Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита B: эффективная терапия и профилактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Захаров Константин Анатольевич

• Захаров Константин Анатольевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Захаров Константин Анатольевич

CПИCOK COKPAЩEHИЙ

BBEДEHИE

Aктуaльнocть проблемы

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация работы

Личный вклад автора в проведенное исследование

Структура и объем диссертации

ГЛABA 1 XPOHИЧECKИЙ BИPУCHЫЙ ГEПATИT B B ПEPИOД ЭЛИMИHAЦИИ BИPУCHЫX ГEПATИTOB: ПEPВИЧHAЯ И BTOPИЧHAЯ ПPOФИЛAKTИKA (OБЗOP ЛИTEPATУPЫ)

1.1 Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита В как профилактика развития цирроза печени и гепатокарциномы и распространения инфекции

1.2 Программы вакцинации и иммунобиологические средства

ГЛABA 2 MATEPИAЛЫ И METOДЫ

2.1 Общая характеристика пaциeнтoв

2.2 Клинико-лабораторное обследование

2.3 Инструментальное обследование

2.4 Использованные лекарственные препараты

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В

3.1 Анализ частоты выявления маркеров ВГВ у пациентов дневного стационара

3.2 Анализ гендерно-возрастных характеристик пациентов с ХВГВ

3.3 Анализ клинико-лабораторных данных пациентов с ХВГВ

3.4 Анализ результатов инструментального обследования пациентов с ХВГВ

ГЛАВА 4 ДОЛГОСРОЧНАЯ ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО

ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

4.1 Общая характеристика пациентов на старте ПВТ

4.2 Анализ лабораторно-инструментальных показателей пациентов во время долгосрочной ПВТ

4.3 Анализ лабораторно-инструментальных показателей пациентов, завершивших ПВТ

ГЛАВА 5 ЭФФЕКТИВНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ГЕПАТИТА В ВАЦИНОЙ,

СОДЕРЖАЩЕЙ ТРИ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКА ОБОЛОЧКИ ВИРУСА

ГЕПАТИТА В - МАЛЫЙ АНТИГЕН S, СРЕДНИЙ PRE-S2 И БОЛЬШОЙ

PRE-S

5.1 Общая характеристика добровольцев перед началом применения вакцин

5.2 Анализ показателей сероконверсии

5.3 Анализ показателей серопротекции

5.4 Анализ концентраций антител после применения вакцин

5.5 Анализ данных по безопасности вакцин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................l05

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ВГ - вирусный гепатит

ВГН - верхняя граница нормы

ВГВ - вирус гепатита В

ВГО - вирус гепатита дельта

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВН - вирусная нагрузка

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГГТП - гaммa-глютaмилтрaнcпeптидaзa

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГГВ - иммуноглобулин против гепатита В

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

МЕ - международная единица

МРТ - магнитно-резонансная томография

НА - нуклеот(з)идные аналоги

НГН - нижняя граница нормы

НЯ - нежелательное явление

ОГВ - острый гепатит В

ПВТ - противовирусная терапия

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СЗФО - Северо-Западный федеральный округ

СНЯ - серьезное нежелательное явление

СО - стандартное отклонение

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

XBr - хронический вирусный гепатит

ХВГВ - хронический вирусный гепатит B

XBrC - хронический вирусный гепатит C

ЩФ - щелочная фосфатаза

AASLD - Amеriсаn Assоciatiоn for Шу Study оf L^r Disеаsеs

ANOVA - Analysis Of Variance

APASL - Asiаn-Расifiс Assосiаtiоn for Ше Study оf thе L^r

cccDNA - covalently closed circular DNA

HBV - Hepaptitis B Virus

HCV - Hepatitis C virus

EASL - Ешюреад Assоciаtiоn for Ше Study оf thе Livеr

F - степень фиброза по шкале МЕТ A VIR

W - неделя противовирусной терапии

WHA - Wоrld Неа!Ш Assеmbly

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита B: эффективная терапия и профилактика»

Актуальность проблемы

В настоящее время хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) по-прежнему является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире, а его лидирующая роль в качестве основной причины смерти среди пациентов с заболеваниями печени не вызывает сомнения [167]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно в результате исходов ХВГВ - цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы - умирает 686 000 человек [135, 167].

Следует отметить, что благодаря широкому охвату вакцинацией детей и ежегодному увеличению охвата иммунизацией взрослого населения [40], заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) в Российской Федерации (РФ) продолжает снижаться. В 2016 году показатель заболеваемости ОГВ впервые за всю историю статистического наблюдения составил менее 1,0 на 100 тыс. населения, в том числе и в Северо-Западном федеральном округе (СЗФО) [11].

Несмотря на это, заболеваемость ХВГВ в РФ в последние годы остается стабильной и не превышает 11,0 на 100 тысяч населения в год. Вместе с тем, кумулятивное число больных ХВГВ постоянно растет из года в год, достигнув к 2016 году 241673 случаев [11].

Это во многом связано с тем, что инфицированные вирусом гепатита В (ВГВ, НВУ) являются источником инфекции, а программа вакцинации не охватывает население страны полностью, либо она не является в достаточной степени эффективной для всех прививаемых лиц по тем или иным причинам.

В то же время, в резолюциях WHA 63.18 и WHA 67.6 Всемирной ассамблеи здравоохранения подтверждается, что вирусные гепатиты являются глобальной проблемой здравоохранения [145,146], а глобальная стратегия ВОЗ подразумевает их элиминацию к 2030 году [86, 168].

Известно, что по мнению большинства специалистов, элиминация может быть достигнута при одновременном отсутствии условий, способствующих

реализации механизма передачи возбудителя и формированию невосприимчивости населения к возбудителю вследствие проводимой специфической иммунопрофилактики.

Таким образом, разработка эффективных методов, как терапии, так и профилактики, является актуальной современной задачей, стоящей перед здравоохранением всех стран мира, в том числе и РФ.

Степень разработанности темы исследования

Говоря о современной терапии, следует отметить, что последнее десятилетие ознаменовалось новой терапевтической стратегией. В настоящее время эксперты ВОЗ и Европейской ассоциации по изучению болезней печени рекомендуют применение пероральных препаратов, относящихся к группе нуклеот(з)идных аналогов (НА) [84, 85, 170].

Несмотря на все преимущества, к одному из серьезных недостатков терапии НА относится неопределенность оптимальной длительности курса лечения у НВеАg-негативных пациентов, исходя из чего общепринятым мнением на настоящий момент является необходимость проведения долговременной терапии, в большинстве случаев, пожизненной [3, 85, 170]. С другой стороны, это может привести к другой проблеме, возникающей на фоне длительной противовирусной терапии (ПВТ) - развитию мутаций ВГВ и, как следствие, лекарственной резистентности [60, 184].

К сожалению, в настоящее время общепринятых критериев остановки терапии не существует, за исключением, пожалуй, клиренса HBsAg, вероятность которого составляет лишь несколько процентов [67, 85]. Именно поэтому необходим поиск достоверных предикторов, которые смогут спрогнозировать течение заболевания после прекращения терапии.

Возвращаясь к вопросам профилактики, стоит сказать, что возможность элиминации рассматривается главным образом для инфекций, контролируемых средствами специфической иммунопрофилактики, в частности для заболеваний, вызываемых ВГВ.

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику рекомбинантных вакцин против ВГВ второго поколения, они оказались не лишены ряда недостатков.

Традиционные рекомбинантные вакцины не содержат в своем составе доменов pre-S1 и pre-S2 поверхностного антигена, которые существенным образом влияют на иммуногенность и протективные свойства [95, 102, 128, 129, 142]. Вместе с тем известно, что домены pre-S1 и pre-S2 содержат антигенные детерминанты, специфичные к Т-лимфоцитам, что играет существенную роль в формировании адекватного иммунного ответа [127, 132].

Новая вакцина третьего поколения, содержащая в своем составе все три антигена, доказала свою эффективность и безопасность в ряде крупных исследований, проведенных с участием как детей, так и взрослых, в т.ч. в иммунокомпроментированных субпопуляциях [119, 129, 144, 149]. Однако, несмотря на широкое изучение эффективности вакцин второго и третьего поколений, исследований, в которых бы осуществлялась сравнительная оценка их иммуногенности после однократного или двукратного применения ранее не проводилось.

Цель исследования

Изучить клинико-лабораторные показатели пациентов с ХВГВ на фоне противовирусной терапии и после ее отмены, а также иммунологические характеристики вакцины третьего поколения для разработки эффективных схем терапии и профилактики.

Задачи исследования

1. На основании результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования больных ХВГВ, обратившихся для предоставления специализированной медицинской помощи в инфекционный стационар, определить долю пациентов, нуждающихся в проведении противовирусной терапии.

2. Оценить эффективность долгосрочной противовирусной терапии HBeAg-негативного ХВГВ с использованием нуклеот(з)идных аналогов.

3. Определить частоту развития рецидива ХВГВ после прекращения терапии и дать его клинико-лабораторную характеристику.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности вакцин против гепатита В второго и третьего поколения у взрослых лиц, ранее не получавших иммунобиологических средств его профилактики.

Научная новизна

Получены новые данные об объеме потребности в противовирусной терапии среди больных ХВГВ на основании углубленного клинико-лабораторного обследования, проведенного в рамках дневного стационара.

Дополнено представление об эффективности долгосрочной противовирусной терапии HBeAg-негативного ХВГВ с использованием нуклеот(з)идных аналогов.

Впервые определена частота и сроки развития рецидива после окончания противовирусной терапии при средней ее длительности 190 недель и дана его клинико-лабораторная характеристика.

Впервые проведена сравнительная оценка иммуногенности вакцин второго и третьего поколения после однократного или двукратного применения, а также определена их сравнительная эффективность и безопасность.

Теоретическая и практическая значимость работы

Обоснована необходимость углубленного обследования пациентов с ХВГВ в условиях дневного стационара с целью рационального планирования и проведения противовирусной терапии.

Определены сроки развития рецидива ХВГВ, развившегося после прекращения противовирусной терапии с использованием нуклеот(з)идных аналогов и охарактеризовано его клиническое течение.

