negative variants of HBeAg and their role in the natural history of chronic viral hepatitis b infection of the world [Text] / Alexandra Alexopoulou, Peter Karayiannis // Gastroenterol. - 2014. - Jun. 28, Vol. 20(24). -P. 7644-7652.

45. Alpha-interferon suppresses hepadnavirus transcription by altering epigenetic modification of cccDNA minichromosomes [Text] / F. Liu, M. Campagna, Y. Qi [et al.] // PLoS Pathog. - 2013. - Vol. 9. - P. e1003613.

46. Altered serum N-glycomics in chronic hepatitis B patients [Text] / H.L. Gui, C.F. Gao, H. Wang [et al.] // Liver Int. - 2010. - Vol. 30. - P. 259-267.

47. Antibodies against polyethylene glycol in healthy subjects and in patients treated with PEG-conjugated agents [Text] / R.P. Garay, R. El-Gewely, J.K. Armstrong [et al.] // Expert. Opin. Drug Deliv. - 2012. - Vol. 9. - P. 1319-1323.

48. Antiviral activity and safety of LB80380 in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant disease [Text] / M.F. Yuen, K.H. Han, S.H. Um [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 767-776.

49. Antiviral activity of various interferons and pro-inflammatory cytokines in non-transformed cultured hepatocytes infected with hepatitis B virus [Text] / N. Isorce, B. Testoni, M. Locatelli [et al.] // Antiviral Res. - 2016. - Vol. 130. - P. 36-45.

50. Antiviral response by natural killer cells through TRAIL gene induction by IFN-alpha/beta [Text] / K. Sato, S. Hida, H. Takayanagi [et al.] // Eur. J. Immunol. -2001. - Vol. 31. - P. 3138-3146.

51. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update [Text] / Y.F. Liaw, J.H. Kao, T. Piratvisuth [et al.] // Hepatol. Int. -2012. - Vol. 3. - P. 531-561.

52. Association between expression of lectin type receptors by natural killers and intensity of liver fibrosis during chronic hepatitis C [Text] / E.S. Mal ova, I.P. Balmasova, N.D. Iuschuk [et al.] // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. -2010. - Vol.2. - P. 48-52.

53. Baniyash, M. TCR zeta-chain downregulation: curtailing an excessive inflammatory immune response [Text] / M. Baniyash // Nat. Rev. Immunol. -2004. - Vol. 4. - P. 675-687.

54. Baumert, T.F. Pathogenesis of hepatitis B virus infection [Text] / T.F. Baumert, R. Thimme, F. von Weizsäcker // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 8290.

55. Biermer, M. Tumor necrosis factor alpha inhibition of hepatitis B virus replication involves disruption of capsid Integrity through activation of NF-kappaB [Text] / M. Biermer, R. Puro, R.J. Schneider // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - P. 4033-4042.

56. Block, T.M. Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians [Text] / T.M. Block, H. Guo, J.T. Guo // Clin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 11. - P. 685-706.

57. Bonino, F. Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-HBe positive hepatitis B: an overview [Text] / F. Bonino, M.R. Brunetto // J. Hepatol. - 2003. -Vol. 39, Suppl 1. - P. S160-S163.

58. Borrow, P. Mechanisms of viral clearance and persistence [Text] / P. Borrow // Viral hepatitis. - 1997. - Vol. 4 (Suppl. 2). - P. 16-24.

59. Bouezzedine, F. Interleukin 6 inhibits HBV entry through NTCP down regulation [Text] / F. Bouezzedine, O. Fardel, P. Gripon // Virology. - 2015. - Vol. 481. - P. 34-42.

60. Cancer incidence in people with hepatitis B or C infection: a large community-based linkage study [Text] / J. Amin, G.J. Dore, D.L. O'Connell [et al.] // J. hepatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 197-203.

61. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death [Text] / J.D. Chen, H.I. Yang, U.H. Iloeje [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138. - P. 1747-1754.

62. Castera, L. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography [Text] / L. Castera, X. Forns, A. Alberti // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48. - P. 835847.

63. CD8(+) T cells mediate viral clearance and disease pathogenesis during acute hepatitis B virus infection [Text] / R. Thimme, S. Wieland, C. Steiger [et al.] // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - P. 68-76.

64. Circulating CD4+ CD25+ regulatory T cells correlate with chronic hepatitis B infection [Text] / G. Peng, S. Li, W. Wu [et al.] // Immunology. - 2008. - Vol. 123. - P. 57-65.

65. Clevudine demonstrates potent antiviral activity in naive chronic hepatitis B patients [Text] / J.S. Lee, E.T. Park, S.S. Kang [et al.] // Intervirology. - 2010. -Vol. 53. - P. 83-86.

66. Clinical outcome and virological characteristics of hepatitis B related acute liver failure in the United States [Text] / C.T. Wai, R.J. Fontana, J. Poison [et al.] // J. viral hepat. - 2005. - Vol. 12. - P. 192-198.

67. Coccia, E.M. Specific inhibition of viral protein synthesis in HIV-infected cells in response to interferon treatment [Text] / E.M. Coccia, B. Krust, A.G. Hovanessian // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 23087-23094.

68. Comparative efficacy of oral nucleoside or nucleotide analog monotherapy used in chronic hepatitis B: a mixed-treatment comparison meta-analysis [Text] / A. Wiens, L. Lenzi, R. Venson [et al.] // Pharmacotherapy. - 2013. - Vol. 33. - P. 144-151.

69. Comparison of clevudine and entecavir for treatment-naive patients with chronic hepatitis B virus infection: two-year follow-up data [Text] / E.L. Yoon, H.J. Yim, H.J. Lee [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 45. - P. 893-899.

