Клинико-вирусологическая и морфологическая характеристика хронического гепатита В на различных фазах заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Габдрахманов Ильнур Адисович

• Габдрахманов Ильнур Адисович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Габдрахманов Ильнур Адисович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ЕСТЕСТВЕННОМ ТЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности структуры вируса гепатита В

1.2 Особенности структуры и функции кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК вируса гепатита В

1.3 Общие сведения о патогенезе хронического гепатита В

1.4 «Оккультный» гепатит В

1.5 Основные этапы патоморфогенеза

1.6 Взаимосвязь кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК ИВУ, других клинико-вирусологических и морфологических показателей у больных хроническим гепатитом В

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИКО-ВИРУСОЛОГИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В (HBeAg-) НА РАЗЛИЧНЫХ ФАЗАХ ИНФЕКЦИОННОГО ПОЦЕССА

Глава 4. АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ КЛИНИЧЕСКИМИ, ВИРУСОЛОГИЧЕСКИМИ И МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В (HBeAg-) В ФАЗАХ ИММУННОГО КОНТРОЛЯ И РЕАКТИВАЦИИ

4.1 Клинико-вирусологические и морфологические взаимосвязи у больных хроническим гепатитом В в фазе иммунного контроля

4.2 Клинико-вирусологические и морфологические взаимосвязи у больных хроническим гепатитом В в фазе реактивации 77 Глава 5. ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ СОДЕРЖАНИЕМ

КОЛЬЦЕВОЙ КОВАЛЕНТНО-ЗАМКНУТОЙ ДНК В ГЕПАТОБИПТАТЕ И ДРУГИМИ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИМИ, А ТАКЖЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В (HBeAg-)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ 102 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-вирусологическая и морфологическая характеристика хронического гепатита В на различных фазах заболевания»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Хронический гепатит В (ХГВ) остается одной из наиболее серьезных проблем мирового здравоохранения, являясь основной причиной цирротической трансформации печени и гепатоцеллюлярного рака [22, 52, 61, 122, 140, 156]. Вирус гепатита В (ВГВ) - один из наиболее распространенных вирусов, вызывающих хронические диффузные заболевания печени. Несмотря на вакцинацию, значительно снизившую заболеваемость ХГВ, по оценкам ВОЗ более 400 млн человек в мире переносят хронический гепатит [57, 62, 75, 83, 102, 129, 133, 173]. В Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируется 16000 новых случаев ХГВ [10, 17, 18, 59]. Однако, нужно отметить, что в Вооруженных Силах РФ проблема диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов менее остра, чем в целом по стране в связи с созданием на базе клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМедА) в 2009 г. внештатного Центра по диагностике и лечению хронических вирусных гепатитов.

Таким образом, ХГВ представляет собой глобальную медико-социальную проблему, которую осложняют высокие затраты на диагностический и лечебный процессы [24, 85, 91, 102, 112]. Вероятность хронизации и степень активности течения инфекции ВГВ зависит как от иммунного ответа организма, так и от особенностей самого вируса. При этом клинические формы заболевания имеют широкий спектр, от бессимптомных (латентных) форм до тяжелых поражений печени, таких как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома [5, 32, 54, 82, 94, 112].

Клиническая картина ХГВ на ранних стадиях скудна, что имеет существенное эпидемиологическое и клиническое значение [5, 125]. Основными путями заражения ВГВ являются парентеральные вмешательства (внутривенное употребление наркотиков, трансфузии крови и её препаратов, татуаж, пирсинг, оперативные вмешательства, инвазивные манипуляции, а также профессиональное инфицирование медицинского персонала) [5, 8]. В то же время

ведущими являются естественные пути передачи (половой, вертикальный) [5, 83, 86, 104, 113, 128, 194, 199]. Малая выраженность симптоматики с клинической точки зрения важна потому, что назначение противовирусной терапии именно на ранних стадиях наиболее эффективно. Исходя из вышеизложенного, становится очевидной важность лабораторных и инструментальных методов для ранней диагностики ХГВ.

Процесс познания в диагностике ХГВ очень интенсивен: вводится в употребление высокочувствительная аппаратура, отрабатываются новые методики. Его результаты находят не только практическое применение, но и расширяют наши знания о природе патологического процесса [53, 79, 89, 105, 124, 138, 175, 178, 182, 195]. Так, недавно обнаруженный способ организации генома вируса гепатита В в виде кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК (ккз ДНК, осоБКА), в настоящее время рассматривается как один из ключевых факторов развития хронической ИВУ-инфекции, который способствует устойчивости к противовирусной терапии [5, 40, 178, 198, 200]. Также роль ккз ДНК признается основополагающей в развитии так называемого «оккультного» гепатита В, являющегося одним из наиболее острых и проблемных вопросов инфекционной гепатологии [48, 148, 152, 157, 160, 184, 201].

Обилие имеющегося материала делает важным его систематизацию и включение отдельных обнаруженных фактов в единую теорию патогенеза. В этой связи актуальным является поиск взаимосвязей между клиническими, вирусологическими и морфологическими показателями на различных фазах заболевания.

Степень разработанности темы исследования

На кафедре инфекционных болезней ВМедА проблемы патогенеза, клиники и диагностики лечения хронического гепатита В начали разрабатываться с 1995 года. Первые полученные результаты были реализованы К.В. Ждановым в диссертационном исследовании на соискание ученой степени доктора

медицинских наук «Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста» в 2000 году. В последующем изучение вирусных гепатитов стало одним из ведущих научных направлений на кафедре инфекционных болезней ВМедА [6]. Важным промежуточным этапом этих исследований, во многом подводящим итог предшествующей работе стало диссертационное исследование на соискание ученой степени доктора медицинских наук «Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в военно-медицинских учреждениях», выполненное в 2015 году К.В. Козловым [8].

Этиология, патогенез, естественное течение и терапия ХГВ освещены в современной медицинской литературе достаточно полно, однако оценка клинико-вирусологических и морфологических показателей и их взаимосвязей на различных фазах ХГВ, данная разными исследователями, зачастую противоречива [14, 41]. Так, неоднозначно оцениваются взаимосвязи между ккзДНК и другими вирусологическими показателями, а также степенью фиброза и некровоспалительной активностью. В некоторых работах указывается на то, что содержание HBsAg в сыворотке наряду с возрастом, уровнем фиброза служит надежным маркером в прогнозировании уровня ккз ДНК у HBeAg- пациентов [114, 127]. Другие авторы показывают, что ДНК НВУ, а не HBsAg, содержащийся в сыворотке крови, коррелирует с уровнями ккз ДНК и общей ДНК в ткани печени у нелеченных HBeAg- пациентов с ХГВ [23, 50]. Несколько исследований показали положительную корреляцию уровней ДНК НВУ с некротическим воспалением и фиброзом у HBeAg- пациентов. Однако было также показано, что низкие уровни ДНК НВУ в сыворотке не всегда коррелируют со степенью некротического воспаления у HBeAg- пациентов [74].

Следует отметить, что, несмотря на существенную роль ккз ДНК ВГВ в развитии хронической инфекции, исследования по этой проблеме малочисленны не только в РФ, но и во всем мире, так как имеют ряд этических и методических ограничений, таких как инвазивный характер морфологического исследования печени и отсутствие стандартизированных количественных методов для выявления ккз ДНК ВГВ в гепатобиоптатах [48, 153].

Цель исследования

Оценить клинические, вирусологические и морфологические показатели, а также их взаимосвязи у больных хроническим вирусным гепатитом В (HBeAg-) на различных фазах заболевания.

Задачи исследования

1. Дать клинико-морфологическую характеристику больным хроническим гепатитом В (HBeAg-) на различных фазах заболевания.

2. Изучить вирусологические показатели и установить их диагностическую значимость для определения фазы заболевания у больных хроническим гепатитом В (HBeAg-).

3. Проанализировать взаимосвязи между клиническими, вирус ологическими и морфологическими показателями у больных хроническим гепатитом В (HBeAg-) на различных фазах заболевания.

4. Оценить взаимосвязи между содержанием кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК в гепатобиоптате и другими вирусологическими, а также морфологическими показателями у пациентов с хроническим гепатитом В (HBeAg-).

Научная новизна исследования

Выявлены взаимосвязи между основными клинико-вирусологическими и морфологическими показателями у больных ХГВ на различных фазах заболевания. Впервые проведено исследование взаимосвязей ккз ДНК с другими вирусологическими, а также морфологическими показателями на различных фазах заболевания.

Продемонстрировано, что концентрация HBsAg в сыворотке крови была статистически значимо выше у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В

(HBeAg-) в фазе реактивации.

Обнаружена прямая корреляция между уровнем ккз ДНК в биоптатах печени и количественным содержанием HBsAg в сыворотке крови у больных ХГВ в фазе иммунного контроля. Также в фазе иммунного контроля определена прямая корреляционная взаимосвязь между ДНК НВУ и уровнем HBsAg в сыворотке крови.

