Клинико-патогенетическое значение фактора некроаз опухоли-[А], интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-[В]1 при хроническом гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Широнина, Наталья Леонидовна

• Широнина, Наталья Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Широнина, Наталья Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЦИТОКИНЫ И ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С (обзор литературных данных).

1.1 Особенности воспале'ния при хроническом гепатите С.

1.2 Фиброгенез печени при хроническом гепатите С.

1.3 Провоспалительные цитокины (ТОТ-а, 1Ь-6) при хроническом гепатите С.

1.4 Противовоспалительный цитокин ТОР-[31 при хроническом гепатите С.

1.5 Цитокины и противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика больных хроническим гепатитом С.

2.2 Методы исследования цитокинов.

2.2.1 Метод определения уровня фактора некроза опухоли-а (Т№-а) и интерлейкина - 6 (1Ь-6) в сыворотке крови.

2.2.2 Метод определения уровня трансформирующего фактора роста-(31 (ТОБ-Р1).

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

ГЕПАТИТОМ С.

3.1 Результаты обследования больных с минимальными клиническими проявлениями ХГС.

3.2 Результаты обследования больных с манифестацией цирротической стадии ХГС.

Глава 4. ПОКАЗАТЕЛИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а, ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 И ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА-Р1 У БОЛЬНЫХ ХГС.

4.1 Содержание ЮТ-а, 1Ь-6 и ТОБ-р1 у больных с минимальными клиническими проявлениями ХГС.

4.2 Содержание ТОТ-а, 1Ь-6 и ТОР-Р1 в крови больных ХГС с манифестацией цирротической стадии заболевания.

4.3 Анализ уровней ТМ^-а, 1Ь-6, ТОР-Р1 в крови больных в 97 зависимости от клинических и анамнестических характеристик ХГС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение фактора некроаз опухоли-[А], интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-[В]1 при хроническом гепатите С»

Актуальность темы

Вирусный гепатит С - широко распространенная инфекция с неуклонной тенденцией к увеличению заболеваемости в мире и Российской Федерации. Инфекция характеризуется закономерным персистированием вируса в организме, преобладанием хронических форм гепатита с риском развития цирроза и рака печени, отсутствием специфической профилактики и неудовлетворительными результатами лечения (Беляева Т.В., 2000; Сологуб Т.В., 2000, 2007; Лобзин Ю.В. и др., 2003; Шахгильдян И.В. и др., 2003, 2007; Михайлов М.И., 2004; Рахманова А.Г. и др., 2006; Alter HJ et al., 2000; Dash S., 2000; Poynard Т., 2001; SHepard C.W. et al., 2005; Perz J.F. et al., 2006).

Отличительной особенностью хронического гепатита С является длительное субклиническое или малосимптомное течение, даже при формировании цирроза печени. Важными вопросами медицинской практики остаются разработка методов прогноза течения HCV-инфекции и совершенствование терапии, основанных на понимании патогенеза прогрессирования хронического гепатита, тесно связанного с темпами развития фиброза печени (Жданов К.В., 2000; Яковлев A.A. и др., 2002; Гусев Д.А., 2006; Jia H.Y. et al., 2002; Zajkowska J.M. et al, 2002; Cholet F. et al., 2004; Bataller R., Brenner D.A., 2005).

В последние годы большое внимание уделяется изучению роли цитокинов в механизме развития иммуно-воспалительного процесса при вирусных инфекциях'^ в том числе при гепатите С. Этот интерес обусловлен тем, что клетки макрофагально-фагоцитарной системы, имеющие важнейшее значение в патогенезе воспаления печени, активно участвуют в синтезе цитокинов - медиаторов межклеточного взаимодействия (Ярилин A.A., 1998, 2003; Носик H.H., 2000; Фрейдлин И.С., Тотолян A.A., 2001; Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., 2001; Гавришева H.A., Антонова Т.В., 2006; Yamada М. et al., 1998; Friedman S.L. et al., 2000, 2003; Poynard T. et al., 2001; Abayli B. et al., al., 2003; Schuppan D. et al., 2003; Dong Y. et al., 2004; Tilg H. et al., 2005). В ряде работ была установлена прямая связь между повышением сывороточного и тканевого содержания цитокинов при хронических гепатитах (Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., 2005; Bridle K.R. et al., 2003; Falasca К. et al., 2006). При хроническом гепатите С также получены подтверждения соответствия. повышенного уровня провоспалительных цитокинов в крови степени воспаления в печеночной ткани (Мамаев С.Н. и др., 2001; Филимонов П.Н. и др., 2002; Аленов М.Н. и др., 2006; Никитин В.Ю. и др., 2007; Neuman V.et al., 2002; Kasparzak A. et al., 2004; Falleti E., 2007). Между тем, имеющиеся противоречивые сведения о продукции цитокинов при разных вариантах течения гепатита С нуждаются в уточнении- их клинико-патогенетического значения.

Известно, что ключевым фактором регуляции фиброгенеза является трансформирующий фактор роста-ßl (Кетлинский С.А., Калинина-Н.М.,1995; Tsushima Н. et al., 1999; Kinnman N. et al., 2000; Powell E.E. et al., 2000; Marek B. et al., 2003; Kirmaz C. et al., 2004; Piche T. et al., 2004; Neuman M.G. et al., 2007). Факты, подтверждающие его участие в формировании фиброза при хронических гепатитах, в основном сводятся к максимально высокому его уровню в крови на стадии цирроза печени. Уровень трансформирующего фактора роста-ßl рассматривается как возможный сывороточный маркер фиброза при гепатите С (Шапиро И.Я. и др., 2002; Черных Е.Р. и др., 2006; Friedman S.L. et al., 2000; Powell E.E. et al., 2000; Kirmaz C. et al., 2004; Poynard T. et al., 2004; Neuman M.G. et al., 2007). Вместе с тем, роль этого цитокина в возникновении и прогрессировании фиброза на ранних стадиях хронического гепатита С исследована недостаточно и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, определение роли цитокинов в патогенезе воспалительного процесса и фиброза печени, особенно на ранних стадиях хронического гепатита С, до развития цирроза, имеет важное значение для разработки новых подходов к прогнозированию и терапии заболевания.