70. Control of cccDNA function in hepatitis B virus infection [Text] / M. Levrero, T. Pollicino, J. Petersen [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 51. - P. 581-592.

71. Crook, P.D. Mortality of hepatitis B surface antigen-positive blood donors in England and Wales [Text] / P.D. Crook, M.E. Jones, A.J. Hall // Int. j. epidemiol. - 2003. - Vol. 32. - P. 118-124.

72. Cutting edge: Inhibition of hepatitis B virus replication by activated NK T cells does not require inflammatory cell recruitment to the liver [Text] / K. Kakimi, T.E. Lane, F.V. Chisari [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 6701-6705.

73. Cytokines induced during chronic hepatitis B virus infection promote a pathway for NK cell-mediated liver damage [Text] / C. Dunn, M. Brunetto, G. Reynolds [et al.] // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P. 667-680.

74. Cytokine-sensitive replication of hepatitis B virus in immortalized mouse hepatocyte cultures [Text] / V. Pasquetto, S.F. Wieland, S.L. Uprichard [et al.] // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 5646-5653.

75. Decreased frequency and function of circulating plasmocytoid dendritic cells (pDC) in hepatitis B virus infected humans [Text] / X.Z. Duan, M. Wang, H.W. Li [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 24. - P. 637-646.

76. Dendritic cells expand antigen-specific Foxp3+ CD25+ CD4+ regulatory T cells including suppressors of alloreactivity [Text] / S. Yamazaki, K. Inaba, K.V. Tarbell [et al.] // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 212. - P. 314-329.

77. Deng, L. Hepatitis B virus drug resistance to current nucleos(t)ide analogs: Mechanisms and mutation sites [Text] / L. Deng, H. Tang // Hepatol. Res. - 2011. - Vol. 41. - P. 1017-1024.

78. Diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people, and adults: summary of NICE guidance [Text] / G. Sarri, M. Westby, S. Bermingham [et al.] // BMJ. - 2013. - Vol. 346. - P. 3893.

79. Diamond, M.S. Interferon inhibits dengue virus infection by preventing translation of viral RNA through a PKR-independent mechanism [Text] / M.S. Diamond, E. Harris // Virology. - 2001. - Vol. 289. - P. 297-311.

80. Different activities of type I interferons on hepatitis B virus core promoter regulated transcription [Text] / E. Schulte-Frohlinde, B. Seidler, I. Burkard [et al.] // Cytokine. - 2002. - Vol. 17. - P. 214-220.

81. Different cytokine profiles of intraphepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections [Text] / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Boni [et al.] // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112. - P. 193-199.

82. Distinct poly(I-C) and virus-activated signaling pathways leading to interferonbeta production in hepatocytes [Text] / K. Li, Z. Chen, N. Kato [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 16739-16747.

83. DNA Polymerase kappa Is a Key Cellular Factor for the Formation of Covalently Closed Circular DNA of Hepatitis B Virus [Text] / Y. Qi, Z. Gao, G. Xu [et al.] // PLoS Pathog. - 2016. - 12. - P. e1005893.

84. Does rapid oligomerization of hepatitis B envelope proteins play a role in resistance to proteasome degradation and enhance chronicity? [Text] / T.M. Block, A.S. Mehta, B.S. Blumberg [et al.] // DNA Cell. Biol. - 2006. - Vol. 25. - P. 165170.

85. Domingo, E. Viral quasispecies evolution [Text] / E. Domingo, J. Sheldon, C. Perales // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2012. - Vol. 76. - P. 159-216.

86. Down-regulation of organic anion transporter expression inhuman hepatocytes exposed to the proinflammatory cytokine interleukin lbeta [Text] / M. Le Vee, P. Gripon, B. Stieger [et al.] // Drug. Metab. Dispos. - 2008. - Vol. 36. - P. 17-22.

87. Durantel, D. New antiviral targets for innovative treatment concepts for hepatitis B virus and hepatitis delta virus [Text] / D. Durantel, F. Zoulim // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64. - P. S117-S131.

88. Dynamics of hepatitis B virus clearance in chimpanzees [Text] / J.M. Murray, S.F. Wieland, R.H. Purcell [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. -P. 17780-17785.

89. Dysfunction of peripheral blood dendritic cells from patients with chronic hepatitis B virus infection [Text] / F.S. Wang, L.H. Xing, M.X. Liu [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 7. - P. 537-541.

90. Early hepatitis B virus DNA reduction in hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B: A randomized international study of entecavir versus adefovir [Text] / N. Leung, C.Y. Peng, H.W. Hann [et al.] // Hepatology. - 2009. -Vol. 49. - P. 72-79.

91. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels [Text] / V. Rijckborst, B.E. Hansen, Y. Cakaloglu [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. -P. 454-461.

92. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection [Text] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57(1). - P. 167-185.

93. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection [Text] // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 66. - P. 370-398.

94. Effect of viral load on T-lymphocyte failure in patients with chronic hepatitis B [Text] / J. You, H. Sriplung, A. Geater [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2008. -Vol. 14. - P. 1112-1119.

95. Effects of oxymatrine on the serum levels of T helper cell 1 and 2 cytokines and the expression of the S gene in hepatitis B virus S gene transgenic mice: a study on the anti-hepatitis B virus mechanism of oxymatrine [Text] / Y. Dong, H. Xi, Y. Yu [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17. - P. 1299-1306.

96. Efficacy of entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatitis B [Text] / A.S. Lok, H. Trinh, G. Carosi [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143. - P. 619-628.

97. Efficacy of interferon Beta combined with cyclosporine induction and intensified therapy for retreatment of chronic hepatitis C [Text] / K. Inoue, T. Watanabe, M. Yamada [et al.] // Transplant. Proc. - 2009. - Vol. 41. - P. 246-249.