Показано, что содержание ккз ДНК в гепатобиоптате и концентрация HBsAg в сыворотке крови значимо коррелировали с прогрессированием фиброза, а также между собой у больных ХГВ (HBeAg-) без учета фазы заболевания.

Установлены пограничные значения вирусологических показателей, позволяющие спрогнозировать появление и нарастание фибротических изменений в ткани печени у больных ХГВ (HBeAg-).

Теоретическая и практическая значимость работы

С целью определения фазы заболевания на основании многофакторного дискриминантного анализа была разработана достоверная линейная классификационная функция, позволяющая отнести пациента к фазе иммунного контроля, либо к фазе реактивации инфекционного процесса, при этом наиболее чувствительными показателями являлись концентрация ДНК НВУ и HBsAg в сыворотке крови.

Установлено, что содержание HBsAg в сыворотке крови более 12000 МЕ/мл и содержание ДНК HBV в сыворотке крови выше 2500 МЕ/мл позволяет отнести пациентов с ХГВ к фазе реактивации (р<0,05), что является основанием для назначения им противовирусной терапии.

Показано, что кольцевая ковалентно-замкнутая ДНК в гепатобиоптате является наиболее информативным, по сравнению с другими вирусологическими показателями, предиктором перехода патологического процесса из Б2 в Б3 (по METAVIR), что делает ее определение важным при решении вопроса о назначении противовирусной терапии.

Продемонстрирована значимость концентрации ккз ДНК в гепатобиоптате в качестве единственного диагностического критерия, позволяющего установить диагноз так называемого «оккультного» гепатита, который характеризуется наличием вируса гепатита В в ткани печени при неопределяемом уровне HBsAg, что требует расширения показаний для проведения пункционной биопсии печени.

Методология и методы исследования

В диссертационном исследовании использована общенаучная методология, включающая системный подход с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Исследование представляет собой когортный проспективный анализ течения ХГВ с применением методов эмпирического уровня с последующей математической обработкой данных.

Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с применением клинических, лабораторных, вирусологических, инструментальных, статистических методов. Использованы методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее информативными показателями для определения фазы заболевания у больных хроническим гепатитом В (HBeAg-) являются концентрации ДНК HBV и HBsAg в сыворотке крови, при этом содержание кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК в гепатобиоптате достоверно не различается в зависимости от фаз инфекционного процесса.

2. Статистически значимые взаимосвязи между вирусологическими показателями выявляются только у пациентов с хроническим гепатитом В (HBeAg-) в фазе иммунного контроля.

3. Содержание кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК в гепатобиоптате и

количество HBsAg в сыворотке крови прямо коррелирует с

прогрессированием фиброза у больных хроническим гепатитом В (HBeAg-).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием адекватных стандартных методик, применением современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на VII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2015), VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2014), Международной научно-практической конференции по военной медицине (Индонезия, о. Бали, 2015), Третьем Всемирном конгрессе по военной медицине «Пан-Европа» (Белград, 2014), Всероссийской конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2014).

Результаты исследoвания используются в научной, учебной и лечебш-диагшстической рабoте кафедры и клиники инфекцшнных бoлезней ВМедА им. С.М. Кирoва. Слученные результаты пoзвoляют oптимизирoвать алгоритм д^г^сти^, а также принципы назначения прoтивoвируснoй терапии пациентам с хрoническим гепатитом В (HBeAg-). Пoдгoтoвлены изменения в прoект методических регамендаций ш д^г^сти^, лечению, диспансер^му наблюдению и прoфилактике хрoнических вирусных гепатитов в Вoоруженных Силах РФ.

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор провел сравнительный анализ и выполнил исследование взаимосвязей основных клинико-вирусологических, морфологических показателей на различных фазах заболевания.

Автор самостоятельно планировал исследование, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени. Автор самостоятельно сформировал базу данных, провел статистическую обработку и обобщил полученные результаты.

Объем и структура диссертации

Материалы исследования изложены на 127 страницах машинописного текста, иллюстрированы 32 таблицами и 11 рисунками. Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, трех глав собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 210 источников (21 русскоязычных и 189 зарубежных).

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ЕСТЕСТВЕННОМ ТЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В естественном течении HBV-инфекции выделяют 4 фазы: иммунной толерантности, клиренса, иммунного контроля, реактивации.

Однако, среди госпитализируемых пациентов абсолютное большинство составляют больные в фазе иммунного контроля и реактивации. Несмотря на то, что вирусологическая характеристика данных фаз достаточно хорошо изучена, в последнее время были получены новые научные данные (в частности, организация генома вируса гепатита В в виде кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК), позволяющие оптимизировать диагностику и лечение больных с хронической HBV-инфекцией. Также представляет интерес изучение и оценка взаимосвязи вирусологических и морфологических показателей у больных ХГВ [5, 77, 109, 121].

Перед изложением современных представлений о вирусологических и морфологических показателях при хроническом вирусном гепатите В, необходимо охарактеризовать особенности структурной организации этиологического агента и, кратко, основные этапы патогенеза и патоморфогенеза.

1.1 Особенности структуры вируса гепатита В

Вирус гепатита В (ВГВ, НВУ) относится к роду ОгШоЬераёпаушёае, семейству Hepadnaviridae и имеет диаметр около 45 нм [5, 8]. Был выявлен случайно в 1965 году В^. В1итЬе^ в ходе иммунологических исследований , проводимых лицам с переливаниями крови в анамнезе [5, 8, 37]. У двух больных, страдавших гемофилией и которым проводились многочисленные гемотрансфузии, были обнаружены антитела к сывороточному антигену австралийских аборигенов. Эти антитела (^ G) в дальнейшем были выявлены у многих лиц с гемотрансфузиями в анамнезе и у 20% больных вирусным

гепатитом. С учетом места выявления данного антигена, он получил название «австралийского»; впоследствии австралийский антиген был выявлен в сыворотке 82% больных «сывороточным» гепатитом типа В [5, 37].

D.S. Dane c соавт. в 1970 году при электронном микроскопировании крови больных «сывороточным» гепатитом, позитивных по австралийскому антигену, обнаружили наличие малых сферических частиц диаметром 20 нм, тубулярных диаметром 20 и длиной 100 нм, и крупных сферических, более сложных диаметром 42 нм частиц, содержащих икосаэдрическую сердцевину, названных впоследствии частицами Дейна и являющихся возбудителем ГВ [5, 58].

Вирус включает в себя внешнюю оболочку и сердцевину (нуклеокапсид). Оболочка представляет собой комплекс протеинов, которые формируют поверхностный "австралийский" антиген (HBsAg). В нуклеокапсиде содержатся сердцевинный (соге) антиген (НВсАg), ДНК и ферменты - ДНК-полимераза и протеинкиназа, а также Х-протеин [5, 101, 120].

Выделяют 8 (по некоторым данным до 10) генотипов HBV - A, B, C, D, E, F, G и H. ВГВ внутри генотипа может классифицироваться по субгенотипам, за исключением генотипов E и G. HBV генотипы имеют различное географическое распространение. Так, генотип А преимущественно встречается в СевероЗападной Европе, Северной и Южной Америке, генотип В и С в Азии, генотип D в Восточной Европе, Средиземноморье и в России [13, 58, 85, 210].

Геном вируса представлен кольцевидной, частично двухцепочечной молекулой ДНК длиной в 3200 пар оснований, с изученной на сегодняшний день последовательностью и организацией [60, 120, 176]. В его составе имеются 4 частично перекрывающиеся открытые рамки считывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (р^1, preS2 и S), нуклеокапсида (ргеСоге/Соге), ДНК-полимеразы (ген Р) и Х-протеина [5, 60, 168]. PreS1, preS2 и S - гены кодируют отдельные компоненты оболочечных протеинов. Протеин, кодируемый preC и C-генами подвергается дальнейшей посттрансляционной модификации с образованием HBeAg, являющегося серомаркером высокой репликативной активности; основная роль гена C - синтез сердцевинного белка, являющегося

основой нуклеокапсида [5, 168]. Ген X кодирует HBxAg, выполняющий регуляторную функцию по отношению как к вирусным, так и клеточным генам, а также взаимодействует с клеточными белками [5, 39, 121, 168]. На сегодняшний день, помимо уже изученных генов HBV, выявлено наличие ряда геномных элементов, регулирующих экспрессию структурных генов, связывание и упаковку РНК и репликативную активность [35, 172, 180].

Основными антигенами HBV, имеющими значение в клинической практике, являются поверхностный антиген HBsAg, сердцевинный антиген HBcAg и секретируемый антиген HBeAg [5, 111, 202].

