Прогностические факторы, ассоциированные с ответом на противовирусную терапию, у пациентов с хроническим гепатитом В тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нгуен Тхи Хань

• Нгуен Тхи Хань
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Тхи Хань

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В: ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ

1.1. Современные представления об эпидемиологии хронического гепатита В

1.1.1. Структура вириона и репликация вируса гепатита В

1.1.2. Общая характеристика и естественное течение хронического гепатита В

1.1.3. Распространенность хронического гепатита В в мире, во Вьетнаме и в Российской Федерации

1.1.4. Распространенность хронической HВV-инфекции у спортсменов-высших достижений

1.2. Противовирусная терапия хронического гепатита В

1.2.1. Цель и задачи терапии

1.2.2. Показания к противовирусной терапии

1.2.3. Основные препараты для лечения хронического гепатита В

1.2.4. Мониторинг эффективности терапии хронического гепатита В

1.2.5. Прогностические факторы, ассоциированные с эффективностью противовирусной терапии аналогами нуклеоз(т)идов

1.2.6. Влияние аналогов нуклеоз(т)идов на фиброз печени

1.2.7. Прогностические факторы, ассоциированные с достижением выраженного снижения плотности печени при терапии аналогами нуклеоз(т)идов

1.2.8. Роль сывороточных индексов (АРШ, FIB-4) в мониторинге фиброза при терапии хронического гепатита В

1.3. Безопасность прекращения терапии аналогами нуклеоз(т)идов

1.3.1. Критерии прекращения терапии аналогами нуклеоз(т)идов

1.3.2. Предикторы устойчивого вирусологического ответа после прекращения

терапии аналогами нуклеоз(т)идов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клинико-лабораторные исследования

2.3. Инструментальные методы

2.4. Статистические методы обработки данных

ГЛАВА 3. РЕГИСТР ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В (КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА) 54 ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ АНАЛОГАМИ НУКЛЕОЗ(Т)ИДОВ

4.1. Характеристика пациентов на старте противовирусной терапии

4.2. Эффективность противовирусной терапии и прогностические факторы

4.2.1. Вирусологический ответ

4.2.2. Биохимический ответ

4.2.3. Серологический ответ

4.2.4. Динамика фиброза печени

4.3. Анализ рецидива у пациентов, завершивших противовирусную терапию

ГЛАВА 5. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В У СПОРТСМЕНОВ ВЫСШИХ ДОСТИЖЕНИЙ

5.1. Клинико-лабораторная и вирусологическая характеристика спортсменов высших достижений с наличием хронического гепатита В

5.2. Эффективность противовирусной терапии у спортсменов высших достижений

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Благодарности

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические факторы, ассоциированные с ответом на противовирусную терапию, у пациентов с хроническим гепатитом В»

Актуальность темы исследования

Несмотря на наличие безопасной и эффективной профилактической вакцины, применяемой с 1982 г., хронический гепатит В (ХГВ) сохраняет свою распространенность в мире, являясь основной причиной смертности среди пациентов, страдающих заболеваниями печени. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2019 г., около 300 млн. человек во всем мире болеют ХГВ, что приводит к более чем 800 000 летальных исходов, обусловленных такими осложнениями, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [183]. В Российской Федерации (РФ) заболеваемость ХГВ в 2022 г. была зарегистрирована на уровне 6,37 случая на 100 тыс. населения, а число носителей вируса гепатита В (НВУ) и больных ХГВ - около 3 млн [16, 19].

Признавая катастрофическое воздействие вирусного гепатита на здоровье населения, ВОЗ в мае 2016 г. приняла Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусным гепатитам, направленную на достижение снижения числа новых случаев хронических инфекций на 95% и смертности от НВУ-инфекции на 65% с целью ликвидации вирусного гепатита В к 2030 г. [180]. Достижение цели может быть реализовано не только благодаря доступной вакцине, но и эффективной и безопасной ПВТ.

На сегодняшний день пегилированный интерферон-альфа (ПЭГ-ИФНа) и аналоги нуклеоз(т)идов (АН) являются 2 основными вариантами для лечения ХГВ [61, 154, 169]. ПЭГ-ИФНа способствует индуцировать долгосрочный иммунологический контроль при недолгой продолжительности лечения. Однако большее количество противопоказаний и частое развитие побочных эффектов ограничит возможность применения ПЭГ-ИФНа.

Согласно международным рекомендациям, в настоящее время препаратами выбора при лечении ХГВ являются АН [61, 154, 169]. АН ингибируют активность

обратной транскриптазы, что приводит к блокированию синтеза вирусного генома. Высокая эффективность АН в подавлении вирусной репликации позволила достигнуть авиремии и нормализации активности печеночных ферментов у большинства пациентов, принимавших препарат [123, 152, 164]. Тем не менее, несмотря на проводимую противовирусную терапию (ПВТ), у небольшой части пациентов полный ответ не был получен, что послужило одной из причин прекращения терапии. В настоящее время вопрос о возможности окончания терапии АН активно обсуждается. Оптимальным моментом для завершения ПВТ АН является клиренс с/без сероконверсии HBsAg, который, однако, достигается с очень низкой вероятностью. Прекращение терапии АН может стимулировать развитие рецидива, поэтому терапия АН обычно назначается длительно с неопределенной продолжительностью, что создает финансовые трудности для пациентов, представляя собой растущую проблему в клинической практике.

Таким образом, оценка эффективности и определение прогностических факторов, ассоциированных с ответом на ПВТ, необходимы для улучшения подходов к лечению пациентов с ХГВ и разработки критерии безопасности прекращения приема АН.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время долгосрочное применение АН является терапией первой линии для пациентов, страдающих ХГВ, что поддерживается современными рекомендациями. К преимуществам препаратов АН относятся высокая противовирусная эффективность, низкая частота побочных эффектов, возможность применения у больных с декомпенсированным ЦП и удобство применения [61, 169].

Препараты АН подавляют репликацию вируса, что сопровождаются нормализацией активности аминотрансаминаз и улучшением гистологического состояния печени. Однако при терапии АН быстрота достижения авиремии, а также степень снижения плотности ткани разнообразны. Таким образом, изучение факторов,

связанных с эффективностью противовирусной терапии (ПВТ) АН, является актуальной задачей для дальнейших исследований.

В ходе лечения препаратами АН редко удается достичь функционального излечения, определяемого устойчивым клиренсом HBsAg с или без сероконверсии [75, 76, 123, 164]. Длительное применение АН обычно необходимо из-за отсутствия критериев для завершения лечения АН, при этом возникают различные проблемы, такие как: отсутствие приверженности, побочные эффекты и финансовые затраты, что может привести к тому, что пациенты отказываются от продолжения лечения. В связи с этим достижение функционального излечения и разработка критериев безопасности для прекращения приема АН является актуальным и крайне важным вопросом.

Цель исследования

Определить прогностические факторы ответа на противовирусную терапию аналогами нуклеоз(т)идов и ее прекращения у пациентов с хроническим гепатитом В.

Задачи исследования

1. Создать базу данных пациентов с хроническим гепатитом В, наблюдавшихся в Центре диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов и определить генетические варианты вируса гепатита В.

2. Оценить эффективность противовирусной терапии аналогами нуклеоз(т)идов (частота вирусологического, биохимического и серологического ответа, динамика фиброза).

3. Выявить факторы, ассоциированные с вирусологическим ответом и выраженным снижением плотности печени (на 25% и более) у пациентов с хроническим гепатитом В на фоне приема аналогов нуклеоз(т)идов.

4. Определить частоту рецидива и установить его прогностические факторы у пациентов с хроническим гепатитом В.

5. Охарактеризовать клинико-вирусологическую картину и оценить эффективность противовирусной терапии хронического гепатита В у спортсменов высших достижений.

Научная новизна

У больных ХГВ впервые проведен многомерный анализ прогностических факторов, ассоциированных с эффективностью ПВТ препаратами АН. Показано, что вирусная нагрузка на момент начала терапии является независимым фактором достижения вирусологического ответа через год лечения.

Впервые дана сравнительная оценка динамики показателей неинвазивных методов диагностики ФП: ТЭ (транзиентной эластометрии); APRI (индекса отношения аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам); FIB-4 (индекса фиброза на основе четырех факторов). Впервые установлены прогностические факторы, связанные со снижением плотности печени у пациентов с ХГВ на фоне ПВТ АН. Показано, что показатели ТЭ, АРМ, FIB-4 снижаются при терапии АН. Однако только высокое значение исходной ТЭ является независимым фактором выраженного снижения плотности печени (ВСПП; на 25% и более) при ПВТ АН.

Получены новые данные, подтверждающие связь уровня HBsAg в конце терапии с развитием рецидива после прекращения терапии АН.

Впервые представлена клинико-вирусологическая характеристика ХГВ и оценена эффективность ПВТ у спортсменов высших достижений.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены данные о факторах, ассоциированных с эффективностью ПВТ АН, что позволит улучшить подходы к лечению и прогнозирование результатов ПВТ у пациентов с ХГВ.

Индексы АРМ и FIB-4 продемонстрировали низкую диагностическую точность при оценке достижения ВСПП во время терапии АН. Среди неинвазивных методов

(ТЭ, APRI, FIB-4) многофакторный анализ установил наибольшую эффективность ТЭ, которой может быть использован для оценки ФП у больных ХГВ как в начале, так и в процессе ПВТ.

Результаты исследования установили ассоциацию между уровнем HBsAg в конце терапии и риском развития рецидива после прекращения ПВТ, что позволяет уточнить длительность терапии АН у больных с ХГВ.