98. Efficacy of the regimen using twice-daily beta-interferon followed by the standard of care for chronic hepatitis C genotype 1b with high viral load [Text] / T. Ishikawa, T. Kubota, H. Abe [et al.] // Hepatol. Res. - 2012. - Vol. 42. - P. 864869.

99. Efficacy of thymosin alpha-1 and interferon alpha in treatment of chronic viral hepatitis B: a randomized controlled study [Text] / J. You, L. Zhuang, H.Y. Cheng [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - P. 6715-6721.

100. Enhanced in vivo efficacy of a type I interferon superagonist with extended plasma half-life in a mouse model of multiple sclerosis [Text] / D. Harari, N. Kuhn, R. Abramovich [et al.] // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289. - P. 29014-29029.

101. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B [Text] / R.G. Gish, A.S. Lok, T.T. Chang [et al.] // Gastroenterology. -2007. - Vol. 133. - P. 1437-1444.

102. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B [Text] / T.T. Chang, C.L. Lai, S. Kew Yoon [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 422-430.

103. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B [Text] / C.L. Lai, D. Shouval, A.S. Lok [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1011-1020.

104. Evaluation of susceptibility locus for response to interferon-a based therapy in chronic hepatitis B patients in Chinese [Text] / X. Wu, Z. Xin, X. Zhu [et al.] // Antiviral Res. - 2012. - Vol. 93. - P. 297-300.

105. Expansion and contraction of the hepatitis B virus transcriptional template in infected chimpanzees [Text] / S.F. Wieland, H.C. Spangenberg, R. Thimme [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 2129-2134.

106. Expression and replication of hepatitis B virus genome in transgenic mice [Text] / K. Araki, J. Miyazaki, O. Hino [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1989. - Vol. 86. - P. 207-211.

107. Fattovich, G. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors [Text] / G. Fattovich, F. Bortolotti, F. Donato // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48(2). - P. 335-352.

108. Fife, B.T. The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance [Text] / B.T. Fife, K.E. Pauken // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2011. - Vol. 1217. - P. 45-59.

109. Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal ALT: a systematic review [Text] / G.V. Papatheodoridis, S. Manolakopoulos, Y.F. Liaw [et al.] // J. Hepatol. - 2012. -Vol. 57. - P. 196-202.

110. Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B [Text] / R.G. Van der Molen, D. Sprengers, R.S. Binda [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 738-746.

111. Ganem, D. Hepadnaviridae: The Viruses and Their Replication [Text] / D. Ganem, R.J. Schneider // Fields Virology / D.M. Knipe, P.M. Howley. - 4th ed. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 2923-2969.

112. Generation of covalently closed circular DNA of hepatitis B viruses via intracellular recycling is regulated in a virus specific manner [Text] / J. Kock, C. Rosler, J.J. Zhang [et al.] // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6. - P. e1001082.

113. Genomic analysis of the host response to hepatitis B virus infection [Text] / S. Wieland, R. Thimme, R.H. Purcell [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. -Vol. 101. - P. 6669-6674.

114. Global epidemiology of hepatitis B virus [Text] / B. Custer [et al.] // J. Clinical. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 38. - P. S158-S168.

115. GS-9620, an oral agonist of Toll-like receptor-7, induces prolonged suppression of hepatitis B virus in chronically infected chimpanzees [Text] / R.E. Lanford, B. Guerra, D. Chavez [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144. - P. 15081517.

116. Guclu, E. Choice of drugs in the treatment of chronic hepatitis B in pregnancy [Text] / E. Guclu, O. Karabay // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - P. 1671-1672.

117. Guidotti, L.G. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response [Text] / L.G. Guidotti, F.V. Chisari // Annu Rev. Immunol. -2001. - Vol. 19. - P. 65-91.

118. Gupta, R. Suppression of ribosomal protein synthesis and protein translation factors by Peg-interferon alpha/ribavirin in HCV patients blood mononuclear cells (PBMC) [Text] / R. Gupta, S. Kim, M.W. Taylor // J. Transl. Med. - 2012. - Vol. 54. - P. 1-7.

119. Hadziyannis, S.J. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: natural history and treatment [Text] / S.J. Hadziyannis, G.V. Papatheodoridis // Semin Liver Dis. - 2006. - Vol. 26. - P. 130-141.

120. HBcAg-specific CD4+CD25+ regulatory T cells modulate immune tolerance and acute exacerbation on the natural history of chronic hepatitis B virus infection [Text] / I.C. Feng, L.B. Koay, M.J. Sheu [et al.] // J. Biomed. Sci. - 2007. - Vol. 14. - P. 43-57.

121. HBcAg-specific IL-21-producing CD4+ T cells are associated with relative viral control in patients with chronic hepatitis B [Text] / L. Li, M. Liu, L.W. Cheng [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2013. - Vol. 78. - P. 439-446.

122. HBsAg inhibits TLR9-mediated activation and IFN-alpha production in plasmacytoid dendritic cells [Text] / Y. Xu, Y. Hu, B. Shi [et al.] // Mol. Immunol. - 2009. - Vol. 46. - P. 2640-2646.

123. HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C [Text] / C.T. Wai, C.J. Chu, M. Hussain [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 1425-1430.

124. HBx-induced hepatic steatosis and apoptosis are regulated by TNFR1- and NF-kappaB-dependent pathways [Text] / J.Y. Kim, E.H. Song, H.J. Lee [et al.] // J. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 397. - P. 917-931.

125. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy [Text] / J.H. Kao, N.H. Wu, P.J. Chen [et al.] // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 33. - P. 998-1002.