Описано три оболочечных белка HBV, кодируемых одной открытой рамкой считывания, содержащей от 389 до 400 ко донов в зависимости от генотипа, образующих последовательности - рге31, рге82 и Б [5, 69]. Транскрипция инициируется на промоторе, находящемся перед открытой рамкой считывания (Б1р), а также на внутреннем промоторе, находящемся перед второй последовательностью (Б2р). Трансляция более длинных матричных РНК (мРНК), включающих в себя рге31, рге82 и Б-домены, обеспечивает образование большого оболочечного протеина Ь, состоящего из 389 - 400 аминокислот [5, 25, 69, 173]. Трансляция более коротких мРНК дает начало среднему, состоящему из 281 аминокислоты, М-протеину (рге32 и Б-домены), и малому Б-протеину, состоящему из 226 аминокислот (Б-домен). Подобно обычным мембранным белкам, оболочечные протеины синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме [5, 69, 149, 161, 188].

Образующиеся протеины различаются не только по размерам, но и по функции. Рге81-домен содержит аминокислотные последовательности, осуществляющие распознавание и связывание вируса с рецепторами гепатоцитов хозяина [5, 149, 163, 169, 183, 188].

Рге82-домен, содержащийся как в Ь, так и в М-протеине, не влияет на инфицирующую способность вируса. На сегодняшний день окончательно не установлена роль К-конца данного домена, предполагается лишь его иммунонейтрализующее влияние в составе М-протеина. С-конец рге32-домена

содержит транслокационную последовательность (аминокислоты 41-52), необходимую для эффективного трансмембранного транспорта, хотя рекомбинантные штаммы, имеющие мутации данного региона или вовсе не содержащие данную последовательность не теряют инфекционных свойств [5, 151, 163, 188]. Б-домен выполняет преимущественно структурную функцию и в то же время содержит элементы, необходимые для внедрения вируса в клетку. Так, делеции на участке между 118 и 125 аминокислотами приводят к нарушению связывания вируса с рецепторами гепатоцитов. Тем не менее, механизм взаимодействия Б-домена с рецепторами окончательно не установлен [5, 8, 29, 71, 170].

При описании оболочечных протеинов HBV необходимо отметить возможность образования из них субвирусных частиц. Оболочечные протеины HBV формируют не только оболочку вируса, но могут образовывать, с участием мембран эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи, сферические или филаментные частицы, не содержащие нуклеокапсида, которые затем секретируются за пределы клетки. Эти частицы имеют диаметр п орядка 20 нм и октаэдральную симметрию; диаметр филаментов одинаков, но длина вариабельна [5, 8, 71, 111, 172, 188].

Синтез субвирусных частиц происходит гораздо более интенсивно, чем собственно вирусов, что подтверждается концентрацией этих частиц в сыворотке, превосходящей концентрацию вируса в 10000 раз. Субвирусные частицы и вирусы имеют идентичные поверхностные антигены, хотя состав протеинов не одинаков. Сферические частицы содержат минимальное количество Ь-протеина, в то время как в филаментах его доля значительно больше, и еще больше - в оболочке вирусов. Гиперэкспрессия HBsAg таким образом модулирует иммунный ответ организма и существенно снижает его эффективность в отношении подавления репликации HBV. Рекомбинантная экспрессия Б-протеина позволяет получить высокоиммуногенные внутриклеточные частицы HBsAg, которые могут использоваться в качестве эффективной вакцины против HBV. М-протеин также способен формировать субвирусные частицы и по своим свойствам в данном

отношении идентичен Б-протеину. В то же время Ь-протеин не способен образовывать самостоятельно подобные комплексы и выделяться за пределы клетки; кроме того, в комплексе с Б-протеином он вызывает дозозависимое ингибирование выделения сферических частиц за пределы клетки, сохраняя их таким образом в полости эноплазматического ретикулума, что, в свою очередь, может привести к перенасыщению клетки вирусными протеинами и ее гибели. Тем не менее, значение данной функции Ь-протеина для репликативного цикла HBV остается неясным [5, 71, 80, 81, 149].

С-протеин является продуктом транскрипции гена С и формирует основу капсида HBV, состоит из 183 - 185 (в зависимости от генотипа) аминокислот и является относительно стабильным в различных изолятах. Димер С-протеина представляет собой структуру в виде буквы Т; горизонтальное основание связывает междимерные контакты (для 5-6 димеров с соответствующей осевой симметрией); вертикальная часть образует выступ, обращенный вне капсида. Верхушка выступа образует основной эпитоп капсидного антигена. Капсидная оболочка имеет поры диаметром 12-15 ангстрем, позволяющие нуклеиновым кислотам проникать внутрь капсида во время синтеза ДНК [5, 46, 71, 188].

Формирование капсида при его рекомбинантной экспрессии требует больших концентраций димеров С-протеина по сравнению с таковым т vivo. Во время формирования капсида в него упаковывается не только pgРНК, связанная с Р-протеином, но и различные клеточные факторы. Для начала формирования капсида необходима пороговая концентрация С-димеров. Этот механизм обеспечивает достаточную инкапсидацию репликативных комплексов и предотвращает образование "пустых" капсидов при наличии свободных репликативных комплексов [5, 46, 71].

HBeAg является продуктом посттрансляционной модификации протеина, кодируемого ргеС/С-генами. Синтез HBeAg происходит совместно с репликативными процессами, в связи с чем его наличие в сыворотке соответствует активной репликации вируса. Тем не менее, HBeAg не участвует ни в проникновении вируса в клетку, ни в его репликации, и его отсутствие не

нарушает жизненный цикл вируса. Основной функцией HBeAg на сегодняшний день признана модуляция иммунного ответа и снижение эффективности Т-клеточного звена [5, 46, 65, 71].

HBxAg кодируется геном Х. Функцией его является активация клеточных и вирусных генов, а также взаимодействие вирусных и клеточных протеинов; тем не менее его роль в репликативных процессах окончательно не установлена [123, 129, 171, 196].

Вирусная ДНК-полимераза - обратная транскриптаза кодируется геном полимеразы Р и играет ключевую роль в репликации HBV [161, 170, 197].

Рассматривая особенности структуры HBV, следует остановиться на строении и функциях кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК.

1.2 Особенности структуры и функции кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК

вируса гепатита В

Уникальной особенностью генома HBV является то, что только «-» цепь ДНК является полной (с обратной полярностью по отношению к матричной РНК), в то время как «+» цепь представлена в виде нескольких молекул меньшей длины; 5'-конец «-» цепи ковалентно связан с протеином вирусной ДНК-полимеразы; 5'-конец «+» цепи содержит РНК-олигонуклеотид, являющийся праймером для синтеза «+» цепи [28, 68, 135].

Как показано на рисунке 1 (с. 18), двухцепочечная ДНК представлена в виде двойного внутреннего кольца (светлым выделен недостающий участок «+» цепи, достраивающийся в процессе образования ккз ДНК). Взаимное расположение и размеры открытых рамок считывания показаны толстыми стрелками. S1p, S2p, Cp, Xp - праймеры соответствующих рамок считывания; Enh 1, 2 - стартовые последовательности. На сносках - продукты транскрипции соответствующих рамок считывания [8, 119].

Большой «Ь» Б Р1е51

Средний «М»

НВсАр

HBeAg[

Рисунок 1. - Организация генома НВУ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Габдрахманов Ильнур Адисович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арямкина, О.Л. Патоморфогенез хронического гепатита В и С / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина // Вестник Новгородского государственного университета. - 2006. - №. 35. - С. 29-31.

2. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи - Москва: Практическая медицина, 2014. - 287 с.

3. Гайдышев, И.П. Моделирование стохастических и детерминированных систем: Руководство пользователя программы AtteStat / И.П. Гайдышев -Москва: Практическая медицина, 2015. - 107 с.

4. Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях : Автореф. дис. ... д -ра мед. наук / Д.А. Гусев. -СПб., 2007. - 17 с.

5. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты / К. В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов - СПб.: Фолиант, 2011. - 26 с.

6. Жданов, К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / К.В. Жданов. - СПб., 2000. - 44 с.

7. Козлов, К.В. Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С : Автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.В. Козлов. - СПб., 2009. - 12 с.

8. Козлов, К.В. Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / К.В. Козлов. - СПб., 2015. - 19 с.

9. Комарова, Д.В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени / Д.В. Комарова, В.А. Цинзерлинг - СПб.: Сотис, 1999. - 245 с.

10. Левакова, И.А. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации в 1999-2009 гг. / Левакова И.А., Мукомолов С.Л. // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, №. 3. - С. 59.

11. Луцкий, А.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика естественного течения и прогноз хронической НСУ-инфекции : Автореф. дис. ... канд. мед. наук /А.А. Луцкий. - СПб., 2009. - 11 с.

12. Никитин, В.Ю. Иммунопатогенез и иммунологические критерии прогрессирования хронического вирусного гепатита С : Автореф. дис. ... д -ра мед. наук / В.Ю. Никитин. - СПб., 2008. - 10 с.

13. Рахманова, А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова. - Кольцово, 2003. - 57 с.

14. Семенов, А.В. Количественное определение HBsAg в сыворотке крови и кольцевой ковалентно замкнутой ДНК вируса гепатита В в ткани печени как маркеры активности хронического вирусного гепатита В / А.В. Семенов, И.А. Власова, Ю.В. Останкова, Арег А. Тотолян // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии - 2014 - №1 - С. 55-61.