Показано преимущество использования вакцины третьего поколения против гепатита В при иммунизации населения.

Результаты исследования используются в практической деятельности Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», Государственного казённого учреждения здравоохранения Ленинградской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Методы доказательной медицины являлись основой системного подхода с применением методологии специального научного познания. Продуктивно применены клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования состояния здоровья пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди пациентов с признаками хронического вирусного поражения печени, обратившихся для предоставления специализированной медицинской помощи в инфекционный стационар, удельный вес ХВГВ составляет 17,9%. Треть пациентов с ХВГВ нуждается в проведении противовирусной терапии.

2. Проводимая противовирусная терапия обладает высокой эффективностью в отношении подавления репликации ВГВ. Ранний вирусологический ответ достигнут у 93,0% пациентов, получавших энтекавир, и у 90,5% - телбивудин. Спустя 36 недель терапии вирусологический ответ достигнут у всех пациентов, получавших нуклеотидные аналоги. Долгосрочная

противовирусная терапия приводит к замедлению прогрессирования патологического процесса в печени в 85,7% случаев.

3. В случае прекращения противовирусной терапии рецидив заболевания развивается течение первых 6 месяцев в 89,7% случаев.

4. Показатели сероконверсии и серопротекции после однократного применения вакцин существенно различаются. Вакцина третьего поколения обеспечивает образование более высокого уровня антител, возраст и вес вакцинируемого не оказывает влияния на эти показатели в отличие от вакцины второго поколения.

Степень достоверности и апробация работы

Дизайн исследования был разработан в соответствии с принципами доказательной медицины. Сформированные выборки обследованных пациентов были достаточного объема и репрезентативности. Применены современные клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования. Проведенный статистический анализ результатов позволил аргументировать положения, выводы и практические рекомендации.

Результаты диссертационного исследования были представлены на 16-ой Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы сoциaльнo-знaчимыx инфекционных и паразитарных заболеваний» (г. Петрозаводск, 17 - 18 мая 2017г.); XV Нaучнo-прaктичecкoй конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (г. Москва 3-4 октября 2017 г.); X Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы» (г. Москва, 26 - 28 февраля 2018г.); Межрегиональном Форуме специалистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии» с заседанием профильной комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по специальности инфекционные болезни (г. Санкт-Петербург, 25 - 26 апреля 2018 г.).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Тема диссертационного исследования, его основные идеи, цель и задачи были определены совместно с научным руководителем.

Отбор и формирование исследуемых групп пациентов и здоровых добровольцев, их клиническое обследование и наблюдение, ретроспективный анализ историй болезни проводились непосредственно автором работы. Обзор литературы, статистический анализ полученных результатов и их графическое представление, публикации по теме исследования, а также написание диссертации выполнены диссертантом самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 1 29 страницах машинописного набора, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка использованной литературы, включающего 185 источников, в т.ч. 61 отечественных и 124 иностранных. Работа содержит 20 таблиц и 16 рисунков.

ГЛАВА 1 ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ B B ПЕРИОД ЭЛИМИНАЦИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ: ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Парентеральные вирусные гепатиты (гепатит В и гепатит С) в начале XXI века были расценены мировым сообществом как угроза населению планеты [35, 47]. В связи с чем, в одну из целей обеспечения устойчивого развития человечества в текущем веке, посвященную борьбе с инфекционными заболеваниями, наряду с ВИЧ/СПИД и малярией, были включены вирусные гепатиты [47].

В резолюциях, принятых на Всемирной ассамблее здравоохранения — высшем органе ВОЗ, отвечающем за принятие решений — в 2010 и 2014 годах (WHA 63.18 и WHA 67.6 соответственно) подтверждается, что вирусные гепатиты являются глобальной проблемой здравоохранения [145, 146]. Резолюции явились призывом к ВОЗ и странам, являющимся членами Организации Объединенных Наций, к принятию незамедлительных мер по борьбе с глобальной пандемией вирусных гепатитов, в первую очередь обусловленной вирусами гепатита C (ВГС, HCV) и В. В сентябре 2014 г. в ответ на резолюцию WHA 67.6 секретариат разработал глобальную стратегию сектора здравоохранения, конечная цель которой включает обеспечение борьбы с вирусными гепатитами и достижение к 2030 г. их элиминации [13, 47, 86, 166].

В соответствии с определением ВОЗ, элиминация [Elimination of disease, элиминация болезни] подразумевает исчезновение случаев заболевания на большой территории в результате прекращения передачи возбудителя инфекции, когда она не возобновляется при появлении завозного случая без проведения дополнительных противоэпидемических мероприятий [12, 36].

По мнению большинства специалистов, прежде всего эпидемиологов, элиминация может быть достигнута при наличии определенных предпосылок:

1. отсутствие условий, способствующих реализации механизма передачи возбудителя;

2. невосприимчивость населения к возбудителю вследствие вакцинации.

В настоящее время возможность элиминации рассматривается главным образом для инфекций, контролируемых средствами специфической иммунопрофилактики. Еще в 1998 г. на конференции Global Disease Elimination and Eradication as Public Health Strategies список заболеваний - «кандидатов для элиминации и эрадикации» был пополнен гепатитом В [165].

Безусловно, более вероятно достичь элиминации инфекций, протекающих в клинически выраженных, манифестированных формах, поскольку возможен мониторинг заболеваемости, которой, фактически соответствует уровень распространенности инфекции. Тогда как латентные, в большинстве случаев бессимптомные инфекции, являются наиболее трудными для элиминации и тем более для эрадикации.

Элиминация инфекционного заболевания возможна с помощью разных методов, направленных на разрыв эпидемической цепочки [36, 49, 68]. Инфекционная болезнь может быть элиминирована, если она относится к антропонозам, возбудитель которой передается только от человека к человеку и не имеет резервуара в окружающей среде. ВГВ считается строго антропонозной инфекцией, сохранение вируса обусловлено его циркуляцией только в человеческой популяции. Кроме того, возбудитель не должен, по крайней мере, резко менять свои антигенные свойства, что делало бы соответствующую вакцину малоэффективной [36, 39, 49].

Известно, что HBV-инфекция может протекать в различных вариантах: от острого гепатита до хронического с исходом в цирроз печени и/или гепатокарциному [5, 25, 31, 32, 41, 140, 158, 162].

Несмотря на наличие эффективных вакцин, используемых более трех десятилетий, по оценочным данным ВОЗ в мире в настоящее время насчитывается более 240 миллионов человек, хронически инфицированных ВГВ, из которых свыше 15 миллионов проживают в Европейском регионе ВОЗ [66, 82, 167]. Ежегодно от заболеваний печени, вызванных ВГВ, умирает около 680 000 пациентов [135, 143, 167].

В РФ заболеваемость ХВГВ по-прежнему остается относительно высокой и, например, составила в 2016 году 10,1 случаев на 100 000 населения [11] и 9,61 случаев на 100 000 населения в 2017 году. Данный факт может быть обусловлен тем, что инфицированные являются источником заболевания, а программа вакцинации не охватывает всё население страны по различным причинам.

Учитывая массовость и тяжесть течения заболевания, острая и хроническая ИБУ-инфекция, в РФ в 2004 году была внесена в перечень социально-значимых заболеваний и перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих, что свидетельствует об актуальности рассматриваемого вопроса и необходимости его решения на государственном уровне [10, 46].

Как сказано выше, ключевая роль в контроле распространенности гепатита В принадлежит вакцинации. По мнению специалистов, стратегия первичной профилактики заражения ВГВ должна заключаться, прежде всего, в иммунизации новорожденных от инфицированных матерей, а также подростков [6, 7, 48, 57]

Проведение активных мероприятий по выявлению и санации источников инфекции - основное направление вторичной профилактики на современном этапе развития эпидемического процесса этой инфекции [61]. Кроме того, необходимо проводить их вакцинацию, что является важным шагом на пути к элиминации ВГВ [55, 57, 82, 130, 159].

Вторичная профилактика включает активное выявление больных ХВГВ, вирусоносителей и их лечение.

Чтобы достичь элиминации ВГВ, необходимо проводить работу во всех направлениях - повышать осведомленность, расширять диагностические и основные лечебные мероприятия, включая всеобщую вакцинацию, повышение безопасности при выполнении инъекций, проверку донорской крови и лечение больных ХВГВ. Любое мероприятие, направленное против ВГВ, является шагом на пути к его элиминации [35, 37, 44, 68, 78, 82, 130, 148, 163].

1.1 Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита В как профилактика развития цирроза печени и гепатокарциномы и распространения инфекции

Благодаря прогрессу в разработке и внедрении в клиническую практику терапевтических препаратов для ХВГВ, который произошел в последнее десятилетие, появилась возможность эффективного контроля естественного течения хронической ВГВ-инфекции путем подавления репликации вируса, что приводит к снижению заболеваемости и смертности, связанной с ВГВ.

В настоящее время все инфицированные ВГВ являются кандидатами для проведения противовирусной терапии, вопрос только в том, когда должно быть начато противовирусное лечение, чтобы оно было эффективным с медицинской и экономической точек зрения [24, 85, 117, 147, 157].

Первый опыт этиотропной терапии ХВГВ с использованием препаратов интерферона-альфа был получен еще 80-х годах прошлого века. Начиная с 2003г. на смену «коротким» интерферонам пришли пролонгированные препараты, более удобные в использовании, эффективность которых была значительно выше. Противовирусная и антифибротическая эффективность, особенно пролонгированных форм интерферонов, доказана в клинических исследованиях различного уровня и хорошо известна врачам практического здравоохранения [11]. Однако эффективность интерферонсодержащих схем, как показано результатами международных клинических исследований, относительно низкая. Вирусологический ответ при использовании в терапии HBeAg-негативного ХВГВ препаратов пролонгированного интерферона составляет 25% - 40%, а у HBeAg-позитивных - 30%. [69, 97, 121, 139]. Кроме того, использование интерферонов ограничено молекулярно-генетическим разнообразием ВГВ. В большинстве случаев в РФ и СЗФО ХВГВ вызван ВГВ генотипа D, тогда как доказана эффективность интерферонотерапии у пациентов, инфицированных ВГВ генотипа А [18, 58].