Цель исследования: изучить у больных на разных стадиях хронического гепатита С содержание в крови фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6, трансформирующего фактора роста-[3 1 и определить их патогенетическое значение.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные показатели у больных с минимальными клиническими проявлениями и манифестацией цирротической стадии хронического гепатита С.

2. Сопоставить клинико-лабораторные и морфологические данные у больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С.

3. Исследовать уровни фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-р1 в сыворотке крови больных с минимальными клиническими проявлениями и манифестацией цирротической стадии хронического гепатита С.

4. Изучить взаимосвязи уровней фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6, трансформирующего фактора роста-р1 в крови с клинико-лабораторными и морфологическими характеристиками хронического гепатита С.

Научная новизна работы

У больных с минимальными клиническими проявлениями и манифестацией цирротической стадии хронического гепатита С выявлен одинаково высокий сывороточный уровень фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6.

У больных с нормальной активностью АлАТ установлена достоверная корреляционная связь между индексом гистологической активности и содержанием в крови интерлейкина-6 (прямая) и фактора некроза опухоли-а (обратная).

При хроническом гепатите С получены новые данные о достоверной прямой корреляционной связи уровня трансформирующего фактора роста-р1 в крови со стадиями фиброза печени и уровнем у-глобулинемии.

Практическая ценность работы

У больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С, независимо от продолжительности заболевания, имеется широкий спектр морфологических изменений печени с преобладанием умеренной активности воспаления и слабо выраженного-фиброза. Активность АлАТ в большинстве случаев хронического гепатита С соответствует степени выраженности морфологических проявлений хронического гепатита С, что обосновывает ее определение для контроля за течением заболевания.

Повышенный уровень интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-(31 в крови у больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С отражает иммуно-воспалительный процесс, что позволяет использовать эти маркеры воспаления для подтверждения хронического гепатита при стабильно нормальной активности АлАТ.

Основные положения, выносимые на защиту

При хроническом гепатите С, независимо от наличия и выраженности клинических проявлений, продолжительности заболевания, степени воспалительных изменений ткани печени (по индексу гистологической активности) повышено в крови содержание фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-|31.

У больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С наличие или отсутствие гиперферментемии связано с выраженностью морфологических признаков гепатита (индекс гистологической активности и степень фиброза печени).

У больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С при стабильно нормальной активности АлАТ высокие уровни цитокинов в крови свидетельствуют о наличии иммуно-воспалительного процесса в печени.

Высокий уровень трансформирующего фактора роста~р1 в крови имеет тесную связь с выраженностью фиброза печени при хроническом гепатите С.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2006» (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2007» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической- конференции с международным участием «Заболевания печени в практике клинициста» (Харьков, 2007), заседании Проблемной комиссии «Инфекционные болезни» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2007).

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Пути реализации работы

Результаты исследования используются в работе отделения хронических вирусных инфекций СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, клиники ГУ Научно-исследовательского института гриппа РАМН (СПб), внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии, кафедре патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 41 таблицу и 5 рисунков, указатель литературы, включающий 239 источников, в том числе 100 отечественных и 139 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Широнина, Наталья Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. У больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С при повышенной активности АлАТ средний показатель индекса гистологической активности достоверно выше, чем у больных со стабильно нормальным уровнем АлАТ (соответственно 10,5 ± 0,6 и 7,2 ± 0,9 баллов; р < 0,01).

2. У всех больных хроническим гепатитом С, независимо от выраженности клинико-биохимических признаков нарушения функции печени, значимо повышены в крови уровни интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-р1, тогда как содержание фактора некроза опухоли-а достоверно увеличено лишь у 83,3% пациентов.

3. У больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С при нормальной активности АлАТ выявлена достоверная положительная корреляционная связь между индексом гистологической активности и содержанием интерлейкина-6 (г = 0,582; р < 0,05) и достоверная отрицательная - с фактором некроза опухоли-а (г = -0,717; р < 0,05). В случаях с повышенной активностью АлАТ отсутствовали корреляционные связи между индексом гистологической активности и уровнем провоспалительных цитокинов в крови.

4. У больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С при повышенной активности АлАТ установлена достоверная положительная корреляционная связь содержания в крови фактора некроза опухоли-а с показателем СОЭ (г = 0,579; р < 0,01), а также достоверная положительная корреляция между уровнем интерлейкина-6 и тимоловой пробой (г = 0,883; р < 0,01).

5. У больных с манифестацией цирротической стадии хронического гепатита С содержание трансформирующего фактора роста-р1 в крови достоверно выше, чем у пациентов без клинических признаков цирроза (56,2 ± 6,6 и 33,1 ± 3,9 п§/т\; р < 0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с тем, что у больных с минимальными клиническими проявлениями хронического гепатита С выявлено соответствие уровня АлАТ в крови морфологической активности гепатита, рекомендовано проведение динамического контроля за ферментемией для оценки течения заболевания и выбора терапевтической тактики.

У больных с наличием маркеров НСУ при отсутствии клинических проявлений и лабораторных признаков нарушения функции печени обнаружение повышенного уровня в крови интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-р1 указывает на текущий иммуно-воспалительный процесс и служит дополнительным критерием диагностики хронического гепатита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Широнина, Наталья Леонидовна, 2008 год

1. Аленов М.Н., Волчкова Е.В., Умбертова К.Т. и др. Уровень цитокинов воспаления и характер аутоиммунных нарушений у больных гепатитом С //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 5. -С. 45-49.