15. Сукачев, В.С. Оценка морфофункционального состояния тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С : Автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.С. Сукачев. - СПб., 2012. - 14 с.

16. Чирский, В.С. Патологоанатомические изменения в печени у лиц призывного возраста - носителей вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.С. Чирский. - СПб., 1997. - 38 с.

17. Шахгильдян, И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. - 1999. - №. 3. - С. 7.

18. Шахгильдян, И.В. Хронические вирусные гепатиты в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, А.А. Ясинский, М. И. Михайлов [и др.] // Научно -практический журнал. - 2008. - №1. - С. 58.

19. Шахманов, Д.М. Клинико-иммунологические и морфологические корреляции в патогенезе хронического гепатита С : Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.М. Шахманов. - СПб., 2007. - 13 с.

20. Шекуров, А.В. Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С : Автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.В. Шекуров - СПб., 2013. - 15 с.

21. Юнкеров, В.И. Математическая обработка данных медицинских исследований. Учебник для медицинских вузов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев -СПб.: ВМедА, 2011. - 318 с.

22. Alberti, A. Natural history of chronic hepatitis B / A. Alberti, G. Fattovich // Current Hepatitis Reports. - 2004. - Vol. 3, №. 2. - P. 54-60.

23. Alghamdi, A. Correlation between Hepatitis B surface antigen titers and HBV DNA levels / A. Alghamdi, N. Aref, M. El-Hazmi [et al.] // Saudi Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 19, №. 6. - P. 252-256.

24. Alter, M.J. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection / M.J Alter // Journal of hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. S6-S9.

25. Baptista, M. High prevalence of 1762T 1764A mutations in the basic core promoter of hepatitis B virus isolated from black Africans with hepatocellular carcinoma compared with asymptomatic carriers / M. Baptista, A. Kramvis, M.C. Kew // Hepatology. - 1999. - Vol. 29, №. 3. - P. 946-953.

26. Barnaba, V. Selective killing of hepatitis B envelope antigen-specific B cells by class I-restricted, exogenous antigen-specific T lymphocytes / V. Barnaba, A. Franco, A. Alberti [et al.] // Nature. - 1990. - Vol. 345. - P. 258-260.

27. Barnaba, V. Recognition of hepatitis B virus envelope proteins by liver-infiltrating T lymphocytes in chronic HBV infection / V. Barnaba, A. Franco, A. Alberti [et al.] // The Journal of Immunology. - 1989. - Vol. 143, №. 8. - P. 2650-2655.

28. Bartenschlager, R. The amino-terminal domain of the hepadnaviral P-gene encodes the terminal protein (genome-linked protein) believed to prime reverse transcription / R. Bartenschlager, H. Schaller // The EMBO journal. - 1988. - Vol. 7, №. 13. - P. 4185.

29. Baumert, T.F. Entry of hepatitis B and C viruses-Recent progress and future impact / T.F. Baumert, L. Meredith, Y. Ni [et al.] // Current opinion in virology. - 2014. - Vol. 4. - P. 58- 65.

30. Baumert, T.F. Hepatitis B virus mutations associated with fulminant hepatitis induce apoptosis in primary Tupaia hepatocytes / T.F. Baumert, C. Yang, P. Schürmann [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, №. 2. - P. 247-256.

31. Baumert, T.F. Two core promotor mutations identified in a hepatitis B virus strain associated with fulminant hepatitis result in enhanced viral replication / T.F. Baumert, S.A. Rogers, K. Hasegaw [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1996. -Vol. 98, №. 10. - P. 2268.

32. Beasley, R.P. Overview on the epidemiology of hepatocellular carcinoma / R.P. Beasley, L.Y. Hwang - Baltimore: Williams & Wilkins, 1991 - P. 532-535.

33. Belloni, L. IFN-a inhibits HBV transcription and replication in cell culture and in humanized mice by targeting the epigenetic regulation of the nuclear cccDNA minichromosome / L. Belloni, L. Allweiss, F. Guerrieri [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2012. - Vol. 122, №. 2. - P. 529-537.

34. Belloni, L. Nuclear HBx binds the HBV minichromosome and modifies the epigenetic regulation of cccDNA function / L. Belloni, T. Pollicino, F. De Nicola [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2009. - Vol. 106. - P. 1997519979.

35. Benson, D.A. GenBank / D.A. Benson, I. Karsch-Mizrachi, D.J. Lipman [et al.] // Nucleic acids research. - 2008. - Vol. 36., №. suppl 1. - P. D25-D30.

36. Bes, M. T cell responses and viral variability in blood donation candidates with occult hepatitis B infection / M. Bes, V. Vargas, M. Piron [et al.] // Journal of hepatology. - 2012. - Vol. 56, №. 4. - P. 765-774.

37. Blumberg, B.S. Letter: Elevated serum iron levels and persistent Australia antigen (HBsAg) / B.S. Blumberg, A.I. Sutnick, E.D. Lustbader // Annals of internal medicine. - 1974. - Vol.81, №6. - P.855-856.

38. Bock, C.T. Hepatitis B virus genome is organized into nucleosomes in the nucleus of the infected cell / C.T. Bock, P. Schranz, C.H. Schröder [et al.] // Virus genes. - 1994. - Vol. 8, №. 2. - P. 215-229.

39. Bouchard, M.J. The enigmatic X gene of hepatitis B virus / M.J. Bouchard, R.J. Schneider // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78. - P. 12725-12734.

40. Bourne, E.J. Quantitative analysis of HBV cccDNA from clinical specimens: correlation with clinical and virological response during antiviral therapy / E.J. Bourne, J.L. Dienstag, V.A. Lopez [et al.] // Journal of viral hepatitis. - 2007. - Vol. 14, №. 1. -P. 55-63.

41. Branco, F. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic liver disease due to hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma in Brazil / F. Branco // Arquivos de Gastroenterologia. - 2007 - Vol.44, №1 - P. 58-63.

42. Brichler, S. African, Amerindian and European hepatitis B virus strains circulate on the Caribbean Island of Martinique / S. Brichler, G. Lagathu, M. Abdou [et al.] // Journal of General Virology. - 2013. - Vol. 94, №. 10. - P. 2318-2329.

43. Brunetto, M.R. A new hepatitis B virus strain in patients with severe anti-HBe positive chronic hepatitis B / M.R. Brunetto, M. Stemler, F. Bonino [et al.] // Journal of hepatology. - 1990. - Vol. 10, №. 2. - P. 258-261.

44. Brunetto, M.R. Hepatitis B virus mutants / M.R. Brunetto, U.A. Rodriguez, F. Bonino // Intervirology. - 1999. - Vol. 42, №. 2. - P. 69-80.

45. Brunetto, M.R. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon-alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B / M.R. Brunetto, F. Moriconi, F. Bonino [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol.49, №4. - P. 1141-1150.

46. Bruss, V. Envelopment of the hepatitis B virus nucleocapsid / V. Bruss // Virus research. - 2004. - Vol. 106, №. 2. - P. 199-209.

47. Buckwold, V.E. Effects of a naturally occurring mutation in the hepatitis B virus basal core promoter on precore gene expression and viral replication / V.E. Buckwold, Z. Xu, M. Chen [et al.] // Journal of Virology. - 1996. - Vol. 70, №. 9. - P. 5845-5851.

48. Cacciola, I. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease / I. Cacciola, T. Pollicino, G. Squadrito [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 341, №. 1. - P. 22-26.

49. Cao, G.W. Clinical relevance and public health significance of hepatitis B virus genomic variations/ G.W. Cao // World journal of gastroenterology. - 2009. - Vol. 15. - P. 5761.

50. Chan, H.L.Y. Use of hepatitis B virus DNA quantitation to predict hepatitis B e antigen reversion in cases of chronic hepatitis B / H.L.Y Chan, M.L. Wong, A.Y. Hui [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2003. - Vol. 41, №. 10. - P. 4793-4795.

51. Chen, C.H. Combined mutations in pre-s/surface and core promoter/precore regions of hepatitis B virus increase the risk of hepatocellular carcinoma: a case-control study / C.H. Chen, C.S. Changchien, C.M. Lee [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 198, №. 11. - P. 1634-1642.

52. Chen, C.J. Serum hepatitis B virus DNA as a predictor of the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma / C.J Chen, U.H. Iloeje, H.I. Yang // Current hepatitis reports. - 2007. - Vol. 6, №. 1. - P. 9-16.

53. Chen, Y. HBV cccDNA in patients' sera as an indicator for HBV reactivation and an early signal of liver damage / Y. Chen, J. Sze, M.L He // World Journal of Gastroenterology. - 2004. - Vol. 10, №. 1. - P. 82-85.

54. Chisari, F.V. Viruses, immunity, and cancer: lessons from hepatitis B / F.V. Chisari // The American journal of pathology. - 2000. - Vol. 156, №. 4. - P. 11171132.