126. Hepatitis B surface antigen: association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients [Text] / T. Piratvisuth, P. Marcellin, M. Popescu [et al.] // Hepatol. Int. - 2013. - Jun, Vol. 7(2). - P. 429436.

127. Hepatitis B virus replication is regulated by the acetylation status of hepatitis B virus cccDNA-bound H3 and H4 histones [Text] / T. Pollicino, L. Belloni, G. Raffa [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 823-837.

128. Hepatitis B virus RNA-binding proteins associated with cytokine-induced clearance of viral RNA from the liver of transgenic mice [Text] / T. Heise, L.G. Guidotti, V.J. Cavanaugh [et al.] // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 474-481.

129. Hepatitis B virus: biology, immunopathogenesis, NK/NKT system in viral persistence [Text] / R.I. Sepiashvili, I.P. Balmasova, E.V. Kabanova [et al.] // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 2006. - Sep-Oct, N 6. - P. 76-83.

130. Hepatitis B virus-induced defect of monocyte-derived dendritic cells leads to impaired T helper type 1 response in vitro: mechanisms for viral immune escape [Text] / S. Beckebaum, V.R. Cicinnati, X. Zhang [et al.] // Immunology. - 2003. -Vol. 109. - P. 487-495.

131. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors [Text] / G. Fattovich, T. Stroffolini, I. Zagni [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. -P. S35-S50.

132. High level of IL-27 positively correlated with Th17 cells may indicate liver injury in patients infected with HBV [Text] / G.L. Zhang, D.Y. Xie, Y.N. Ye [et al.] // Liver Int. - 2014. - Vol. 34. - P. 266-273.

133. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load [Text] / T.C. Tseng, C.J. Liu, H.C. Yang [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - P. 1140-1149.

134. High prevalence of hepatitis B virus pre-s mutant in countries where it is endemic and its relationship with genotype and chronicity [Text] / T.T. Huy, H. Ushijima, K.M. Win [et al.] // J. clin. microbiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 5449-5455.

135. Host ethnicity and virus genotype shape the hepatitis B virus-specific T-cell repertoire [Text] / A.T. Tan, E. Loggi, C. Boni [et al.] // J. Virol. - 2008. - Vol. 82. - P. 10986-10997.

136. Hyodo, N. Hepatitis B core antigen stimulates interleukin-10 secretion by both T cells and monocytes from peripheral blood of patients with chronic hepatitis B virus infection [Text] / N. Hyodo, I. Nakamura, M. Imawari // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 135. - P. 462-466.

137. Iannacone, M. Platelets promote liver injury induced by virus-specific CTL [Text] / M. Iannacone, G. Sitia, L. Guidotti // Monothematic conference: Immune Mediated Liver Injury. - Hamburg, Germany, December 4-6, 2008. - P.

138. Identification and characterization of clevudine-resistant mutants of hepatitis B virus isolated from chronic hepatitis B patients [Text] / S.Y. Kwon, Y.K. Park, S.H. Ahn [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - P. 4494-4503.

139. Identification of disubstituted sulfonamide compounds as specific inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation [Text] / D. Cai, C. Mills, W. Yu [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56. - P. 4277-4288.

140. IFN-alpha inhibits HBV transcription and replication in cell culture and in humanized mice by targeting the epigenetic regulation of the nuclear cccDNA minichromosome [Text] / L. Belloni, L. Allweiss, F. Guerrieri [et al.] // J. Clin. Investig. - 2012. - Vol. 122. - P. 529-537.

141. IFN-alpha subtypes: distinct biological activities in anti-viral therapy [Text] / K. Gibbert, J.F. Schlaak, D. Yang [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 168. - P. 1048-1058.

142. IFN-lambda (IFN-lambda) is expressed in a tissue-dependent fashion and primarily acts on epithelial cells in vivo [Text] / C. Sommereyns, S. Paul, P. Staeheli [et al.] // PLoS Pathog. - 2008. - Vol. 4. - P. e1000017.

143. IFN-a-mediated base excision repair pathway correlates with antiviral response against hepatitis B virus infection [Text] / Y. Li, Y. Xia, M. Han [et al.] // Hepatology. - 2017. - Oct. 5, Vol. 7(1). - 12715. doi: 10.1038/s41598-017-13082-z.

144. IL28B polymorphisms predict interferon-related hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B [Text] / P. Lampertico, M. Vigano, C. Cheroni [et al.] // Hepatology. -2013. - Vol. 57. - P. 890-896.

145. IL-4 suppresses the expression and the replication of hepatitis B virus in the hepatocellular carcinoma cell line Hep3B [Text] / S.J. Lin, P.Y. Shu, C. Chang [et al.] // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 4708-4716.

146. IL6 Inhibits HBV Transcription by Targeting the Epigenetic Control of the Nuclear cccDNA Minichromosome [Text] / G.A. Palumbo, C. Scisciani, N. Pediconi [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10. - P. e0142599.

147. Imbalance of interleukin-17-producing CD4 T cells/regulatory T cells axis occurs in remission stage of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure [Text] / G.L. Zhang, D.Y. Xie, B.L. Lin [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol. 28. - P. 513-521.

148. Immune tolerance split between hepatitis B virus precore and core proteins [Text] / M. Chen, M. Sallberg, J. Hughes [et al.] // J. Virol. - 2005. - Vol. 79. - P. 30163027.

149. Immune-modulators to combat hepatitis B virus infection: From IFN-alpha to novel investigational immunotherapeutic strategies [Text] / N. Isorce, J. Lucifora, F. Zoulim [et al.] // Antiviral Res. - 2015. - Vol. 122. - P. 69-81.

150. Immunoprivileged status of the liver is controlled by Toll-like receptor 3 signaling [Text] / K.S. Lang, P. Georgiev, M. Recher [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 2456-2463.