Полученные новые данные об особенностях ХГВ и эффективности ПВТ способствуют структурировать подход к обследованию и лечению спортсменов высших достижений.

Внедрение результатов работы в клиническую практику позволит персонифицировать лечение пациентов с ХГВ, повысить эффективность их терапии, а также снизить медицинские затраты.

Методология и методы исследования

Проведенное ретроспективное и обсервационное проспективное исследование состояло из 2 этапов, в которое вошли 267 пациентов:

1. создание регистра из 225 пациентов, не имеющих спортивной квалификации, и 42 спортсменов высших достижений с верифицированным ХГВ;

2. оценка эффективности ПВТ у 71 пациента и 18 спортсменов с ХГВ и выявление прогностических факторов, ассоциированных с ответом на ПВТ и рецидивом НВУ.

В работе использовались стандартные клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Серологические маркеры НВУ (HBsAg, апй- HBs, апй-НВс, HBeAg, апй-НВе) определялись с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Выявление ДНК HBV в крови проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Генотипирование HBV выполнялось путем филогенетического анализа полученных нуклеотидных последовательностей или ИФА субтипов HBsAg в тех случаях, когда дезоксирибонуклеиновая кислота вируса

(ДНК НВУ) не обнаруживалась. ФП оценивался при ТЭ на аппарате Fibroscan®, а также с помощью индексов APRI и FIB-4.

Полученные результаты подвергались статистической обработке с использованием статистических программ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хроническая НВУ-инфекция у наблюдаемых пациентов Центра диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов за период 2007-2023 гг. является длительным прогрессирующим заболеванием и характеризуется малосимптомной клинической картиной, сопряженной с риском развития цирроза печени (5,3%) и гепатоцеллюлярной карциномы (0,4%). Установлены три генотипа НВУ - А, С и D, с преобладанием генотипа D.

2. Частота вирусологического и биохимического ответа возрастала в процессе терапии аналогами нуклеоз(т)идов. У HBeAg-негативных в сравнении с HBeAg-позитивными пациентами отмечено более быстрое развитие авиремии и нормализация активности аланинтрансферазы.

3. Уровень виремии на старте терапии явился независимым прогностическим фактором вирусологического ответа через 12 месяцев лечения аналогами нуклеоз(т)идов. Стадия фиброза печени, по данным транзиентной эластометрии в начале лечения, позволяет прогнозировать вероятность достижения выраженного снижения плотности печени (на 25% и более).

4. После прекращения терапии аналогами нуклеоз(т)идов со средней продолжительностью 20,0 месяцев отмечена высокая частота развития вирусологического рецидива (62,5% через 3 года). Уровень HBsAg <450 МЕ/мл на момент завершения лечения позволяет прогнозировать вероятность отсутствия рецидива НВУ.

5. ХГВ характеризовался малосимптомным течением и чаще встречался у спортсменов контактных видов спорта. Терапия ХГВ аналогами нуклеоз(т)идов у

спортсменов высших достижений продемонстрировала высокую частоту авиремии через относительно короткий период лечения (12 недель). Наблюдавшиеся случаи возобновления виремии (п=7) связаны с прекращением приема препаратов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования обеспечивается соблюдением принципов доказательной медицины, использованием стандартных методов исследования и современных методов статистической обработки данных.

Основные положения диссертационного исследования были представлены на XIV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням имени академика В.И.Покровского «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы» (Москва, 28-30 марта 2022 г.); VIII конгрессе ЕвроАзиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 17-19 мая 2022 г.); Международной научно-практической конференции «Новое в диагностике, лечении и профилактике социально значимых инфекций» (Уфа, 27-28 октября 2022 г.); XII Съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 26-28 октября 2022 г.); XII Международной (XVII Всероссийской) практической медицинской конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро...» (Москва, 24-25 декабря 2022 г.); Российской научно-практической конференции «Управляемые и другие социально значимые инфекции: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 7-8 февраля 2023 г.); XV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы» (Москва, 27-29 марта 2023 г.); Научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Мультидисциплинарный взгляд» (Санкт-Петербург, 18-19 апреля 2023 г.); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Петербургская весна гепатологии» (Санкт-Петербург, 18 апреля 2023 г.); Российской научно-практической

конференции «Управляемые инфекции: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 6-7 февраля 2024 г.); XVI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням имени академика В.И.Покровского «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы» (Москва, 25-27 марта, 2024г.)

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры госпитальной терапии имени академика Г.И. Сторожакова лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (протокол № 7 от 21 февраля 2024 г.).

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность гастроэнтерологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница имени В.М. Буянова Департамента здравоохранения города Москвы» и Центра диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов ФГБУЗ «Клиническая больница № 85 Федерального медико-биологического агентства». Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии имени академика Г.И. Сторожакова лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.18. Внутренние болезни (медицинские науки), а именно областям исследования согласно пунктам 2, 3 и 4.

13

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 - в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве образования и науки РФ (4 - в журналах, входящих в перечень ВАК и 1 - в журнале, включенном в международную базу данных Scopus).

Личный вклад автора

Определение темы диссертационного исследования, его цели и задач осуществлялось совместно с научным руководителем.

Автор лично выполнила анализ литературных источников, разработала основные теоретические и практические положения диссертационного исследования.

Автором лично проведен анализ медицинской документации, набор клинического материала, проанализированы полученные данные с проведением их статистической обработки, а также самостоятельно написаны публикации по теме исследования и все разделы диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 196 источников литературы (32 отечественных и 164 зарубежных). Диссертационная работа изложена на 143 страницах печатного текста и иллюстрирована 17 таблицами, 28 рисунками и 3 клиническими наблюдениями.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В: ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ

1.1. Современные представления об эпидемиологии хронического

гепатита В

1.1.1. Структура вириона и репликация вируса гепатита В

Вирус гепатита В (НВУ) является основным представителем рода Orthohepadnavirus, семейства Hepadnaviridae, который вызывает острый и хронический гепатит у человека.

Вирусная частица (вирион) или частица Дейна представляет собой сферический ДНК-содержащий вирус диаметром около 42 нм, состоящий из наружной липопротеидной оболочки, окружающей внутреннее нуклеокапсидное ядро (рисунок 1) [79, 142, 174]. Помимо частиц Дейна, в сыворотке инфицированных людей циркулирует большое количество субвирусных частиц, состоящих исключительно из липидов и белков, которые образуют часть поверхности вириона и лишенных ядер

[156].

ДНК

ДНК-полимсраза

Серцсвинный антиген HBcAg

Липопротсидная оболочка

Средний поверхностный белок (HBsAg + Рге-82)

Большой поверхностный белок (HBsAg + Рге-82 + Рге-81)

Малый поверхностный белок (HBsAg)

Рисунок 1: Структура вириона НВУ [98]

Наружная оболочка HBV состоит из липидного бислоя и трех поверхностных белков, включающих малый (поверхностный антиген - HBsAg), средний (HBsAg + Рге^2) и большой (HBsAg + Рге^1 + Рге^2). В ядре HBV содержатся основные антигены (серцевинный антиген - HBcAg, «е» антиген - HBeAg) вируса, определяющие его репликативную активность, вирусный геном, протеинкиназа и фермент ДНК-полимераза [22, 186].

Геном HBV состоит из незавершенно-двухцепочечной кольцевой ДНК длиной 3,2 килобазы, молекулярной массой 2 х 106 дальтон (рисунок 2). В связи с этим он является самым маленьким среди ДНК-вирусов [126, 128].

Рисунок 2: Схематическое изображение генома HBV [33]

В геноме HBV содержатся 4 перекрывающиеся открытые рамки считывания (ORF), включающие гены, обозначенные как S, P, X и C, кодирующие 4 разные группы белков, соответственно: 1) HBsAg; 2) полимеразы; 3) HBxAg; 4) HBeAg, HBcAg. Перекрывающаяся структура кодирующих областей позволяет использовать геном HBV с эффективностью до 150% [50, 106].

Р-белок HBV, выполняющий роли РНК- и ДНК-зависимой полимеразы, не имеет 5"-3"-экзонуклеазной активности, что делает его неспособным исправлять ошибки репликации и способствует выраженной мутационной изменчивости вируса [163]. Генетическая вариабельность HBV дала возможность разработать методы его классификации, основанные на геномной последовательности ДНК (генотипы, субгенотипы) и на различиях в аминокислотной последовательности HBsAg (субтипы).

В настоящее время выделено 10 генотипов, обозначаемых A - J и 9 основных субтипов HBsAg (ayw1-ayw4, ayr, adw2, adw4, adrq+, adrq-) [5, 13, 82, 147, 157, 191]. Генотипы A, B, C, D и F подразделены на субгенотипы с дивергенцией генома 4%-8% [42, 67, 163].

Цикл репликации HBV представлен в виде следующей упрощенной схемы (рисунок 3) [22, 60, 73, 174]. После того, как HBsAg прикрепляется к рецепторам котранспортирующего полипептида таурохолата натрия (NTCP; англ. sodium taurocholate Co-transporting polypeptide) на поверхности гепатоцита, вирус проникает в цитоплазму, разрушая нуклеокапсид, и высвобождает свой генетический материал. Рыхлая кольцевая ДНК (ркДНК) попадает в ядро гепатоцита, где ДНК-полимераза достраивает «плюс»-цепи, превращая ее в ковалентно-замкнутую кольцевую ДНК (кзкДНК) (1). КзкДНК используется как матрица для транскрипции 4 вирусных информационных РНК (мРНК), включая прегеномную РНК (пгРНК) (2). пгРНК и ДНК-полимераза транспортируются в цитоплазму, где происходит процесс обратной транскрипции пгРНК. В результате образуется новая «минус»-цепь ДНК, на которой впоследствии синтезируется «плюс»-цепь (3). Образовавшаяся ДНК HBV интегрируется в нуклеокапсид вируса, состоящий из HBcAg и HBeAg. Далее нуклеокапсид попадает в эндоплазматический ретикулум, где подвергается инкапсуляции во внешнюю оболочку, образованную HBsAg, pre-S1 и pre-S2, после чего выходит из клетки. Избыток HBsAg, неиспользованного для сборки новых HBV, попадает в кровь через межклеточные пространства.