55. Chu, C.J. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection / C.J Chu, M. Hussain, A.S.F. Lok // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, №. 6. - P. 1408-1415.

56. Cui, X. Maturation-associated destabilization of hepatitis B virus nucleocapsid / X. Cui, T. Zhou // Journal of virology. - 2013. - Vol. 87, №. 21. - P. 11494-11503.

57. Custer, B. Global epidemiology of hepatitis B virus / B. Custer, S.D. Sullivan, T.K. Hazlet [et al.] // Journal of clinical gastroenterology. - 2004. - Vol. 38, №. 10. - P. S158-S168.

58. Dane, D.S. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis / D.S. Dane, C.H. Cameron, M. Briggs // Lancet. - 1970. - Vol.1, №7649. - P. 695-698.

59. Deterding, K. Prevalence of HBV genotypes in Central and Eastern Europe / K. Deterding, I. Constantinescu // Journal of medical virology. - 2008. - Vol. 80, №. 10. -P. 1707-1711.

60. Dienstag, J.L. Hepatitis B virus infection / J.L. Dienstag // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 359. - P. 1486-1500.

61. El-Serag, H.B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in the United States: where are we? Where do we go? / H.B, El-Serag, F. Kanwal // Hepatology. - 2014. -Vol. 60, №. 5. - P. 1767-1775.

62. El-Serag H.B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma / H.B. El-Serag // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, №. 6. - P. 1264-1273.

63. European Association For The Study Of The Liver et al. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B // Journal of hepatology. - 2009. - Vol. 50, №. 2. - P. 227-242.

64. Ferrari, C. Intrahepatic, nucleocapsid antigen-specific T cells in chronic active hepatitis B / C. Ferrari, A. Penna, T. Giuberti [et al.] // The Journal of Immunology. -1987. - Vol 139, №. 6. - P. 2050-2058.

65. Gallina, A. A recombinant hepatitis B core antigen polypeptide with the protamine-like domain deleted self-assembles into capsid particles but fails to bind nucleic acids / A. Gallina, F. Bonelli, L. Zentilin [et al.] // Journal of virology. - 1989. -Vol. 63, №. 11. - P. 4645-4652.

66. Gao, W. Formation of hepatitis B virus covalently closed circular DNA: removal of genome-linked protein / W. Gao, J. Hu // Journal of virology. - 2007. - Vol. 81, №. 12. - P. 6164-6174.

67. Geramizadeh, B. Serum hyaluronic acid as a noninvasive marker of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B / B. Geramizadeh, K. Janfeshan // Saudi Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, №. 4. - P. 174.

68. Gerlich, W.H. Hepatitis B virus contains protein attached to the 5' terminus of its complete DNA strand / W.H. Gerlich, W.S. Robinson // Cell. - 1980. - Vol. 21, №. 3. -P. 801-809.

69. Gerlich, W.H. Medical virology of hepatitis B: how it began and where we are now / W.H. Gerlich // Journal of virology. - 2013. - Vol. 10. - P. 239-263.

70. Glebe, D. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes / D. Glebe, S. Schaefer // World Journal of Gastroenterology. - 2007. - Vol. 13, №. 1. - P. 14.

71. Glebe, D. Molecular virology of hepatitis B virus and targets for antiviral intervention / D. Glebe, A. König // Intervirology. - 2014. - Vol. 57, №. 3. - P. 134140.

72. Guidotti, L.G. High-level hepatitis B virus replication in transgenic mice / L.G. Guidotti, B. Matzke, H. Schaller [et al.] // Journal of virology. - 1995. - Vol. 69, №. 10. - P. 6158-6169.

73. Guidotti, L.G. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response / L.G. Guidotti, F.V. Chisari // Annual review of immunology. -2001. - Vol. 19, №. 1. - P. 65-91.

74. Guner, R. Correlation between intrahepatic hepatitis B virus cccDNA levels and other activity markers in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B infection/ R. Guner, M. Karahocagil, M. Buyukberber [et al.] // European journal of gastroenterology and hepatology. - 2011. - Vol. 23, №. 12. - P. 1185-1191.

75. Günther, S. Genetic variation in HBV infection: genotypes and mutants / S. Günther // Journal of clinical virology. - 2006. - Vol. 36. - P. S3-S11.

76. Guo, H. Characterization of the intracellular deproteinized relaxed circular DNA of hepatitis B virus: an intermediate of covalently closed circular DNA formation / H. Guo, D. Jiang, T. Zhou [et al.] // Journal of virology. - 2007. - Vol., №. 22. - P. 1247212484.

77. Guo, J.T. Metabolism and function of hepatitis B virus cccDNA: Implications for the development of cccDNA-targeting antiviral therapeutics / J.T. Guo, H. Guo // Antiviral research. - 2015. - Vol. 122. - P. 91-100.

78. Hamasaki, K. Changes in the prevalence of HBeAg-negative mutant hepatitis B virus during the course of chronic hepatitis B / K. Hamasaki, K. Nakata, Y. Nagayama [et al.] // Hepatology. - 1994. - Vol. 20, №. 1. - P. 8-14.

79. He, M.L. A new and sensitive method for the quantification of HBV cccDNA by real-time PCR / M.L. He, J. Wu, Y. Chen [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2002. - Vol. 295, №. 5. - P. 1102-1107.

80. Heermann, K.H. Large surface proteins of hepatitis B virus containing the pre-s sequence / K.H. Heermann, U. Goldmann, W. Schwartz [et al.] // Journal of virology. -1984. - Vol. 52, №. 2. - P. 396-402.

81. Heermann, K.H. Molecular biology of hepatitis B viruses / K.H. Heermann, W.H. Gerlich - London: CRC Press, 1991. - P. 109-124.

82. Hilleman, M.R. Overview of the pathogenesis, prophylaxis and therapeusis of viral hepatitis B, with focus on reduction to practical applications / M.R. Hilleman // Vaccine. - 2001. - Vol. 19, №. 15. - P. 1837-1848.

83. Hou, J. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection / J. Hou, Z. Liu, F. Gu [et al.] // International journal medical science. - 2005. - Vol. 2, №. 1. - P. 50-57.

84. Huang, X. Occult hepatitis B virus infection and hepatocellular carcinoma: a systematic review / X. Huang, F.B. Hollinger // Journal of viral hepatitis. - 2014. - Vol. 21, №. 3. - P. 153-162.

85. Hwang, E.W. Global epidemiology of hepatitis B virus (HBV) infection / E.W. Hwang, R. Cheung // National American journal medical science. - 2011. - Vol. 4, №. 1. - P. 7-13.

86. Hyams, K.C. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection: a review / K.C. Hyams // Clinical infectious diseases. - 1995. - Vol. 20, №. 4. P. 9921000.

87. Hyeon, C.K. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study / C.K. Hyeon, M.N. Chung, H.J. Sun [et al.] // British medical journal. - 2004. - Vol. 328, №. 7446. - P. 983.

88. Janssen, H.L.A. Quantification of serum hepatitis B surface antigen: is it useful for the management of chronic hepatitis B? / H.L.A. Janssen, M.J. Sonneveld, M.R. Brunetto // International journal of gastroenterology. - 2012. - Vol. 61, №. 5. - P. 641645.

89. Jun-Bin, S. A quantitative method to detect HBV cccDNA by chimeric primer and real-time polymerase chain reaction / S. Jun-Bin, C. Zhi, N. Wei-Qin [et al.] // Journal of virological methods. - 2003. - Vol. 112, №. 1. - P. 45-52.

90. Kao, J.H. Basal core promoter mutations of hepatitis B virus increase the risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B carriers / J.H. Kao, P.J. Chen, M.Y. Lai [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, №. 2. - P. 327-334.

91. Kao, J.H. Global control of hepatitis B virus infection / J.H. Kao, D.S. Chen // The Lancet infectious diseases. - 2002. - Vol. 2, №. 7. - P. 395-403.

92. Kaplan, M.M. Alanine aminotransferase levels: what's normal? / M.M. Kaplan // Annals of internal medicine. - 2002. - Vol. 137, №. 1. - P. 49-51.

93. Kaur, P. DNA methylation of hepatitis B virus (HBV) genome associated with the development of hepatocellular carcinoma and occult HBV infection / P. Kaur, A. Paliwal, D. Durantel [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 202, №. 5. - P. 700-704.

94. Kew, M.C. Epidemiology of chronic hepatitis B virus infection, hepatocellular carcinoma, and hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma / M.C. Kew // Pathologie Biologie. - 2010. - Vol. 5, №. 4. - P. 273-277.

95. 88. Kim, J.W. Replicative activity of hepatitis B virus is negatively associated with methylation of covalently closed circular DNA in advanced hepatitis B virus infection/ J.W. Kim, S.H. Lee, Y.S. Park [et al.] // Intervirology. - 2011. - Vol, №. 6. -P. 316.-325.

96. Kim, W. Serum activity of alanine aminotransferase (ALT) as an indicator of health and disease / W. Kim, S.L. Flamm, A.M. Di Bisceglie [et al.] // Hepatology. -2008. - Vol. 47, №. 4. - P. 1363-1370.