151. Impaired TLR3/IFN-beta signaling in monocyte-derived dendritic cells from patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure: relevance to the severity of liver damage [Text] / N. Li, Q. Li, Z. Qian [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 390. - P. 630-635.

152. Increased frequencies of activating natural killer receptors are associated with liver injury in individuals who do not eliminate hepatitis C virus [Text] / N. Paladino, A.C. Flores, C.Y. Marcos [et al.] // Tissue Antigens. - 2007. - Vol. 69, Suppl 1. -P. 109-111.

153. Independent and additive interactive effects among tumor necrosis factor-alpha polymorphisms, substance use habits, and chronic hepatitis B and hepatitis C virus infection on risk for hepatocellular carcinoma [Text] / J.E. Jeng, H.R. Tsai, L.Y. Chuang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2009. - Vol. 88. - P. 349-357.

154. Indoleamine 2,3-dioxygenase mediates the antiviral effect of gamma interferon against hepatitis B virus in human hepatocyte-derived cells [Text] / R. Mao, J. Zhang, D. Jiang [et al.] // J. Virol. - 2011. - Vol. 85. - P. 1048-1057.

155. Influence of inhibitory killer immunoglobulin-like receptors and their HLA-C ligands on resolving hepatitis C virus infection [Text] / A. Rauch, R. Laird, E. McKinnon [et al.] // Tissue Antigens. - 2007. - Vol. 69, Suppl 1. - P. 237-240.

156. Inhibition of hepatitis B virus by oxymatrine in vivo [Text] / X.S. Chen, G.J. Wang, X. Cai [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 7. - P. 49-52.

157. Interferon inducible secreted factors restrict HBV binding [Text] / Y. Xia, C. Blossey, K. Esser [et al.] // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 60. - P. 1.

158. Interferon prevents formation of replication-competent hepatitis B virus RNA-containing nucleocapsids [Text] / S.F. Wieland, A. Eustaquio, C. Whitten-Bauer [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 9913-9917.

159. Interferon-alpha response in chronic hepatitis B-transfected HepG2.2.15 cells is partially restored by lamivudine treatment [Text] / S.H. Guan, M. Lu, P. Grünewald [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 228-235.

160. Interferon-gamma and Tumor Necrosis Factor-alpha Produced by T Cells Reduce the HBV Persistence Form, cccDNA, Without Cytolysis [Text] / Y. Xia, D. Stadler, J. Lucifora [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150. - P. 194-205.

161. Interferons accelerate decay of replication-competent nucleocapsids of hepatitis B virus [Text] / C. Xu, H. Guo, X.B. Pan [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - P. 9332-9340.

162. Interleukin-17-producing CD4(+) T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B [Text] / J.Y. Zhang, Z. Zhang, F. Lin [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 81-91.

163. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes [Text] / L.G. Guidotti, T. Ishikawa, M.V. Hobbs [et al.] // Immunity. - 1996. -Vol. 4. - P. 25-36.

164. Involvement of TRAIL up-regulation of CD4+, CD8+ T cells in liver injury in chronic hepatitis B [Text] / G.Y. Chen, J.Q. He, G.C. Lv [et al.] // Zhonghua Ganzangbing Zazhi. - 2004. - Vol. 12. - P. 284-286.

165. Iwamura, K. Laparoscopic an histologic abnormalities of the liver in chronic asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers [Text] / K. Iwamura // Tokai J. Exp. Clin. Med. - 1981. - Vol. 6. - P. 385-391.

166. Kanto, T. Virus associated innate immunity in liver [Text] / T. Kanto // Front Biosci. - 2008. - Vol. 13. - P. 6183-6192.

167. Koumbi, L. The Epigenetic Control of Hepatitis B Virus Modulates the Outcome of Infection [Text] / L. Koumbi, P. Karayiannis // Front. Microbiol. - 2015. - Vol. 6. - P. 1491.

168. Lau, G.K. Forty-eight weeks treatment with clevudine 30 mg qd versus lamivudine 100 mg qd for chronic hepatitis B infection: a double-blind randomized study [Text] / G.K. Lau, N. Leung // Korean J. Hepatol. - 2010. - Vol. 16. - P. 315-320.

169. Lin, C.L. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis B [Text] / C.L. Lin, J.H. Kao // J. Biomed. Sci. - 2008. - Vol. 15(2). - P. 137-145.

170. Liver-specific HBsAg transgenic mice are over-sensitive to Poly(I: C)-induced liver injury in NK cell- and IFN-gamma-dependent manner [Text] / Y. Chen, R. Sun, W. Jiang [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 47. - P. 183-190.

171. Lok, A.S. Chronic hepatitis B [Text] / A.S. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. -2009. - Vol. 50(3). - P. 661-662.

172. Long-term additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HbeAg loss: a prospective study [Text] / S.H. Ryu, Y.H. Chung, M.N. Choi [et al.] // J. hepatology. - 2003. - Vol. 39. - P. 614-619.

173. Long-term antifibrotic action of interferon-gamma treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection [Text] / Y.J. Wu, W.M. Cai, Q. Li [et al.] // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2011. - Vol. 10. - P. 151-157.

174. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial [Text] / G. Barbaro, F. Zechini, A.M. Pellicelli [et al.] // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - P. 406-411.

175. Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine [Text] / T. Santantonio, M. Mazzola, T. Iacovazzi [et al.] // J. hepatology. - 2000. - Vol. 32(2). - P. 300-306.

176. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy [Text] / D.J. Tenney, R.E. Rose, C.J. Baldick [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1503-1514.

177. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B [Text] / S.J. Hadziyannis, N.C. Tassopoulos, E.J. Heathcote [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 2673-2681.

