Клинико-иммунологические и генетические особенности больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Кузнецов, Сергей Дмитриевич

• Кузнецов, Сергей Дмитриевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецов, Сергей Дмитриевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Современные представления о клиническом течении и об отдаленных последствиях хронического гепатита С

1.2. Иммунопатогенетические особенности хронического гепатита С

1.3. Противовирусная терапия хронического гепатита С

1.4. Взаимосвязь генетических факторов вируса и больного при хроническом

гепатите С

Собственные исследования

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде

2.2. Методы исследования, использованные в работе

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде

3.1. Клинико-лабораторные особенности естественного течения хронического гепатита С

3.2. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническим гепатитом С в

отдаленном периоде в зависимости от ответа на лечение

Глава 4. Иммунологические показатели у больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде

4.1. Иммунный статус у больных хроническим гепатитом С при естественном течении

4.2. Иммунный статус у больных хроническим гепатитом С в зависимости от ответа на лечение

4.3. Корреляция иммунологических и клинико-лабораторных показателей

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений и условных обозначений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические и генетические особенности больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

В XXI веке хронические вирусные гепатиты характеризуются широкомасштабным распространением и неуклонной тенденцией к росту. Для большинства стран мира вирусные гепатиты стали большой медико-социальной и экономической проблемой. Российская Федерация входит в число стран с высоким уровнем заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, особенно хроническим гепатитом С (ХГС). В Российской Федерации по официальным данным на 2011 год насчитывалось более 4 млн. больных ХГС, что составляет около 3,5% от общей популяции [36, 38-39, 128].

В последние годы проявления эпидемического процесса гепатита С характеризуются снижением частоты острых форм, увеличением частоты хронических форм и коинфекций, изменением возрастного состава больных в сторону омоложения и, что самое главное, прирост показателей смертности населения от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [37, 40].

Именно вирусный гепатит С является основной причиной формирования большей части хронических болезней печени. Это вызвано тем, что вирус гепатита С (ВГС) - уникальный адаптоген, который способен ускользать от иммунного контроля, создавая новые генетические и антигенные варианты, задерживать формирование Т-хелперного и Т-киллерного ответа при остром гепатите С, что способствует в 70-85% переходу в хроническую форму, а также вызывать реинфекцию у выздоровевших людей [149].

Такой высокий процент хронизации заставляет исследователей задуматься об эффективных средствах борьбы с хроническим гепатитом С. В настоящее время проводятся широкие дискуссии о правильном выборе препаратов, доз, схем лечения, критериев оценки противовирусной терапии (ПВТ). До сих пор традиционным методом лечения больных ХГС является применение комбинированной терапии: интерферон-а-2 и нуклеозидный аналог — рибавирин. С 2001 г. в Российской Федерации используются пролонгированные

(пегилированные) интерфероны, более удобные в применении, а по эффективности - превосходящие короткоживущие аналоги [48].

Однако эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХГС с 1 генотипом вируса гепатита С и 65-80% у больных ХГС с не 1 генотипом ВГС. Следует признать, что применение даже этих препаратов не позволяет добиться полной элиминации возбудителя из организма [10, 19,114].

В последние годы изучение течения ВГС-инфекции привело к изменению терапевтической тактики. Выяснилось, что скорость уменьшения вирусной нагрузки на 4-ой и 12-ой неделе от начала терапии является более важным прогностическим фактором, чем генотип вируса [49]. В связи с этим длительность противовирусной терапии в настоящее время определяется не только генотипом вируса, но и скоростью снижения вирусной нагрузки. Как показано некоторыми исследователями, все это может быть обусловлено нарушением баланса системы иммунитета [81, 93]. Несомненно, что в формировании различных вариантов течения и исходов гепатита С важная роль принадлежит состоянию иммунной системы пациента [17, 31].

Немаловажное значение для суждения вопроса о прогнозе эффективности ПВТ имеют не только генетические особенности вируса, но и генетические факторы больного. Гетерогенность ответа больных ХГС на ПВТ свидетельствует о необходимости поиска критериев, позволяющих прогнозировать ответ больных на проведенную терапию. Известно, что на конечные результаты лечения влияет множество факторов, как со стороны вируса, так и со стороны «хозяина»: наиболее важным вирусным прогностическим фактором является генотип ВГС и исходная вирусная нагрузка, среди многочисленных факторов хозяина значительную роль играют генетические особенности больного. В настоящее время выявляют несколько групп человеческих генов, для которых показана взаимосвязь между их полиморфизмом и вариантами течения ХГС. Установлено, что изменения в кластере генов цитокинов интерлейкина 28А (ИЛ-28А), ИЛ-28В, ИЛ-29, локализованном на 19-ой хромосоме (19д13) человека, являются одним из

важнейших факторов, определяющих особенности противовирусной защиты организма. Наибольшее значение придают полиморфизму в регионе, примыкающем к гену ИЛ-28В. Показано, что полиморфизм ИЛ-28В определяет как вероятность самопроизвольной элиминации вируса, так и ответ на ПВТ [88].

Несмотря на значительное число исследований, посвященных поиску взаимосвязи между аллельными вариантами генов-кандидатов и ответом на ПВТ, убедительные данные установлены лишь для небольшого их числа.

Таким образом, как исследования системы иммунитета больных ХГС, так и исследования полиморфизма генов фрагментарны и неоднозначны по результатам. Между тем, эти вопросы имеют большое теоретическое и практическое значение, так как позволяют глубже понять патогенез ХГС, а значит выработать прогностические критерии ответа на лечение и совершенствовать существующие схемы ПВТ, что диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Цель исследования

Определить клинико-иммунологические и генетические особенности у больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде.

Задачи

1. Выявить клинико-биохимические и вирусологические особенности при длительном естественном течении ХГС.

2. Определить показатели иммунного статуса больных ХГС при естественном течении.

3. Исследовать клинико-биохимические и вирусологические показатели у больных ХГС до противовирусной терапии и в отдаленном периоде в зависимости от вирусологического ответа на ПВТ.

4. Установить различия параметров иммунного статуса больных ХГС в зависимости от ответа на лечение.

5. Провести корреляционный анализ между клиническими, биохимическими и иммуногенетическими показателями у больных ХГС в отдаленном периоде при

естественном течении и у леченых пациентов в зависимости от ответа на противовирусную терапию.

6. Оценить значение полиморфизма гена ИЛ-28В в московской когорте больных ХГС.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка клинико-биохимических и иммунологических показателей при длительном естественном течении ХГС, а также у леченых больных в отдаленном периоде в зависимости от ответа на ПВТ.

У больных ХГС после лечения в отдаленном периоде в зависимости от ответа на ПВТ выявлены различия показателей иммунного статуса, связанные с возрастом, генотипом, длительностью инфицирования, активностью аланинаминотрансферазы и выраженностью фибротических изменений в печени.

При длительном естественном течении и в отдаленном периоде у больных ХГС, получавших ПВТ, установлены корреляционные взаимосвязи между содержанием иммунокомпетентных клеток и возрастом, длительностью заболевания, уровнем АЛТ и стадией фиброза печени.

Подтверждено значение генетического полиморфизма ИЛ-28В в московской когорте больных хроническим гепатитом С для прогноза эффективности ПВТ.