97. 90. Kim, Y.J. The change of the quantitative HBsAg level during the natural course of chronic hepatitis B/ Y.J. Kim, H.C. Cho, M.S. Choi [et al.] // Liver International. - 2011. - Vol. 31, №. 6. - P. 817-823.

98. Kittner, J.M. Adding pegylated interferon to a current nucleos(t)ide therapy leads to HBsAg seroconversion in a subgroup of patients with chronic hepatitis B / J.M. Kittner, M.F. Sprinzl, A. Grambihler [et al.] // Journal of clinical virology. - 2012. -Vol. 54, № 1. - P.93-95.

99. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black [et al.] // Hepatology. - 1981. - Vol. 1, №. 5. - P. 431-435.

100. Kurosaki, M. Mutations in the core promoter region of hepatitis B virus in patients with chronic hepatitis B / M. Kurosaki, N. Enomoto, Y. Asahina [et al.] // Journal of medical virology. - 1996. - Vol. 49, №. 2. - P. 115-123.

101. Lau, J.Y.N. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B / J.Y.N. Lau, T.L. Wright // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 1311-1340.

102. Lavanchy, D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures / D. Lavanchy // Journal of viral hepatitis. - 2004. - Vol. 11, №. 2. - P. 97-107.

103. Ledesma, F.C. A human 5'-tyrosyl DNA phosphodiesterase that repairs topoisomerase-mediated DNA damage/ F.C. Ledesma, S.F. El Khamisy, M.C. Zuma [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461, №. 7264. - P. 674-678.

104. Lee, W.M. Hepatitis B virus infection / W.M. Lee // New England journal of medicine. - 1997. - Vol. 337, №. 24. - P. 1733-1745.

105. Lemon, S.M. IgM antibody to hepatitis B core antigen as a diagnostic parameter of acute infection with hepatitis B virus / S.M. Lemon, N.L. Gates, T.E. Simms [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 1981. - Vol. 143, №. 6. - P. 803-809.

106. Lenhoff, R.J. Coordinate regulation of replication and virus assembly by the large envelope protein of an avian hepadnavirus / R.J. Lenhoff, J. Summers // Journal of virology. - 1994. - Vol. 68, №. 7. - P. 4565-4571.

107. Lentz, T.B. Roles of the envelope proteins in the amplification of covalently closed circular DNA and completion of synthesis of the plus-strand DNA in hepatitis B virus/ Lentz T.B., Loeb D.D. // Journal of virology. - 2011. - Vol. 85, №. 22. - P. 11916-11927.

108. Leroy, V. Other non-invasive markers of liver fibrosis / V. Leroy // Gastroenterologie clinique et biologique. - 2008. - Vol. 32, №. 6. - P. 52-57.

109. Levrero, M. Control of cccDNA function in hepatitis B virus infection / M. Levrero, T. Pollicino, J. Petersen [et al.] // Journal of hepatology. - 2009. - Vol. 51, №. 3. - P. 581-592.

110. Li, G.J. Combined core promoter mutations and pre-S deletion of HBV may not increase the risk of HCC: a geographical epidemiological study in Guangxi, China / G.J. Li, T.J. Harrison, J.Y. Yang [et al.] // Liver International. - 2013. - Vol. 33, №. 6. - P. 936-943.

111. Liang, T.J. Hepatitis B: the virus and disease / T.J. Liang // Hepatology. - 2009. -Vol. 49. - P. 13-21.

112. Liaw, Y.F. Hepatitis B virus infection / Y.F. Liaw, C.M. Chu // The Lancet. -2009. - Vol. 373, №. 9663. - P. 582-592.

113. Lin, H.H. Transplacental leakage of HBeAg-positive maternal blood as the most likely route in causing intrauterine infection with hepatitis B virus / H.H. Lin, T.Y. Lee, D.S. Chen [et al.] // The Journal of pediatrics. - 1987. - Vol. 111, №. 6. - P. 877- 881.

114. Lin, L.Y. Relationship between serum hepatitis B virus DNA and surface antigen with covalently closed circular DNA in HBeAg-negative patients / L.Y Lin, V.W.S Wong, H.J. Zhou [et al.] // Journal of medical virology. - 2010. - Vol. 82, №. 9. - P. 1494-1500.

115. Lindh, M. Core promoter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in East Asian hepatitis B virus carriers / M. Lindh, C. Hannoun, A.P. Dhillon [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 1999. - Vol. 179, №. 4. - P. 775782.

116. Lindh, M. Hepatitis B virus DNA levels, precore mutations, genotypes and histological activity in chronic hepatitis B / M. Lindh, P. Horal, A.P. Dhillon [et al.] // Journal of viral hepatitis. - 2000. - Vol. 7, №. 4. - P. 258-267.

117. Liu, F. Alpha-interferon suppresses hepadnavirus transcription by altering epigenetic modification of cccDNA minichromosomes / F. Liu, M. Campagna, Y. Qi [et al.] // Plos pathogens. - 2013. - Vol. 9, №. 9. - P. 3613.

118. Liu, N. Base pairing among three cis-acting sequences contributes to template switching during hepadnavirus reverse transcription / N. Liu, R. Tian, D. Loeb //

Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - Vol. 100, №. 4. - P. 19841989.

119. Liu, Q. Research on the gene structure of duck hepatitis B virus and its encoding proteins / Q. Liu // Jia Bing Du Xue Bao. - 2012. - Vol. 28, № 6. - P. 681-688.

120. Locarnini, S. Molecular genetics of HBV infection / S. Locarnini, F. Zoulim // Antiviral Therapy. - 2010. - Vol. 15. - P. 3-14.

121. Locarnini, S. Molecular virology of hepatitis B virus / S. Locarnini // Seminars in liver disease. - 2004. - Vol. 24. - P. 3-10.

122. Lok, A.S.F. Chronic hepatitis B / A.S.F. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. -2007. - Vol. 45, №. 2. - P. 507-539.

123. Lucifora, J. Hepatitis B virus X protein is essential to initiate and maintain virus replication after infection / J. Lucifora, S. Arzberger, D. Durantel [et al.] // Journal of hepatology. - 2011. - Vol. 55, №. 5. - P. 996-1003.

124. Ly, T.D. Sensitivities of four new commercial hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) assays in detection of HBsAg mutant forms / T.D. Ly, A. Servant-Delmas, S. Bagot [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2006. - Vol. 44, №. 7. - P. 23212326.

125. Mahoney, F.J. Update on diagnosis, management, and prevention of hepatitis B virus infection / F.J. Mahoney // Clinical microbiology reviews. - 1999. - Vol. 12, №. 2. - P. 351-366.

126. Maini, M.K. Direct ex vivo analysis of hepatitis B virus-specific CD8+ T cells associated with the control of infection / M.K. Maini, C. Boni, G.S. Ogg [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117, №. 6. - P. 1386-1396.

127. Manesis, E.K. Hepatitis B surface antigen: relation to hepatitis B replication parameters in HBeAg-negative chronic hepatitis B / E.K. Manesis, G.V. Papatheodoridis, D.G. Tiniakos [et al.] // Journal of hepatology. - 2011. - Vol. 55, №. 1. - P. 61-68.

128. Margolis, H.S. Hepatitis B: evolving epidemiology and implications for control/ H.S. Margolis, M.J. Alter, S.C. Hadler // Seminars in liver disease. - 1991. - Vol. 11, №. 2. - P. 84-92.

129. Martin-'Vilchez, S. The molecular and pathophysiological implications of hepatitis BX antigen in chronic hepatitis B virus infection / S. Martin-Vilchez, E. Lara-Pezzi, M. Trapero-Marugan [et al.] // Reviews in medical virology. - 2011. - Vol. 21, №. 5. - P. 315-329.

130. Mason, A.L. Molecular basis for persistent hepatitis B virus infection in the liver after clearance of serum hepatitis B surface antigen / A.L. Mason, L. Xu, L. Guo [et al.] // Hepatology. - 1998. - Vol. 27, №. 6. - P. 1736-1742.

131. Mason, W.S. Asymmetric replication of duck hepatitis B virus DNA in liver cells: Free minus-strand DNA / W.S. Mason, C. Aldrich, J. Summers [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1982. - Vol. 79, №. 13. - P. 39974001.

132. Mauss, S., Berg T., Rockstroh J. Hepatology / S. Mauss, T. Berg, J. Rockstroh [et al.] - Frankfurt: Flying Publisher, 2014. - P.140 -143.

133. McMahon, B.J. The influence of hepatitis B virus genotype and subgenotype on the natural history of chronic hepatitis B / B.J. McMahon // Hepatology international. -2009. - Vol. 3, №. 2. - P. 334-342.

134. Mettenleiter, T.C. Herpesvirus assembly: an update / T.C. Mettenleiter, B.G Klupp, H. Granzow // Virus research. - 2009. - Vol. 143, №. 2. - P. 222-234.