178. Low, T.L. Thymosins: structure, function and therapeutic applications [Text] / T.L. Low, A.L. Goldstein // Thymus. - 1984. - Vol. 6. - P. 27-42.

179. Mapping of histone modifications in episomal HBV cccDNA uncovers an unusual chromatin organization amenable to epigenetic manipulation [Text] / P. Tropberger, A. Mercier, M. Robinson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2015. - Vol. 112. - P. E5715-E5724.

180. Martin, K. Nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins: the viral matrix protein (M1) promotes export and inhibits import [Text] / K. Martin, A. Helenius // Cell. - 1991. - Vol. 67. - P. 117-130.

181. McMahon, B. Epidemiology and natural history of hepatitis B [Text] / B. McMahon // Semin Liver Dis. - 2005. - Vol. 25(Suppl. 1). - P. 3-12.

182. Milich, D. Exploring the biological basis of hepatitis B e antigen in hepatitis B virus infection [Text] / D. Milich, T.J. Liang // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1075-1086.

183. Milich, D.R. The nucleocapsid of hepatitis B virus is both a T-cell-independent and a T-cell-dependent antigen [Text] / D.R. Milich, A. McLachlan // Science. -1986. - Vol. 234. - P. 1398-1401.

184. MMPs are required for recruitment of antigen-nonspecific mononuclear cells into the liver by CTLs [Text] / G. Sitia, M. Isogawa, M. Iannacone [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - P. 1158-1167.

185. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and mortality after 30 years [Text] / M. Manno, C. Camma, F. Schepis [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 756-763.

186. Natural history of serum HBV-RNA in chronic HBV infection [Text] / J. Wang, Y. Yu, G. Li [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2018. - Sep., Vol. 25(9). - P. 1038-1047. doi: 10.1111/jvh.12908.

187. Natural killer cell activation enhances immune pathology and promotes chronic infection by limiting CD8+ T-cell immunity [Text] / P.A. Lang, K.S. Lang, H.C. Xu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2012. - Vol. 109. - P. 1210-1215.

188. Natural killer cell and hepatic cell interaction via NKG2A leads to dendritic cellmediated induction of CD4 CD25 T cells with PD-1-dependent regulatory activities [Text] / M. Jinushi, T. Takehara, T. Tatsumi [et al.] // Immunology. -2007. - Vol. 120. - P. 73-82.

189. NK cells at the interface between innate and adaptive immunity [Text] / A. Moretta, E. Marcenaro, S. Parolini [et al.] // Cell. Death. Differ. - 2008. - Vol. 15. - P. 226-233.

190. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B [Text] / K.M. Kitrinos, A. Corsa, Y. Liu [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 59. - P. 434-442.

191. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study [Text] / H.C. Kim, C.M. Nam, S.H. Jee [et al.] // BMJ. - 2004. - Vol. 328. - P. 983.

192. Not interferon, but interleukin-6 controls early gene expression in hepatitis B virus infection [Text] / M. Hosel, M. Quasdorff, K. Wiegmann [et al.] // Hepatology. -2009. - Vol. 50. - P. 1773-1782.

193. Occult hepatitis B infection and HBV replicative activity in patients with cryptogenic cause of hepatocellular carcinoma [Text] / D.K. Wong, F.Y. Huang, C.L. Lai [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - P. 829-836.

194. Off-therapy durability of response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients [Text] / W.J. Jeng, I.S. Sheen, Y.C. Chen [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - P. 1888-1896.

195. Oxymatrine therapy for chronic hepatitis B: a randomized double-blind and placebo-controlled multi-center trial [Text] / L.G. Lu, M.D. Zeng, Y.M. Mao [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 9. - P. 2480-2483.

196. PASylated interferon a efficiently suppresses hepatitis B virus and induces anti-HBs seroconversion in HBV-transgenic mice [Text] / Y. Xia, M. Schlapschy, V. Morath [et al.] // Antiviral. Res. - 2018. - Nov. 12, pii: S0166-3 542(18). - P. 30452.

197. PASylation: a biological alternative to PEGylation for extending the plasma halflife of pharmaceutically active proteins [Text] / M. Schlapschy, U. Binder, C. Borger [et al.] // Protein Eng. Des. Sel. - 2013. - Vol. 26. - P. 489-501.

198. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B [Text] / G.K. Lau, T. Piratvisuth, K.X. Luo [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 2682-2695.

199. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B [Text] / W.G. Cooksley, T. Piratvisuth, S.D. Lee [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2003. - Vol. 10. - P. 298-305.

200. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B [Text] / K. Wursthorn, M. Lutgehetmann, M. Dandri [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 675-684.

201. Phase IIb multicentred randomised trial of besifovir (LB80380) versus entecavir in Asian patients with chronic hepatitis B [Text] / C.L. Lai, S.H. Ahn, K.S. Lee [et al.] // Gut. - 2014. - Vol. 63. - P. 996-1004.

202. Phenotype and function of monocyte derived dendritic cells in chronic hepatitis B virus infection [Text] / S. Tavakoli, W. Schwerin, A. Rohwer [et al.] // J. Gen. Virol. - 2004. - Vol. 85. - P. 2829-2836.

203. PKR-dependent mechanisms of interferon-alpha for inhibiting hepatitis B virus replication [Text] / I.H. Park, K.W. Baek, E.Y. Cho [et al.] // Mol. Cells. - 2011. -Vol. 32. - P. 167-172.

204. Polymorphisms near IL28B and serologic response to peginterferon in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B [Text] / M.J. Sonneveld, V.W. Wong, A.M. Woltman [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - P. 513-520.