Практическая значимость

Разработаны дополнительные иммуногенетические критерии прогноза ответа на противовирусную терапию. Показана ценность определения длительности инфицирования по двум параметрам: срокам выявления специфических антител и времени вероятного заражения.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы планируется внедрить в научную и практическую работу гепатологического отделения ГКУЗ Инфекционная клиническая больница №2 ДЗ г. Москвы.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы были представлены и обсуждались на научно-практической конференции молодых ученых ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных

болезней» (Москва, 2009 год), II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным заболеваниям (Москва, 2010 год), научно-практической конференции НИИ Вирусологии и Ташкентского института усовершенствования врачей «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний» (Ташкент, 2010 год).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад

Автор принимал непосредственное участие в сборе анамнеза и осмотре больных. Автором лично проведена оценка клинико-лабораторных, иммунологических, вирусологических показателей; подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников, осуществлен отбор методов исследования и статистическая обработка полученных результатов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, четыре главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 57 отечественных и 118 зарубежных источников. Материалы проиллюстрированы 65 таблицами, 26 рисунками, 12 выписками из истории болезни.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о клиническом течении и об отдаленных

последствиях хронического гепатита С

Вирусный гепатит (ВГ) С в настоящее время во всем мире является основной причиной хронических заболеваний печени вирусной этиологии и представляет серьезную социальную и медико-биологическую проблему для человечества. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) около 150-200 млн. человек в мире инфицировано вирусом гепатита С, в некоторых странах пораженность населения достигает 20%. В России на фоне снижения показателя заболеваемости острым гепатитом С (ОГС) значительно увеличилось число больных хронической формой. Из регистрируемых сегодня в РФ больных хроническими вирусными гепатитами две трети составляют лица с хроническим гепатитом С [3, 39, 57,108, 128, 145,166].

Вирус гепатита С был идентифицирован в 1988 году группой ученых под руководством H.J. Alter, что стало началом активного изучения данного вируса. За последние годы на основании изучения генетической структуры вируса были сконструированы тест системы для идентификации генома вируса на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Было показано, что ВГС отличает выраженная структурная генетическая гетерогенность, что отражается в существовании 6 генотипов вируса и более 30 различных субтипов [20, 47].

Вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения не только вследствие доминирующего положения в структуре посттрансфузионных вирусных гепатитов, но и как инфекция, обладающая наибольшим хрониогенным потенциалом. По данным динамического контроля частота хронизации после перенесенного острого гепатита С может достигать 7085%. Именно ВГС-инфекция является одной из основных причин формирования всей группы хронических болезней печени. Главной опасностью хронического гепатита С является склонность к бессимптомному течению (50-80%) с последующим развитием у 10-20% больных в сроки от 15 до 20 лет с момента

инфицирования - цирроза печени (ЦП). ВГС-инфекция является одной из главных причин возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). На фоне ХГС ГЦК развивается примерно в 10%, а при коинфекции вирусами гепатита В и С риск ее возрастает до 27% [2, 24, 26, 43, 55].

Факторами, ускоряющими формирование фиброза, являются длительность инфицирования, возраст, мужской пол, злоупотребление алкоголем, генотип вируса, высокий уровень репликации вируса, коинфекция ВИЧ, высокое содержание сывороточного железа, низкое содержание CD4+ Т-лимфоцитов и др. [61, 124, 150, 175].

Так, на течение как острого, так и хронического гепатита С влияет и возраст пациентов. В исследовании Т. Poynard и соавторов, включавшем 2235 пациентов, изучались особенности естественного прогрессирования печеночного фиброза при гепатите С. В числе потенциальных факторов, влияющих на этот процесс, рассматривался возраст больного в момент выполнения биопсии печени и возраст на момент диагностирования инфекции. Всем пациентам было выполнено гистологическое исследование ткани печени с оценкой изменении по шкале МЕТА VIR. Возраст старше 40 лет был признан одним из независимых факторов риска прогрессирования фиброза наряду с ежедневным употреблением алкоголя (в дозе 50 г чистого этанола и более) и мужским полом. Длительность инфекции, достаточная для развития цирроза, составила 30 лет независимо от генотипа вируса [25, 73,144].

В другом исследовании изучались пациенты, инфицированные вирусом гепатита С при гемотрансфузиях. Ретроспективный анализ показал, что для инфицированных в возрасте от 21 года до 30 лет время развития цирроза составило 33 года, а для инфицированных в возрасте старше 40-16 лет [122].

Как известно, риск развития ГЦК возрастает соответственно длительности инфицирования вирусом гепатита С. Согласно данным литературы, среднее время от момента инфицирования до развития первичного рака печени также составляет около 30 лет. Причем, с возрастом риск формирования ГЦК значительно возрастает, что, вероятно, связано как с длительностью инфицирования, так и с

возрастными особенностями способности к репарации ДНК [14,18,63].

В течение 10 лет (1987-1997) 416 пациентов с циррозом печени класса А по классификации Чайлд-Пью ВГС-этиологии наблюдались в двух центрах Парижа. Конечной точкой наблюдения считалась либо дата окончания исследования, либо смерть больного. Из 416 пациентов у 60 развилась ГЦК с частотой 13,4% за 5 лет, 83 больных умерли (включая 34 пациента с ГЦК) - 15,3% за 5 лет. Мультивариантный анализ показал, что риск развития ГЦК ассоциируется с возрастом, степенью портальной гипертензии, мужским полом, тромбоцитопенией, гипербилирубинемией. Для смерти, не связанной с развитием ГЦК, факторами риска также служили возраст, варикозное расширение вен пищевода, уровень тромбоцитов и альбумина. Из этого следует, что заболеваемость ГЦК и летальность тесно связаны с возрастом больного и выраженностью портальной гипертензии [78].

Таким образом, у лиц в возрасте 65 лет и старше, как у тех, кто был инфицирован в юности, так и у недавно инфицированных, ХГС протекает тяжелее, чем у молодых пациентов, с более быстрым прогрессированием фиброза и низким уровнем АЛТ. Вследствие таких особенностей течения ХГС цирроз у пожилых больных наблюдается чаще. Кроме того, пожилой возраст является одним из независимых факторов риска формирования первичного рака печени [18].

Течение хронической ВГС-инфекции характеризуется последовательной сменой фаз заболевания. Длительно протекающая латентная фаза переходит в фазу реактивации с прогрессирующим течением, приводящим нередко к развитию ЦП и первичной ГЦК. Важно отметить, что группа больных с латентной фазой ХГС составляет от 15% до 35%, по разным данным. Пациенты этой группы часто не считаются больными, не получают адекватной терапии, а ведь именно они являются основными «поставщиками» цирроза и ГЦК. При бессимптомном течении гепатита С анти-ВГС обнаруживаются случайно, последующее морфологическое исследование выявляет признаки ХГС [108].

У большинства больных отсутствуют клинические и лабораторные изменения. В сыворотке и ткани печени обнаруживается ВГС РНК в очень маленьких концентрациях, что соответствует низкой репликативной активности вируса. Причинами поздней диагностики ВГС-инфекции является отсутствие почти у половины больных хронической ВГС-инфекцией факторов риска заражения в анамнезе, субклиническое течение, длительный латентный период. В настоящее время многие исследователи указывают, что у 1/3 пациентов в латентную фазу уровень аминотрансфераз вообще не повышается. Длительность скрытого периода может сокращаться при наличии фоновой патологии (токсические, алкогольные, лекарственные поражения печени), при присоединении интеркуррентных заболеваний, суперинфекции острого гепатита В и А [33, 145].

Фаза реактивации характеризуется оживлением инфекционного процесса с повышением репликации ВГС. У больных появляются жалобы на быструю утомляемость, недомогание, слабость, снижение работоспособности, нарушение сна. Характерны расстройства аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье, снижение веса. Нередко обострение ХГС начинается с гиперферментемии, при отсутствии жалоб и клинико-лабораторных изменений [13, 69,166].

У 40-45% больных, наряду с поражением печени, выявляются внепеченочные проявления, нередко выходящие на первый план в клинической картине, и в ряде случаев, определяющие прогноз заболевания. Одним из самых важных открытий последнего времени является обнаружение репликации ВГС вне печени. Именно с этим фактом, по мнению многих исследователей, связано такое разнообразие поражений различных органов. Репликативная активность была установлена в мононуклеарах крови, в клонах СБ4+ клеток, В-лимфоцитах, абдоминальных лимфатических узлах, слюнных железах, клетках костного мозга. Инфицирование ВГС лимфоцитов, моноцитов периферической крови и лимфоцитов внутрипеченочных инфильтратов нарушают их функцию, способствует «избеганию» вирусами адекватного иммунного ответа и играет важную роль в патогенезе поражения печени и других органов [9,22,111].