135. Molnar-Kimber, K.L. Protein covalently bound to minus-strand DNA intermediates of duck hepatitis B virus / K.L. Molnar-Kimber, J. Summers, J.M. Taylor [et al.] // Journal of virology. - 1983. - Vol. 45, №. 1. - P. 165-172.

136. Montazeri, G. Serum hyaluronate as a non-invasive marker of hepatic fibrosis and inflammation in HBeAg-negative chronic hepatitis B / G. Montazeri, A. Estakhr // British medical clinical gastroenterology. - 2005. - Vol. 5, №. 1. - P. 1.

137. Moucari, R. Quantification of hepatitis B surface antigen: a new concept for the management of chronic hepatitis B / R. Moucari, P. Marcellin // Liver International. -2011. - Vol. 31, №. s1. - P. 122- 128.

138. Nguyen, T. Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B: a perspective on Asia / T. Nguyen, A.J.V. Thompson, S. Bowden [et al.] // Journal of hepatology. - 2010. - Vol. 52, №. 4. - P. 508-513.

139. Nguyen, T. The role of quantitative hepatitis B serology in the natural history and management of chronic hepatitis B / T. Nguyen, P. Desmond, S. Locarnini // Hepatology international. - 2009. - Vol. 3, №. 1. - P. 5-15.

140. Ott, J.J. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity / J.J. Ott, G.A. Stevens, J. Groeger [et al.] // Vaccine. - 2012. - Vol. 30, №. 12. - P. 2212-2219.

141. Ozdil, B. Negative correlation between viral load and HBsAg levels in chronic HBV-infected patients / B. Ozdil, A.M. Cosar, H. Akkiz [et al.] // Archives of virology.

- 2009. - Vol. 154, №. 9. - P. 1451-1455.

142. Papatheodoridis, G.V. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B / G.V. Papatheodoridis, E. Manesis, S.J. Hadziannis // Journal Hepatology. - 2001. - Vol. 34, № 3. - P. 306-313.

143. Park, Y.M. Combinations of eight key mutations in the X/preC region and genomic activity of hepatitis B virus are associated with hepatocellular carcinoma / Y.M. Park, J.W. Jang, S.H. Yoo [et al.] // Journal of viral hepatitis. - 2014. - Vol. 21, №. 3. - P. 171-177.

144. Parsian, H. Serum hyaluronic acid and laminin as biomarkers in liver fibrosis / H. Parsian, A. Rahimipour, M. Nouri [et al.] // Journal of gastrointestinal liver disease. -2010. - Vol. 19, №. 2. - P. 169-74.

145. Patient, R. Morphogenesis of hepatitis B virus and its subviral envelope particles / R. Patient, C. Hourioux, P. Roingeard // Cellular microbiology. - 2009. - Vol. 11, №. 11. - P. 1561-1570.

146. Peng, J. Clinical and histological characteristics of chronic hepatitis B with negative hepatitis B e-antigen / J. Peng, K. Luo, Y. Zhu [et al.] // Chinese medical journal. - 2003. - Vol. 116, №. 9. - P. 1312-1317.

147. Penna, A. Long-lasting memory T cell responses following self-limited acute hepatitis B / A. Penna, M. Artini, A. Cavalli [et al.] // Journal of Clinical Investigation.

- 1996. - Vol. 98, №. 5. - P. 1185.

148. Pollicino, T. Hepatitis B virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection / T. Pollicino, G. Squadrito, G. Cerenzia et al // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, №. 1. - P. 102-110.

149. Pollicino, T. Hepatitis B virus PreS/S gene variants: pathobiology and clinical implications / T. Pollicino, I. Cacciola, F. Saffioti et al. // Journal of hepatology. - 2014. - Vol. 61, №. 2. - P. 408-417.

150. Pollicino, T. Hepatitis B virus replication is regulated by the acetylation status of hepatitis B virus cccDNA-bound H3 and H4 histones / T. Pollicino, L. Belloni, G. Raffa [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, №. 3. - P. 823-837.

151. Pollicino, T. Impact of hepatitis B virus (HBV) preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels / T. Pollicino, G. Amaddeo, A. Restuccia [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 56, №. 2. - P. 434-443.

152. Pollicino, T. Molecular and functional analysis of occult hepatitis B virus isolates from patients with hepatocellular carcinoma / T. Pollicino, G. Raffa, L. Costantino [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45, №. 2. - P. 277-285.

153. Pollicino, T. Occult hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma / T. Pollicino, C. Saitta // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, №. 20. - P. 5951.

154. Prati, D. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels / D. Prati, E. Taioli, A. Zanella [et al.] // Annals of internal medicine. - 2002. - Vol. 137, №. 1. - P. 1-10.

155. Preikschat, P. Complex HBV populations with mutations in core promoter, C gene, and pre-S region are associated with development of cirrhosis in long-term renal transplant recipients / P. Preikschat, S. Gunther, S. Reinhold [et al.] // Hepatology. -2002. - Vol. 35, №. 2. - P. 466-477.

156. Pungpapong, S. Natural history of hepatitis B virus infection: an update for clinicians / S. Pungpapong, W.R. Kim, J.J. Poterucha // Mayo clinic proceedings. -2007. - Vol. 82, №. 8. - P. 967-975.

157. Raimondo, G. Occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, T. Pollicino, I. Cacciola [et al.] // Journal of hepatology. - 2007. - Vol. 46, №. 1. - P. 160-170.

158. Raimondo, G. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, J.P. Allain, M.R. Brunetto [et al.] // Journal of hepatology. - 2008. - Vol. 49, №. 4. - P. 652-657.

159. Rasaiyaah, J. HIV-1 evades innate immune recognition through specific cofactor recruitment / J. Rasaiyaah, C.P. Tan, A.J. Fletcher [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 503, №. 7476. - P. 402-405.

160. Rehermann, B. The hepatitis B virus persists for decades after patients' recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response / B. Rehermann, C. Ferrari, C. Pasquinelli [et al.] // Nature medicine. - 1996. -Vol. 2, №. 10. - P. 1104-1108.

161. Rizzetto, M. Chronic HBV-related liver disease / M. Rizzetto, A. Ciancio // Molecular aspects of medicine. - 2008. - Vol. 29, №. 1. - P. 72-84.

162. Rockey, D.C., Friedman S.L. Hepatic fibrosis and cirrhosis / D.C. Rockey, S.L. Friedman - Philadelphia., 2012. - P. 64-85.

163. Rodriguez-Frias, F. Molecular virology of the hepatitis B virus / F. Rodriguez-Frias, R. Jardi // Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica. - 2008. - Vol. 26. -P. 2-10.

164. Rodriguez-Frias, F. Quasispecies structure, cornerstone of hepatitis B virus infection: Mass sequencing approach / F. Rodriguez-Frias, M. Buti, D. Tabernero [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2013. - Vol. 19. - P. 6995.

165. Roseman, A.M. Structures of hepatitis B virus cores presenting a model epitope and their complexes with antibodies / A.M. Roseman, O. Borschukova, J.A. Berriman [et al.] // Journal of molecular biology. - 2012. - Vol. 423, №. 1. - P. 63-78.

166. Sambrook, J., Fritsch E.P., Maniatis T. Molecular cloning / J. Sambrook, E.P. Fritsch, T. Maniatis- NY: Cold Spring Harbour, 1989. - P. 157-134.

167. Sato, S. Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter in patients with fulminant hepatitis / S. Sato, K. Suzuki, Y. Akahane [et al.] // Annals of internal medicine. - 1995. - Vol. 122, №. 4. - P. 241-248.

168. Scaglioni, P.P. Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame / P.P. Scaglioni, M. Melegari, J.R. Wands // Virology. - 1997. - Vol. 233. - P. 374-381.

169. Schädler, S. HBV life cycle: entry and morphogenesis / S. Schädler, E. Hildt // Viruses. - 2009. - Vol. 1, №. 2. - P. 185-209.

170. Schmitt, S. Structure of pre-S2 N-and O-linked glycans in surface proteins from different genotypes of hepatitis B virus/ S. Schmitt, D. Glebe, T. Tolle [et al.] // Journal of general virology. - 2004. - Vol. 85, №. 7. - P. 2045-2053.

171. Schultz, U. Elimination of duck hepatitis B virus RNA-containing capsids in duck interferon-alpha-treated hepatocytes / U. Schultz, J. Summers, P. Staeheli [et al.] // Journal of virology. - 1999. - Vol. 73, №. 7. - P. 5459-5465.

172. Seeger, C. Molecular biology of hepatitis B virus infection / C. Seeger, W.S. Mason // Virology. - 2015. - Vol. 479. - P. 672-686.

173. Shepard, C.W. Hepatitis B virus infection: epidemiology and vaccination / C.W. Shepard, E.P. Simard, L. Finelli [et al.] // Epidemiologic reviews. - 2006. - Vol. 28, №. 1. - P. 112-125.

174. Shi, L. Characterization of nucleosome positioning in hepadnaviral covalently closed circular DNA minichromosomes / L. Shi, S. Li, F. Shen [et al.] // Journal of virology. - 2012. - Vol. 86, №. 18. - P. 10059-10069.