\ кзкДНК /

Рисунок 3: Цикл репликации НВУ [129]

1.1.2. Общая характеристика и естественное течение хронического гепатита В

В настоящее время вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека. НВУ-инфекция представляет собой гемотрансмиссивную инфекцию, имеющую парентеральный, половой и вертикальный пути передачи. Источником НВУ-инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом В, а также хронические носители HBsAg.

Хроническая НВУ-инфекция является динамическим процессом, характеризующимся взаимодействием между репликацией вируса и иммунным ответом пациента, при этом ее естественное течение было разделено на 5 фаз, с учетом таких факторов, как наличие HBeAg, содержание ДНК НВУ, уровень аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и выраженность воспаления печени (рисунок 4) [61].

Фаза 1: HBeAg-позитивная хроническая НВУ-инфекция характерна наличием HBeAg, очень высокой ДНК НВУ, нормальным уровнем АЛТ и отсутствующим или минимальным поражением печени. Следует отметить, что в этой фазе пациенты высокоинфекционны в связи с высоким уровнем виремии [61].

Рисунок 4. Фазы естественного течения хронической HBV-инфекции [61]

Фаза 2: HBeAg-позитивная ХГВ характерен наличием HBeAg, высоким уровнем ДНК HBV, повышением активности АЛТ и умеренным/ тяжелым поражением печени. У большинства пациентов происходит сероконверсия HBeAg, подавление ДНК HBV, и переход в фазу HBeAg-негативной хронической инфекции, однако некоторые люди могут не справиться с HBV, сохраняя HBeAg-негативный ХГВ долгосрочном периоде [61].

Фаза 3: HBeAg-негативная хроническая HBV-инфекция характеризуется наличием антител к HBeAg (анти-HBe), низким содержанием ДНК HBV, нормальным уровнем АЛТ и минимальным поражением печени [61].

Фаза 4: HBeAg-негативный ХГВ отличается наличием анти-НВе, умеренным или высоким уровнем ДНК НВУ, повышеним активности АЛТ и умеренным/ тяжелым поражением печени [61].

Фаза 5: HBsAg-негативная фаза характерна отсутствием HBsAg в крове, несмотря на наличие ДНК НВУ в печени (с одновременным выявлением ДНК НВУ в сыворотке крови или без него). Как правило, эта фаза протекает бессимптомно, а уровень трансаминаз часто находится в пределах нормы. Клиренс HBsAg до начала ЦП ассоциируется с минимальным риском развития ЦП и ГЦК, что приводит к улучшению выживаемости. Однако в тех случаях, когда ЦП развивается до клиренса HBsAg, пациентам по-прежнему угрожает риск развития ГЦК [61].

1.1.3. Распространенность хронического гепатита В в мире, во Вьетнаме и

в Российской Федерации

ХГВ является широко распространенным инфекционным заболеванием во всем мире и серьезной глобальной проблемой здравоохранения. Несмотря на использование профилактической вакцины в течение нескольких десятилетий, а также применение эффективных и хорошо переносимых противовирусных препаратов с 1998 г., по данным ВОЗ в 2019 г. в мире насчитывалось 296 млн человек, живущих с ХГВ (т.е. позитивных по HBsAg), при этом ежегодно регистрировалось 1,5 млн новых случаев инфицирования [183]. Из всех людей, проживающих на земле с гепатитом В, о наличии инфекции знали 30,4 млн (10%) человек, а из всех диагностированных пациентов с ХГВ на лечении находились 6,6 млн (22%) человек [181].

Распространенность ХГВ в разных регионах мира колеблется в широких пределах в зависимости от основного пути передачи и возраста инфицирования [166]. Таким образом, существуют регионы с высокой, средней и низкой эндемичностью, основанные на наличии положительного статуса по HBsAg выше 8%, 2-7% и менее 2% соответственно [133, 140, 155]. Наиболее неблагополучными регионами являются

регион Западной части Тихого океана и Африканский регион ВОЗ, где ХГВ страдает соответственно 116 и 81 млн человек, на которые приходится 75% населения мира с ХГВ (рисунок 5) [183].

HBsAg >8,0% HBsAg 2-7%

□ HBsAg<2%

16 Ч

Рисунок 5: Географическое распространение HBsAg и генотипов НВУ в мире [33]

Вьетнам относится к числу стран, расположенных в эндемичной зоне с высоким уровнем инфицирования НВУ. Министерство здравоохранения Вьетнама оценивает распространенность хронической НВУ-инфекции в пределах 8,5% [175]. По оценкам ВОЗ в 2017 г. во Вьетнаме было зарегистрировано 7 706 000 случаев инфицирования НВУ (распространенность 8,1%) [184].

В РФ благодаря реализации программы массовой иммунизации населения против гепатита В, за последнее десятилетие (с 2013 г. по 2022 г.) заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) снизилась в 4,6 раза с 1,33 случая до 0,29 случая на 100 тысяч населения (рисунок 6) [16].

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022

Годы

-•-ОГВ -*-ХГВ

Рисунок 6: Заболеваемость гепатитом В в РФ в 2010-2022 гг. [4, 16]

Заболеваемость ХГВ в 2022 г. составила 6,37 случая на 100 тысяч населения. За последнее десятилетие заболеваемость ХГВ снизилась в 1,8 раз (в 2013 г. - 11,69 случая на 100 тысяч населения), но по сравнению с 2021 г. увеличилась на 42,5 % (в 2021 г. - 4,47 случая на 100 тысяч населения) (рисунок 6) [16].

В Москве в 2021 г. заболеваемость ХГВ превышала среднероссийский показатель более чем в 2 раза и составила 10,74 случая на 100 тысяч населения [16].

В некоторых регионах болезненность ХГВ составляет около 1% населения. Наиболее высокие уровни заболеваемости и болезненности наблюдаются в самой активной социальной возрастной группе 30-39 лет [4, 31].

По данным ВОЗ в 2019 г. 820 000 человек умерли от гепатита В, главным образом в результате вызванных гепатитом ЦП и ГЦК [183]. Высокий уровень заболеваемости, распространенности, летальности от осложнений ХГВ у лиц молодого и среднего возраста позволило включить его в перечень социально

значимых заболеваний и заболеваний, представляющих опасность для окружающих [26, 30].

На эпидемиологические особенности гепатита В в основном влияют характеристики вируса, включающие устойчивость во внешней среде, низкую инфицирующую дозу и длительность инкубационного периода. НВУ обладает чрезвычайной устойчивостью к низким и высоким температурам, физическим и химическим воздействиям. Во внешней среде при комнатной температуре вирус сохраняется до 3 месяцев [21, 26].

Основным фактором передачи возбудителя является кровь, при этом для заражения достаточно всего 10-7 мл крови, содержащей НВУ. Кроме этого, НВУ также передается при контакте с биологическими жидкостями больного, такими как сперма, вагинальное отделяемое, слюна, желчь и другие [22, 132]. Инфекция также передается в результате укола иглой, нанесения татуировок, пирсинга и контакта с инфицированной кровью и биологическими жидкостями, при выполнении медицинских, хирургических и стоматологических процедур. Кроме того, вирус гепатита В может передаваться половым путем, особенно у невакцинированных лиц, имеющих несколько половых партнеров [21, 26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Тхи Хань, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бацких С.Н. Роль перенесенного гепатита В в генезе болезней печени и поджелудочной железы : дис. ... д-ра мед. наук : 3.1.30 / Бацких Сергей Николаевич. -М., 2022. - 183 с.

2. Безуглова Л.В. Генотипы вируса гепатита В у пациентов с гепатитом D, определенные с помощью панели моноклональных антител собственной разработки / Л.В. Безуглова, О.В. Исаева, Карлсен А.А. [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2022. - Т. 40. - № 2. - С. 43-50.

3. Безуглова Л.В. Результаты испытаний реагентов для иммуноферментного определения субтипа HBsAg и генотипа вируса гепатита B в образцах плазмы крови человека / Л.В. Безуглова, В.А. Мануйлов, Л.П. Осипова [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2020. - Т. 38. - № 4. - С. 188-95.

4. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 11 выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.А. Тотоляна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2018. - 112 с.

5. Герасимова В.В. Молекулярно-эпидемиологические особенности вирусного гепатита В / В.В. Герасимова, И.А. Левакова, М.А. Бичурина [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2015. - Т. 5. - № 4. - С. 297-303.

6. Ефремова О.С. Эффективность современных нуклеозидных аналогов в лечении больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В / О.С. Ефремова, Г.М. Кожевникова, С.Л. Вознесенский [и др.] // Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11. - № 4. - С. 5-11.

7. Ибрагимов Э.К. Эффективность и безопасность длительной терапии хронического гепатита В нуклеозидными и нуклеотидными аналогами / Э.К. Ибрагимов, Д.Т. Абдурахманов, Т.П. Розина [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91. - № 2. - С. 40-7.

8. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению

осложнений цирроза печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26. - № 4. - С. 71-102.

9. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В. / В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, М.В. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - №3. - С. 58-88.

10. Ильченко Л.Ю. Выявляемость маркеров инфицирования вирусами гепатитов у высококвалифицированных спортсменов / Л.Ю. Ильченко, И.А. Морозов, Т.В. Кожанова [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - Т. 10. - № 4 (54). - С. 305-13.

11. Кожанова Т.В. Первичная лекарственная резистентность вируса гепатита В к аналогам нуклеоз(т)идов у ВГВ-инфицированных пациентов / Т.В. Кожанова, О.В. Исаева, В.В. Клушкина [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2011. - № 18. - С. 41-7.

12. Лялина Л.В. Результаты реализации программы элиминации вирусного гепатита В на Северо-Западе России / Л.В. Лялина, Е.В. Эсауленко, Е.В. Хорькова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2021. - Т. 11. - № 5. - С. 875-86.

13. Мануйлов В.А. Распространенность различных генотипов и субтипов HBs-антигена вируса гепатита В в группах коренного населения Сибири / В.А. Мануйлов, Л.П. Осипова, И.Г. Нетесова [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2015. - Т. 33. - № 1. - С. 28-35.

14. Мельникова Л.И. Инфицированность вирусами гепатитов В, С и ТТУ высококвалифицированных спортсменов / Л.И. Мельникова, Т.В. Кожанова, Л.Ю. Ильченко [и др.] // Медицина экстремальных ситуаций. - 2022. - Т. 24. - № 1. - С. 628.

15. Нгуен Т.Х. Клинико-вирусологическая характеристика хронического гепатита В и ответ на противовирусную терапию / Т.Х. Нгуен, Л.И. Мельникова, Л.Ю. Ильченко [и др.] // Медицина экстремальных ситуаций. - 2023. - Т. 25. - № 1. - Р. 5967.

16. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2023.

- 368 с.

17. Останкова Ю.В. Первые случаи выявления вируса гепатита В субгенотипа Б4 у больных хроническим, острым и скрытым вирусным гепатитом В в Российской Федерации / Ю.В. Останкова, А.В. Семенов, Е.Б. Зуева // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2020. - Т. 38. - № 4. - С. 180-7.

18. Паневкина С.В. Оценка фиброза печени при длительной терапии хронического гепатита В нуклеозидными и нуклеотидными аналогами / С.В. Паневкина, Д.Т. Абдурахманов, Э.К. Ибрагимов [и др.] // Терапия. - 2021. - Т. 7. - № 6. - С. 24-31.

19. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей / С.Д. Подымова

- Изд. 5-е, перераб. и доп. - М. : ООО "Медицинское информационное агенство", 2018. - 984 с.

20. Прийма Е.Н. Клиническая значимость молекулярно-генетического исследования генома вируса при остром вирусном гепатите В / Е.Н. Прийма, К.Е. Новак, Е.В. Эсауленко [и др.] // Вестник Новгородского государственного университета им Ярослава Мудрого. - 2019. - № 1 (113). - С. 60-5.

21. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная железа : учебное пособие / Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский. - 4-е изд.

- М. : МЕДпресс-информ, 2020. - 640 с.

22. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная железа : учебное пособие / Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский. - 3-е изд.

- М. : МЕДпресс-информ, 2016. - 640 с.

23. Семёнов А.В. Оптимизация алгоритма диагностики маркеров хронического гепатита В у пациентов с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией / А.В. Семёнов, Ю.В. Останкова, Е.Н. Серикова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2020. - Т. 65. - № 9. - С. 574-9.

24. Слепцова С.С. Роль генотипов вирусов гепатитов В, С и D в развитии первичного рака печени / С.С. Слепцова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012.

- Т. 4. - № 4. - С. 67-73.

25. Терешков Д.В. Клиническое течение и выбор противовирусной терапии хронического гепатита В с учетом молекулярно-генетических свойств возбудителя / Д.В. Терешков, В.М. Мицура, Е.Л. Гасич [и др.] // Гепатология и гастроэнтерология.

- 2022. - Т. 6. - № 1. - С. 38-43.

26. Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) у взрослых : Клинические рекомендации / О.О. Знойко, Е. А. Климова, Е.Ю. Малинникова [и др.] - М. : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2019. - 70 с.

27. Чуланов В.П. Эпидемиологическое и клиническое значение генетической гетерогенности вирусов гепатита А и В : автореф. дис. ...д-ра мед. наук : 14.02.02 / Чуланов Владимир Петрович. - М., 2013. - 47 с.

28. Шапиева Н.Т. Современные аспекты хронического гепатита В / Н.Т. Шапиева, Ж.Б. Понежева, В.В. Макашова [и др.] // Лечащий врач. - 2019. - № 5. - С. 82-87.

29. Эсауленко Е.В. Выбор тактики ведения больных хроническим гепатитом в после завершения долгосрочной противовирусной терапии / Е.В. Эсауленко, К.А. Захаров, И.С. Аликян [и др.] // Журнал инфектологии. - 2018. - Т. 10. - № 3. - С. 10814.

30. Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко [и др.]. - 4-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 280 с.

31. Якупова Ф.М. Иммунопрофилактика перинатального инфицирования вирусом гепатита В в семейных очагах / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов // Практическая медицина. - 2014. - № 7 (83). - С. 140-4.

32. Nguyen Thi-Hanh. Длительное наблюдение пациентки с циррозом печени HBV-этиологии / Thi-Hanh Nguyen, Л.И. Мельникова, Л.Ю. Ильченко // Трудный диагноз в клинике внутренних болезней / Под редакцией И.Г. Никитин, Л.Ю. Ильченко. - М. : Издательство Перо, 2023. - С. 162-169.

33. Al-Sadeq D.W. Hepatitis B virus molecular epidemiology, host-virus interaction, coinfection, and laboratory diagnosis in the MENA region: An update / D.W. Al-Sadeq, S.A. Taleb, R.E. Zaied [et al] // Pathogens. - 2019. - Vol. 8. - № 2. - P. 63.

34. Asselah T. Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure / T. Asselah, D. Loureiro, N. Boyer [et al] // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2019. - Vol. 4. - № 11. - P. 883-92.

35. Bae S.K. Sequential occurrence of acute hepatitis B among members of a high school S umo wrestling club / S.K. Bae, H. Yatsuhashi, I. Takahara [et al] // Hepatology Research. - 2014. - Vol. 44. - № 10. - P. E267-E72.

36. Bakhshizadeh F. Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate therapy in nucleoside-analogue naive Iranian patients treated for chronic hepatitis B / F. Bakhshizadeh, S. Hekmat, M. Keshvari [et al] // Hepatitis Monthly. - 2015. - Vol. 15. - № 5. - P. e25749.

37. Basharat V. Knowledge, Attitude and Practice of Health Workers Concerning the Occupational Risks of Hepatitis B Virus in Asser Region / V. Basharat, A.A. Alshahrani, A.A. Haifa'Hisham [et al] // Bahrain Medical Bulletin. - 2022. - Vol. 44. - № 2. - P. 937940.

38. Batirel A. Comparable efficacy of tenofovir versus entecavir and predictors of response in treatment-naive patients with chronic hepatitis B: a multicenter real-life study /

A. Batirel, E. Guclu, F. Arslan [et al] // International Journal of Infectious Diseases. - 2014.

- Vol. 28. - P. 153-9.

39. Bello K.E. A Recent Prevalence of Hepatitis B Virus (HBV) Genotypes and Subtypes in Asia: A Systematic Review and Meta-Analysis / K.E. Bello, T.N.A. Mat Jusoh, A.A. Irekeola [et al] // Healthcare. - 2023. - Vol. 11. - № 7. - P. 1011.

40. Boes L. Evaluation of the German surveillance system for hepatitis B regarding timeliness, data quality, and simplicity, from 2005 to 2014 / L. Boes, C. Houareau, D. Altmann [et al] // Public health. - 2020. - Vol. 180. - P. 141-8.

41. Bonis P.A. Is liver fibrosis reversible? / P.A. Bonis, S.L. Friedman, M.M. Kaplan // New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 344. - № 6. - P. 452-4.

42. Boyce C.L. Identification of hepatitis B virus genotype A/E recombinants in Ghana / C.L. Boyce, S. Willis, T.N. Archampong [et al] // Virus genes. - 2019. - Vol. 55. -P. 707-12.

43. Chang T.T. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B / T.T. Chang, Y.F. Liaw, S.S. Wu [et al] // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - № 3. - P. 88693.

44. Charatcharoenwitthaya P. The prevalence of steatohepatitis in chronic hepatitis B patients and its impact on disease severity and treatment response / P. Charatcharoenwitthaya, A. Pongpaibul, U. Kaosombatwattana [et al] // Liver International.

- 2017. - Vol. 37. - № 4. - P. 542-51.

45. Chen C.-H. Long-term incidence and predictors of hepatitis B surface antigen loss after discontinuing nucleoside analogues in noncirrhotic chronic hepatitis B patients / C.-H. Chen, C.-H. Hung, J.-H. Wang [et al] // Clinical Microbiology and Infection. - 2018.

- Vol. 24. - № 9. - P. 997-1003.

46. Chen C.-H. The role of hepatitis B surface antigen quantification in predicting HBsAg loss and HBV relapse after discontinuation of lamivudine treatment / C.-H. Chen, S.-N. Lu, C.-H. Hung [et al] // Journal of hepatology. - 2014. - Vol. 61. - № 3. - P. 515-22.