В литературе имеются сведения о развитии необратимых изменений в печени на фоне естественного течения заболевания у 20% пациентов. В то же время имеет место разброс сведений о частоте как спонтанного выздоровления, так и развития неблагоприятных исходов при ХГС. В 2000 г. в США при исследовании сывороток новобранцев и анализе их состояния ( в том числе по медицинской документации) через 45 лет с момента забора крови была выявлена достоверная разница частоты смертельных исходов от заболеваний печени у лиц, инфицированных ВГС (11,8%) и лиц, не имеющих вирусных заболеваний печени (1,4%) [8, 151].

О меньшей частоте развития неблагоприятных исходов свидетельствуют результаты, полученные Д.А. Гусевым при морфологическом исследовании биоптатов печени 437 больных ХГС в военно-медицинских учреждениях. Среди больных, средний возраст которых составлял 30,7 года, в соответствии со шкалой фиброза METAVIR, фиброз F1 был выявлен у 39,8%, F2 - у 39,8%. Частота выявления F3 составила 11,4%, F4 - 9%. При этом уровень фиброза нарастал с увеличением средней продолжительности болезни, которая у больных с F1 составляла 5,12 года, с F2 - 6,86 года, с F3 - 9,61 года, с F4 - 15,3 года. Скорость прогрессирования фиброза прямо коррелировала с длительностью заболевания и увеличивалась на 0,01 - 0,03 балла в год. Д.А. Гусев считает, что клиническое течение ХГС имеет 2 фазы, границей между которыми является стадия выраженного фиброза с субклиническим течением в этот период. Клиническая манифестация заболевания начинается на стадии компенсированного цирроза, когда появляются общая слабость, тяжесть в правом подреберье, зуд, желтуха и печеночные знаки. Аналогичный результат получен W. Seto и соавторы, которые, наблюдая в течение 15 лет за 216 больными ХГС в госпитале Гонконга, отметила развитие ЦП у 31 (22,5%) больного [10, 153].

Другие авторы отмечают еще меньшую частоту формирования необратимых изменений в печени среди больных ХГС. Так, A. John-Baptiste и соавторы провели мета-анализ 47 работ, объединивших 6457 больных, у которых в течение 20 лет ЦП развивался в 14,8% случаев. Греческие авторы в 2009 г. выявили ЦП у 57

больных ХГС из 734, т.е. лишь в 7,77% случаев. Значительный разброс частоты формирования цирроза печени и темпов его прогрессирования, вероятно, связан со специализацией клиник, в которых выполнялись исследования, а также с разной тяжестью состояния наблюдаемых больных в отделениях разного профиля [97, 113].

Как в случае естественного течения ВГС, так и при леченном заболевании неблагоприятными исходами ХГС являются ЦП и ГЦК. У 25% больных с ХГС, цирроз развивается в сроки от 5 до 15 лет. Большинство авторов сообщают, что с момента заражения до первых клинико-лабораторных признаков ЦП проходит до 22 лет. Многие авторы отмечают, что цирроз в большинстве случаев протекает бессимптомно, в течение многих лет остается компенсированным и не распознается [5, 15].

Наиболее часто формирование цирроза наблюдается при посттрансфузионном заражении. Развитие цирроза в этом случае может происходить очень быстро - в течение 1 года. Это, вероятно, связано с большой инфицирующей дозой ВГС и более тяжелым течением ВГС-инфекции. К ЦП может привести ХГС, вызванный разными генотипами ВГС. Однако установлено, что 1Ь генотип вызывает самое интенсивное формирование фиброза среди всех разновидностей ВГС. Важную роль в формировании цирроза играет наличие сопутствующей патологии, в частности хронического алкогольного поражения печени. Состояние иммунитета хозяина, уровень виремии, коинфекция гепатотропными вирусами (ВГВ, ВГД), вирусом Эпштейна-Барр, ВИЧ, влияние гепатотоксичных лекарств, также могут обуславливать быстрый переход гепатита в цирроз [11, 45].

Как уже отмечалось ранее, возраст пациента имеет большое значение в эволюции хронического гепатита в цирроз. Установлено, что хроническая ВГС-инфекция в 18 раз быстрее переходит в цирроз у лиц старше 50 лет. Наряду с возрастными особенностями, ряд таких факторов, как длительность инфекции, выраженность гистологических изменений при первой биопсии печени, коррелирует с частотой перехода в ЦП. В 50-65% случаев, в течение ближайших

8-10 лет, к циррозу приводит хронический активный гепатит умеренной и высокой степени активности [18].

Изучение скорости развития фиброза про гепатите С является главным интересом клиницистов. По данным Т. Poynard можно предполагать, что существуют условно 3 варианта прогрессии фиброза печени: быстрый (10 и менее лет), средний (около 30 лет) и медленный (более 50 лет). Полученные автором результаты говорят о том, что у не леченых пациентов среднее количество лет жизни от момента инфицирования до развития цирроза составляет 30, про этом у 33% больных ожидаемое время развития цирроза составляет менее 20 лет, а у 31% больных можно ожидать развитие цирроза через 50 и более лет. Эти 3 варианта прогрессии удалось установить на группе пациентов с известной длительностью инфицирования (п=1157), выполнив парные биопсии печени с разными по времени интервалами. Но большинством исследователей приводятся данные о том, что темп развития фиброза не является постоянной величиной. Считается, что основными факторами прогрессии фиброза являются: возраст на момент инфицирования, злоупотребление алкоголем (50-80 г и более в пересчете на чистый этиловый спирт в сутки) в течение нескольких лет, мужской пол. Роль других факторов, таких, как способ (например, гемотрансфузии) и длительность инфицирования, генотип вируса, вирусная нагрузка, синдром перегрузки железом и др.) активно обсуждается в научной литературе [115, 118, 143].

К числу самого неблагоприятного исхода ХГС относится ГЦК, которая развивается в среднем через 25-30 лет [26]. Первичный рак печени при ВГС-инфекции диагностируется через 23-29 лет от начала болезни. Риск развития гепатомы при ХГС в 3 раза выше, чем при ВГВ-инфекции. Еще больше он возрастает при коинфекции ХГВ/ХГС. Доказательством роли ВГС в возникновении ГЦК является обнаружение генома вируса в опухолевых клетках и гепатоцитах, окружающих ткань опухоли в 100% случаев. В 97% случаев первичный рак развивается на фоне ЦП (преимущественно макронодулярного), обусловленного инфекцией ВГС. Факторами риска развития гепатокарциномы являются возраст старше 60 лет, мужской пол, низкий уровень виремии, 2а, 2ß, lß

генотипы вируса, повышенный уровень а-фетопротеина и АЛТ, высокая гистологическая активность. Так, К. Тагао и соавторы, в своих исследованиях показали, что в группе пациентов с высоким уровнем АЛТ (более 80 Ед/л) ГЦК развилась в 71,4% случаев за 5 лет наблюдения, в то время как при низком уровне АЛТ (менее 80 Ед/л) - лишь в 25%. Также было доказано влияние уровня АЛТ на сроки развития ГЦК. Ожидаемый интервал между диагностированным циррозом и развитием рака печени в первой группе составил 6,7 лет, а во второй - 12,9 лет. Рак печени в 11% случаев вызывает формирование паранеопластического синдрома. Механизмы развития гепатомы при ВГС-инфекции остаются пока не изученными. Однако, многими исследователями установлено, что вирус инициирует неопластическую трансформацию в различных системах и органах [42, 117, 142, 165].