2. Антонова Т.В., Яковлева И.А., Иващенко В.Д. Показатели неспецифической резистентности организма при вирусных гепатитах у наркоманов //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - Т. 10, № 1, Прилож. 9. - С. 5.

3. Астахин A.B., Левитан В.Н., Афанасьев A.A. TNF-a и IL-4 в крови пациентов хроническим гепатитом //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - № 2. - С. 46-50.

4. Беляева Т.В. Современное состояние проблемы вирусных гепатитов //Материалы Первого российско-итальянского симпозиума "Вирусные гепатиты: решенные и нерешенные проблемы". СПб., 2000. — С. 6-8.

5. Гавришева H.A., Антонова Т.В. Инфекционный процесс: Клинические и патофизиологические аспекты: Учебное пособие. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 282 с.

6. Гайфуллина Э.Г. Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферономи: Автореф. дис. . канд-та мед. наук: 14.00.10. Казань, 2005.-22 с.

7. Гейвандова Н.И., Ягода A.B., Хубиев Ш.М. Влияние реаферона на продукцию фактора некроза опухоли-а мононуклеарами у больных хроническими вирусными гепатитами //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 10, 5. - С. 26-29.

8. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Дис. . д-ра мед. наук: 14.00.10. СПб., 2006. - 334 с.

9. Дуданова О.П. Диагностическое значение белков экстрацеллюлярного матрикса при хроническом гепатите и циррозе //Клинич. медицина. 2000. - № 9. - С. 40-43.

10. Жданов К.В., Гусев Д.А., Голубин Б.В. Возможности неинвазивной оценки фиброза печени при хроническом гепатите С //Тез. докл. рос. науч.-практ. конф., посвящ. 110-летию каф. инф. болезней BMA им. С.М. Кирова. Санкт-Петербург, 2006. - С. 112.

11. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Чирский B.C. и др. Значение количественного определения РНК у больных хроническим гепатитом С //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. -Т. 11, № 5, Прилож. 15. - С. 77

12. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Дис. . д-ра мед. наук: 14.00.10. СПб., 2000. - 327 с.

13. Журкин A.C., Соловьев С.В. Продукция цитокинов и интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами //Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 5. - С. 27-29.

14. Захараш А.Д. Цитокиновый профиль крови больных холестатическим циррозом //«Гепатология сегодня»: Тез. докл. XI Рос. конф. -М., 2006.-С. 65.

15. Ивашкин В.Г., Мамаев С.Н., Лукина Е.Л. и др. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном альфа // Терапевт, архив. 2002. - № 2. - С. 38-41.

16. Ивашкин В.Г., Мамаев С.Н., Лукина Е.Л. и др. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени //Иммунология. 2001. - № 1. - С. 46-49.

17. Ивашкин В.Г. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998.-№5.-С. 13-17.

18. Калинина О.В., Мукомолов С.Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2000. № З.-С. 9-15.

19. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства, и иммунобиологическая активность //Клинич. лаб. диагностика. — 1998. -№ 11. — С. 21-32.

20. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных' фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета //Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

21. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

22. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени: Практ. рук-во. СПб.: Сотис, 1999. — 245 с.

23. Корочкина О.В., Собчак Д.М., Михайлова Е.А. и др. Показатели цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С //Клинич. медицина. 2003. - № 9. - С. 49-53.

24. Лобзин Ю.В., Никитин В:Ю., Сухина И.А. и др. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогнозирования //Журн.микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. - № 6.-С. 75-84.

25. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин М.В., Гусев Д.А. Вирусные, гепатиты: диагностика, лечение. СПб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2003. - 192 с.

26. Логинов A.C., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. и др. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите //Терапевт, архив. -2001.- Т. 73, № 2/3. С. 17-20.

27. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 5. - С. 712.

28. Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. Механизмы врспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов //Цитокины и воспаление. 2004. - № 3. - С. 7-13.

29. Маев И.В., Чарный A.M., Вьючнова Е.С. и др. Биопсия печени. -Учебно-методическое пособие. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002 - 30 с.

30. Маевская М.В., Шарафеева О.П., Ведерникова A.B., Ивашкин Т.В. Влияние вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. - № 2. - С. 22-28.

31. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 720 с.

32. Мамаев С.Н., Лукина E.JL, Луговская С.А. и др. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а //Клинич. лаб. диагностика. 2001. - № 8. — С. 45-48.

33. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г. и др. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты //Клинич. медицина 1998. - № 12. - С. 9-12.

34. Маянский Д.Н. Иммунологические свойства синусоидальных клеток печени //Успехи современной биологии. 1992. - Т. 112, № 1. - С. 100115.

35. Мезенцева М.В., Наровменский А.Н., Оспельникова Т.П., Ершов Ф.И. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии //Вопр. вирусологии. 2002. - № 1. - С .44-47.

36. Митин Ю.А., Вобликова Е.Ю. Особенности изменения иммунной системы у больных хроническим гепатитом С // Тез. докл. рос. науч.-практ. конф., посвящ. 110-летию каф. инф. болезней BMA им. С.М. Кирова. Санкт-Петербург, 2006. - С. 212

37. Митрейкин В.Ф., Калинина Н.М., Фабричников C.B. и др. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов: Пособие /СПб гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова; Под ред. Кетлинского С.А., Петрищева H.H. СПб.: СГОГМУ, 2000. - 77 с.

38. Михайлов М.И. Вирусы гепатитов //Практическая гепатология: под ред. академика РАМН H.A. Мухина. М.: ООО «Проэкт Мы», 2004. -295 с.

39. Мусатов В.Б. Клинико-иммунологическая характеристика различных форм НС-вирусной инфекции: Автореф. дис. .канд. мед. наук: 14.00.10. СПб., 1996.-20 с.

40. Нагоев Б.С., Габрилович М.И., Сижажева Л.Ф. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 1. - С. 28-30.

41. Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н. и др. Спектр цитокинов крови больных хроническим гепатитом С на различных стадиях заболевания //Мед. иммунология. 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 236-237.

42. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях //Иммунология. -2000. №. - С. 4-8.

43. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты в России //Мир вирусных гепатитов. 2003. - № 7/8. - С. 9-11.

44. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 5. -С. 4-8.

45. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 768 с.

46. Прийляги Л.С., Тейфанов В.Т., ТаллоТ.Г. и др. Иммунорегуляторные Thl и ТЪ2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С //Вопр. вирусологии. 2003. - № 4.-С. 37-40.

47. Прийляги JI.C., Тейфанов В.Т., Талло Т.Г. и др. Thl-цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С //Вопр. вирусологии. - ■ 2002. -№3.~ С. 23-26.

48. Раков A.JL, Лобзин Ю.В., Горбаков В.В. Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов: Прил. к Воен.-мед. журналу Т. 323. М.: Воениздат, 2002. - 96 с.

49. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. и др. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит., 2006.-413 с.

50. Рахманова А.Г., Крыга Л.Н., Парков О.В. и др. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами в Санкт-Петербурге //Рос. мед. журнал. 2005. - № 3/2. - С. 5-6.

51. Семененко Т.А. Клеточный иммунитет при гепатите С //Вирусные гепатиты. 2000. - № 1. - С. 3-9.

52. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2002.- 384 с.

53. Серов В.В., Мухин H.A. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени //Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 44-47.

54. Серов H.A., Подымова С.Д., Постникова Т.Н. и др. Морфологическое состояние печени больных хроническим гепатитом при нормальном уровне активности аминотрансфераз //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 4. — С. 45-47.

55. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Цитокиновый профиль сыворотки' крови и биоптатов печени у больных хроническим вирусным гепатитом С //Тихоокеанский мед. журн. 2002. - № 3. - С. 28-29.

56. Скляр Л.Ф., Никифоров Н.Д., Маркелова Е.В. и др. Цитокиновый, профиль при хроническом гепатите С //Клинич. медицина. 2005. - № 10.-С. 40-44.

57. Собчак Д.М., Корочкина О.В. Особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных с острой HCV-инфекцией //Терапевт, архив. 2005. -Т. 77, № 11. - С. 23-29.

58. Собчак Д.М., Монакова Э.А. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности //Клинич. медицина. 2004. - № 4. - С. 49-52.

59. Сологуб Т.В., Семеняко H.A., Шекералиева И.А. и др. Характер и особенности течения HCV-инфекции у внутривенных потребителей наркотиков //Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф. СПб., 2002. - С. 328-329.

60. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты А, В, С, D, Е, ни А-Е в клинической практике. СПб., Теза, 1997. - 306 с.

61. Столяров И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. СПб.: Сотис, 1999. - 176 с.

62. Сухина И.А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С: Автореф. дис. . канд. биол. наук СПб, 2004. - 20 с.

63. Тельных Ю.В., Волкова H.H., Рейзин А.Б., Зозуля В.Н. Изменение показателей иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С //«Гепатология сегодня»: Тез. докл. XI Рос. конф. М., 2006. - С. 35.

64. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2000.-231 с.

65. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука.-2001.-390 с.

66. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети //Иммунология. 1995. - № 3. — С. 44-48.

67. Фридлянд И.Ф. Показатели иммунитета при вирусном гепатите и их использование для прогнозирования исходов и лечения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1998. — 18 с.

68. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильиченко Л.Ю. и др. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения //Терапевт, архив. 2004. - Т. 76, № 4. - С. 69-72.

69. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов //Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361-368.

70. Черных Е.Р., Старостина Н.М., Леплина О.Ю. и др. Цитокиновы профиль у больных хроническими вирусными гепатитами с фиброзом и циррозом //Мед. иммунология. 2006. - Т. 8, № 4. - С. 539-546.

71. Шапиро И .Я., Сек О.С., Кноринг Б.Е. Особенности иммунного ответа и цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени //Мед. иммунология. 2002. - Т. 4, № 4-5, - С. 545-552.

72. Шахгильдян И.В., Михаилов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, профилактика. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

73. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей /Пер. с англ. М.; 1999. 860 с.

74. Шилова И.В., Горячева Л.Г., Железникова Г.Ф. и др. Цитокины при острых вирусных гепатитах В и С у подростков // Мед. иммунология. -2003.- Т. 5, № 3-4. С. 326-327.

75. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного моноторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С //Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 1. — С. 9-16.

76. Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Хублев Ш. М. и др. Фактор некроза опухоли-а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармокологической коррекции //Иммунология. — 2000. № 2. — С. 36-38.

77. Яковлев А.А., Рахманова А.Г. Альманах «Инфекционные болезни -2006» /Под общ. редакцией. СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2007. - 224 с.

78. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов //Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 1. — С. 3-11.

79. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционорования в норме и при патологии //Иммунология. 1998. - № 5. - С. 7-13.

80. Яхонтова О.И., Шубина М.Э., Валенкевич JI.H. и др. Значимость факторов риска в развитии хронических вирусных гепатитов В и С //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 5. -С. 29-33.

81. Abayli В., Canataroglu A., Akkiz И. Serum profile of Т helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis С virus infection //J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 1, №. - P. 7-11.

82. Aizawa Y., Shibamoto Y., Takagi I. et al. Analysis of factors affecting the appearance of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis С //Cancer. 2000. - Vol. 89, № 1. - P. 53-59.

83. Albert! A., Chemello L., Benvengnu L. Natural history of hepatitis C //J. Hepatol.-2003.-Vol. 38, Suppl. l.-P. 17-24.

84. Alter H.J., Seff L.B. Recovery, persistence and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome //Semin. Liver Dis. -2000. Vol. 20, № l.-P. 17-35.