47. Chen C.H. The incidence and predictors of HBV relapse after cessation of tenofovir therapy in chronic hepatitis B patients / C.H. Chen, Y.C. Hsu, S.N. Lu [et al] // Journal of viral hepatitis. - 2018. - Vol. 25. - № 5. - P. 590-7.

48. Chen G.F. Treatment of chronic hepatitis B infection-2017 / G.F. Chen, C. Wang, G. Lau // Liver International. - 2017. - Vol. 37. - P. 59-66.

49. Chen J. A review of epidemiology and clinical relevance of Hepatitis B virus genotypes and subgenotypes / J. Chen, L. Li, Q. Yin [et al] // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2023. - Vol.47 - №. 7 - P. 102180.

50. Chen S. Using quasispecies patterns of hepatitis B virus to predict hepatocellular carcinoma with deep sequencing and machine learning / S. Chen, Z. Zhang, Y. Wang [et al] // The Journal of Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 223. - № 11. - P. 188796.

51. Chi H. Serum level of antibodies against hepatitis B core protein is associated with clinical relapse after discontinuation of nucleos(t)ide analogue therapy / H. Chi, Z. Li, B.E. Hansen [et al] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2019. - Vol. 17. - № 1. - P. 182-91.

52. Chien N.-H. Time-varying serum gradient of hepatitis B surface antigen predicts risk of relapses after off-NA therapy / N.-H. Chien, Y.-T. Huang, C.-Y. Wu [et al] // BMC gastroenterology. - 2017. - Vol. 17. - № 1. - P. 1-7.

53. Cho H. Changes in liver stiffness values assessed using transient elastography in chronic hepatitis B patients treated with tenofovir disoproxil fumarate: a prospective observational study / H. Cho, Y.B. Lee, Y. Ha [et al] // BMC gastroenterology. - 2023. -Vol. 23. - № 1. - P. 1-8.

54. Cho J.-Y. Long-term real-world entecavir therapy in treatment-naïve hepatitis B patients: base-line hepatitis B virus DNA and hepatitis B surface antigen levels predict virologic response / J.-Y. Cho, W. Sohn, D.-H. Sinn [et al] // The Korean journal of internal medicine. - 2017. - Vol. 32. - № 4. - P. 636-646.

55. Chon Y.E. High body mass index hinders fibrosis improvement in patients receiving long-term tenofovir therapy in hepatitis B virus-related cirrhosis / Y.E. Chon, K.S. Jung, Y. Ha [et al] // Journal of viral hepatitis. - 2020. - Vol. 27. - № 11. - P. 1119-26.

56. Chong C.H. When can we stop nucleoside analogues in patients with chronic hepatitis B? / C.H. Chong, S.G. Lim // Liver International. - 2017. - Vol. 37. - P. 52-8.

57. Chou S.-L. The impact of chronic carrier of hepatitis B virus on liver function in a 7-day ultramarathon race / S.-L. Chou, M.-Y. Chou, Y.-H. Wang [et al] // Journal of the Chinese Medical Association. - 2016. - Vol. 79. - № 4. - P. 179-84.

58. Cornberg M. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B-Report from the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference / M. Cornberg, A.S.-F. Lok, N.A. Terrault [et al] // Journal of hepatology. - 2020. - Vol. 72.

- № 3. - P. 539-57.

59. Desmares M.. Insights on the antiviral mechanisms of action of the TLR1/2 agonist Pam3CSK4 in hepatitis B virus (HBV)-infected hepatocytes / M. Desmares, M. Delphin, B. Chardès [et al] // Antiviral Research. - 2022. - Vol. 206. - P. 105386.

60. Diogo Dias J. Early steps of hepatitis B life cycle: from capsid nuclear import to cccDNA formation / J. Diogo Dias, N. Sarica, C. Neuveut // Viruses. - 2021. - Vol. 13. -№ 5. - P. 757.

61. EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection / EASL // Journal of hepatology. - 2017. - Vol. 67. - № 2. - P. 370-98.

62. EASL. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection / EASL // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 57. - № 1. - P. 167-85.

63. EASL. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis / EASL // Journal of hepatology. - 2015.

- Vol. 63. - № 1. - P. 237-64.

64. Facciorusso A. Systematic review with meta-analysis: change in liver stiffness during anti-viral therapy in patients with hepatitis B / A. Facciorusso, H.A.G. Perdomo, N. Muscatiello [et al] // Digestive and Liver Disease. - 2018. - Vol. 50. - № 8. - P. 787-94.

65. Fahy K.E. Infectious disease in sport / K.E. Fahy, D.M. Siebert // The Youth Athlete. - 2023. - P. 203-9.

66. Farjallah M.A. Melatonin ingestion prevents liver damage and improves biomarkers of renal function following a maximal exercise / M.A. Farjallah, A. Graja, K. Ghattassi [et al] // Research Quarterly for Exercise and Sport. - 2023. - Vol. 94. - № 3. - P. 869-79.

67. Feng Y. Genetic diversity of hepatitis B virus in Yunnan, China: identification of novel subgenotype C17, an intergenotypic B/I recombinant, and B/C recombinants / Y. Feng, J. Ran, Y.-M. Feng [et al] // Journal of General Virology. - 2020. - Vol. 101. - № 9. - P. 972-81.

68 Fong T. Durability of hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with entecavir or tenofovir / T.-L. Fong, A. Tien, K.J. Jo [et al] // Digestive diseases and sciences. - 2015. - Vol. 60. - P. 3465-72.

69. Gerlich W.H. Peculiarities in the designations of hepatitis B virus genes, their products, and their antigenic specificities: a potential source of misunderstandings / W.H. Gerlich, D. Glebe, A. Kramvis [et al] // Virus Genes. - 2020. - Vol. 56. - № 2. - P. 109-19.

70. Gish R.G. Loss of HBsAg antigen during treatment with entecavir or lamivudine in nucleoside-naive HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B / R.G. Gish, T.T. Chang, C.L. Lai [et al] // Journal of viral hepatitis. - 2010. - Vol. 17. - № 1. - P. 16-22.

71. He P. The role of HBV cccDNA in occult hepatitis B virus infection / P. He, P. Zhang, Y. Fang [et al] // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2023. - Vol. 478. - P. 22972307.

72. Heathcote E.J. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B / E.J. Heathcote, P. Marcellin, M. Buti [et al] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - № 1. - P. 132-43.

73. Herrscher C. Hepatitis B virus entry into cells / C. Herrscher, P. Roingeard, E. Blancha3d // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 6. - P. 1486.

74. Howell D.R. Collision and contact sport participation and quality of life among adolescent athletes / D.R. Howell, M.W. Kirkwood, S. Laker [et al] // Journal of athletic training. - 2020. - Vol. 55. - № 11. - P. 1174-80.

75. Hsu Y.-C. Effectiveness of entecavir vs tenofovir disoproxil fumarate for functional cure of chronic hepatitis B in an international cohort / Y.-C. Hsu, D.W. Jun, C.Y. Peng [et al] // Hepatology International. - 2022. - Vol. 16. - №. 6. - P. 1297-1307.

76. Hsu Y.-C. Incidences and determinants of functional cure during entecavir or tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B / Y.-C. Hsu, M.-L. Yeh, G.L.-H. Wong [et al] // The Journal of Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 224. - № 11. - P. 1890-9.

77. Hsu Y.C. Combining hepatitis B core-related and surface antigens at end of nucleos (t) ide analogue treatment to predict off-therapy relapse risk / Y.C. Hsu, M.H. Nguyen, L.R. Mo [et al] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2019. - Vol. 49. -№ 1. - P. 107-15.

78. Huikun Z. Efficacy of entecavir versus tenofovir disoproxil fumarate in treatment of chronic hepatitis B patients with high viral load / Z. Huikun, J. Jiang, S. Minghua [et al] // Journal of Clinical Hepatology. - 2022. - Vol. 38. - № 3. - P. 532-6.

79. Iannacone M. Immunobiology and pathogenesis of hepatitis B virus infection / M. Iannacone, L.G. Guidotti // Nature Reviews Immunology. - 2022. - Vol. 22. - № 1. - P. 19-32.

80. Idilman R. Long-term entecavir or tenofovir disoproxil fumarate therapy in treatment-naive chronic hepatitis B patients in the real-world setting / R. Idilman, F. Gunsar, M. Koruk [et al] // Journal of viral hepatitis. - 2015. - Vol. 22. - № 5. - P. 504-10.

81. Indolfi G. Hepatitis B virus infection in children and adolescents / G. Indolfi, P. Easterbrook, G. Dusheiko [et al] // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2019. - Vol. 4. - № 6. - P. 466-76.

82. Inoue J. Comparison of hepatitis B virus genotypes B and C among chronically hepatitis B virus-infected patients who received nucleos(t)ide analogs: a multicenter

retrospective study / J. Inoue, T. Akahane, H. Nakayama [et al] // Hepatology Research. -2019. - Vol. 49. - № 11. - P. 1263-74.

83. Jacobson I.M. Factors associated with persistent increase in level of alanine aminotransferase in patients with chronic hepatitis B receiving oral antiviral therapy / I.M. Jacobson, M.K. Washington, M. Buti [et al] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. -2017. - Vol. 15. - № 7. - P. 1087-94. e2.

84. Jahangiri S. Electrocardiographic characteristics of cirrhotic patients and their association with Child-Pugh score / S. Jahangiri, A. Abdiardekani, S. Jamshidi [et al] // Clinical Cardiology. - 2023. - Vol. 46. - №. 8. - P. 967-972.