Итак, в изучении этиологии, патогенеза и клинической картины ВГС-инфекции в настоящее время достигнуты определенные успехи, однако многие вопросы этой актуальной проблемы остаются недостаточно исследованными. Из-за высоких темпов роста числа ВГС-инфицированных, малосимптомного, первично-хронического течения гепатита С эта проблема в настоящее время выходит на одно из первых мест по своему значению среди вирусных гепатитов. Остаются мало изученными вопросы течения и клиники ВГС/ВГВ. Необходимо уточнить роль сопутствующей патологии и преморбидного фона в формировании разных форм ВГС-инфекции. До настоящего времени остаются не изученными вопросы возникновения и развития той или иной формы гепатита С в зависимости от уровня и динамики факторов клеточного и гуморального иммунитета, а также связь этих показателей со сроком инфицирования, генотипом, уровнем виремии, ответом на проводимую антивирусную терапию.

1.2. Иммунопатогенетические особенности хронического гепатита С

Как известно, в 70-85% случаев острая инфекция, вызванная вирусом гепатита С, трансформируется в хроническую с многолетней персистенцией вируса. Согласно исследованиям последних лет основную роль в хронизации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецов, Сергей Дмитриевич, 2013 год

Список литературы

1. Бадья, С.А. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей при вирусном гепатите С : автореф. дис. ... канд. мед. наук. : 14.00.10 / С.А. Бадья. - СПб., 2000. - 21 с.

2. Барамзина, C.B. Клинико-иммунологическая характеристика гепатита С: автореф. дис. ... канд. мед. наук. : 14.00.10 / C.B. Барамзина . -М., 2002.-22 с.

3. Блюм, Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы. / Х.Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. -№1. - С. 20-25.

4. Буеверов, А.О. Апоптоз мононуклеаров периферической крови и оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С. / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин, В.Т. Ивашкин, A.A. Шептулин // Клиническая медицина. - 2006. - Т. 84, №9. - С. 39-44.

5. Галимова, С.Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени. / С. Ф. Галимова, М. Ю. Надинская, М. В. Маевская и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - №4. — С. 22-28.

6. Гепатит С: консенсус 2002, Национальный институт здоровья (США). 10-12 июня 2002. // Вирусные гепатиты. : Достижения и перспективы. : Информационный бюллетень - 2002. -№2(15). - С. 3-11.

7. Громова, Н.И. Клиническая эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратами интерферона и рибавирина : автореф. дис. ... канд. мед. наук. : 14.00.10 / Н.И. Громова . - М., 2003. - 23 с.

8. Громова, Н.И. Спонтанное выздоровление и неблагоприятные исходы при естественном течение ВГС. / Н.И. Громова // Клиническая медицина. — 2012. — №4. - С. 52-56.

9. Гуляев, C.B. ВГС-инфекция и болезни ревматологического круга. / C.B. Гуляев // Гепатологический форум. - 2009. - №2. - С. 14-20.

10. Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. : 14.00.10 / Д.А. Гусев . - СПб., 2006. - 48 с. П.Жданов, К.В. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов. / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев и др. // Вирусные гепатиты достижения и перспективы. Информационный бюллетень. - 2003. - №2(17). - С. 11-16.

12. Змызгова, A.B. Интерферонотерапия вирусных гепатитов: пособие для врачей / A.B. Змызгова. -М.: Вектор-Фарм, 1999. - 109 с.

13. Знойко, О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. : 14.00.10 / О.О. Знойко. -М., 2008. -44 с.

14. Ивашкин, В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / В.Т. Ивашкин, - 2 изд.- М.: Изд. дом «М-Вести», 2005. - 230 с.

15. Ивашкин, В.Т. Настоящее и будущее клинической гепатологии. / В.Т. Ивашкин,

A.О. Буеверов // Российский медицинский журнал. - 2002. - Т.4., №1. - С. 1315.

16. Ивашкин, В.Т. Веро-рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С. /

B.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, A.B. Лапшин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. -№6. - С. 80-84.

17. Ивашкин, В.Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С. / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. -Т.11, №3. - С. 24-29.

18. Ивашкин, В.Т. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. / В.Т. Ивашкин, М. А. Морозова, М.В. Маевская и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. -Т.19, №1. - С. 4-16.

19. Климова, Е.А. Вирусные гепатиты: клинико-эпидемиологический анализ и совершенствование тактики лечения: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. : 14.00.10 / Е.А. Климова. - М., 2006. - 46 с.

20. Климова, Е.А. Гепатит С: практические и методическое пособие. / Е.А. Климова.-М., 2006.-С 121-150.

21. Климова, Е.А. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия. / Е.А. Климова, О.О. Знойко, СЛ. Максимов и др. // Фарматека. - 2003. - №7. -С.10-16.

22. Лесняк, О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусом гепатита С. / О.М. Лесняк // Клиническая медицина. - 1999. - №12. -С.14-19.

23. Лобзин, Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. / Ю.В. Лобзин, В.Ю. Никитин, И.А. Сухина и др. // Микробиология. - 2007. - № 6. - С.75-84.

24. Лучшев, В.И. Вирусный гепатит С - глобальная проблема нашего времени. / В.И. Лучшев, Б.И. Санин, С.М. Жаров // Российский медицинский журнал. -2004.-№3.-С. 40-45.

25. Маевская, М. В. Клиническое течение и лечение хронического гепатита С у больных пожилого возраста. / М. В. Маевская, М. А. Морозова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. — №1. - С. 11-18.

26. Майер К. Гепатит и последствия гепатита : пер. с нем. М.И. Сикачева. - М. : ГЭОТАР-МЕД., 2004. - 720с.

27. Макашова, В.В. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии. / В.В. Макашова, А.К. Токмалаев, Л.Е. Павлова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 3. - С. 36-40.

28. Мамаев С.Н. Механизм иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С. / С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина, Ю.О. Шульпенкова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. - №2. - С. 55-60.

29. Михайлова, Е.А. Гепатит С, сравнительная характеристика факторов, определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни: автореф.

дисс. ... канд. мед. наук. : 14.00.10 / Е.А. Михайлова. - Н.Новгород, 2004. — 176 с.

30. Мицура, В.М. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С при интерферонотерапии и комбинированной терапии интерфероном и ронколейкином. / В.М. Мицура, С.В. Жаворонок, E.JI. Красавцев и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2003. -№2.-С. 98-101.

31. Нагоев, B.C. Оценка иммунной регуляции у больных хроническим гепатитом С. / B.C. Нагоев, Ж.Б. Понежева // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, №3. - С. 8-11.

32. Никитин, В.Ю. Иммунологическая характеристика стадий хронического гепатита С и оценка факторов иммунной системы как прогностических критериев течения заболевания. / В.Ю. Никитин, И.А. Сухинина, В.Н. Цыган и др. // Журнал Инфектологии. - 2009. - №1. - С. 30-40.

33. Никитин, И.Г. Хронический ВГС-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? / И.Г. Никитин, C.JI. Кузнецов, Г.И. Сторожаков и др. // Клин, медицина. - 1998. - №6. - С. 4144.

34. Никитин, И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения. / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2001. - №3. - С.32-36.

35. Николаева, Л.И. Генетический полиморфизм и эффективность противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С. / Л.И. Николаева, A.B. Колотвин, Л.М. Самоходская и др. // Вестник РУДН. - Серия «Медицина». - 2012. - №2. - С. 57-66.

36. Онищенко, Г.Г. О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11 марта 2013 г. N 9 г. Москва / Г.Г. Онищенко // Российская газета. -2013. -№6103.

37. Онищенко, Г.Г. Вирусные гепатиты в России. / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Мир вирусных гепатитов. — 2003. - № 2003. - № 7-8.-С. 9-11.

38. Павлова, Л.Е. Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусом гепатита С, получающих интерферонотерапию : автореф. дисс. ... канд. мед. наук. : 14.00.10 / Л.Е. Павлова. - 2002. - 22 с.

39. Покровский, В.И. Хронический гепатит С: современные представления о пато-и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатитов. / В.И. Покровский, Г.И. Непомнящих, Н.П. Толоконская // Экспериментальная биология и медицина. - 2003. - Т. 135, № 4 - С. 364-376.

40. Понежева, Ж.Б. Клинико-иммунологические аспекты хронического гепатита С , и пути оптимизации терапии: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. : 14.01.09 / Ж.Б.