Кроме того, возможность их использования ограничена противопоказаниями к назначению препаратов перед стартом терапии и

развитием нежелательных явлений на фоне терапии. Известно, что терапия интерферонами приводит к развитию гематологических осложнений, что требует, как снижения дозы, так и сокращения ее продолжительности.

Последнее десятилетие ознаменовалось новой терапевтической стратегией, а именно - отказом от использования препаратов интерферона-альфа. К настоящему моменту в РФ для терапии ХВГВ зарегистрированы четыре препарата, три из которых относятся к аналогам нуклеозидов (ламивудин, телбивудин и энтекавир) и один - к аналогам нуклеотидов (тенофовир). Препаратами первого ряда признаны энтекавир и тенофовир, которые характеризуются наиболее выраженным противовирусным действием и минимальным риском развития резистентных к лечению штаммов ВГВ [21, 51, 153].

Высокая эффективность энтекавира и тенофовира доказана в широкомасштабных международных клинических исследованиях, это позволило рекомендовать их включение в рекомендации Европейской, Американской и Азиатско-Тихоокеанской ассоциаций по изучению печени (БАБЬ, ААБЬЭ, АРАБЬ) в качестве препаратов «первой линии» [84, 85, 147, 157].

Данные, полученные в многоцентровых международных рандомизированных исследованиях, безусловно, дают информацию об эффективности и безопасности препаратов, однако имеют ограничения, обусловленные строгим отбором пациентов. В этой связи большое значение имеет анализ результатов использования препаратов в «реальной» (повседневной) клинической практике. К настоящему времени за 10-летний период после регистрации препаратов последнего поколения, входящих в группу НА, накоплен большой опыт их использования в реальной клинической практике в различных странах мира, включая Россию [1, 2, 16, 19, 23, 29, 33, 34, 38].

В трех клиниках, профилированных по ведению пациентов с ХВГВ в период с 2005 г. по 2012 г. в терапию были включены 557 пациентов, из которых 443 - получали энтекавир и 114 - тенофовир. Через 24 недели терапии (первичный вирусологический ответ) число пациентов, у которых получен

вирусологический ответ было сопоставимым (87,7% и 87,0%, соответственно). Неудачи в терапии были связаны с несоблюдением пациентами рекомендаций врача по приему препаратов [91]. В публикациях авторов из других стран представлены данные, подтверждающие высокую эффективность терапии с использованием HA [73, 91, 94, 96, 137].

В результате трехлетней и пятилетней терапии у HBeAg-позитивных пациентов с использованием тенофовира клиренс HBsAg произошел в 8% и 10% случаев соответственно. За указанные периоды сероконверсия произошла в 6 -7% и 10% случаев. Ни у одного из HBeAg-негативных пациентов не наблюдался клиренс HBsAg за три года терапии и только у одного - по окончании пяти лет [94].

Клинический опыт российских специалистов подтвердил результаты, полученные в зарубежных клинических исследованиях, и показал противовирусную эффективность препарата энтекавир в 95 % случаев при терапии HBeAg-негативного ХВГВ к 12 неделе терапии, который сохранялся далее в течение 52 - 104 недель [59, 60]. Другими авторами продемонстрировано, что препарат энтекавир сохраняет свою эффективность на протяжении всего периода терапии и позволяет поддерживать неопределяемый уровень вируса у 95 % пациентов в течение 5-летней терапии [26].

Установлено, что на фоне долгосрочной терапии HA происходит нормализация цитолитической активности, обратное развитие фиброза печени и снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [15, 73, 96, 123, 138, 151, 177]. В одном из исследований подтверждение регресса фиброза было подтверждено при морфологическом исследовании биоптатов печени 348 пациентов, включенных в клиническое исследование. Пункционную биопсию печени проводили дважды: перед стартом терапии и через 240 недель. В 87% случаев диагностировано гистологическое улучшение, причем в 51% -документирован регресс фиброза (p<0,0001). Среди 96 (28%) пациентов с циррозом печени (Ishak score 5 или 6), выявленном на старте терапии, у 71 (74%) цирроза выявлено не было в конце исследования, в то время как у трех из 252

пациентов без цирроза печени было выявлено прогрессирование заболевания до цирроза через 5 лет (р<0,0001) [123].

Важнейшим преимуществом НА в сравнении с интерферонами является возможность их использования у пациента с выраженным фиброзом печени, включая декомпенсированные циррозы и реинфекцию после трансплантации печени [24, 84, 85, 157, 170].

НА могут блокировать репликацию вируса и образование новой ковалентно-замкнутой кольцевой ДНК (сссВКА), однако они не оказывают влияние на уже существующую cccDNA, что и является ключом к дальнейшей персистенции и реактивации вируса после прекращения терапии [106, 161, 178, 183]. В данном случае терапия относится к профилактическим мероприятиям, позволяющим замедлить прогрессирование патологического процесса в печени, и, следовательно, предотвратить развитие цирроза печени, декомпенсации и последующей малигнизации с образованием гепатокарциномы [5, 151]. Современная ПВТ направлена на постоянное подавление репликации вируса, а не на его элиминацию [42, 141, 160, 164], что сформулировано и в самой цели терапии.

К одному из недостатков терапии с использованием НА относится неопределенность оптимальной длительности курса терапии у НВеАg-негативных пациентов. Общепринятым мнением является необходимость проведения долговременной терапии, преимущественно пожизненной [24, 84, 85, 157, 170].

К ее недостаткам также можно отнести высокую стоимость, развитие нежелательных явлений, риск развития мутаций ВГВ, приводящие к лекарственной резистентности и/или отказ пациентов от длительной терапии [100, 182]. Поэтому в литературе последних лет широко обсуждается вопрос о возможности прекращения терапии и определении времени, когда это можно сделать [64, 107, 136].

Известно несколько подходов к определению возможного момента «стоп-терапии», у каждого из которых есть свои достоинства и недостатки [107].

При лечении ИБеЛ§-положительных больных ХВГВ общепринятой надежной «конечной точкой» терапии принято считать сероконверсию HBeAg -ИБеЛЬ с последующей консолидирующей терапией в течение последующих шести месяцев [85, 117, 157, 170].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захаров Константин Анатольевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д.Т. Безопасность длительной терапии тенофовиром у больных хроническим гепатитом В / Д.Т. Абдурахманов, С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23. - № 2. - С. 20-25.

2. Абдурахманов, Д.Т. Выбор аналога нуклеоз(т)идов для лечения хронического гепатита В / Д.Т. Абдурахманов, С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23. - № 1. - С. 10-16.

3. Абдурахманов, Д.Т. Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровое рандомизированное исследование и реальная клиническая практика / Д.Т. Абдурахманов, А.В. Отрашевская // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86. - № 11. - С. 100-104.

4. Асатрян, М.Н. Прогнозирование процессов распространения вирусного гепатита В на основе специализированной компьютерной системы с применением ГИС-технологий [Электронный ресурс] / М.Н. Асатрян, Э.Р. Салман, Б.В. Боев // АгсК^е1^ - 2012. - № 1. - Режим доступа: https://www.esri-cis.ru/news/arcreview/detail.php?ID=6661 &8БСТЮК_ГО=221 (дата обращения: 23.10.2018).

5. Базин, И.С. Социально-экономическое бремя гепатоцеллюлярной карциномы в Российской Федерации / И.С. Базин, В.В. Омельяновский, И.С. Крысанов, О.И. Ивахненко // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 4. - С. 22-25.

6. Бектимиров, Т.А. Успехи и проблемы вакцинопрофилактики против гепатита В в мире/ Т.А. Бектимиров // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. - 2001. - № 3 (15). - С. 4-5.

7. Брико, Н.И. Оценка эффективности вакцинации: основные подходы и спорные вопросы / Н.И. Брико, Ю.В. Лобзин, А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, С.В. Ильина, И.С. Королёва, С.М. Харит, С.В. Сидоренко, В.К. Таточенко, Н.А. Маянский, Т.В. Куличенко, Р.В. Полибин, А.У. Сабитов,

О.П. Ковтун, В.В. Романенко // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т. 11. - № 4. - С. 8-15.

8. Бююль, А. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер с нем./ А. Бююль, П. Цефель. - СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2005. - 608 с.

9. Вакцины и вакцинация. Национальное руководство. / Под ред. В.В. Зверева, Р.М. Хаитова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 640 с.

10. Викулов, Г.Х. Медико-социальные и экономические аспекты гепатита В в Российской Федерации // Фарматека. - 2011. - № 5. - С. 21-26.

11. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 10 выпуск. / Под ред. В.И. Покровского, А.А. Тотоляна. - СПб. : ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2016. -152 с.

12. ВОЗ. Англо-русский глоссарий основных терминов по вакцинологии и иммунизации [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.euro.who.int/ data/assets/pdf file/0013/102172/E92773.pdf (дата обращения: 23.10.2018).

13. ВОЗ. Европейское региональное бюро. План действия сектора здравоохранения по борьбе с вирусными гепатитами в Европейском регионе ВОЗ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www.euro .who .int/ru/publications/abstracts/action-plan-for-the-health-sector-response-to-viral-hepatitis-in-the-who-european-region-2017 (дата обращения: 23.10.2018).

14. ВОЗ. Информационный бюллетень: Гепатит В. Апрель, 2017 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/ru/ (дата обращения: 23.10.2018).

15. Вознесенский, С.Л. Уровень активности аланинаминотрансферазы и его клиническое значение у больных хроническим гепатитом В / С.Л. Вознесенский, Г.М. Кожевникова, В.П. Голуб // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2017. - № 1. - С. 29-33.

16. Воробьев, П.А. Сравнительная оценка клинико-экономической эффективности различных вариантов противовирусной терапии хронического гепатита «В» в Российской Федерации / П.А. Воробьев, А.В. Лунева, О.О. Знойко, Л.С. Краснова, М.А. Холовня // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2013. - № 11-12. - С. 68-77.