85. Anel A., Biferne M., Boyer C. T cell receptor induced Fas ligand' expression in citotoxic T-lymphocyte clones //Eur. J. Immunol. - 1994. - Vol. 24, №. - P. 2469-2476.

86. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis //Clin. Invest. 2005. - Vol. 115.-P. 209-218.

87. Bataller R., North K.E., Brenner D.A. Genetic polymorphisms and progression of liver fibrosis: a clinical appraisal //J. Hepatol. 2003. — Vol. 37, №3.-P. 493-503.

88. Brandham C.A., Plumpe J., Manns M.P. et al. Mechanisms of hepatic toxicity TNF-induced liver injury //J. Physiol. 1998. - Vol. 38, №. - P. 387-392.

89. Ben-Ari Z., Pappo O., Druzd T. et al. Role of cytokine gene polymorphism and hepatic transforming growth factor betal expression in recurrent hepatitis C after liver transplantation //Cytokine. 2004. - Vol. 7, №27(1).-P. 7-14.

90. Brenner D.A. New aspect of hepatic fibrosis //J. Hepatol. 2001. - Vol. 32, № l.-P. 32-28.

91. Bridle K.R. Crawford D.H., Fletcher L.M. et al. Evidence for a sub-morphological inflammatory process in the liver in haemochromatosis //J Hepatol. 2003. - Vol. 38, № 4. - P. 426-433.

92. Camargo C.A. et al. Interleikin-6 protects liver against warm ischemia/reperfiision injury and promotes hepatocyte proliferation in the rodent //J. Hepatol. 1997. - Vol. 26, № 1. - P. 1513-1520.

93. Cadranel J.-F.,Pierre R., Francoise D. Practices of Liver Biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey //J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32, №3.-P. 477-481.

94. Charbeneau R. P., Peters-Golden M. Eicosanoids: mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease //Clinical Science. 2005. - Vol. 108.-P. 479-491.

95. Castilla A., Prieto J., Fausto N. Transforming growth factors beta 1 and alpha in chronic liver disease. Effects of interferon alfa therapy //Med. -1991. Vol. 324, № 14. - P. 987-989.

96. Chen T.Y., Hsieh Y.S., Wu T.T. et al. Impact of serum levels and gene polymorphism of cytokines on chronic hepatitis C infection //Transl Res. — 2007.-Vol. 150, №2. -P. 116-121.

97. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited humoral immunity in Hepatitis C virus infection //J.Gastroenterol. 1999. - Vol. 116, №. - P. 135143.

98. Choi S.H., Park K.J., Ahn B.Y. Hepatitis C virus nonstructural 5B protein regulates tumor necrosis factor alpha signaling through effects on cellular IkappaB kinase //Mol Cell Biol. 2006. - 26, № 8. - P. 3048-3059.

99. Cholet F., Nosbaum J.B., Richecoeur M. Factors associated with liver steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C //J.Gastroenterol., Clin. Biol. -2004. Vol. 28, № 2. - P. 272-278.

100. Chozari F. V. Hepatitis C virus immunopatogenesis //J. Immunol. -1998.-Vol. 13, № i.-p. 29-30.

101. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis //J. Hepatol. 2001. - Vol. 34, № 1. - P. 32-37.

102. Crovatto M., Pozatto G. Peripheral blood neutrophils from hepatitis C virus — infected patients are replication sites of the virus //Haematologia. — 2000. Vol. 85, № 3.-P. 356-361.

103. Corrado G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis //J.Hepatol. 1998. - Vol. 27, №. - P. 914-919.

104. Dai C.Y., Chuang W.L., Lee L.P. et al. Associations of tumour necrosis factor alpha promoter polymorphisms at position -308 and -238 with clinical characteristics of chronic hepatitis C //Viral Hepatol. 2006. - Vol. 13, № 11. - P. 770-774.

105. Dash S., Saxena R., Myung J. HCV-RNA levels in hepatocellular carcinomas and adjacent non-morous livers //Virol. Meth. 2000. - Vol. 90, № 3. - P. 491-498.

106. Degos F. Hepatitis C and alcohol //J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, Suppl. 1. -P. 113-118.

107. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging //J. Hepatol. 1994. - Vol.19, № 1.-P. 1513-1520.

108. Dinarello C. Inflammatory cytokine antagonist. Philadelphia, 1994. -P. 1-20.

109. Dong Y., Zhang H.F., Chen H. et al. The cytokine secretion of peripheral blood mononucleocytes from patients infected with HCV //Immunology. — 2004. Vol. 20, № 3. - P. 331-333.

110. Dumoulin F.L., Wennrich U., Nischalke H.D. et al. Intrahepatic mRNA levels of interferon gamma and tumor necrosis factor alpha and response to antiviral treatment of chronic hepatitis C //Hum Virol. 2001. - Vol. 4, № 4. -P. 195-199.

111. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecker U. et al. Intrahepatic expression of interleukin-lbeta and tumor necrosis factor-alpha in chronic hepatitis C //Infect Dis. 1999. - Vol. 180, № 5. - P. 1704-1708.

112. Fabris P., Floreani A., Carlotto A. Alcohol is an important co-factor for both steatosis and fibrosis in Northern Italian patients with chronic hepatitis C //J. Hepatol. 2004. - Vol. 41, № 4. - P. 644-651.

113. Falasca K., Ucciferri C., Dalessandro M. et al. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis B and C //Clin Lab Sci. -2006. Spring. 36, № 2. - P. 144-150.

114. Falleti E., Fabris C., Toniutto P. et al. Genetic polymorphisms of inflammatory cytokines and liver fibrosis progression due to recurrent hepatitis C //Interferon Cytokine Res. 2007. - Vol. 27, № 3. - P. 239-246.

115. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients in with hepatitis C virus infection //Mediators. Inflamm. — 1998. — Vol. 7, №4.-P. 3384-3389.

116. Floreani A., Guido M., Bortolami M. et al. Relationship between apoptosis, tumour necrosis factor, and cell proliferation in chronic cholestasis //Dig Liver Dis. 2001. - Vol. 33, № 7. - P. 570-575.

117. Foster G.R., Goldin R.D., Main J. et al. Management of chronic hepatitis C: clinical audit of biopsy based management algorithm //Brit. Med. J. 1997. -Vol. 315,№.-P. 453-458.

118. Friedman S.L. Liver fibrosis from bench to bedside //J. Hepatol. -2003. - Vol. 38, № 1. - P. 38-53.

119. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury //Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, №. - P. 2247-2250.

120. Giusti G., Pasquale G., Galante D. Clinical and histological aspects of chronic HCV infection and cirrhosis //J. Hepatogastroenterol. 1993. - Vol. 40.-P. 365-369.

121. Gish R.G. Epidemiology and natural history hepatitis C //Liver Disease. — 1998. Vol. 2, № l.-P. 3-21.

122. Gonzales-Amaro R., Garsia-Monzon C., Garsia-Buey L. et al. //J. exp. > Med. 1995. - Vol., №3. - P. 841-848.

123. Gressner A.M., Gressner O.A., Weiskirchen R. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver-dependent malfunction tests // Clin Chim Acta. 2007. - Vol. 386, № 1-2. -P. 114-115.

124. Grungreiff K., Reinhold D., Ansorge S. Serum concentrations of sIL-2R, IL-6, TGF-betal, neopterin, and zinc in chronic hepatitis C patients treated with interferon-alpha//Cytokine. 1999.-Vol. 11,№ 12.-P. 1076-1080.

125. Houglum K., Buck M., Kim D.G. et al. TNF-a inhibits liver collagen-al (I) gene expression through a tissue-specific regulatory region //J. Physiol.1998. Vol. 37, № 2. - P. 840-847.

126. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y. et al. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study //Hsueh. Tsa. Chin.1999. Vol. 62, № 6. - P. 327-333.

127. Iredall J.P. Cirrosis, new research provides a basis for rational and' targeted treatments //Brit. Med. J. 2003. - Vol. 327, № 2. - P. 143-147.

128. Ito N., Kawata S., Tamura S. et al. Induction of interleukin-6 by interferon alfa and its abrogation by a serine protease inhibitor in patients with chronic hepatitis C //J. Hepatol. 1996. - Vol. 23, № 4. - P. 669-675.

129. Jia H.Y., Du J., Zhu S.H. et al. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients with chronic hepatitis C //Hepatobiliary Pancreat Dis Int. -2002. Vol. 1, № 3. -P. 378-382.

130. Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta //Viral Hepat. 2001. - Vol. 8, № 6. - P. 430-437.

131. Kasprzak A., Seidel J., Spachacz R. et al. Intracellular expression of proinflammatory cytokines (IL-1 alpha, TNF-alpha, and IL-6) in chronic hepatitis //Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2004. - Vol. 49, № 2. - P. 207-209.

132. Kaviratne M., Hesse M., Leusink M. et al. IL-13 activates a mechanism of tissue fibrosis that in completely TGF-p independent //J. Immunol: — 2004. Vol. 173, №. - P. 4020-4029.

133. Kawarabayashi N., Seki S., Hatsuse K. et al. Decrease of CD56(+) T-cell and natural killer cell in cirrhotic livers with hepatitis C may be involved in their susceptibility to hepatocellular carcinoma //J. Hepatol. 2000. — Vol. 32, № . - P. 962-969.

134. Kennet J.S., Nicholas W. L. et al. Cytokines and liver //J. Hepatol'. -1997.-Vol. 27, № l.-P. 1120-1132.

135. Kirmaz C., Terzioglu E., Topalak O. et al. Serum tumor growth factor-betal levels in patients with cirrhosis, chronic hepatitis B and chronic hepatitis C //Cytokine Netw. 2004. - Vol. 15, № 2. - P. 112-116.

136. Kishihara Y., Hayashi J., Yoshimura E. et al. IL-1 beta and TNF-alpha produced by peripheral blood mononuclear cells before and during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C //Dig. Dis. Sci. — 1996. Vol. 41, №2.-P. 315-321.

137. Khan M.H., Thomas L., Byth K. et al. How much does alcohol contribute to the variability of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C? //J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 419-426.

138. Kim H.G., Chung Y.H., Song B.C. et al. Expression of transforming growth factor beta-1 in chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus infection //Intern. Med. 2000. - Vol. 15, № 3.-P. 165-170.

139. Knobler H:, Zhornicky T., Sandler A. et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance may mediate the hepatitis C virus-diabetes association// Gastroenterol. 2003. - Vol. 98, № 12. - P. 2751-2756.

140. Lalla C., Galli G., Aldrighetit L. et al. Production of profibrotic cytokines by invariant NKT cell characterizes cirrosis progression in chronic viral hepatitis //Immunol. 2004. - Vol. 173, №. - P. 1417-1425.

141. Lapinski T.W. The levels of IL-lbeta, IL-4 and IL-6 in the serum and the liver tissue of chronic HCV-infected patients //Arch. Immunol. Ther. Exp. -2001. Vol. 49, № 4. - P. 311-316.

142. Lapinski T.W. The levels of IL-1 nu beta, IL-2, IL-4, IL-6 and IFN-gamma among patients with chronic hepatitis type C treated with IFN-alpha //Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2000. - Vol. 45. - P. 211-227.

143. Larrea E., Garcia N., Qian C. et al. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C //J. Hepatol. — 1996. Vol. 23, № 2. - P. 210-217.