Понежева. - М., 2011. - 40 с.

41.Ройт А., Брострофф Д., Мейл Д. Иммунология : пер. с анг. Кандарора В.И., Маца А.Н., Певницкого Л.А. и др. - М. Мир, 2000. - 592 с.

42. Романова, Е.Б. Клинико-иммунологические и иммуногенетические аспекты фиброгенеза печени при хроническом гепатите С: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.: 14.01.09 / Е.Б. Романова. - М., 2008. - 39 с.

43. Романова, Е.Б. Роль иммунных механизмов в патогенезе ХГС. / Романова Е.Б., Амбалов Ю.М., Докукина И.Л., Дубина Н.В. // IV научная сессия. Ростовский Государственный Медицинский Университет- Ростов-на-Дону. - 2004. - С. 166-167.

44. Романова, Е.Б. Клинико-иммунологические и морфологические аспекты патогенеза хронического гепатита С. / Е.Б. Романова, Ю.М. Амбалов, Ю.Г. Кириченко, А.Б. Шемшура // Южно-российский медицинский журнал. — 2004. — №3. - С. 68.

45. Сафициллина, Н.Х. Диагностическая роль коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в оценке степени воспаления и стадии фиброза печени у больных

хроническим гепатитом С: дисс. ... канд. мед. наук. : 14.00.10 / Н.Х. Сафициллина. - М., 2004. - 139 с.

46. Сепиашвили, Р.И. Вирус гепатита С: биология, иммунопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенции. / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова, Е.В. Кабанова и др. // ЖМЭИ. - 2006. - №7. - С. 109-116.

47. Собчак, Д.М. Иммунная система человека и особенности инфекционного процесса при ВГС инфекции. / Д.М. Собчак, О.В. Корочина // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - №21. - С. 92-98.

48. Сюткин, В.Е. Новые возможности увеличения эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С. / В.Е. Сюткин // Инфекционные болезни. - 2009. - Т.7, №2. - С. 55-59.

49. Сюткин, В.Е. Стратегия лечения больных хроническим гепатитом С на современном этапе. / В.Е. Сюткин // Клиническая фармакология и терапия. -2008.-№2.-С. 16-18.

50. Сюткин, В.Е. Современные стратегии лечения хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина. / В.Е. Сюткин, Е.И. Каленникова // Инфекционные болезни. -2004. -Т.2, №3. - С. 49-60.

51. Тихонова, Н.Ю. Новые возможности прогнозирования ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С. / Н.Ю. Тихонова, Э.З. Бурневич //Фарматека. - 2012. -№ 2. - С. 32-35.

52. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции. / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 2002. - №1. - С. 4-7.

53. Хаитов, P.M. Иммунология. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М. : Медицина, 2000. - 432 с.

54. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - №1. - С. 61-64.

55. Ющук, Н.Д. Острые вирусные гепатиты. / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова // Врачебная газета. - 2001. - №6. - С. 13-14.

56. Яковенко, М.А. Клинико-патогенетическое значение системы иммунитета в оценке эффективности противовирусной терапии у больных ХГС : автореф. дисс. ... канд. мед. наук.: 14.00.10 / М.А. Яковенко. - 2007. - 22 с.

57. Ясинский, А.А. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 20032004 гг.: Информационный сборник статистических и аналитических материалов. / А.А. Ясинский, Е.И. Пургаев, Т.П. Сыскова и др. - М.: Глобус, 2005.

58. Ahmad, A. Role of ЕК and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis. / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc Biol. - 2004. - Vol.76, №4. - P. 743759.

59. Alvarado Esquivel, C. Evolution of hepatitis С virus-specific T cell responses and cytokine production in chronic hepatitis С patients treated with high doses of interferon-alpha / C. Alvarado Esquivel, A. Elewaut, J. Philippe // Rev Invest Clin. -2002 Jan.-Feb. - Vol. 54, №1. - P. 41-50.

60. Antonasi, S. Relationship between T lymphocyte responsiveness and T-helperl/T-helper2 type cytokine release in chronic hepatitis C: a critical reappraisal. / S. Antonasi, G. Piazzolla, N. Napoli // Microbios. - 2001. - № 106(415) - P. 203-212.

61. Antonelli, A. HCV infection: pathogenesis, clinical manifestation and therapy. / A. Antonelli, C. Ferri, M. Galeazzi et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - 26 (Suppl.l). - S39-S47.

62. Bartenschlager, R. Novel Insight into hepatitis С virus replication and persistence. / R. Bartenschlager, M. Frese, Т. Pietschann // Adv Virus Res. - 2004. - № 63. - P. 71-80.

63. Ben Yehuda A. Ageing and mismatch repair system. / A. Ben Yehuda, A. Globerson, S. Krichevsky et al. // Mech. Ageing Dev. - 2000. - Vol. 121. - P. 173-179.

64. Bochtler, P. Type IIFN- inducted, NKT cell-mediated negative control of CD8 T cell priming by dendritic cells. / P. Bochtler, A. Kroger, R. Schirmbeck // J. Immunol. -2008.-Vol. 181, №3.-P. 1633-1643.

65. Boonstra, A. Immunology of hepatitis B and hepatitis C virus infections. / A. Boonstra, A.M. Woltman, H.L. Janssen // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2008.-Vol. 22, №6.-P. 1049-1061.

66. Bota, S. Role of Interleukin-28B Polymorphism as a Predictor of Sustained Virological Response in Patients with Chronic Hepatitis C Treated with Triple Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. / S. Bota, I. Sporea, R. Sirli, et al. // Clin. Drug Investig. -2013 May. - P. 325-331.

67. Boyton, R.J. Natural killer cells, killer immunoglobulin-like receptors and human leukocyte antigen class I in disease. / R.J. Boyton, D.M. Altmann // Clin. Exp. Immunol.-2007.-Vol. 149,№1.-P. 1-8.

68. Brassard D.L. Interferon-alpha as an immunotherapeutic protein. / D.L. Brassard, M.J. Grace, R.W. Bordens // J Leukoc. Biol. - 2002. - №71(4). - P.565-581.

69. Brown R.S. Jr. Evaluating the evidence from clinical trials in chronic hepatitis C. / R.S. Brown Jr. // J Viral Hepat. - 2006. №13 Suppl 1. - P. 15-25.

70. Bucci C. "Favorable" IL28B polymorphisms are associated with a marked increase in baseline viral load in hepatitis C virus subtype-3a infection and do not predict sustained virological response after 24 weeks of therapy. / Bucci, C., von Delft, A., Christian, A. et al. // J. Gen Virol. -2013 Mar. - P.248-1252.

71. Campbell, J.J. Unique subpopulations of CD56+ EK and EK-T peripheral blood lymphocytes identified by chemokine receptor expression repertoire. / J. J.Campbell, S. X. Qin, D. Unutmaz, D. Soler et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 64776482.

72. Cardoso, E.M. A study of some hepatic immunological markers, iron load and virus genotype in chronic hepatitis C. / E.M. Cardoso, M.A. Duarte, E. Ribeiro et al. // J Hepatol. - 2004. - №41(2). - P.319-326.

73. Castera, L. Prospective comparison of transient elastography, FibroTest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. / L. Castera, J. Vergniol, J. Foucher et al. // Gastroenterology. - 2005. -V.128. - P.343-350.

74. Chang, K.M. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection. / K.M. Chang // Clin. Liver Dis. - 2003. - Vol.7, №1. - P.89-105.

75. Conjeevaram, N.S. Peginterferon and ribavirin treatment in African-American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1. / N.S. Conjeevaram, M.W. Fried, U. Jeffers et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol.131. - P.470-477.

76. Cooper, M.A. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatoiy role for the CD56 bright subset. / M.A. Cooper, T.A. Fehniger, M.A. Caligiuri et al. // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 10. - P.3146-3151.