205. Prange, R. Host factors involved in hepatitis B virus maturation, assembly, and egress [Text] / R. Prange // Med. Microbiol. Immunol. - 2012. - Vol. 201. - P. 449-461.

206. Precore/core promoter mutations and genotypes of hepatitis B virus in chronic hepatitis B patients with fulminant or subfulminant hepatitis [Text] / C.J. Liu, J.H. Kao, M.Y. Lai [et al.] // J. Med. Virol. - 2004. - Vol. 72. - P. 545-550.

207. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load [Text] / U.H. Iloeje, H.I. Yang, J. Su [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 678-686.

208. Pretherapy alanine aminotransferase level as a determinant for HBeAg seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B [Text] / R.N. Chien, Y.F. Liaw, M. Atkins [et al.] // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 770-774.

209. Prevention of hepatitis B virus infection in vivo by entry inhibitors derived from the large envelope protein [Text] / J. Petersen, M. Dandri, W. Mier [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2008. - Vol. 26. - P. 335-341.

210. Randomised study comparing 48 and 96 weeks peginterferon a-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B [Text] / P. Lampertico, M. Vigano, G.G. Di Costanzo [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 62. - P. 290-298.

211. Randomized, controlled trial of recombinant human alpha-interferon in patients with chronic hepatitis B [Text] / J.H. Hoofnagle, M. Peters, K.D. Mullen [et al.] // Gastroenterology. - 1988. - Vol. 95. - P. 1318-1325.

212. Ratnam, D. New concepts in the immunopathogenesis of chronic hepatitis B: the importance of the innate immune response [Text] / D. Ratnam, K. Visvanathan // Hepatol. Int. - 2008. - Vol. 2. - P. 12-18.

213. Recombinant interferon-Beta-1 alpha plus ribavirin for the treatment of chronic HCV infection: a prospective, randomized, comparative pilot study [Text] / S.H. Ahn, H.W. Lee, Y.S. Kim [et al.] // Gut Liver. - 2009. - Vol. 3. - P. 20-25.

214. Reduced expression of toll-like receptor 2 on peripheral monocytes in patients with chronic hepatitis B [Text] / S.M. Riordan, N. Skinner, J. Kurtovic [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. - 2006. - Vol. 13. - P. 972-974.

215. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study [Text] / P. Marcellin, E. Gane, M. Buti [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P. 468-475.

216. Regulation of drug transporter expression in humanhepatocytes exposed to the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha or interleukin-6 [Text] / M. Le Vee, V. Lecureur, B. Stieger [et al.] // Drug. Metab. Dispos. - 2009. - Vol. 37. - P. 685-693.

217. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D [Text] / A. Erhardt, D. Blondin, K. Hauck [et al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 1009-1013.

218. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level [Text] / C.J. Chen, H.I. Yang, J. Su [et al.] // JAMA. - 2006. -Vol. 295. - P. 65-73.

219. Rivkin, A. Entecavir: A new nucleosideanalogueforthe treatment of chronic hepatitis B [Text] / A. Rivkin // Drugs Today (Bare). - 2007. - Vol. 43(4). - P. 201-220.

220. Robek, M.D. Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication [Text] / M.D. Robek, B.S. Boyd, F.V. Chisari // J. Virol. - 2005. - Vol. 79. - P. 38513854.

221. Role of stress-induced NKG2D ligands in liver diseases [Text] / A. Kahraman, C.D. Fingas, W.K. Syn [et al.] // Liver Int. - 2012. - Vol. 32. - P. 370-382.

222. Said, Z.N. An overview of occult hepatitis B virus infection [Text] / Z.N. Said // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17. - P. 1927-1938.

223. Santantonio, T. Current concepts on management of chronic hepatitis B [Electronic resource] / T. Santantonio, M. Fasano // Practical management of chronic viral hepatitis / ed. G. Serviddio. - P. 145-166. - Access mode: http://www.intechopen.com/books/practical-management-of-chronic-viral-hepatit is/current-concepts-on-management-of-chronic-hepatitis-b. - Title screen. -(access date: 12.08.2018).

224. Seeger, C. Hepatitis B virus biology [Text] / C. Seeger, W.S. Mason // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2000. - Vol. 64. - P. 51-68.

225. Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease progression in patients with low hepatitis B virus loads [Text] / T.C. Tseng, C.J. Liu, H.C. Yang [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 57. - P. 441-450.

226. Sharma, S.K. Hepatitis B virus: inactive carriers [Text] / S.K. Sharma, N. Saini, Y. Chwla // Virol. J. - 2005. - Vol. 2. - P. 82.

227. Shi, Y.H. Molecular characteristics and stages of chronic hepatitis B virus infection [Text] / Y.H. Shi, C.H. Shi // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. -P. 3099-3105.

228. Shimizu, Y. T cell immunopathogenesis and immunotherapeutic strategies for chronic hepatitis B virus infection [Text] / Y. Shimizu // World J. Gastroenterol. -2012. - Vol. 18. - P. 2443-2451.

229. Skewed ratios between CD3(+) T cells and monocytes are associated with poor prognosis in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure [Text] / F. Shi, J.Y. Zhang, Z. Zeng [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. -Vol. 402. - P. 30-36.

230. Solid lipid nanoparticles loading adefovir dipivoxil for antiviral therapy [Text] / X.G. Zhang, J. Miao, M.W. Li [et al.] // J. Zhejiang Univ. Sci. B. - 2008. - Vol. 9. - P. 506-510.

231. Specialization, kinetics, and repertoire of type 1 interferon responses by human plasmacytoid predendritic cells [Text] / T. Ito, H. Kanzler, O. Duramad [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 2423-2431.

232. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA [Text] / J. Lucifora, Y. Xia, F. Reisinger [et al.] // Science. - 2014. - Vol. 343. - P. 1221-1228.