85. Jang W. Longitudinal change of liver stiffness by transient elestography in chronic hepatitis B patients treated with nucleos(t)ide analogue / W. Jang, S.I. Yu, D.H. Sinn [et al] // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2014. - Vol. 38. - № 2. - P. 195-200.

86. Jeng W.-J. Off-therapy precipitous HBsAg decline predicts HBsAg loss after finite entecavir therapy in HBeAg-negative patients / W.-J. Jeng, M.L. Chang, Y.F. Liaw // Journal of Viral Hepatitis. - 2019. - Vol. 26. - № 8. - P. 1019-26.

87. Jeng W.J. Incidence and predictors of hepatitis B surface antigen seroclearance after cessation of nucleos(t)ide analogue therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B / W.J. Jeng, Y.C. Chen, R.N. Chien [et al] // Hepatology. - 2018. - Vol. 68. - № 2. - P. 425-34.

88. Jin X. Association between hepatic steatosis and entecavir treatment failure in Chinese patients with chronic hepatitis B / X. Jin, Y.-p. Chen, Y.-d. Yang [et al] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 3. - P. e34198.

89. Jun B.G. Predictive factors for sustained remission after discontinuation of antiviral therapy in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B / B.G. Jun, S.H. Lee, H.S. Kim [et al] // The Korean Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 67. - № 1. - P. 28-34.

90. Jung K.S. Clinical outcomes and predictors for relapse after cessation of oral antiviral treatment in chronic hepatitis B patients / K.S. Jung, J.Y. Park, Y.E. Chon [et al] // Journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 51. - P. 830-9.

91. Kafeero H.M. Mapping hepatitis B virus genotypes on the African continent from 1997 to 2021: a systematic review with meta-analysis / H.M. Kafeero, D. Ndagire, P. Ocama [et al] // Scientific Reports. - 2023. - Vol. 13. - № 1. - P. 5723.

92. Kang S.H. Antiviral response is not sustained after cessation of lamivudine treatment in chronic hepatitis B patients: A 10-year follow-up study / S.H. Kang, K. Kang, Y. Jong Eun [et al] // Journal of Medical Virology. - 2017. - Vol. 89. - № 5. - P. 849-56.

93. Kayaaslan B. A long-term multicenter study: Entecavir versus Tenofovir in treatment of nucleos (t) ide analogue-naive chronic hepatitis B patients / B. Kayaaslan, E. Akinci, A. Ari [et al] // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2018. -Vol. 42. - № 1. - P. 40-7.

94. Khan H. Athlete's Hepatitis in a Young Healthy Marathon Runner / H. Khan, J. Phillipose, M. Ahmed [et al] // Case Reports in Gastroenterology. - 2018. - Vol. 12. - № 1. - P. 176-81.

95. Kim M.N. Long-term changes of liver stiffness values assessed using transient elastography in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir / M.N. Kim, S.U. Kim, B.K. Kim [et al] // Liver International. - 2014. - Vol. 34. - № 8. - P. 1216-23.

96. Kim S.H. Comparison of biochemical response during antiviral treatment in patients with chronic hepatitis B infection / S.H. Kim, E.J. Cho, B.O. Jang [et al] // Liver International. - 2022. - Vol. 42. - № 2. - P. 320-9.

97. Kim W.R. Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients / W.R. Kim, T. Berg, T. Asselah [et al] // Journal of hepatology. - 2016. - Vol. 64. - № 4. - P. 773-80.

98. Kizilbash N. Novel Chimeric Protein as Therapeutic Vaccine against Hepatitis B Virus / N. Kizilbash, A. Hai, J. Alruwaili // International Journal of Bioscience, Biochemistry and Bioinformatics. - 2013. - Vol. 3. - №. 5. - P. 497-500.

99. Kong Y. Early steep decline of liver stiffness predicts histological reversal of fibrosis in chronic hepatitis B patients treated with entecavir / Y. Kong, Y. Sun, J. Zhou [et al] // Journal of viral hepatitis. - 2019. - Vol. 26. - № 5. - P. 576-85.

100. Kordi R. Risk of hepatitis B and C infections in Tehranian wrestlers / R. Kordi, K. Neal, A.A. Pourfathollah [et al] // Journal of athletic training. - 2011. - Vol. 46. - № 4. - P. 445-50.

101. Kuo Y.-H. The changes of liver stiffness and its associated factors for chronic hepatitis B patients with entecavir therapy / Y.-H. Kuo, S.-N. Lu, C.-H. Chen [et al] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - № 3. - P. e93160.

102. Kuo Y.-H. Combining end-of-treatment HBsAg and baseline hepatitis B core-related antigen reduce HBV relapse rate after tenofovir cessation / Y.-H. Kuo, J.-H. Wang, C.-H. Hung [et al] // Hepatology International. - 2021. - Vol. 15. - P. 301-9.

103. Lee H.W. Lamivudine maintenance beyond one year after HBeAg seroconversion is a major factor for sustained virologic response in HBeAg-positive chronic hepatitis B / H.W. Lee, H.J. Lee, J.S. Hwang [et al] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - № 2. - P. 415-21.

104. Lee J.M. Quantitative hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen titers in prediction of treatment response to entecavir / J.M. Lee, S.H. Ahn, H.S. Kim [et al] // Hepatology. - 2011. - Vol. 53. - № 5. - P. 1486-93.

105. Lee M.H. Correlation of serum hepatitis B surface antigen level with response to entecavir in naive patients with chronic hepatitis B / M.H. Lee, D.M. Lee, S.S. Kim [et al] // Journal of medical virology. - 2011. - Vol. 83. - № 7. - P. 1178-86.

106. Li H. Hepatitis B virus infection: overview / H. Li, L. Yan, Y. Shi [et al] // Hepatitis B Virus Infection: Molecular Virology to Antiviral Drugs. - 2020. - P. 1-16.

107. Li Q. Changes of FibroScan, APRI, and FIB-4 in chronic hepatitis B patients with significant liver histological changes receiving 3-year entecavir therapy / Q. Li, L. Chen, Y. Zhou // Clinical and experimental medicine. - 2018. - Vol. 18. - № 2. - P. 27382.

108. Li Y. Systematic review with meta-analysis: the diagnostic accuracy of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B / Y. Li, Y.S. Huang, Z.Z. Wang [et al] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2016. -Vol. 43. - № 4. - P. 458-69.

109. Liaw Y.-F. Clinical utility of HBV surface antigen quantification in HBV e antigen-negative chronic HBV infection / Y.-F. Liaw // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2019. - Vol. 16. - № 10. - P. 631-41.

110. Lin C.-L. Hepatitis B virus genotypes and variants / C.-L. Lin, J.-H. Kao // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2015. - Vol. 5. - № 5. - P. a021436.

111. Lin C.-L. Natural history of acute and chronic hepatitis B: the role of HBV genotypes and mutants / C.-L. Lin, J.-H. Kao // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. - 2017. - Vol. 31. - № 3. - P. 249-55.

112. Liu J. The role of hepatitis B surface antigen in nucleos(t)ide analogues cessation among asian patients with chronic hepatitis B: a systematic review / J. Liu, T. Li, L. Zhang [et al] // Hepatology. - 2019. - Vol. 70. - № 3. - P. 1045-55.

113. Liu Y. Predictors of relapse after cessation of nucleos(t)ide analog treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients: A meta-analysis / Y. Liu, M. Jia, S. Wu [et al] // International Journal of Infectious Diseases. - 2019. - Vol. 86. - P. 201-7.

114. Liu Z. Distribution of hepatitis B virus genotypes and subgenotypes: A metaanalysis / Z. Liu, Y. Zhang, M. Xu [et al] // Medicine. - 2021. - Vol. 100. - № 50. - P. e27941.

115. Lucifora J. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA / J. Lucifora, Y. Xia, F. Reisinger [et al] // Science. - 2014. - Vol. 343. - № 6176. - P. 1221-8.

116. Luo J. Efficacy of entecavir treatment for up to 5 years in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients in real life / J. Luo, X. Li, Y. Wu [et al] // International journal of medical sciences. - 2013. - Vol. 10. - № 4. - P. 427-33.

117. Magnius L. ICTV virus taxonomy profile: Hepadnaviridae / L. Magnius, W.S. Mason, J. Taylor [et al] // Journal of General Virology. - 2020. - Vol. 101. - № 6. - P. 5712.

118. Mak L.-Y. Chronic Viral Hepatitis in Elite Athletes: Approaches to Risk Assessment, Prevention and Management / L.-Y. Mak, I. Beasley, P.T. Kennedy // Sports Medicine-Open. - 2022. - Vol. 8. - № 1. - P. 123.

119. Mak L.-Y. Chronic viral hepatitis in athletes: an overlooked population? / L.Y. Mak, I. Beasley, P.T.F. Kennedy // British Journal of Sports Medicine. - 2023. - Vol. 57.

- № 2. - P. 72-4.

120. Mak L.-Y. Diverse effects of hepatic steatosis on fibrosis progression and functional cure in virologically quiescent chronic hepatitis B / L.-Y. Mak, R.W.-H. Hui, J. Fung [et al] // Journal of hepatology. - 2020. - Vol. 73. - № 4. - P. 800-6.

121. Marcellin P. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study / P. Marcellin, E. Gane, M. Buti [et al] // The Lancet. - 2013. - Vol. 381. - № 9865. - P. 468-75.

122. Marcellin P. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B / P. Marcellin, E.J. Heathcote, M. Buti [et al] // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 359. - № 23. - P. 2442-55.