17. Елагин, Р.И. Итоги и перспективы использования вакцины "Энджерикс В" для профилактики инфекции вирусом гепатита B [Электронный ресурс] / Р.И. Елагин // Consilium Medicum. - 2001. - 08. Приложение. - Режим доступа: https://con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-08-2001— %D0%9F%D0%A0%D0%98%D0%9B%D0%9E%D0%96%D0%95%D0%9D% D0%98%D0%95/itogi_i_perspektivy_ispolzovaniya_vaktsiny_endzheriks_v_dly a_profilaktiki_infektsii_virusom_gepatita/ (дата обращения: 23.10.2018).

18. Елпаева, Е.А. Генотипическая характеристика вируса гепатита В у хронически инфицированных больных / Е.А. Елпаева, Е.А. Порецкова, М.А. Писарева, А.Ю. Ковеленов, И.С. Аликян, Р.Б. Гальбрайх, М.П. Грудинин, Е.В. Эсауленко // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. -2009. - № 15. - С. 55-58.

19. Ефремова, О.С. Применение нуклеотидного аналога телбивудина в лечении хронического гепатита В / О.С. Ефремова, С.Л. Вознесенский, Г.М. Кожевникова // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9. - № 3. - С. 63-67.

20. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.К. Козлов. - СПб. : Фолиант, 2011. - 304 с.

21. Жданов, К.В. С чего начинать лечение хронического гепатита В / К.В. Жданов// Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - Т. 21. - № 1. - С. 5-10.

22. Жданов, К.В. Случай сероконверсии по HBSAG у пациента с HBEAG-негативным хроническим гепатитом В на фоне противовирусной терапии пегилированным интерфероном а-2А / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, К.В.

Козлов, С.С. Жабров, А.В. Шекуров, А.В. Наговицын, А.В. Мишин, Е.В. Яковлева // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 6. - № 2. - С. 83-86.

23. Жданов, К.В. Современные представления о стартовой терапии хронического гепатита В / К.В. Жданов, Д.А. Гусев // Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11. - № 4. - С. 28-36.

24. Ивашкин, В.Т. Диагностика и лечение гепатита В у взрослых: консенсус экспертов / В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, М.В. Маевская, О.О. Знойко, К.Р. Дудина, Г.Н. Кареткина, Е.А. Климова, С.Л. Максимов, Ю.В. Мартынов, И.В. Шестакова, И.В. Маев, Ч.С. Павлов, Е.А. Федосьина, А.О. Буеверов, Дж.Т. Абдурахманов, Н.А. Малышев, И.Г. Никитин, Я.Г. Мойсюк, Г.М. Кожевникова, К.В. Жданов, А.Г. Рахманова, В.П. Чуланов, И.В. Шахгильдян, В.Е. Сюткин, П.О. Богомолов // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2013. - № 4. - С. 74-102.

25. Ивашкин, В.Т. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы / В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.В. Маевская, И.А. Соколина, Е.Н. Герман, М.В. Бундина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19. - № 1. - С. 4-15.

26. Исаков, В.А. Эффективность длительного лечения хронического гепатита В энтекавиром / В.А. Исаков, Т.Р. Селиверстова // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. - 2011. - Т. 4. - № 1. - С. 4-6.

27. Клушкина, В.В. Влияние массовой вакцинации против гепатита В на заболеваемость гепатита В, распространенность вируса гепатита В и на циркуляцию вариантов вируса гепатита В с мутациями «вакцинного бегства» / В.В. Клушкина, К.К. Кюрегян, Т.В.Кожанова, О.В. Исаева, М.И. Михайлов // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. - 2016. - Т. 30. -№1. - С.109 - 110.

28. Клушкина, В.В. Оценка влияния вакцинации против гепатита В в Российской Федерации / В.В. Клушкина, Т.В. Кожанова, П.Г. Бажанова О.Е. Попова, Л.Ю. Ильченко, К.К. Кюрегян, М.И. Михайлов // Журнал

микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2012. - № 5. - С. 4248.

29. Коваленко, А.П. Анализ эффективности и безопасности разных видов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом В / А.П. Коваленко, О.А. Пшенецкая // Фундаментальной медицины и биологии. -

2014. - № 2. - С. 56-60.

30. Кожанова, Т.В. Оценка иммунологической эффективности массовой вакцинации против гепатита В / Т.В. Кожанова, В.В. Клушкина, И.В. Гордейчук, К.К. Кюрегян, М.И. Михайлов // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. - 2014. - Т. 28. - № 1. - С. 16-25.

31. Кожевникова, Г.М. Тактика обследования HBsAg-позитивных лиц / Г.М. Кожевникова, С.Л. Вознесенский, О.С. Ефремова, В.П. Чуланов, С.В. Сметанина // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - № 1. - С. 19-23.

32. Лобзин, Ю.В. Вирусные поражения печени: от болезни Боткина до современной инфекционной гепатологии / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов // Медицинский академический журнал. - 2012. - Т. 12. - № 2. - С. 7-18.

33. Мамонова, Н.А. Эффективность энтекавира у ламивудин-рефрактерных больных хроническим гепатитом В при раннем переключении с ламивудина на энтекавир: предварительный анализ результатов трехлетнего исследования / Н.А. Мамонова, Г.В. Сухарева, В.П. Чуланов, И.В. Карандашова, Е.Б. Лебедева, Н.Н. Пименов // Инфекционные болезни. -

2015. -Т. 12. - № 1. - С. 81-86.

34. Мельникова, Л.И. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом В в условиях амбулаторно-поликлинической службы / Л.И. Мельникова, Л.Ю. Ильченко // Альманах клинической медицины. - 2015. -Т. 40. - С. 90-100.

35. Михайлов, М.И. Эпидемиология вирусных гепатитов / М.И. Михайлов, Е.Ю. Малинникова, И.А. Потемкин, Т.В. Кожанова, О.В. Исаева, Л.Ю.

Ильченко, К.К. Кюрегян // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - № 1. - С. 78-85.

36. Морозов, Е.Н. О концепции ликвидации инфекционных заболеваний / Е.Н. Морозов, С.К. Литвинов, Е.Н. Жиренкина // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2016. - Т. 21. № 2. - С. 68-73.

37. Мукомолов, С.Л. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации в 1999-2009 // С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1. - № 3. -С. 255-262.

38. Мязин, Р.Г. Эффективная профилактика и лечение хронического гепатита В / Медицинский Совет. - 2017. - № 4. - С. 47-51.

39. О реализации Программы элиминации острого вирусного гепатита В на территориях Северо-Западного Федерального округа: информационно-методическое письмо. - СПб. : ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2016. - 12 с.

40. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. - 220 с.

41. Павлов, Ч.С. К вопросу о клиническом применении неинвазивной диагностики фиброза печени при хроническом гепатите В / Ч.С. Павлов, Е.А. Кузнецова, М.Ч. Семенистая, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2016. - Т. 26. - № 2. - С. 19-23.

42. Петерсен, Дж. Нужны ли нам новые аналоги нуклеозидов для лечения хронического гепатита В? / Дж. Петерсен // Journal of Hepatology. Русское издание. - 2015 - Т. 1. - № 2. - С. 11-12.

43. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 27.06.2001г. № 229 «О национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям» [Электронный ресурс] // Консультант плюс. - Режим доступа:

http://www.consultant.ru/document/Cons_doc_LAW_69771/ (дата обращения 25.10.2018).

44. Пименов, Н.П. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С / Н.Н. Пименов, А.В. Вдовин, С.В. Комарова, Н.А. Мамонова, В.П. Чуланов, В.И. Покровский // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85. - № 11. - С. 4-9.

45. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30 мая 2012 г. N 34 «О мероприятиях, направленных на ликвидацию ОГВ в Российской Федерации» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://base.garant.ru/70195482/ (дата обращения: 25.10.2018)

46. Постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 г. № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://base.garant.ru/12137881/ (дата обращения: 25.10.2018).

47. Резолюция Генеральной Ассамблеи Организации Объединенных Наций АЖЕ8/70/1, 2016 - Преобразование нашего мира: Повестка дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://www.un.org/ga/search/view_doc.asp?symbol=A/RES/70/1&Lang=E (дата обращения: 25.10.2018).

48. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В» (утверждены Постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 февраля 2008 г. N 14) [Электронный ресурс] // Российская газета - 2008. -Федеральный выпуск № 4631 (0). - Режим доступа: https://rg.ru/2008/04/05/gepatit-pravila-dok.html (дата обращения: 25.10.2018).

49. Таточенко, В.К. Актуальные проблемы иммунопрофилактики инфекционных болезней / В.К. Таточенко // РМЖ. - 2014. - Т. 22. - № 21. -С. 1490-1491.

50. Федеральный Закон Российской Федерации от 21 ноября 2011г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [федер. закон: принят Гос. Думой 1 ноября 2011 г.] [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=156793 (дата обращения: 25.10.2018).

51. Чуелов, С.Б. Этиотропная терапия вирусных гепатитов / С.Б. Чуелов, А.Л. Россина, В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. - 2017. - Т. 16. - № 3. - С. 3240.

52. Чуланов, В.П. Гепатит С стал излечим. Гепатит В - следующий? / В.П. Чуланов, А.П. Зуева, Д.С. Костюшев, С.А. Брезгин, Е.В. Волчкова, В.В. Малеев // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89. - № 11. - С. 4-13.

53. Чуланов, В.П. Современный взгляд на проблему выбора вакцины против гепатита В / В.П. Чуланов, Т.А. Семененнко, И.В. Карандашова, С.В. Комарова, Д.С. Костюшев, А.П. Суслов, Е.В. Волчкова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2017. - Т. 16. - № 4 (95). - С. 65-72.

54. Шахгильдян, И.В. Вакцинопрофилактика гепатита В в Российской Федерации. Итоги и перспективы в свете национального проекта «Здоровье» / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, В.А. Хухлович // Вакцинология. - 2012. - С. 106-107.