233. Structures of hepatitis B virus cores presenting a model epitope and their complexes with antibodies [Text] / A.M. Roseman, O. Borschukova, J.A. Berriman [et al.] // J. Mol. Biol. - 2012. - Vol. 423. - P. 63-78.

234. Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the liver [Text] / F.E. de Jongh, H.L. Janssen, R.A. de Man [et al.] // Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103. - P. 1630-1635.

235. Sustained efficacy and seroconversion with the Toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in the Woodchuck model of chronic hepatitis B [Text] / S. Menne, D.B. Tumas, K.H. Liu [et al.] // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62. - P. 1237-1245.

236. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b [Text] / E.H. Buster, H.J. Flink, Y. Cakaloglu [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - P. 459-467.

237. Synthesis, analysis, in vitro characterization, and in vivo disposition of a lamivudine-dextran conjugate for selective antiviral delivery to the liver [Text] / K.C. Chimalakonda, H.K. Agarwal, A. Kumar [et al.] // Bioconjug. Chem. - 2007. - Vol. 18. - P. 2097-2108.

238. T cell-independent type I antibody response against B cell epitopes expressed repetitively on recombinant virus particles [Text] / T. Fehr, D. Skrastina, P. Pumpens [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 9477-9481.

239. Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: a systematic review and Bayesian meta-analyses [Text] / G. Woo, G. Tomlinson, Y. Nishikawa [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139. - P. 1218-1229.

240. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B [Text] / P. Marcellin, E.J. Heathcote, M. Buti [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 359. - P. 2442-2455.

241. Th1 disabled function in response to TLR4 stimulation of monocyte-derived DC from patients chronically-infected by hepatitis C virus [Text] / L. Perrin-Cocon, S. Agaugue, O. Diaz [et al.] // PLoS One. - 2008. - Vol. 3. - P. e2260.

242. The active metabolite of LB80380/ANA380, a novel nucleotide analog, exhibits activity in vitro against multiple clinically relevant hepatitis B virus mutants [Text] / C. Min, C. Kim, K. Steffy [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46. - P. S159.

243. The characteristics of the cell-mediated immune response identify different profiles of occult hepatitis B virus infection [Text] / A. Zerbini, M. Pilli, C. Boni [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 1470-1481.

244. The immune response induced by hepatitis B virus principal antigens [Text] / C.F. Huang, S.S. Lin, Y.C. Ho [et al.] // Cell. Mol. Immunol. - 2006. - Vol. 3. - P. 97106.

245. The Interferon-Inducible Protein Tetherin Inhibits Hepatitis B Virus Virion Secretion [Text] / R. Yan, X. Zhao, D. Cai [et al.] // J. Virol. - 2015. - Vol. 89. -P. 9200-9212.

246. The modification of Tapasin enhances cytotoxic T lymphocyte activity of intracellularly delivered CTL epitopes via cytoplasmic transduction peptide [Text] / X. Chen, H. Liu, Z. Tang [et al.] // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). -2013. - Vol. 45 - P. 203-212.

247. The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection [Text] / E.J. Gane, Y.S. Lim, S.C. Gordon [et al.] // J. Hepatol. -2015. - Vol. 63. - P. 320-328.

248. The T(1858) variant predisposing to the precore stop mutation correlates with one of two major genotype F hepatitis B virus clades [Text] / H. Norder, P. Arauz-Ruiz, L. Blitz [et al.] // J. gen. virol. - 2003. - Vol. 84(8). - P. 2083-2087.

249. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B [Text] / E.J. Heathcote, P. Marcellin, M. Buti [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - P. 132-143.

250. Treatment with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype [Text] / H.J. Flink, M. van Zonneveld, B.E. Hansen [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P. 297-303.

251. Tumor necrosis factor alpha inhibits the suppressive effect of regulatory T cells on the hepatitis B virus-specific immune response [Text] / J.N. Stoop, A.M. Woltman, P.J. Biesta [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 699-705.

252. Tuttleman, J.S. Formation of the pool of covalently closed circular viral DNA in hepadnavirus-infected cells [Text] / J.S. Tuttleman, C. Pourcel, J. Summers // Cell. - 1986. - Vol. 47. - P. 451-460.

253. Twenty-four-week clevudine therapy showed potent and sustained antiviral activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B [Text] / B.C. Yoo, J.H. Kim, Y.H. Chung [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - P. 1172-1178.

254. Type III interferons induce cccDNA degradation similar to type I interferons in HBV-infected HepaRG cells [Text] / J. Bockmann, Y. Xia, D. Stadler [et al.] // Z. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 53, N 1. - P. A5-54.

255. Viral clearance withoutdestruction of infected cells during acute HBV infection [Text] / L.G. Guidotti, R. Rochford, J. Chung [et al.] // Science. - 1999. - Vol. 284. - P. 825-829.

256. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis [Text] / R. Zoutendijk, J.G. Reijnders, F. Zoulim [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 62. - P. 760-765.

257. WHO Global hepatitis report 2017 [Text] / World Heaith Organization. - Geneva, 2017. - 83 p.

258. Wieland, S.F. Intrahepatic induction of alpha/beta interferon eliminates viral RNA-containing capsids in hepatitis B virus transgenic mice [Text] / S.F. Wieland, L.G. Guidotti, F.V. Chisari // J. Virol. - 2000. - Vol. 74. - P. 4165-4173.

259. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis [Text] / T.A. Wynn // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214. - P. 199-210.

260. Young chronic hepatitis B patients with nucleos(t)ide analogue-induced hepatitis B e antigen seroconversion have a higher risk of HBV reactivation [Text] / T.C. Tseng, C.J. Liu, T.H. Su [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 206. - P. 15211531.