123. Marcellin P. Ten-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B virus infection / P. Marcellin, D.K. Wong, W. Sievert [et al] // Liver International. - 2019. - Vol. 39. - № 10. - P. 1868-75.

124. Marchio A. Concealed for a long time on the marches of empires: hepatitis B virus genotype I / A. Marchio, P. Sitbounlang, E. Deharo [et al] // Microorganisms. - 2023.

- Vol. 11. - № 9. - P. 2204.

125. McGrew C. AMSSM position statement update: blood-borne pathogens in the context of sports participation / C. McGrew, D.-S. MacCallum, D. Narducci [et al] // British journal of sports medicine. - 2020. - Vol. 54. - № 4. - P. 200-7.

126. Mehmankhah M. Structure-guided approach to identify potential inhibitors of large envelope protein to prevent hepatitis B virus infection / M. Mehmankhah, R. Bhat, M.S. Anvar [et al] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1297484.

127. Micco L. Differential boosting of innate and adaptive antiviral responses during pegylated-interferon-alpha therapy of chronic hepatitis B / L. Micco, D. Peppa, E. Loggi [et al] // Journal of hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 2. - P. 225-33.

128. Moharana M. Computational efforts to identify natural occurring compounds from phyllanthus niruri that target hepatitis B viral infections: DFT, docking and dynamics simulation study / M. Moharana, S.K. Pattanayak, F. Khan // Journal of the Indian Chemical Society. - 2022. - Vol. 99. - № 9. - P. 100662.

129. Moosavi-Movahedi A. Therapeutic Direction and Issues Regarding HBV Infection / A. Moosavi-Movahedi, G. Hakimelahi, F.Y. Tsai [et al] // Biomacromolecular Journal. - 2015. - Vol. 1. - P. 1-18.

130. Myung H.J. Efficacy and predictors of the virologic response to entecavir therapy in nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B / H.J. Myung, S.H. Jeong, J.W. Kim [et al] // The Korean journal of hepatology. - 2010. - Vol. 16. - № 1. - P. 57-65.

131. Ono A. Long-term continuous entecavir therapy in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients / A. Ono, F. Suzuki, Y. Kawamura [et al] // Journal of hepatology. -2012. - Vol. 57. - № 3. - P. 508-14.

132. Osei E. Hepatitis B knowledge, testing, and vaccination history among undergraduate public health students in Ghana / E. Osei, J. Niyilapah, G. Kofi Amenuvegbe // BioMed research international. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-10.

133. Ott J.J. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity / J.J. Ott, G.A. Stevens, J. Groeger [et al] // Vaccine. - 2012. - Vol. 30. - № 12. - P. 2212-9.

134. Pan H.-Y. Ten-year follow-up of hepatitis B relapse after cessation of lamivudine or telbivudine treatment in chronic hepatitis B patients / H.-Y. Pan, L. Chen, D.-

H. Yang [et al] // Clinical Microbiology and Infection. - 2015. - Vol. 21. - № 12. - P. 1123. e1-1123. e9.

135. Pan H.Y. Long-term outcome of telbivudine versus entecavir in treating higher viral load chronic hepatitis B patients without cirrhosis / H.Y. Pan, H.Y. Pan, W.Y. Song [et al] // Journal of Viral Hepatitis. - 2017. - Vol. 24. - P. 29-35.

136. Pan X. Relapse rate and associated-factor of recurrence after stopping NUCs therapy with different prolonged consolidation therapy in HBeAg positive CHB patients / X. Pan, K. Zhang, X. Yang [et al] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 7. - P. e68568.

137. Papatheodoridi M. Emerging diagnostic tools to decide when to discontinue nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B / M. Papatheodoridi, G. Papatheodoridis // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 2. - P. 493.

138. Papatheodoridis G., Vlachogiannakos I., Cholongitas E. [et al]. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: a systematic review / Papatheodoridis G., Vlachogiannakos I., Cholongitas E. [et al] // Hepatology. - 2016. - Vol. 63. - № 5. - P. 1481-92.

139. Papatheodoridis G.V. Eight-year survival in chronic hepatitis B patients under long-term entecavir or tenofovir therapy is similar to the general population / G.V. Papatheodoridis, V. Sypsa, G. Dalekos [et al] // Journal of hepatology. - 2018. - Vol. 68. -№ 6. - P. 1129-36.

140. Paramasivam S. Unravelling the mechanisms by which chronic hepatitis B infection is associated with an increased risk of gestational diabetes / S. Paramasivam, S. Krishnaswamy, M.L. Giles // Frontiers in Global Women's Health. - 2023. - Vol. 4. - P. 1184090.

141. Park J.W. Comparison of the long-term efficacy between entecavir and tenofovir in treatment-naive chronic hepatitis B patients / J.W. Park, K.M. Kwak, S.E. Kim [et al] // BMC gastroenterology. - 2017. - Vol. 17. - № 1. - P. 1-9.

142. Pattyn J. Hepatitis B vaccines / J. Pattyn, G. Hendrickx, A. Vorsters [et al] // The Journal of infectious diseases. - 2021. - Vol. 224. - № 4. - P. S343-S51.

143. Peng J. Aspartate aminotransferase to platelet ratio index-a reliable predictor of therapeutic efficacy and improvement of Ishak score in chronic hepatitis B patients treated with nucleoside analogues / J. Peng, S. Cai, T. Yu [et al] // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - 2016. - Vol. 76. - № 2. - P. 133-42.

144. Perez-Cameo C. New therapeutic perspectives in HBV: when to stop NAs / C. Perez-Cameo, M. Pons, R. Esteban // Liver International. - 2014. - Vol. 34. - P. 146-53.

145. Petersen J. Effectiveness and safety of tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B: a 3-year prospective field practice study in Germany / J. Petersen, R. Heyne, S. Mauss [et al] // Digestive diseases and sciences. - 2016. - Vol. 61. - № 10. - P. 3061-71.

146. Peterson A.R. Infectious disease in contact sports / A.R. Peterson, E. Nash, B.J. Anderson // Sports Health. - 2019. - Vol. 11. - № 1. - P. 47-58.

147. Pujol F. Hepatitis B virus American genotypes: Pathogenic variants? / F. Pujol, R.C. Jaspe, C.L. Loureiro [et al] // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2020. - Vol. 44. - № 6. - P. 825-35.

148. Qi X. Transient elastography for significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B: A meta-analysis / X. Qi, M. An, T. Wu [et al] // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - Vol. 2018. - P. 3406789.

149. Qiu Y.-W. Hepatitis B surface antigen quantification at hepatitis B e antigen seroconversion predicts virological relapse after the cessation of entecavir treatment in hepatitis B e antigen-positive patients / Y.-W. Qiu, L.-H. Huang, W.-L. Yang [et al] // International Journal of Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 43. - P. 43-8.

150. Rinaldi L. Influence of antiviral therapy on the liver stiffness in chronic HBV hepatitis / L. Rinaldi, A. Ascione, V. Messina [et al] // Infection. - 2018. - Vol. 46. - P. 2318.

151. Risfandi M. Liver Function Test Elevation in Moderate Intensity Physical Exercise [Electronic resource] / M. Risfandi, N. Harahap, R. Nailuvar // Proceedings of The 5th Annual International Seminar on Trends in Science and Science Education. - 2019. -URL: https://eudl.eu/doi/10.4108/eai.18-10-2018.2287363.

152. Roade L. Long-term efficacy and safety of nucleos(t)ides analogues in patients with chronic hepatitis B / L. Roade, M. Riveiro-Barciela, R. Esteban [et al] // Therapeutic Advances in Infectious Disease. - 2021. - Vol. 8. - P. 2049936120985954.

153. Sabeena S. Horizontal Modes of Transmission of Hepatitis B Virus (HBV): A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Sabeena, N. Ravishankar // Iran J Public Health. - 2022. - Vol. 51. - № 10. - P. 2181-93.

154. Sarin S.K. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update / S.K. Sarin, M. Kumar, G.K. Lau [et al] // Hepatology international. - 2016. - Vol. 10. - № 1. - P. 1-98.

155. Schweitzer A. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013 / A. Schweitzer, J. Horn, R.T. Mikolajczyk [et al] // The Lancet. - 2015. - Vol. 386. - № 10003. - P. 1546-55.

156. Seitz S. The hepatitis B virus envelope proteins: Molecular gymnastics throughout the viral life cycle / S. Seitz, J. Habjanic, A.K. Schütz [et al] // Annual review of virology. - 2020. - Vol. 7. - P. 263-88.

157. Shokatpour N. Nucleotide substitutions in hepatitis B viruses derived from chronic HBV patients / N. Shokatpour, M. Vaezjalali, G.R. Foster [et al] // Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. - 2019. - Vol. 11. - № 1. - P. e2019046.

158. Singh S. American Gastroenterological Association Institute technical review on the role of elastography in chronic liver diseases / S. Singh, A.J. Muir, D.T. Dieterich [et al] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152. - № 6. - P. 1544-77.

159. Song J.E. Efficacy of long-term tenofovir disoproxil fumarate therapy in chronic hepatitis B patients with partial virologic response in real practice / J.E. Song, C.H. Lee, B.S. Kim // The Korean journal of internal medicine. - 2019. - Vol. 34. - № 4. - P. 802-10.

160. Sriprayoon T. Efficacy and safety of entecavir versus tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients: a randomized controlled trial / T. Sriprayoon, C. Mahidol, T. Ungtrakul [et al] // Hepatology Research. - 2017. - Vol. 47. - № 3. - P. E161-E8.