55. Шахгильдян, И.В. Характеристика хронических парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации. Обоснование необходимости и оценка эффективности вакцинации против гепатитов А и В больных хроническими заболеваниями печени / И.В. Шахгильдян, А.А. Ясинский, М.И. Михайлов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - Т. 2. - № 4. - С. 127-128.

56. Шулакова, Н.И. Иммунологическая эффективность массовой вакцинации против гепатита В в рамках реализации приоритетного национального проекта «здоровье» в отдельных регионах Российской Федерации / Н.И. Шулакова, И.Н. Лыткина, В.Г. Акимкин, О.Н. Ершова, И.В. Шахгильдян,

Л.Б. Кистенева, Л.Е. Кузина, О.П. Чернявская // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - Т. 20. - № 4. - С. 4-7.

57. Шилова, И. В. Оценка долгосрочной эффективности иммунизации против гепатита В в рамках Национального календаря прививок / И. В. Шилова, Л.Г. Горячева, С.М. Харит, А.С. Драп, М.А. Окунева // Детские инфекции. -2017. - Т. 16. - № 4. - С. 49-51.

58. Эсауленко, Е.В. Вирусная нагрузка при хроническом гепатите В: корреляции с лабораторно-морфологическими показателями / Е.В. Эсауленко, О.Е. Никитина, Е.А. Порецкова, М.М. Писарева // Журнал инфектологии. - 2012. -Т. 4. - № 2. - С. 67-72.

59. Эсауленко, Е.В. Опыт применения препарата Энтекавир в терапии хронического гепатита В / Е.В. Эсауленко, И.С. Аликян, О.Ю. Емельянова, Т.А. Стасишкис, А.Ю. Ковеленов // Журнал инфектологии. - 2009. - Т. 1. -№ 4. - С. 72-75.

60. Эсауленко, Е.В. Эффективность противовирусной терапии аналогами нуклеозидов при хроническом гепатите В / Е.В. Эсауленко, О.Е. Никитина, Е.А. Порецкова, Б.В. Стуков, И.С. Аликян, А.Ю. Ковеленов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 5. - С. 21-25.

61. Ющук, Н.Д. Исходы вирусного гепатита В в практике врача-инфекциониста. Терапия как профилактика. Мнение экспертов / Н.Д. Ющук, Н.И. Малышев, И.Г. Бакулин, О.О. Знойко, Е.Б. Ярошенко. Г.М. Кожевникова // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2014. - № 2. - С. 16-25.

62. Allweiss, L. The Role of cccDNA in HBV Maintenance / L. Allweiss, M. Dandri // Viruses. - 2017. - Vol. 9. - № 6. - P. 156.

63. Al Ashgar, H. HBsAg clearance in chronic hepatitis B patients with add-on pegylated interferon alfa-2a to ongoing tenofovir treatment: A randomized controlled study / H. Al Ashgar, M.C. Peedikayil, M. Al Quaiz, F. Al Sohaibani, A. Al Fadda, M.Q. Khan, E. Thoralsson, S. Al Thawadi, A. Al Jedai, K. Al Kahtani // Saudi J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23. - № 3. - P. 190-198.

64. Berg, T. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study / T. Berg, K.G. Simon, S. Mauss, E. Schott, R. Heyne, D.M. Klass, C. Eisenbach, T.M. Welzel, R. Zachoval, G. Felten, J. Schulze-Zur-Wiesch, M. Cornberg, M.L. Op den Brouw, B. Jump, H. Reiser, L. Gallo, T. Warger, J. Petersen; FINITE CHB study investigators [First investigation in stopping TDF treatment after long-term virological suppression in HBeAg-negative chronic hepatitis B] // J. Hepatol. -2017. - Vol. 67. - № 5. - P. 918-924.

65. Bhimma, R. The impact of the hepatitis B virus vaccine on the incidence of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy / R. Bhimma, H.M. Coovadia, M. Adhikari, C.A. Connolly // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2003. -Vol. 157. - № 10. - P. 1025-1030.

66. Blachier, M. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data / M. Blachier, H. Leleu, M. Peck-Radosavljevic, D.C. Valla, F. Roudot-Thoraval // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 58. - № 3. - P. 593-608.

67. Boglione, L. Kinetics and prediction of HBsAg loss during therapy with analogues in patients affected by chronic hepatitis B HBeAg negative and genotype D / L. Boglione, A. D'Avolio, G. Cariti, G. Gregori, E. Burdino, L. Baietto, J. Cusato, V. Ghisetti, F.G. De Rosa, G. Di Perri // Liver Int. - 2013. -Vol. 33. - № 4. - P. 580-585.

68. Boucle, S. Toward Elimination of Hepatitis B Virus Using Novel Drugs, Approaches, and Combined Modalities / S. Boucle, L. Bassit, M. Ehteshami, R.F. Schinazi // Clin. Liver Dis. - 2016. - Vol. 20. - № 4. - P. 737-749.

69. Brunetto, M.R. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alphainterferon treated and untreated patients: a long-term cohort study / M.R. Brunetto, F. Oliveri, B. Coco, G. Leandro, P. Colombatto, J.M. Gorin, F. Bonino // J. Hepatol. - 2002. - Vol. 36. - № 5. - P. 263-270.

70. Brouwer, W.P. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a multicenter randomized trial (ARES study) / W.P. Brouwer, Q. Xie, M.J. Sonneveld, N. Zhang, Q. Zhang, F. Tabak, A. Streinu-

Cercel, J.Y. Wang, R. Idilman, H.W. Reesink, M. Diculescu, K. Simon, M. Voiculescu, M. Akdogan, W. Mazur, J.G. Reijnders, E. Verhey, B.E. Hansen, H.L. Janssen; ARES Study Group. // Hepatology. - 2015. - Vol. 61. - № 5. - P. 1512-1522.

71. Chang, M.H. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study / M.H. Chang, S.L. You, C.J. Chen, C.J. Liu, C.M. Lee, S.M. Lin, H.C. Chu, T.C. Wu, S.S. Yang, H.S. Kuo, D.S. Chen; Taiwan Hepatoma Study Group. // J. Natl. Cancer. Inst. - 2009. - Vol. 101. - № 19. - P. 1348-1355.

72. Chang, M.H. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group / M.H. Chang, C.J. Chen, M.S. Lai, H.M. Hsu, T.C. Wu, M.S. Kong, D.C. Liang, W.Y. Shau, D.S. Chen // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - № 26. - P. 18551859.

73. Chang, T.T. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B / T.T. Chang, Y.F. Liaw, S.S. Wu, E. Schiff, K.H. Han, C.L. Lai, R. Safadi, S.S. Lee, W. Halota, Z. Goodman, Y.C. Chi, H. Zhang, R. Hindes, U. Iloeje, S. Beebe, B. Kreter // Hepatology. - 2010. - P. 52. - № 3. - P. 886-893.

74. Chen, D.S. A mass vaccination program in Taiwan against hepatitis B virus infection in infants of hepatitis B surface antigen-carrier mothers./ D.S. Chen, N.H. Hsu, J.L. Sung, T.C. Hsu, S.T. Hsu, Y.T. Kuo, K.J. Lo, Y.T. Shih // JAMA. - 1987. - Vol. 257. - № 19. - P. 2597-2603.

75. Chen, DS. Fighting against viral hepatitis: lessons from Taiwan / D.S. Chen // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - № 2. - P. 381-392.

76. Chen, C.H. Association between level of hepatitis B surface antigen and relapse after entecavir therapy for chronic hepatitis B virus infection / C.H. Chen, C.H. Hung, T.H. Hu, J.H. Wang, S.N. Lu, P.F. Su, C.M. Lee // J. Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 13. - № 11. - P. 1984-1992.

77. Chen, C.H. The incidence and predictors of HBV relapse after cessation of tenofovir therapy in chronic hepatitis B patients / C.H. Chen, Y.C. Hsu, S.N. Lu, C.H. Hung, J.H. Wang, C.M. Lee, T.H. Hu // J. Viral. Hepat. - 2018. - Vol. 25. -№ 5. - P. 590-597.

78. Chen, C.J. Global elimination of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma: opportunities and challenges / C.H. Chen // Gut. - 2018. - Vol. 67. - № 4. - P. 595-598.

79. Chen, H.L. Pediatric fulminant hepatic failure in endemic areas of hepatitis B infection: 15 years after universal hepatitis B vaccination / H.L. Chen, C.J. Chang, M.S. Kong, F.C. Huang, H.C. Lee, C.C. Lin, C.C. Liu, I.H. Lee, T.C. Wu, S.F. Wu, Y.H. Ni, H.Y. Hsu, D.S. Chen, M.H. Chang // Hepatology. - 2004. -Vol. 39. - № 1. - P. 58-63.

80. Chi, H. Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analogue consolidation therapy for chronic hepatitis B / H. Chi, B.E. Hansen, C. Yim, P. Arends, M. Abu-Amara, A.A. van der Eijk, J.J. Feld, R.J. de Knegt, D.K. Wong, H.L. Janssen // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 41. - № 9. - P. 867876.

81. Chiang, C.J. Thirty-year outcomes of the national hepatitis B immunization program in Taiwan / C.J. Chiang, Y.W. Yang, S.L. You, M.S. Lai, C.J. Chen // JAMA. - 2013. - Vol. 310. - № 9. - P. 974-976.

82. Duffell, E.F. Towards elimination of hepatitis B and C in European Union and European Economic Area countries: monitoring the World Health Organization's global health sector strategy core indicators and scaling up key interventions / E.F. Duffell, D. Hedrich, O. Mardh, A. Mozalevskis // Euro Surveill. - 2017. -Vol. 22. - № 9. - P. 30476.

83. Eke, A.C. Hepatitis B immunoglobulin during pregnancy for prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus / A.C. Eke, G.U. Eleje, U.A. Eke, Y. Xia, J. Liu // Cochrane Database of Syst. Rev. - 2017. - № 2. - P. CD008545.

84. European Association for the Study of Liver. EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection / European Association for the Study of Liver, G. Papatheodoridis, M. Buti, M. Cornberg, H.L. Janssen, D. Mutimer, S. Pol, G. Raimondo, G. Dusheiko, A. Lok, P. Marcellin // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57. - № 1. - P. 167-185.