77. De Mitri, M.S. Comparison of serum and liver hepatitis C virus quasispecies in HCV-related hepatocellular carcinoma. / M.S. De Mitri, L. Male, C.H. Chen et al. // J. Hepatology. - 1998. - Vol.29. - № 6. - P. 887-892.

78. Degos, F. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death. / F. Degos, C. Christidis, N. Ganne-Carrie et al. // Gut. - 2000. -Vol. 47.-P. 131-136.

79. Deignan, T. Decrease in hepatic CD56(+) T cells and V alpha 24(+) natural killer T cells in chronic hepatitis C viral infection. / T. Deignan, M.P. Curry, D.G. Doherty et al. //J. Hepatology. -2002. - Vol. 37, №1. - P. 101-108.

80. Distante, S. Raised serum ferritin predicts non-response to interferon an b ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C infection. / S. Distante, K. Bjoro, K.B. Helium et al. // Liver. -2002.-№22(3). -P.269-275.

81.Ebihara, T. HCV and innate immunity. / T. Ebihara, M. Matsumoto, T. Seya // Uirusu. - 2008. - Val. 58, N 1. - P. 19-26.

82. Fehniger, T.A. CD56 bright natural killer cells are present in human lymph nodes and are activated by T cell-derived IL-2: a potential new link between adaptive and innate immunity. / T.A. Fehniger, M.H. Shah, M.J. Turner, et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101.-P. 3052-3057.

83. Feld, J.J. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. / J.J. Feld, J.H. Hoofnagle // Nature. - 2005. - №18. - P.967-972.

84. Ferenci, P. Pegylated interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C: the role of combination therapy today, tomorrow and in the future. / P. Ferenci // Minerva Gastroenterol. Dietol. -2006. -№52(2). - P. 157-174.

85. Formann, E. Twice-weekly administration of peginterferon-alfa 2b improves viral kinetics in patients with chronic hepatitis C genotype 1. / E. Formann, W. Jessner, L. Bennet et. al. // J. Viral Hepat. - 2003. - №10(40). - P.271-276.

86. Fried, M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. / Fried M.W. // Hepatology. - 2002. -№36. - P.237-244.

87. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. / M.W. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 347. -P.975-982.

88. Ge, D. Genetic variation in IL 28B predicts hepatitis C treatment - induced viral clearance. / D. Ge, J. Fellay, A.J. Thompson et al. // Nature. - 2009. - Vol.461, №7262. -P.399-401.

89. Giannini, E. Long-term follow up of chronic hepatitis Cpatients after alpha-interferon treatment: a functional study. / E. Giannini, A. Fasoli, A. Botta et. al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2001. -№16(4). -P.399-405.

90. Grebely, I. Potential role for interleukin - 28B genotype in treatment decision -making in recent hepatitis C virus infection. / I. Grebely, K. Petoumenos, M. Hellard et al. // Hepatology. - 2010. - Vol.52, №4. - P.1216-1224.

91. Guidotti, L.G. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. / L.G. Guidotti, F.V. Chisari // Ann. Rev. Immunol. - 2001. -№19. -P.65-91.

92. Horsmans, Y. Interferon-induced depression in chronic hepatitis C. / Y. Horsmans // J Antimicrob. Chemother. - 2006. - №58(4). - P.711-713.

93. Irshad, M. Hepatitus C virus (HCV): a review of immunological aspects. / M. Irshad, S.K. Acharya, S. Dasarathy, T.L. Kumar, et al. // Int Rev Immunol. - 2008. - Vol 27. — N 6. -P.497-517.

94. Jacobson, I.M. Schemes with telaprevir significantly increased the frequency of sustained virological response in patients with all genotypes IL28B in the study of advance. / I.M. Jacobson, I.M. Catlett, P. Marcellin // Clinical gastroenterology and hepatology. -2011. - Vol.4, №3. -P.38-41.

95. Jimenez-Sousa, M.A. IL28RA polymorphism is associated with early hepatitis C virus (HCV) treatment failure in human immunodeficiency virus/HCV-coinfected patients. / M.A. Jimenez-Sousa // J. Viral. Hepat. - 2013, May. - P. 358-366.

96. Jinushi, M. Negative regulation of EK cell activities by inhibitory receptor CD94/NKG2A leads to altered EK cell-induced modulation of dendritic cell functions in chronic hepatitis C virus infection. / M. Jinushi, T. Takehara, T. Tatsumi, et al. //J. Immunol. -2004. - Vol. 173, №10. - P. 6072-6081.

97. John-Baptiste, A. The natural history of hepatitis C infection acquired through injection drug use: meta-analysis and meta-regression. / A. John-Baptiste, M. Krahn, J. Heathcote et al. //J. Hepatol. - 2010. - №53(2). - P.245-251.

98. Kakimi, K. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis C virus infection. / K. Kakimi // Hum Cell. - 2003. - Vol.16, №4. - P. 191-197.

99. Kanto, T. Innate immunity in hepatitis C virus infection: Interplay among dendritic cells, natural killer cells and natural killer T cells. / T. Kanto // Hepatol. Res. - 2007. -Vol. 37, Suppl. 3. - P. 319-326.

100. Kanto, T. Virus associated innate immunity in liver. / T. Kanto // Front. Biosci. -2008.-Vol. 13. -P.6183-6192.

101. Kempurai, D. Interleukin - 28 and 29 (IL-28 and IL-29): new cytokines with antiviral activities. / D. Kempurai, J. Donelan, S. Frydas et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2004. - Vol.17, № 2. - P. 103-106.

102. Kenna, T. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells. / T. Kenna, L.G. Mason, S.A. Porcelli et al. // J. Immunology. - 2003. -Vol. 171, № 4. - P. 17751779.

103. Kloss, M. Interaction of Monocytes with EK cells upon Toll-like receptor-induced expression of the NKG2D ligand MICA. / M. Kloss , P. Decker, K. M. Baltz, et al. //J. Immunol.-2008.-Vol. 181, №10.-P. 6711-6719.

104. Koziel, M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C virus infection. / M.J. Koziel // J. Viral. Hepat. - 1999. - №4. - P.31-41.

105. Kraslova, I. New views on immunopathology of viral hepatitis B and C. / I. Kraslova, L. Vitek, L. Muchova // Cas. Lek. Cesk. - 2003. - Vol. 142, № 10. - P. 590-594.

106. Lagging, M. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alfa-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. / M. Lagging, N. Langeland, C. Pedersen et al. // Hepatology. - 2008. - №47. - P.837-845.

107. Le Page, C. Interferon activation and innate immunity. / C. Le Page, P. Genin, M.G. Baines et al. // Rev. Immunogenet. - 2000. - Vol. 2, №3. - P.374-386.

108. Levrero, M. Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C. / M. Levrero // Oncogene. - 2006. - №25(27). - P.3834-3847.

109. Li, Y. Natural killer cells inhibit hepatitis C virus expression. / Y. Li, T. Zhang, C. Ho // J. Leukoc. Biol. - 2004 Dec. - Vol. 76, № 6. - P. 1171 -1179. •

110. Lieber, C.S. Polyenylphosphatidylcholine(PPC) is beneficial for the treatment of hepatitis C patients. / C.S. Lieber, .B Anand, T.J. Dini, et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 42(№ 4), suppl. 1. - AASLD Abstr. 695A.

111. Lily, C.T. Management of hepatitis C virus infection. / C.T. Lily, R.W. Amy, L.H. Jorge // Drug Benefit Trends. - 2004. - №16(5). - P. 266-276.

112. Lupberger, J. Interferon-lambda polymorphisms and hepatitis C virus clearance revisited. / J. Lupberger, D.J. Felmlee, T.E. Baumert // Hepatology. - 2013, Apr. 8. -1002.-hep. 26443.

113. Manesis, E.K. Greece Cohort Study Natural course of treated and untreated chronic HCV infection: results of the nationwide Hepnet. Greece Cohort Study. / E.K. Manesis, G.V. Papateodoris, G. Touloumi et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2009. -№29(10). -P.l 121-1130.

114. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compaired with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. / M.P. Manns, J.G. McHutchison, S.C. Gordon et al. // Lancet. - 2001. - Vol.358. - P.958-965.

115. Marco, M. Natural history clinical manifestations and prognostic indicators of disease progression. / M. Marco // GMHC Treat Issues. - 2001. - №15. - P. 10-11.

116. Marrache, F. Safety and efficacy of peginterferon plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C and bridging fibrosis or cirrhosis. / F. Marrache, Y. Consigny, M.P. Ripault et. al. // J Viral Hepat. - 2005. - №12(4). - P.421-428.

117. Mason, A.L. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. / A.L. Mason, J.Y. Lau, N. Hoang et al. // Hepatology. - 1999. - V. 29. - P. 328333.

118. Matsumura, H. Natural course of progression of liver fibrosis in Japanese patients with chronic liver disease type C - a study of 527 patients at one establishment. / H. Matsumura, M. Moriyama, O. Goto et al. // J. Viral Hepat. - 2000. - №7(4). - P. 268-275.

119. Mc Carthy, J. Replicated association between an IL 28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin. / J. Mc Carthy, A. Thompson et al. // Gastroenterology. -2010. -№138. - P. 2307-2314.

120. McHutchison, J.G. Future therapy of hepatitis C. / J.G. McHutchison, K. Patel // Hepatology. - 2002. - №36. - P.245-252.

121. Min, A.D. Efficacy of high-dose interferon in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C resistant to interferon alone. / A.D. Min, J.L. Jones, S. Esposito et al. // Am. J. Gastoenterol. - 2001. - №96(4). - P.l 143-1149.

122. Minola, E. Age of infection affects the long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C. / E. Minola, D. Prati, F. Suter et al. // Blood. - 2002. - V. 99. -P.4588-4591.

123. Moradpour, D. Hepatitis C: molecular virology and antiviral targets. / D. Moradpour, V.Brass, R. Gosert et al. // Trends Mol. Med. - 2002. - Vol. 8. - P.476-482

124. Mui, C.K. Outcomes of interferon alpha and ribavirin treatment for chronic hepatitis C in patients with normal serum aminotransaminases. / C.K. Mui, A. Monto, T. Belaye et al. // Journal Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 1644-1648.

125. Muif, Al. Atlantic Coast Hepatitis Treatment Group. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in blacks and non-Hispanic whites.

/ Al. Muif, J.D. Bornstein, P.G. Killenberg // N. Engl. J.Med. - 2004. - №350. -P.2265-2271.

126. Narasimhan, G. Treatment rates in patients with chronic hepatitis C after liver biopsy. / G. Narasimhan, T.N. Sargois, R. Kalakuntla et al. // J Viral. Hepat. - 2006. -№13(11).-P. 783-786.

127. Natarajan, K. Structure and function of natural killer cells receptors: multiple molecular solutions to self, non-self discrimination. / K. Natarajan, N. Dimasi, J. Wang et al. // Annu Rev. Immunology. - 2002. - Vol. 20. - P. 853-885.

128. Negro, F. The global health burden of hepatitis C virus infection. / F. Negro, A. Alberti // Liver Int. -2011, Jul; 31 (2). - P. 1 -3

129. Neukam, K. Pegylated interferon plus ribavirin is suboptimal in IL28B CC carriers without rapid response. / K. Neukam, A. Camacho, A. Caruz et al. // J. Infect. -2013, Mar 28. - P. 4453-4466.

130. Neuman, M.G. Cytokine network in non-responding chronic hepatitis C patients with genotype 1: role of triple therapy with interferon-alfa, ribavirin and ursodeoxycholate. / M.G. Neuman, L.M. Blendis, N.H. Shear et al. // Clin.Biochem. -2001.-№34(3).-P. 183-188.

131. Neumann, A.U. IL 28B polymorphism in significantly correlated with IFN anti-viral effectiveness already on first day of pegylated interferon-alfa and ribavirin therapy of chronic HCV-infection. / A.U. Neumann, S. Bibert, B. Haarmans // J. Hepatol. -2010. - 52 (1). - P.468.

132. Ni, J. Accumulation of B lymphocytes with a naive resting phenotype in a subset of hepatitis C patient. / J. Ni, E. Hembrador, A.M.D. Bisceglie et al. // Immunol. 2003. -170 (6).-P. 3429-3439

133. Nielsen, S.U. Characterization of the genome and structural proteins of hepatitis C virus resolved from infected human liver. / S.U. Nielsen, M.F. Bassendine, A.D. Brut et al. // J Gen Virol. - 2004. - Vol. 85(Pt. 6). - P.1497-1507.

134. Nunez, O. Increased intrahepatic cyclooxygenase 2, matrix metalloprotease 2, and matrix metalloprotease 9 expression is associated with progressive liver disease in chronic hepatitis C virus infection: role of viral core and NS5A proteins. / O. Nunez,

A. Fernandez-Martinez, P.L. Majano et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53, №11. - P. 16651672.

135. O'Brien, T.R. An IL 28B genotype - based clinical prediction model for treatment of chronic hepatitis C. / T.R. O'Brien, I.E. Everhart, T.R. Morgan et al. // Plos. One.

- 2011. - Vol.6, № 7. - P.20904.

136. Oliviero, B. Natural killer cell dynamic profile is associated with treatment outcome in patients with chronic HCV infection. / B.Oliviero, E. Cremonesi, S. Ludovisi, et al. //J. Hepatol. -2013, Mar 14. - P. 152-159.

137. Oliviero, B. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections. / B. Oliviero, S. Varchetta, E. Paudice, et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137, №3. - P.l 151-1160.

138. Papatheodoridis, G.V. Chronic hepatitis C and no response to antiviral therapy: potential current and future therapeutic options. / G.V. Papatheodoridis, E. Cholongitas // J. Viral Hepatitis. - 2004. -№11(4). - P.287-296.

139. Par, G. Decrease in CD3-negative-CD8dim(+) and Vdelta2/Vgamma9 TcR+ peripheral blood lymphocyte counts, low perforin expression and the impairment of natural killer cell activity is associated with chronic hepatitis C virus infection. / G. Par, D. Ruksvins, E.R. Podack // J. Hepatology. - 2002. - Vol. 37, № 4. - P. 514522.

140. Pazolotsky, J.M. Hepatitis C. Development of new drugs and clinical trials. Promises and pitfalls. / J.M. Pazolotsky, J.G. Mellutchison // Hepatology. - 2004. -Vol.39.-P.554-567.

141. Perez, R. Comparative study of the efficacy of an induction dose of interferon-alfa 2b with ribavirin compared with standard combined treatment in naive patients with chronic hepatitis C. / R. Perez, M. Jimenes, M. Diago et. al. // J Viral Hepat. - 2003.

- № 10(6). - P.437-445.

142. Piretti, S. High prevalence of autoimmune phenomena in hepatitis C virus antibody positive patients with lymphoproliferative and connective tissue disorders. / S. Piretti, A. Novarino // Brit.J.Hematol. - 1996. - V.95. - P. 204-211.

143. Poli, G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress. / G. Poli // Mol. Aspects Med. - 2000. -№21(3). - P.49-98.

144. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet. - 1997. - V.349. - P.825-832.

145. Poynard, T. Viral hepatitis C. / T. Poynard, M.F. Yuen, V. Ratziu et al. // Lancet. -2003. -№ 362 (9401). - P. 2095-2100.

146. Raglow, Z. IL 28B genotype and the expression of ISGs in normal liver. / Zoe Raglow, Carly Thoma-Perry, Richard Gilroy, et al. // Liver Int. - 2013, Mar. 16. - P. 214-218.

147. Rallon, N.I. Adaptive cell immune response against the hepatitis C virus infection. / N.I. Rallon, V. Soriano, J.M. Benito // Med. Clin. - 2007. - Vol. 129, № 12. - P. 469-476.

148. Rauch, A. Genetic variation in IL 28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. / A. Rauch, Z. Kutalik, P. Descombes et al. //Gastroenterology. - 2010. - Vol.138, №4. - P.1338-1345.