175. Singh, M. Quantitation of hepatitis B virus (HBV) covalently closed circular DNA (cccDNA) in the liver of HBV-infected patients by LightCycle real-time PCR / M. Singh, A. Dicaire, A.E. Wakil [et al.] // Journal of virological methods. - 2004. -Vol. 118, №. 2. - P. 159-167.

176. Summers, J. Genome of hepatitis B virus: restriction enzyme cleavage and structure of DNA extracted from Dane particles / J. Summers, A. O'Connell, I. Millman // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1975. - Vol. 72. - P. 4597-4601.

177. Summers, J. Replication of the genome of a hepatitis B-like virus by reverse transcription of an RNA intermediate / J. Summers, W.S. Mason // Cell. - 1982. - Vol. 29, №. 2. - P. 403-415.

178. Sung, J.J.Y. Intrahepatic hepatitis B virus covalently closed circular DNA can be a predictor of sustained response to therapy / J.J.Y. Sung, M.L. Wong, S. Bowden [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, №. 7. - P. 1890-1897.

179. Tajik, Z. Detection of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA in the Plasma of Iranian HBeAg-Negative Patients With Chronic Hepatitis B / Z. Tajik, H. Keyvani, F. Bokharaei-Salim [et al.] // Hepatitis monthly. - 2015. - Vol. 15, №. 9. - P. 27-34.

180. Tang, H. Transcriptional regulation of hepatitis B virus by nuclear hormone receptors is a critical determinant of viral tropism / H. Tang, A. McLachlan // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2001. - Vol. 98. - P. 1841-1846.

181. Tavis, J.E. RNA sequences controlling the initiation and transfer of duck hepatitis B virus minus-strand DNA / J.E. Tavis, D. Ganem // Journal of virology. - 1995. - Vol. 69, №. 7. - P. 4283-4291.

182. Thompson, A.J.V. Serum hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen titers: disease phase influences correlation with viral load and intrahepatic hepatitis B virus markers / A.J.V. Thompson, T. Nguyen, D. Iser [et al.] // Hepatology. - 2010. -Vol. 51, №. 6. - P. 1933-1944.

183. Tian, X. Hepatitis B virus (HBV) surface antigen interacts with and promotes cyclophilin a secretion: possible link to pathogenesis of HBV infection / X. Tian, C. Zhao, H. Zhu [et al.] //Journal of virology. - 2010. - Vol. 84, №. 7. - P. 3373-3381.

184. Torbenson, M. Occult hepatitis B / M. Torbenson, D.L. Thomas // The Lancet infectious diseases. - 2002. - Vol. 2, №. 8. - P. 479-486.

185. Tseng, T.C. Higher proportion of viral basal core promoter mutant increases the risk of liver cirrhosis in hepatitis B carriers / T.C. Tseng, C.J. Liu, H.C. Yang [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 64, №. 2. - P. 292-302.

186. Tuttleman, J.S. Formation of the pool of covalently closed circular viral DNA in hepadnavirus-infected cells / J.S. Tuttleman, C. Pourcel, J. Summers // Cell. - 1986. -Vol. 47, №. 3. - P. 451- 460.

187. Ulrich, P.P. A precore-defective mutant of hepatitis B virus associated with e antigen-negative chronic liver disease / P.P. Ulrich, R.A. Bhat, I. Kelly [et al.] // Journal of medical virology. - 1990. - Vol. 32, №. 2. - P. 109-118.

188. Urban, S. The replication cycle of hepatitis B virus / S. Urban, Y. Ni, J. Sonnabend [et al.] // Journal of hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 282-284.

189. Vigano, M. Clinical implications of HBsAg quantification in patients with chronic hepatitis B / M. Vigano, P. Lampertico // Saudi journal of gastroenterology -2012. - Vol. 18, №. 2. - P. 81.

190. Virgen-Slane, R. An RNA virus hijacks an incognito function of a DNA repair enzyme / R. Virgen-Slanea, J.M. Rozovicsa, D. Kerry [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 109, №. 36. - P. 14634-14639.

191. Vivekanandan, P. Methylation regulates hepatitis B viral protein expression / P. Vivekanandan, D. Thomas, M. Torbenson // Journal of Infectious Diseases. - 2009. -Vol. 199, №. 9. - P. 1286-1291.

192. Volz, T. Impaired intrahepatic hepatitis B virus productivity contributes to low viremia in most HBeAg-negative patients / T. Volz, M. Lutgehetmann, P. Wachtler [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133, №. 3. - P. 843-852.

193. Wands, J.R. Serial studies of hepatitis associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeroproliferative and lymphoproliferative disorders / J.R. Wands, C.M. Chura, F.J. Roll [et al.] // Gastroenterology. - 1975. - Vol. 68. - P. 105-112.

194. Wang, Z. Quantitative analysis of HBV DNA level and HBeAg titer in hepatitis B surface antigen positive mothers and their babies: HBeAg passage through the placenta and the rate of decay in babies / Z. Wang, J. Zhang, H. Yang [et al.] // Journal of medical virology. - 2003. - Vol. 71, №. 3. - P. 360-366.

195. Weber, B. Evaluation of two new automated assays for hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) detection: IMMULITE HBsAg and IMMULITE 2000 HBsAg / B. Weber, T. Dengler, A. Berger [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2003. - Vol. 41, №. 1. - P. 135-143.

196. Webster, G.J.M. Longitudinal analysis of CD8+ T cells specific for structural and nonstructural hepatitis B virus proteins in patients with chronic hepatitis B: implications for immunotherapy / G.J.M. Webster, S. Reignat, D. Brown [et al.] // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78, №. 11. - P. 5707-5719.

197. Wei, Y. Molecular biology of the hepatitis B virus and role of the X gene / Y. Wei, C. Neuveut, P. Tiollais [et al.] // Pathologie Biologie. - 2010. - Vol. 58, №. 4. - P. 267-272.

198. Werle-Lapostolle, B. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy / B. Werle-Lapostolle, S. Bowden, S. Locarnini [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, №. 7. - P. 17501758.

199. Williams, I.T. Viral hepatitis transmission in ambulatory health care settings / I.T. Williams, J.F. Perz, B.P. Bell // Clinical infectious diseases. - 2004. - Vol. 38, №. 11. -P. 1592-1598.

200. Wong, D.K.H. One-year entecavir or lamivudine therapy results in reduction of hepatitis B virus intrahepatic covalently closed circular DNA levels / D.K.H. Wong, M.F. Yuen, V.W. Ngai [et al.] // Antiviral therapy. - 2006. - Vol. 11, №. 7. - P. 909.

201. Wong, D.K.H. Occult hepatitis B infection and HBV replicative activity in patients with cryptogenic cause of hepatocellular carcinoma / D.K.H. Wong, F.Y. Huang, C.L. Lai [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54, №. 3. - P. 829-836.

202. Wong, D.K.H. Quantitation of covalently closed circular hepatitis B virus DNA in chronic hepatitis B patients / D.K.H. Wong, M.F. Yuen, H.J. Yuan [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40, №. 3. - P. 727-737.

203. Wong, V.S. Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis C virus infection / V.S. Wong, V. Hughes, A. Trull [et al.] // Journal of viral hepatitis. - 1998. - Vol. 5, №. 3. - P. 187- 192.

204. Wu, T.T. In hepatocytes infected with duck hepatitis B virus, the template for viral RNA synthesis is amplified by an intracellular pathway / T.T. Wu, L. Coates, C.E. Aldrics [et al.] // Virology. - 1990. - Vol. 175, №. 1. - P. 255-261.

205. Yang, W. Integration of hepadnavirus DNA in infected liver: evidence for a linear precursor / W. Yang, J. Summers // Journal of virology. - 1999. - Vol. 73, №. 12. - P. 9710-9717.

206. Zerbini, A. The characteristics of the cell-mediated immune response identify different profiles of occult hepatitis B virus infection / A. Zerbini, M. Pilli, C. Boni [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, №. 5. - P. 1470-1481.

207. Zhang, X. Key role of hepatitis B virus mutation in chronic hepatitis B development to hepatocellular carcinoma / X. Zhang, H.G. Ding // World journal of hepatology. - 2015. - Vol. 7, №. 9. - P. 1282.

208. Zhang, Y. Comparative analysis of CpG islands among HBV genotypes / Y. Zhang, C. Li, Y. Zhang [et al.] // Plos one. - 2013. - Vol. 8, №. 2. - P. 56711.

209. Zhang, Y. Transcription of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Is Regulated by CpG Methylation during Chronic Infection / Y. Zhang, R. Mao, R. Yan [et al.] // Plos one. - 2014. - Vol. 9, №. 10. - P. 442.

210. Zhao, X.L. Serum viral duplex-linear DNA proportion increases with the progression of liver disease in patients infected with HBV / X.L. Zhao, J.R. Yang, S.Z. Lin [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2015. - P. 2014.