85. European Association for the Study of Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection / European Association for the Study of Liver, P. Lampertico, K. Agarwal, T. Berg, M. Buti, H.L.A. Janssen, G. Papatheodoridis, F. Zoulim, F. Tacke // J. Hepatol. - 2017. -Vol. 67. - № 2. - P. 370-398.

86. Farrell, T. Governments on track to eliminate viral hepatitis by 2030. London: World Hepatitis Alliance; 2016. - Available from: http : //www.worldhepatitisalliance. org/news/may-2016/governments-track-eliminate-viral-hepatitis-2030 (accessed November 22, 2017).

87. Fontaine, H. Anti-HBV DNA vaccination does not prevent relapse after discontinuation of analogues in the treatment of chronic hepatitis B: a randomised trial - ANRS HB02 VAC-ADN / H. Fontaine, S. Kahi, C. Chazallon, M. Bourgine, A. Varaut, C. Buffet, O. Godon, J.F. Meritet, Y. Saïdi, M.L. Michel, D. Scott-Algara, J.P. Aboulker, S. Pol; ANRS HB02 study group // Gut. - 2015. -Vol. 64. - № 1. - P. 139-147.

88. Goldstein, S.T. A mathematical model to estimate global hepatitis B diseasen burden and vaccination impact / S.T. Goldstein, F. Zhou, S.C. Hadler, B.P. Bell, E.E. Mast, H.S. Margolis // Int. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 34. - № 6. - P. 1329-1339.

89. Guo, J.T. Metabolism and function of hepatitis B virus cccDNA: Implications for the development of cccDNA-targeting antiviral therapeutics / J.T. Guo, H. Guo // Antiviral Res. - 2015. - Vol. 122. - P. 91-100.

90. Gwack, J. Hepatitis B vaccination and liver cancer mortality reduction in Korean children and adolescents / J. Gwack, S.K. Park, E.H. Lee, B. Park, Y. Choi, K.Y. Yoo //Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2011. - Vol. 12. - № 9. - P. 2205-2208.

91. Ha, N.B. Treatment outcomes with first-line therapies with Entecavir and Tenofovir in treatment-naive chronic hepatitis B patients in a routine clinical practice / N.B. Ha, H.N. Trinh, L. Rosenblatt, D. Nghiem, M.H. Nguyen // J. Clin. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 50. - № 2. - P. 169-174.

92. Hadziyannis, S.J. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir / S.J. Hadziyannis, V. Sevastianos, I. Rapti, D. Vassilopoulos, E. Hadziyannis // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143. - № 3. - P. 629-636.

93. Hauser, P. Immunological properties of recombinant HBsAg produced in yeast / P. Hauser, P. Voet, E. Simoen, H.C. Thomas, J. Petre, M. De Wilde, J. Stephenne // Postgrad. Med. - 1987. - Vol. 63. - Suppl. 2. - P. 83-91.

94. Heathcote, E.J. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B / E.J. Heathcote, P. Marcellin, M. Buti, E. Gane, R.A. De Man, Z. Krastev, G. Germanidis, S.S. Lee, R. Flisiak, K. Kaita, M. Manns, I. Kotzev, K. Tchernev, P. Buggisch, F. Weilert, O.O. Kurdas, M.L. Shiffman, H. Trinh, S. Gurel, A. Snow-Lampart, K. Borroto-Esoda, E. Mondou, J. Anderson, J. Sorbel, F. Rousseau // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - № 1. - P. 132-143.

95. Heerman, K.H. Large surface proteins of hepatitis B virus containing the pre-S sequence / K.H. Heerman, U. Goldmann, W. Schwartz, T. Seyffarth, H. Baumgarten, W.H. Gerlich // J. Virol. - 1984. - Vol. 52. - № 2. - P. 396-402.

96. Hosaka, T. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection / T. Hosaka, F. Suzuki, M. Kobayashi, Y. Seko, Y. Kawamura, H. Sezaki, N. Akuta, Y. Suzuki, S. Saitoh, Y. Arase, K. Ikeda, M. Kobayashi, H. Kumada // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. -№ 1. - P. 98-107.

97. Janssen, H.L. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial / H.L. Janssen, M. van Zonneveld, H. Senturk, S. Zeuzem, U.S. Akarca, Y. Cakaloglu, C. Simon, T.M. So, G. Gerken, R.A. de Man, H.G. Niesters, P. Zondervan, B.

Hansen, S.W. Schalm; HBV 99-01 Study Group; Rotterdam Foundation for Liver Research // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - № 9454. - P. 123-129.

98. Kao, J.H. Hepatitis B vaccination and prevention of hepatocellular carcinoma / J.H. Kao // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 29. - № 6. - P. 907-917.

99. Kao, J.H. Universal hepatitis B vaccination and the decreased mortality from fulminant hepatitis in infants in Taiwan / J.H. Kao, H.M. Hsu, W.Y. Shau, M.H. Chang, D.S. Chen // J. Pediatr. - 2001. - Vol. 139. - № 3. - P. 349-352.

100. Kayaaslan, B. Adverse effects of oral antiviral therapy in chronic hepatitis B / B. Kayaaslan, R. Guner // World J. Hepatol. - 2017. - Vol. 9. - № 5. - P. 227-241.

101. Kim, G.A. HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: Clinical outcomes and durability / G.A. Kim, Y.S. Lim, J. An, D. Lee, J.H. Shim, K.M. Kim, H.C. Lee, Y.H. Chung, Y.S. Lee, D.J. Suh // Gut. - 2014. - Vol. 63. - № 8. - P. 1325-1332.

102. Klinkert, M.Q. Pre-S1 antigens and antibodies early in the course of acute hepatitis B virus infection / M.Q. Klinkert, L. Theilmann, E. Pfaff, H. Schaller // J. Virol. - 1986. - Vol. 58. - № 2. - P. 522-525.

103. Kosinska A.D. Therapeutic vaccination for chronic hepatitis B / A.D. Kosinska, T. Bauer., U. Protzer //Curr. Opin. Virol. - 2017. - Vol. 23. - P. 75-81.

104. Kranidiotia H. Outcome after discontinuation of nucleot(s)ide analogues in chronic hepatitis B: relapse rate and associated factors / H. Kranidiotia, S. Manolakopoulosb, S.I. Khakooa // Ann. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 28. - № 2. - P. 173-181.

105. Kuo, M.T. The role of HBsAg in HBV relapse after entecavir or tenofovir prophylaxis in patients undergoing cancer chemotherapy / M.T. Kuo, P.L. Tseng, Y.P. Chou, K.C. Chang, M.C. Tsai, Y.H. Kuo, T.H. Hu, C.H. Hung, J.H. Wang, S.N. Lu, C.H. Chen // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 33. - № 10. - P. 1766-1772.

106. Lai, C.L. Reduction of covalently closed circular DNA with long-term nucleos(t)ide analogue treatment in chronic hepatitis B / C.L. Lai, D. Wong, P. Ip,

M. Kopaniszen, W.K. Seto, J. Fung, F.Y. Huang, B. Lee, G. Cullaro, C.K. Chong, R. Wu, C. Cheng, J. Yuen, V. Ngai, M.F. Yuen // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 66. -№ 2. - P. 275-281.

107. Lampertico P. Oral antiviral therapy for HBeAg negative chronic hepatitis B: Better stop or continue? / P. Lampertico // Gut. - 2015. - Vol. 64. - № 4. - P. 526-528.

108. Lampertico P. The royal wedding in chronic hepatitis B: The haves and the have-nots for the combination of pegylated interferon and nucleos(t)ide therapy / P. Lampertico // Hepatology. - 2015. - Vol. 61. - № 5. - P. 1459-1461.

109. Li, F. Minicircle HBV cccDNA with a Gaussia luciferase reporter for investigating HBV cccDNA biology and developing cccDNA-targeting drugs / F. Li, L. Cheng, C.M. Murphy // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 36483.

110. Li, R.C. Efficacy of hepatitis B vaccination on hepatitis B prevention and on hepatocellular carcinoma / R.C. Li, J.Y. Yang, J. Gong, Y.P. Li, Z.N. Huang, K.X. Fang, Z.Y. Xu, C.B. Liu, K. Zhao, H. Zhuang // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 25. - № 5. - P. 385-387.

111. Li, T. Host genetic factors in predicting response status in chronic hepatitis B patients discontinuing nucleos(t)ide analogs / T. Li, F. Liu, L. Zhang, Q. Ye, X. Fan, Y. Xue, L. Wang Host // Saudi J Gastroenterol- 2018. - Vol. 24. - № 1. - P. 30-36.

112. Liang, Y. Predictors of relapse in chronic hepatitis B after discontinuation of anti-viral therapy / Y. Liang, J. Jiang, M. Su, Z. Liu, W. Guo, X. Huang, R. Xie, S. Ge, J. Hu, Z. Jiang, M. Zhu, V.W. Wong, H.L. Chan // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 34. - № 3. - P. 344-352.

113. Liao, M.T. Universal hepatitis B vaccination reduces childhood hepatitis B virus-associated membranous nephropathy / M.T. Liao, M.H. Chang, F.G. Lin, I.J. Tsai, Y.W. Chang, Y.K. Tsau // Pediatrics. - 2011. - Vol. 128. - № 3. - P. 600604.

114. Lin, C.L. Perspectives and control of hepatitis B virus infection in Taiwan / C.L. Lin, J.H. Kao // J. Formos. Med. Assoc. - 2015. - Vol. 114. - № 10. - P. 901909.

115. Lin, C.L. Review article: novel therapies for hepatitis B virus cure - advances and perspectives / C.L. Lin, J.H. Kao // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol. 44.

- № 3. - P. 213-222.

116. Lobaina Mato, Y. ABX203, a novel therapeutic vaccine for chronic hepatitis B patients / Y. Lobaina Mato, J.C. Aguilar Rubido, G.E. Guillen Nieto // Almanac of Clinical Medicine. - 2016. - Vol. 44. - № 6. - P. 713-718.