161. Sun J. Dynamic Changes of the Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio and Transient Elastography in Predicting a Histologic Response in Patients With Chronic Hepatitis B After Entecavir Treatment / J. Sun, Y. Li, X. Sun [et al] // Journal of Ultrasound in Medicine. - 2019. - Vol. 38. - № 6. - P. 1441-8.

162. Sun Y. Persistent low level of hepatitis B virus promotes fibrosis progression during therapy / Y. Sun, X. Wu, J. Zhou [et al] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18. - № 11. - P. 2582-91.

163. Sunbul M. Hepatitis B virus genotypes: global distribution and clinical importance / M. Sunbul // World journal of gastroenterology: WJG. - 2014. - Vol. 20. - № 18. - P. 5427.

164. Suzuki F. Long-term outcome of entecavir treatment of nucleos(t)ide analogue-naïve chronic hepatitis B patients in Japan / F. Suzuki, T. Hosaka, Y. Suzuki [et al] // Journal of Gastroenterology. - 2019. - Vol. 54. - № 2. - P. 182-93.

165. Takata K. Horizontal transmission of hepatitis B virus genotype C among members of a wrestling club in Japan / K. Takata, E. Yamauchi, S. Shakado [et al] // The American Journal of Case Reports. - 2020. - Vol. 21. - №. - P. e925044-1-e925044-6.

166. Tan M. Estimating the proportion of people with chronic hepatitis B virus infection eligible for hepatitis B antiviral treatment worldwide: a systematic review and meta-analysis / M. Tan, A.S. Bhadoria, F. Cui [et al] // The lancet Gastroenterology & hepatology. - 2021. - Vol. 6. - № 2. - P. 106-19.

167. Tanga A.T. Sero-prevalence of hepatitis B virus and associated factors among pregnant women in Gambella hospital, South Western Ethiopia: facility based cross-sectional study / A.T. Tanga, M.A. Teshome, D. Hiko [et al] // BMC infectious diseases. -2019. - Vol. 19. - № 1. - P. 1-7.

168. Tenggara I.R. Treatment Response Monitoring of Chronic Hepatitis B Patients using Transient Elastography and Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index (APRI) / I.R. Tenggara, C.R.A. Lesmana, R.A. Gani // Acta Med Indones-Indones J Intern Med. - 2017. - Vol. 49. - № 3. - P. 220-6.

169. Terrault N.A. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance / N.A. Terrault, A.S. Lok, B.J. McMahon [et al] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - № 4. - P. 1560-99.

170. Thimme R. Dissecting the divergent effects of interferon-alpha on immune cells: time to rethink combination therapy in chronic hepatitis B? / R. Thimme, M. Dandri // Journal of hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 2. - P. 205-9.

171. Tobe K. Horizontal transmission of hepatitis B virus among players of an American football team / K. Tobe, K. Matsuura, T. Ogura [et al] // Archives of internal medicine. - 2000. - Vol. 160. - № 16. - P. 2541-5.

172. Tout I. Perspectives on stopping nucleos(t)ide analogues therapy in patients with chronic hepatitis B / I. Tout, P. Lampertico, T. Berg [et al] // Antiviral Research. - 2021.

- Vol. 185. - P. 104992.

173. Tseng T.-N. Incidence and factors associated with HBV relapse after cessation of entecavir or tenofovir in patients with HBsAg below 100 IU/mL / T.-N. Tseng, T.-H. Hu, J.-H. Wang [et al] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18. - № 12.

- P. 2803-12. e2.

174. Tsukuda S. Hepatitis B virus biology and life cycle / S. Tsukuda, K. Watashi // Antiviral research. - 2020. - Vol. 182. - P. 104925.

175. Vietnam Ministry of Health. Issuance of the national action plan for viral hepatitis prevention and management 2015-2019. - 793/QD-BYT, 2015.

176. Vo T.T. Association between hepatitis B surface antigen levels and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B infection: systematic review and meta-analysis / T.T. Vo, K. Poovorawan, P. Charoen [et al] // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. - 2019. - Vol. 20. - № 8. - P. 2239-46.

177. Wang C. The relationship between hepatitis B virus serum DNA, RNA and quantitative hepatitis B surface antigen, and the predictive value for mother-to-child transmission: an observational cohort study / C. Wang, Y.C. Pan, Z.F. Jia [et al] // BJOG:

An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2022. - Vol. 129. - № 2. - P. 2417.

178. Wang C.-C. Assessing the durability of entecavir-treated hepatitis B using quantitative HBsAg / C.-C. Wang, K.-C. Tseng, T.-Y. Hsieh [et al] // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2016. - Vol. 111. - № 9. - P. 1286-94.

179. Wang C.C. The role of hepatitis B surface antigen in Nucleos(t)ide analogue cessation among Asian chronic hepatitis B patients: friend or foe? / C.C. Wang, J.H. Kao // Hepatology. - 2019. - Vol. 69. - № 4. - P. 1843.

180. World Health Organization. Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016-2021. Towards ending viral hepatitis [Electronic resource]. - URL: https://www.who.int/publications/i/item/WH0-HIV-2016.06.

181. World Health Organization. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021 [Electronic resource]. - URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240027077.

182. World Health Organization. Guidelines for the prevention care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection [Electronic resource]. - URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789241549059

183. World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet [Electronic resource]. -URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.

184. World Health Organization. Hepatitis data and statistics in the Western Pacific [Electronic resource]. - URL: https://www.who.int/westernpacific/health-topics/hepatitis/regional-hepatitis-data.

185. Wose Kinge C.N. In vitro systems for studying different genotypes/sub-genotypes of hepatitis B virus: Strengths and limitations / C.N. Wose Kinge, N.H. Bhoola, A. Kramvis // Viruses. - 2020. - Vol. 12. - № 3. - P. 353.

186. Wu Q. Presence of intact hepatitis B virions in exosomes / Q. Wu, M. Glitscher, S. Tonnemacher [et al] // Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. - 2023. - Vol. 15. - № 1. - P. 237-59.

187. Wu S.-D. Longitudinal monitoring of liver fibrosis status by transient elastography in chronic hepatitis B patients during long-term entecavir treatment / S.-D. Wu, L.-L. Liu, J.-L. Cheng [et al] // Clinical and Experimental Medicine. - 2018. - Vol. 18. - P. 433-43.

188. Xia Z. Effects of dyslipidemia on E antigen seroconversion of patients with chronic hepatitis B treated by nucleoside (acid) analogs / Z. Xia, J. Zheng, L. Zheng [et al] // Lipids in Health and Disease. - 2021. - Vol. 20. - № 1. - P. 1-10.

189. Xiao G. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis-4 index for detecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systemic review and meta-analysis / G. Xiao, J. Yang, L. Yan // Hepatology. - 2015. - Vol. 61. - № 1. - P. 292-302.

190. Xu W. Non-invasive Assessment of Liver Fibrosis Regression in Patients with Chronic Hepatitis B: A Retrospective Cohort Study / W. Xu, Q. Hu, C. Chen [et al] // Infectious Diseases and Therapy. - 2023. - Vol. 12 - №. 2 - P. 487-498.

191. Yamani L.N. Prevalence and genotype distribution of hepatitis B virus among migrant workers in Lombok Island, Indonesia / L.N. Yamani, E. Triani, M. Amin [et al] // Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. - 2020. - Vol. 13. - № 1. - P. 8-16.

192. Yao C.-C. Incidence and predictors of HBV relapse after cessation of nucleoside analogues in HBeAg-negative patients with HBsAg< 200 IU/mL / C.-C. Yao, C.-H. Hung, T.-H. Hu [et al] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 1-9.

193. Zeng J. Dynamic changes in liver stiffness measured by transient elastography predict clinical outcomes among patients with chronic hepatitis B / J. Zeng, S. Cai, J. Liu [et al] // Journal of Ultrasound in Medicine. - 2017. - Vol. 36. - № 2. - P. 261-8.

194. Zhang S. Adverse Effect of Nonalcoholic Fatty Liver Disease on the Therapeutic Response in Patients with Chronic Hepatitis B / S. Zhang, X. Zhang, H. Jin [et al] // Journal of Clinical and Translational Hepatology. - 2023. - Vol. 11. - № 1. - P. 67-75.

195. Zheng Q. Systematic review with meta-analysis: prevalence of hepatic steatosis, fibrosis and associated factors in chronic hepatitis B / Q. Zheng, B. Zou, Y. Wu [et al] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - Vol. 54. - № 9. - P. 1100-9.

196. Zoulim F. Current treatments for chronic hepatitis B virus infections / F. Zoulim, F. Lebosse, M. Levrero // Current opinion in Virology. - 2016. - Vol. 18. - №. - P. 109-16.

143

Благодарности

Выражаю глубокую и искреннюю признательность моему научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору Ильченко Людмиле Юрьевне, профессору кафедры госпитальной терапии имени академика Г.И. Сторожакова лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ имени Н.И. Пирогова» за важнейшие советы и помощь на всех этапах выполнения диссертации.

Искренне благодарю моего научного консультанта, доктора биологических наук, профессора РАН Кюрегяна Карена Кареновича, заведующего лабораторией молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов ФБУН «Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора» за помощь в планировании, выполнении настоящего исследования и значимые замечания при подготовке публикаций.

Выражаю благодарность кандидату медицинских наук Мельниковой Любови Ивановне, руководителю Центра диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов ФГБУЗ «Клиническая больница № 85 ФМБА» за предоставление возможности набора и обследовании пациентов, значимые замечания и помощь при выполнении диссертации.