144. Li J., Rosman A.S., Leo A.M. et al. Lieber Tissue Inhibitor of Metalloproteinase is Increased in the Serum of Precirrhotic and. Cirrhotic Alkoholic Patients and Can Serve as a Marker of Fibrosis //J. Hepatol. -1994. Vol. 6, № 1. - P. 321-335.

145. Liaw G.F. Role hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection //J. Hepatol. 1995. - Vol. 22, № 4. - P. 1101.

146. Makino Y., Shiraki K., Sugimoto K. et al. Histological features of cirrhosis with hepatitis C virus for prediction of hepatocellular carcinoma development; a prospective study //Anticancer Res. 2000. - Vol. 20, № 5. -P. 3709-3715.

147. Malaguarnera M., Di Fazio I., Laurino A. et al. Serum interleukin-6 concentrations in chronic hepatitis C patients before and after interferon-alpha treatment//Clin. Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 35, № 9. - P. 385-388.

148. Malaguarnera M., Di> Fazio I:, Romeo- M.A. et al. Elevation of interleukin-6 levels in patients with chronic hepatitis due to hepatitis C virus //J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, № 2. - P. 211-215.

149. Malaguarnera M., Trovato B.A., Laurino A. et al. Interleukin-6 in hepatitis C cirrhosis //Panminerva Med. 1996. - Vol. 38, № 4. - P. 207-210;

150. Masarone M., La Mura V., Moschela F. Association of metabolic syndrome, diabetes, iron metabolism and steatosis in HCV and HBV related chronic hepatitis: differences and similarities //J. Hepatol. 2006. - Vol. 44, Suppl. 2.-P. 222-223.

151. Marcellin P., Asselah T., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C //J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. 47-56.

152. Matsumara H., Moriyama M., Goto I. Natural course of progression of fibrosis in Japanese patients with chronic liver disease type C: a study of 527 patients at one establishment //Viral. Hepat. 2000. - Vol ,№ 7. - P. 628-275.

153. Missale G., Ferrari C., Fiaccadori F. Cytokine mediators in acute inflammation and chronic course of viral hepatitis //Ann. Ital. Med. Int. -1995.-Vol. 10, № l.-P. 14-18.

154. Muller C., Zielinski C.C. Interleukin-6 production by peripheral blood monocytes in patients with chronic liver disease and acute viral hepatitis //J. Hepatol. 1992. - Vol. 15, № 3. -P. 372-377.

155. Murawaki Y., Nishimura Y., Ikuta Y. et al. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis //J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13, № 7. - P. 680-684.

156. Nagata S. Apoptosis by death Factor // Cell. 1997. - Vol. 88, №. - P. 355-365.

157. Nathan D.M., Angus P.W., Gibson P.R. Hepatitis B and C virus infections and anti-tumor necrosis factor-alpha therapy: guidelines for clinical approach //J. Gastroenterol Hepatol. 2006. - 21, № 9. - P. 1366-1371.

158. Nelson D.R., Lau J.Y. Host immune response in hepatitis C virus infection //Viral. Hepat. 1998. - Vol. 2, № 1. - P. 37-48.

159. Nelson D.R., Gonzalez-Peralta R.P., Qian K. et al. Transforming growth factor-beta 1 in chronic hepatitis C //Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4, № 1. - P. 29-35.

160. Nelson D.R., Lim H.L., Marousis C.G. et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection //Dig. Dis. Sci. — 1997. Vol. 42, № 12. - P. 2487-2494.

161. Neuman M.G., Benhamou J.P., Marcellin P. et al. Cytokine—chemokine and apoptotic signatures in patients with hepatitis C //Transl Res. — 2007. -Vol. 149, №3.-P. 126-136.

162. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis //J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17, № 2. — P. 196-202.

163. Neuman M.G., Benhamou J.P., Bourliere M. et al. Serum tumour necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta levels in chronic hepatitis C patients are immunomodulated by therapy //Cytokine. 2002. -Vol. 21, №17, Pt. 2.-P. 108-117.

164. Neuman M.G., Benhamou J.P., Ibrahim A. et al. Role of cytokines in the assessment of the severity of chronic hepatitis C and the prediction of response to therapy //J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 11, № 2. - P. 97-103.

165. Neuman M.G., Benhamou J.P., Malkiewicz I.M. et al. Kinetics of serum cytokines reflect changes in the severity of chronic hepatitis C presenting minimal fibrosis //Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9, № 2. - P. 134-140.

166. Neuman M.G., Benhamou J.P., Malkiewicz I.M. et al. Cytokines as predictors for sustained response and as markers for immunomodulation in patients with chronic hepatitis C //Clin. Biochem. 2001. - Vol. 34, № 3. - P. 173-182.

167. Nobuyuki I., Sumio K., Shinji T. et al. Induction of IL-6 by IFN-a and its abrogation by a serin protease inhibitor in patients with chronic hepatitis C //J. Hepatol. 1996. - Vol. 23, № 4. - P. 669-675.

168. Okita M., Tomioka K., Ota Y. et al. Arachidonic acid in mononuclear cells and its clinical significance in HCV cirrhotic patients //Nutrition. — 2003. -Vol. 19, №9.-P. 727-732.

169. Oyanagi Y., Takahashi T., Matsui S. et al; Enhanced expression of interleukin-6 in chronic hepatitis G //Liver. 1999. - Vol. 19, № 6. - Pi 464472.

170. Panasiuk A., Pogorzelska J., Prokopowicz D. Growth factors in chronic hepatitis G //Przegl Epidemiol. 2007. - Vol. 61, № 3. - P. 559-566.

171. Perz J.F. Armstrong G.L., Farrington L.A. et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. 2006. - Vol. 45, № 4. -P. 529-538.

172. Piche T., Vandenbos F., Abakar-Mahamat A. et al. The severity of liver fibrosis is associated with* high leptin levels in chronic hepatitis C //Viral Hepat. 2004. - Vol. 11, № 1. - P. 91-96.

173. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. Rates and risk of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C //J. Hepatol. 2001. - Vol. 122, P. 1303-1313.

174. Poynard T., Ratziu V., Benmanov Y. et al. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Delection and Significance //Seminars in liver Disease. -2000. Vol. 20, № 1. - P. 47-54.

175. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups //Lancet. 1997. - Vol. 349, № 9055. - P. 825-832.

176. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C //J; Hepatol. 2000. -Vol. 31, №4.-P. 828-833.

177. Radkowski M., Bednarska A., Horban A. et al. Infection of primary human macrophages with hepatitis C virus in vitro: induction of tumour necrosis factor-alpha and interleukin 8 //Gen. Virol. — 2004. Vol. 85, № 1. -P. 47-59.

178. Radovic M., Jelkmann W., Djukanovic L. et al. Serum erythropoietin and interleukin-6 levels in hemodialysis patients with hepatitis virus infection //Interferon Cytokine Res. 1999. - Vol. 19, № 4. - P. 369-373.

179. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Cervera R. et al. Thl/Th2 cytokine imbalance in patients with Sjogren syndrome secondary to hepatitis C virus infection //Semin Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 32, № 1. - P. 56-63.

180. Rifaat Safadi R., Friedman S.L. Hepatic Fibrosis ~ Role of Hepatic Stellate Cell Activation //MedGenMed. 2002. - Vol.4, № 3. - P. 123-126.

181. Rockey D.C. Hepatic blood flow regulation by stellate cells informal and injured liver //Semin Liver Dis.- 2001. -Vol. 21. P. 337-350.

182. Saaden S., Greg C., William D. The Role of Liver biopsy in Chronic "> Hepatitis C //J. Hepatol. 2001. - Vol. 33, № 1. - P.196-200.

183. Sanchez-Munoz D., Romero-Gomez M., Gonzalez-Escribano. M.F. et al. Tumour necrosis factor alpha polymorphisms are not involved in the development of steatosis in chronic hepatitis C //J. Gastroenterol. Hepatol. -2004. Vol. 16, № 8. - P. 761-765.

184. Schuppan D., Krebs A., Bauer M. et al. Hepatitis C and liver fibrosis //Cell Death. Differ. 2003. - Vol. 10, № 1. - P. 59-67.

185. Schuppan D., Ruehl M., Somasundaram R. Matrix as modulator of stellate cell and hepatitis fibrogenesis //Semin. Liver Dis. 2001. - Vol. 21, №2.-P: 351-372.

186. Shepard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection //Lancet. Infect. Dis. 2005. - Vol., № 5. - P. 558-567.

187. Socha P., Janas R., Socha J. et al. Can TNF-alpha and IL-6 be helpful, in assessment of chronic hepatitis in children? //Wiad. Lek. 1994. - Vol. 47, № 13-14.-P. 493-496.

188. Sun Q.-L., Ran W. Review of cytokine profiles in patients with hepatitis //Word J. Gastroenterol. -2004. Vol. 15, № 1. -P. 1709-1715.

189. Tilg H., Kaser A., Möschen A.R. How to modulate inflammatory cytokines in liver diseases //Liver Int. 2006. - Vol. 26, № 9. - P. 10291039.

190. Tokushige K., Yamaguchi N., Ikeda I. et al. Significance of soluble TNF receptor-I in acute-type fulminant hepatitis //J. Gastroenterol. 2000. — Vol. 95, №8.-P. 2040-2046.

191. Tran T.T., Martin P. Chronic Hepatitis C //Curr. Treat Options Gastroenterol. 2001. - Vol. 4, № 6. - P. 503-510.

192. Verbaan H., Widell A., Bondeson L. Factors associated with cirrosis development in chronic hepatitis C patients from an area of low prevalence //Virus Hepatitis. 1998. - № 5. - P. 43-51.

193. Villano S.A., Vlahov D., Nelson K.E. et al. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection //J. Hepatol. 1999. - № 29. - P. 908-914.

194. Virstiuk N.G. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes in patients with chronic viral hepatitis //Lik Sprava. 2001. - Vol. 5-6, № 1. - P. 60-63.

195. Wang S.C., Ohata M., Schrum L., Rippe R.A., Tsukamoto H. Expression of interleukin-10 by in vitro and in vivo activated hepatic stellate cells //J. Biol Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 302-308.

196. Woitas R.P., Petersen U.5 Moshage D. et al. HCV-specific cytokine induction in monocytes of patients with different outcomes of hepatitis C //J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 8, № 3. - P. 562-566.

197. Wozniakowska-Gesicka T.5 Wisniewska-Ligier M.5 Zeman K. et al. Prognostic value of natural killer cell monitoring in the course of IFN-alpha therapy in children with chronic hepatitis C //Merkuriusz. 2000. - Vol. 8, № l.-P. 376-377.

198. Yamada M.5 Yoshihide F., Isao N. et al. Serum Hyaluronan as a Marker of Liver Fibrosis in Hemophiliacs with Hepatitis C Virus-Associated Chronic Liver Disease //Acta Haematol. 1998. - Vol. 99. №. - P. 212-216.

199. Ye V.Z. et al. Early myocardial fibrosis is associated with depletion of vasoactive intestinal peptide in rat heart //Experimental Physiology. 2002. -Vol. 87, №5.-P. 539-546.

200. Yoschioka K., Kakumu S., Arao M. et al. Tumor necrosis factor alpha production by peripheral blood mononuclear cell of patients with chronic liver disease //J. Hepatol. 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 769-773.

201. Zylberberg H., Pol S., Thires V. et al. Significanse of repeatedly normal aminotransferase in HCV-infected patients //Clin. Gastroenterol. 1999. -Vol. 29, № l.-P. 71-75.

202. Zylberberg H., Rimaniol A.C., Pol S. et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity //J. Hepatol. 1999. - Vol. 30, № 2. - P. 185-191.