117. Lok, AS. Management of hepatitis B: 2000- summary of a workshop / A.S. Lok, E.J. Heathcote, J.H. Hoofnagle // J. Gastroenterology. - 2001. - Vol. 120. - № 7.

- P. 1828-1853

118. Lok, A.S. Randomized phase II study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B / A.S. Lok, C.Q. Pan, S.H. Han, H.N. Trinh, W.J. Fessel, T. Rodell, B. Massetto, L. Lin, A. Gaggar, G.M. Subramanian, J.G. McHutchison, C. Ferrari, H. Lee, S.C. Gordon, E.J. Gane // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 65. - № 3. - P. 509-516.

119. London, W.T. Host responses to hepatitis B infection in patients in a chronic hemodialysis unit / W.T. London, J.S. Drew, E.D. Lustbader, B.G. Werner, B.S. Blumberg // Kidney Int. - 1977. - Vol. 12. - № 1. - P. 51-58.

120. Maini, M.K. Defective T-cell immunity in hepatitis B virus infection: why therapeutic vaccination needs a helping hand / M.K. Maini, L.J. Pallett // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 3. - № 3. - P. 192-202.

121. Manesis, E.K. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B / E.K. Manesis, S.J. Hadziyannis // Gastroenterology.

- 2001. - Vol. 121. - № 1. - P. 101-109.

122. Marcellin, P. Combination of Tenofovir Disoproxil Fumarate and Peginterferon alfa-2a Increases Loss of Hepatitis B Surface Antigen in Patients with Chronic Hepatitis B / P. Marcellin, S.H. Ahn, X. Ma, F.A. Caruntu, W.Y. Tak, M. Elkashab, W.L. Chuang, S.G. Lim, F. Tabak, R. Mehta, J. Petersen, G.R. Foster,

L. Lou, E.B. Martins, P. Dinh, L. Lin, A. Corsa, P. Charuworn, G.M. Subramanian, H. Reiser, H.W. Reesink, S. Fung, S.I. Strasser, H. Trinh, M. Buti, G.B. Gaeta, G.B. Hui, G. Papatheodoridis, R. Flisiak, H.L. Chan // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150. - № 1. - P. 134-144.

123. Marcellin, P. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study /P. Marcellin, E. Gane, M. Buti // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - № 9865. - P.468 -475.

124. Mast, E.E. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults / E.E. Mast, C.M. Weinbaum, A.E. Fiore, M.J. Alter, B.P. Bell, L. Finelli, L.E. Rodewald, J.M. Jr Douglas, R.S. Janssen, J.W. Ward; Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Recomm. Rep. - 2006. - Vol. 55. - RR. 16. - P. 1-33.

125. McMahon, B.J. Elimination of hepatocellular carcinoma and acute hepatitis B in children 25 years after a hepatitis B newborn and catch-up immunization program / B.J. McMahon, L.R. Bulkow, R.J. Singleton, J. Williams, M. Snowball, C. Homan, A.J. Parkinson // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - № 3. - P. 801-807.

126. Mele, A. Acute hepatitis B 14 years after the implementation of universal vaccination in Italy: areas of improvement and emerging challenges / A. Mele, M.E. Tosti, A. Mariano, R. Pizzuti, A. Ferro, B. Borrini, C. Zotti, P. Lopalco, F. Curtale, E. Balocchini, E. Spada; National Surveillance System for Acute Viral Hepatitis (SEIEVA) Collaborating Group. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46. -№ 6. - P. 868-875.

127. Michel, M.L. Hepatitis B vaccines: Protective efficacy and therapeutic potential / M.L. Michel, P. Tiollais // Pathologie Biologie. - 2010. - Vol. 58. - № 4. - P. 288-295.

128. Michel, M.L. Synthesis in animal cells of hepatitis B surface antigen particles carrying a receptor for polymerized human serum albumin / M.L. Michel, P.

Pontisso, E. Sobczak, Y. Malpiece, R.E. Streeck, P. Tiollais // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1984. - Vol. 81. - P. 7708-7712.

129. Milich, D.R. Enhanced immunogenicity of the pre-S region of hepatitis B surface antigen / D.R. Milich, G.B. Thornton, A.R. Neurath, S.B. Kent, M.L. Michel, P. Tiollais, F.V. Chisari // Science. - 1985. - Vol. 228. - № 4704. - P. 1195-1199.

130. Nayagam, S. Requirements for global elimination of hepatitis B: a modelling study / S. Nayagam, M. Thursz, E. Sicuri, L. Conteh, S. Wiktor, D. Low-Beer, T.B. Hallett // Lancet Infect. Dis. - 2016. - Vol. 16. - № 12. - P. 1399-1408.

131. Nelson, N.P. Epidemiology of Hepatitis B Virus Infection and Impact of Vaccination on Disease / N.P. Nelson, P.J. Easterbrook, B.J. McMahon. // Clin. Liver. Dis. -2016. -Vol. 20. - № 4. - P. 607-628.

132. Neurath, A.R. The pre-S region of hepadnavirus envelope proteins / A.R. Neurath, S.B.H. Kent //Adv. in Virus. Res. - 1988. - Vol. 34. - P. 65-143.

133. Ning, Q. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial) / Q. Ning, M. Han, Y. Sun, J. Jiang, D. Tan, J. Hou, H. Tang, J. Sheng, M. Zhao // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 61. - № 4. - P. 777-784.

134. O'Neil, C.R. Long-Term Follow-up and Quantitative Hepatitis B Surface Antigen Monitoring in North American Chronic HBV Carriers / C.R. O'Neil, S.E. Congly, M.S. Rose, S.S. Lee, M.A. Borman, C.L. Charlton, C. Osiowy, M.G. Swain, K.W. Burak, C.S. Coffin // Ann. Hepatol. - 2018. - Vol. 17. - № 2. - P. 232-241.

135. Ott, J.J. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. / J.J. Ott, G.A. Stevens, J. Groeger, S.T. Wiersma // Vaccine. - 2012. - Vol. 30. - № 12. - P. 2212-2219.

136. Pan, X. Relapse rate and associated-factor of recurrence after stopping NUCs therapy with different prolonged consolidation therapy in HBeAg positive CHB patients / X. Pan, K. Zhang, X. Yang, J. Liang, H. Sun, X. Li, Y. Zou, Q. Xu, G. An, G. Li, Q. Xu // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 7. - P. 8:e68568.

137. Park, C.H. On-treatment and off-treatment efficacy of entecavir in a real-life cohort of chronic hepatitis B patients / C.H. Park, H.Y. Kim, S.W. Lee, S. Song do, M.J. Song, J.H. Kwon, C.R. You, J.W. Jang, C.W. Kim, S.W. Choi, S.H. Bae, J.Y. Choi, S.K. Yoon // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 28. - № 10. - P. 1179-1187.

138. Peng, C.Y. Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis: benefits of antiviral therapy / C.Y. Peng, R.N. Chien, Y.F. Liaw // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57. - № 2. - P. 442-450.

139. Perrillo, R. Benefits and risks of interferon therapy for hepatitis B / R. Perrillo // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - Suppl. 5. - P. 103-111.

140. Perz, J.F. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide / J.F. Perz, G.L. Armstrong, L.A. Farrington, Y.J. Hutin, B.P. Bell //J. Hepatol. - 2006. - Vol. 45. - № 4. - P. 529538.

141. Petersen, J. Optimal therapy for chronic hepatitis B: Hepatitis B virus combination therapy? / J. Petersen, M. Dandri // Liver Int. - 2015. - Vol. 35. -Suppl. 1. - P. 114-120.

142. Petit, M.A. Immunochemical structure of the hepatitis B surface antigen vaccine-II. Analysis of antibody responses in human sera against the envelope proteins / M.A. Petit, P. Maillard, F. Capel, J. Pillot // Mol. Immunol. - 1986. - Vol. 23. -№ 5. - P. 511-523.

143. Raihan, R. Chronic Viral Hepatitis in Malaysia: "Where are we now?" / R. Raihan, R. Mohamed, M. Radzi Abu Hassan, R. Md Said // Euroasian J. Hepatogastroenterol. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 65-67.

144. Raz, R. Safety and immunogenicity of a new mammalian cell-derived recombinant hepatitis B vaccine containing Pre-S1 and Pre-S2 antigens in adults / R. Raz, R. Koren, D. Bass // Isr. Med. Assoc. J. - 2001. - Vol. 3. - № 5. - P. 328-332.

145. Resolution WHA63.18. Viral hepatitis. In Sixty-third World Health Assembly. Geneva: World Health Organization, 2010. - Available from:

http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha63-rec1/wha63_rec1-en.pdf (accessed February 06, 2017).

146. Resolution WHA67.6. Viral hepatitis. In Sixty-seventh World Health Assembly. Geneva: World Health Organization, 2014. - Available from: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha67/a67_jourp-en.pdf (accessed February 06, 2017).

147. Sarin, S.K. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: A 2015 update / S.K. Sarin, M. Kumar, G.K. Lau, Z. Abbas, H.L. Chan, C.J. Chen, D.S. Chen, H.L. Chen, P.J. Chen, R.N. Chien, A.K. Dokmeci, E. Gane, J.L. Hou, W. Jafri, J. Jia, J.H. Kim, C.L. Lai, H.C. Lee, S.G. Lim, C.J. Liu, S. Locarnini, M. Al Mahtab, R. Mohamed, M. Omata, J. Park, T. Piratvisuth,

B.C. Sharma, J. Sollano, F.S. Wang, L. Wei, M.F. Yuen, S.S. Zheng, J.H. Kao // Hepatol. Int. - 2016. - Vol. 10. - № 1. - P. 1-98.

148. Schweitzer, A. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013 / A. Schweitzer, J. Horn, R.T. Mikolajczyk, G. Krause, J.J. Ott // Lancet. - 2015. -Vol. 386. - № 10003. - P. 1546-1555.

149. Shapira M.Y. Rapid seroprotection against hepatitis B following the first dose of Pre-S1/Pre-S2/S vaccine / M.Y. Shapira, E. Zeira, R. Adler, D. Shouval // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 34. - № 1. - P. 123-127.