149. Seeff, L.B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in areas of low hepatitis B and hepatitis C endemicity. / L.B. Seeff, J.H. Hoofnagle // Oncogene. - 2006. -№25 (27).-P. 3771-3777.

150. Seeff, L.B. The National Institute of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C 2002. / L.B. Seeff, J.H. Hoofnagle // Clin.Liver Dis.-2003.-N7.-P. 261-285.

151. Seeff, L.B. 45-year follow-up of hepatitis C virus infection in healthy young adults. / L.B. Seeff, R.N. Miller, C.S. Rabkin et al //Ann. Intern. Med. - 2000. - 132. - P. 105-111.

152. Seino, K.I. Requirement for natural killer T (NKT) cells in the introduction of allograft tolerance. / K.I. Seino, K. Fukao, K. Muramoto, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2001. - Vol. 98, № 5. - P. 2577-2581.

153. Seto, W.K. Natural history of chronic hepatitis C: genotype 1 versus genotype 6. / W.K. Seto, C.L. Lai, J. Fung et al. //J. Hepatol. - 2010. - №53(3). - P.444-448.

154. Shiffman, M.L. Side effects of medical therapy for chronic hepatitis C. / M.L. Shiffman // Annals of hepatology - 2004. - №3(1). - P.5-10.

155. Shiina, M. Ribavirin upregulates interleukin-12 receptor and induces T cell differentiation towards type 1 in chronic hepatitis C. / M. Shiina, K. Kobayashi, H. Satoh et.al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2004. - №19(5). - P.558-564.

156. Shoukry, N.H. Cell-mediated immunity and the outcome of hepatitis C virus infection. / N.H. Shoukry, A.G. Cawthon, C.M. Walker // Ann. Rev. Microbiol. -2004.-P. 391-424.

157. Siebert, U. Cost effectiveness of peginterferon alpha-2b plus ribavirin versus interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis. / U. Siebert, G. Sroczynski, S. Rossol et. al. // Gut. -2003. -№52. -P.425-432.

158. Spengler, U. Immunopathogrnrsis in hepatitis C virus cirrhosis. / U. Spengler, J. Nattermann // Clin. Sci. - 2007. - Vol. 112,№3.-P. 141-155.

159. Sprengers, D. Critical role for CDld-resticted invariant NKT cells in stimulating intrahepatic CD8 T-cell responses to liver antigen. / D. Sprengers, F.C. Sille, K. Derkow et al. // Gastoenterology. - 2008. - Vol. 134, №7. - P. 2132-2143.

160. Stattermayer, A.F. Effect of genotype IL28B for early and sustained virological responses have not previously treated patients with chronic hepatitis C. / A.F. Stattermayer, R. Stauber, H. Hofer et al. // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2011. - Vol.4, № 3. - P.34-37.

161. Stattermayer, A.F. Impact of IL 28B genotype on the early and sustained virologic response in treatment - naive patients with chronic hepatitis C. / A.F. Stattermayer, R. Stauber, H. Hofer et al. // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2011. -Vol.9, №4. - P.344-350.

162. Stauber, R.E. Novel approaches for therapy of chronic hepatitis C. / R.E. Stauber, V. Stadlbauer // J Clin Virol. - 2006. - №36. - P.87-94.

163. Takehara, T. Natural killer cells in hepatitis C virus infection: from innate immunity to adaptive immunity. / T. Takehara, N. Hayashi // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2005 Oct. - № 3 Suppl. 2. -P.78-81.

164. Tanaka, Y. Genome-wide association of IL 28B with response to pegylated interferon-alfa and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. / Y. Tanaka, N. Nishida, M. Sugiyama et al. // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41, №10. - P. 1105-1109.

165. Tarao, K. Association between high serum alanine aminotransferase levels and more rapid development and higher rate of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis. / K. Tarao, Y. Rino, S. Ohkawa et al. // Cancer. - 1999. -V. 15. -P.589-595.

166. Thomson, B.J. Hepatitis C virus infection. / B.J. Thomson, R.G. Finch // Clin. Mircobiol. Infect. - 2005. - №11(2). - P.86-94.

167. Toyoda, H. Changes in hepatitis C virus (HCV) antibody status in patients with chronic hepatitis C after eradication of HCV infection by interferon therapy. / H. Toyoda, T. Kumada, S. Kiriyama // Clin Infect Dis. - 2005. -Vol. 40, № 6. - P. 4954.

168. Toyoichiro, K. Analysis of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. / K. Toyoichiro, J. Youichiro // J. Med. Virol. - 1998. - Vol. 51. - P. 225-230.

169. Tran, T.T. A review of standard and newer treatment strategies in hepatitis C. / T.T. Tran // Am. J. Manag. Care. - 2012, Dec. 18. - P. 340-349.

170. Van Vlierberghe, H. Daily induction combination treatment with alpha-2b and ribavirin or standard combination treatment in naive chronic hepatitis C patients. A multicenter randomized controlled trial. / H.Van Vlierberghe, G. Leroux-Roels, M. Adler et. al. // J Viral Hepat. - 2003. -№10(6). - P.460-466.

171. Wu, J.Z. Dual-action mechanism of viramidine functioning as a prodrug and as a catabolic inhibitor for ribavirin. / J.Z. Wu, G. Larson, Z. Hong // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2004. - №10. - P.4006-4008.

172. Yagnik, A.T. et al. A model for hepatitis C virus envelope glycoprotein E2. / A.T. Yagnik, A. Lahm, A. Meola, et al. // Proteins. - 2000. - Vol. 40, №3. - P.355-366.

173. Zeuzem, S. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. / S. Zeuzem, M. Bub, P. Ferenci et al. // J. Hepatol. - 2006. - №44. - P.97-103.

174. Zhou, L. The IL-10 and IFN-gamma pathways are essential to the potent immunosuppressive activity of cultured CD8+ NKT- like cells. / L. Zhou, H. Wang, X. Zhong et al. // Genome Biol. - 2008. - Vol. 9, №7. - P. 119.

175. Znoiko O., Yuschuk N. Invasive and non-invasive monitoring of hepatitis C virus-induced liver fibrosis: alternatives or complements. / O. Znoiko, N. Yuschuk // Current pharmaceutical biotechnology. - 2003. - №4. - P. 195-209.

Список сокращений

АЗКЦТ - антителозависимая клеточная цитотоксичность

AJIT - аланинаминотрансфераза

Анти-ВГС - антитела к вирусу гепатита С

ACT - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВГВ - вирус гепатита В

ВГД - вирус гепатита Д

ВГН - верхняя граница нормы

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВО - вирусологический ответ

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДИ - доверительный интервал

ЕК - естественные киллеры

ЕКТ - естественные киллеры с Т-специфическим рецептором

ИЛ — интерлейкин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

НСТ - нитросиний тетразоль

ОГС - острый гепатит С

ОР - относительный риск

ПВТ - противовирусная терапия

ПЕГ-ИФН - пегилированный интерферон

ПЕГ-ИФН/РБВ - пегилированный интерферон и рибавирин

ПЕН - полиморфизм единичных нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция ^ (

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТТГ - тиреотропный гормон

УВО - устойчивый вирусологический ответ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХГС - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

Щф - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиограмма

Abs - абсолютный значения

CD - кластер дифференцировки

CD3+ - Т-лимфоциты

CD3+CD56+ - естественные киллеры с Т-специфическим рецептором CD4+ - Т-хелперы

CD8+ - цитотоксические Т-лимфоциты

CD 16+ - естественные киллеры

CD 19+ - В-лимфоциты

ELISA - иммуноферментный анализ

F0-4 - стадии фиброза по шкале МЕТА VIR

IgA, М, G - иммуноглобулины класса А, М, Джи

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

Leu - лейкоциты крови

Limph - лимфоциты крови

МНС - главный комплекс гистосовместимости

NS - неструктурный белок ВГС