150. Sorino, V. New antivirals for the treatment of chronic hepatitis B / V. Sorino, P. Barreiro, L. Benites, J.M. Pena, C. De Mendoza // Expert Opin. Investig. Drugs. -2017. - Vol. 26. - № 7. - P. 843 -851.

151. Su, T.H. Four-year entecavir therapy reduces hepatocellular carcinoma, cirrhotic events and mortality in chronic hepatitis B patients / T.H. Su, T.H. Hu, C.Y. Chen, Y.H. Huang, W.L. Chuang, C.C. Lin, C.C. Wang, W.W. Su, M.Y. Chen,

C.Y. Peng, R.N. Chien, Y.W. Huang, H.Y. Wang, C.L. Lin, S.S. Yang, T.M. Chen, L.R. Mo, S.J. Hsu, K.C. Tseng, T.Y. Hsieh, F.M. Suk, C.T. Hu, M.J. Bair, C.C. Liang, Y.C. Lei, T.C. Tseng, C.L. Chen, J.H. Kao; C-TEAM study group

and the Taiwan Liver Diseases Consortium // Liver Int. - 2016. - Vol. 36. - № 12. - P. 1755-1764.

152. Su, W.J. Effect of age on the incidence of acute hepatitis B after 25 years of a universal newborn hepatitis B immunization program in Taiwan / W.J. Su, C.C. Liu, D.P. Liu, S.F. Chen, J.J. Huang, T.C. Chan, M.H. Chang // J. Infect. Dis. -2012. - Vol. 205. - № 5. - P. 757-762.

153. Subic, M. How to improve access to therapy in hepatitis B patients / M. Subic, F. Zoulim // Liver Int. - 2018. - Vol. 38. - Suppl. 1. - P. 115-121.

154. Szmuness, W. A controlled clinical trial of the efficacy of the hepatitis B vaccine (Heptavax B): a final report / W. Szmuness, C.E. Stevens, E.A. Zang, E.J. Harley, A. Kellner // Hepatology. - 1981. - Vol. 1. - № 5. - P. 377-385.

155. Szmuness, W. Hepatitis B vaccine: demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high-risk population in the United States / W. Szmuness, C.E. Stevens, E.J. Harley, E.A. Zang, W.R. Oleszko, D.C. William, R. Sadovsky, J.M. Morrison, A. Kellner // N. Engl. J. Med. - 1980. -Vol. 303. - № 15. - P. 833841.

156. Tajiri, H. Reduction of hepatocellular carcinoma in childhood after introduction of selective vaccination against hepatitis B virus for infants born to HBV carrier mothers / H. Tajiri, H. Tanaka, S. Brooks, T. Takano // Cancer Causes Control. -2011. - Vol. 22. - № 3. - P. 523-527.

157. Terrault, N.A. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B / N.A. Terrault, N.H. Bzowej, K.M. Chang, J.P. Hwang, M.M. Jonas, M.H.Murad // Hepatology. - 2016. - Vol. 63. - № 1. - P. 261-283.

158. Torre, L.A. Global cancer statistics, 2012 / L.A. Torre, F. Bray, R.L. Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. - 2015. - Vol. 65. - № 2. - P. 87-108.

159. Trepo, C. Hepatitis B virus infection / C. Trepo, H.L.Y. Chan, A. Lok // Lancet. -2014. - Vol. 384. - № 9959. - P. 2053-2063.

160. Tseng, T.C. Elimination of hepatitis B: Is it a mission possible? / T.C. Tseng, J.H. Kao // BMC Medicine. - 2017. - Vol. 15. - № 1. - P. 53.

161. Yan, Z. HBVcircle: A novel tool to investigate hepatitis B virus covalently closed circular DNA / Z. Yan, J. Zeng, Y. Yu, K. Xiang, H. Hu, X. Zhou, L. Gu, L. Wang, J. Zhao, J.A.T. Young, L. Gao // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 66. - № 6. - P. 1149-1157.

162. Yang, H.I. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma / H.I. Yang, S.H. Yeh, P.J. Chen, U.H. Iloeje, C.L. Jen, J. Su, L.Y. Wang, S.N. Lu, S.L. You, D.S. Chen, Y.F. Liaw, C.J. Chen, REVEAL-HBV Study Group // J. Natl. Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100. - № 16.

- P. 1134-1143.

163. Zhang, S. Current advances in the elimination of hepatitis B in China by 2030 / S. Zhang, F. Wang, Z. Zhang // Front. Med. - 2017. - Vol. 11. - № 4. - P. 490-501.

164. Vigano, M. Optimal therapy of chronic hepatitis B: how do I treat my HBeAg-negative patients? / M. Vigano, F. Invernizzi, P. Lampertico // Liver Int. - 2015.

- Vol. 35. - Suppl. 1. - P. 107-113.

165. WHO Bulletin. Global disease elimination and eradication as public health strategies : proceedings of a conference, Atlanta, Georgia, U. S. A. / ed. by R. A. Goodman, K.L. Foster, F L. Trowbridge, J.P. Figueroa // Bulletin of the World Health Organization. - 1998. - Vol. 76. - Suppl. 2. - P. 152-154.

166. WHO. Combating hepatitis B and C to reach elimination by 2030. - Available from: https://www.who.int/hepatitis/publications/hep-elimination-by-2030-brief/en/ (accessed October 30, 2017).

167. WHO. Global hepatitis report, 2017. - Available from: http://www.who.int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017-executive-summary/en/ (accessed October 30, 2017).

168. WHO. Global health sector strategy on viral hepatitis, 2016-2021. - Available from: http://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/en/ (accessed October 25, 2018).

169. WHO. Global plan of action on workers' health (2008-2017) baseline for implementation. - Available at:

https: //www.who .int/occupational_health/who_workers_health_web.pdf (accessed August 15, 2016).

170. WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection (2015). - Available from: http://www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-b-guidelines/en/ (accessed October 30, 2017).

171. WHO. Hepatitis B vaccines: WHO position paper, July 2017 - Recommendations / WHO // Wkly Epidemiol. Rec. - 2017. - Vol. 92. - № 27. - P. 369-392.

172. WHO. Immunisation policy. Expanded Programme of Immunisation, 1995. -Available from: http ://whqlibdoc.who .int/hq/1995/WHO_EPI_GEN_95.03_Rev. 1 .pdf (accessed October 25, 2018).

173. WHO Prequalified Vaccines,WHO, Geneva, Switzerland, last updated 12/06/2018. - Available from: https://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/ (accessed October 25, 2018).

174. WHO. WHO position paper on hepatitis B vaccines - 2009 // Wkly Epidemiol. Rec. - 2009. - Vol. 84. - P. 405-420.

175. Wichajarn, K. Incidence of hepatocellular carcinoma in children in Khon Kaen before and after national hepatitis B vaccine program / K. Wichajarn, P. Kosalaraksa, S. Wiangnon // Asian Pac. J. Cancer. Prev. - 2008. - Vol. 9. - № 3. - P. 507-509.

176. Wong, G.L. Combination therapy of interferon and nucleotide/nucleoside analogues for chronic hepatitis B / G.L. Wong, V.W. Wong, H.L. Chan // J. Viral. Hepat. - 2014. - Vol. 21. - № 12. - P. 825-834.

177. Wong, G.L. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis / G.L. Wong, H.L. Chan, C.W. Mak, S.K. Lee, Z.M. Ip, A.T. Lam, H.W. Iu, J.M. Leung, J.W. Lai, A.O. Lo, H.Y. Chan, V.W. Wong // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 5. - P. 1537-1547.

178. Wong, D.K. One-year entecavir or lamivudine therapy results in reduction of hepatitis B virus intrahepatic covalently closed circular DNA levels / D.K. Wong, M.F. Yuen, V.W. Ngai, J. Fung, C.L. Lai // Antivir. Ther. - 2006. - Vol. 11. - № 7. - P. 909-916.

179. World Hepatitis Summit. Glasgow declaration on viral hepatitis. 2015. -Available from: http://www.worldhepatitisalliance.org/sites/default/files/resources/documents/W HS2015%20Glasgow%20Declaration%20on%20Viral%20Hepatitis.pdf (accessed October 30, 2017).

180. Wu, D. Cure for Hepatitis B Virus Infection: Combination Therapy Involving Viral Suppression and Immune Modulation and Long-term Outcome / D. Wu, N.Q. Toward // J. Infect. Dis. - 2017. - Vol. 216. - Suppl. 8. - P. S771-S777.

181. Xu, H. The effect of hepatitis B vaccination on the incidence of childhood HBV-associated nephritis / H. Xu, L. Sun, L.J. Zhou, L.J. Fang, F.Y. Sheng, Y.Q. Guo // Pediatr. Nephrol. - 2003. - Vol. 18. - № 12. - P. 1216-1219.

182. Xu, K. Adherence and perceived barriers to oral antiviral therapy for chronic hepatitis B / K. Xu , L.M. Liu, P.A. Farazi, H. Wang, F.A. Rochling, S. Watanabe-Galloway, J.J. Zhang // Glob. Health Action. - 2018. - Vol. 11. - № 1.

- P. 1-10.

183. Zhang, W. PRMT5 restricts hepatitis B virus replication through epigenetic repression of covalently closed circular DNA transcription and interference with pregenomic RNA encapsidation / W. Zhang , J. Chen , M. Wu, X. Zhang, M. Zhang, L. Yue, Y. Li, J. Liu, B. Li, F. Shen, Y. Wang, L. Bai, U. Protzer, M. Levrero, Z. Yuan //J. Hepatology. - 2017. -Vol. 66. - № 2. - P. 398-415.

184. Zoulim, F. Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues / F. Zoulim, S. Locarnini // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137. - № 5. - P. 1593-1608.

185. Zuckerman, J.N. Protective efficacy, immunotherapeutic potential, and safety of hepatitis B vaccines / J.N. Zuckerman // J. Med. Virol. - 2015. - Vol. 78. - № 2.

- P. 169-177.