Морфогенез гепатита С: альтерация и регенерация гепатоцитов в условиях персистирующей инфекции (патоморфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое исследование биоптатов печени) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, доктор медицинских наук Мезенцева, Галина Анатольевна

• Мезенцева, Галина Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Мезенцева, Галина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОРФОГЕНЕЗЕ

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ НСУ-ИНФЕКЦИИ.

1.1. HCV-инфекция как один из ведущих патологических факторов в современной гепатологии: распространенность, пути инфицирования, клиническое значение.

1.2. Понятие о строении, репликации и механизмах персистенции вируса гепатита С.

1.3. Морфогенез поражения печени при HCV-инфекции.

1.4. Патоморфология печени при употреблении наркотических препаратов опиатного ряда.

1.5. Механизмы и клеточные источники регенерации печени в норме и патологии.

1.6. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО

МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы клинического, биохимического, серологического обследования пациентов.

2.3. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования.

2.4. Методы иммуногистохимического исследования.

2.5. Метод ПЦР.

ГЛАВА III. СВЕТООПТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БИОПТАТОВ

ПЕЧЕНИ ПРИ НСУ-ИНФЕКЦИИ.

3.1. Патоморфологическая характеристика биоптатов печени при хроническом гепатите С.

3.2. Морфологические особенности печени при микст-инфекции HCV + HBV.

3.3. Резюме.

ГЛАВА IV. УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ

КЛЕТОК ПЕЧЕНИ ПРИ ГЕПАТИТЕ С.

4.1. Электронно-микроскопический анализ гепатоцитов при моноинфекции HCV.

4.2. Особенности ультраструктурной организации гепатоцитов при гепатите С+В.

4.3. Резюме.

ГЛАВА V. СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОПТАТОВ ПЕЧЕНИ ПАЦИЕНТОВ С ГЕПАТИТОМ С И ТОКСИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ.

5.1. Патоморфологическая характеристика биоптатов печени у пациентов с HCV-инфекцией и наркоманией.

5.2. Электронно-микроскопическая характеристика клеток печени при сочетанном влиянии вируса гепатита С и токсического фактора.

5.3. Резюме.

ГЛАВА VI. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БИОПТАТОВ ПЕЧЕНИ ПРИ НСV-ИНФЕКЦИИ

6.1. Иммуногистохимическое выявление NS3-aHTHrena в биоптатах печени пациентов с хронической HCV-инфекцией.

6.2. Патоморфологическая характеристика активности инфекционного процесса в сопоставлении с данными биохимического анализа и репликацией вируса гепатита С (по данным ПЦР).

6.3. Резюме.

ГЛАВА VII. СТРУКТУРНЫЕ ОСНОВЫ РЕАЛИЗАЦИИ СТРАТЕГИИ АНТИВИРУСНОЙ ЗАЩИТЫ ГЕПАТОЦИТОВ В МОРФОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфогенез гепатита С: альтерация и регенерация гепатоцитов в условиях персистирующей инфекции (патоморфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое исследование биоптатов печени)»

Актуальность проблемы. Вирусом гепатита С (HCV) инфицированы по разным оценкам от 170 до 500 миллионов людей во всем мире, таким образом эта инфекция представляет собой вирусную пандемию, в 5 раз превышающую распространенность ВИЧ-инфекции (Ивашкин В.Т. и др., 1994; Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002; Sherlock S., 1995; Booth J.C.L., 1998; Ryder S.D., Beckingham I .J., 2001). Прогрессирование инфекции с развитием хронического заболевания возникает у большинства HCV-инфицированных людей, эта вирусная инфекция стала основным показанием к трансплантации печени (Terrault N., Wright Т., 1995; Lauer G.M., Walker B.D., 2001; SaadenS. et al.,2001).

Именно HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических, болезней печени - хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы (Непомнящих Г.И. и др., 1999; Tong M.J. et al., 1995). Большая доля случаев гепатоцеллюлярной карциномы ассоциирована с HCV-инфекцией. В Южной Европе и Японии 50 - 75% случаев гепатоцеллюлярной карциномы ассоциированы с HCV (Bruix J. et al., 1989; Colombo M. et al., 1989; Levrero M. et al., 1991), во всем мире HCV как причина пече-ночно-клеточного рака занимает второе место, уступая только вирусу гепатита В (HBV).

Согласно существующим тенденциям HCV-инфекция будет и далее оказывать глобальное влияние на здоровье в обозримом будущем. Высокая частота прогрессирования до развития тяжелых хронических заболеваний и отсутствие эффективных средств профилактики требуют выделения HCV-инфекции среди других причин вирусных гепатитов (Lauer G.M., Walker B.D., 2001). Несмотря на достижения последних лет HCV остается загадочным вирусом: не выяснен до конца патогенез гепатита С, который бы объяснил возможность летальных исходов спустя четверть века торпидного течения; дискутабельны представления о механизме гепатотропного действия вируса; спорна даже сама возможность выздоровления больных хроническим гепатитом С.

Отличительной особенностью вируса гепатита С является способность к длительному персистированию в организме, что обусловливает высокий уровень хронизации инфекции - в 80% случаев (Juki et al., 1997; Pawlotsky J.-M., 1998). Несмотря на многочисленные исследования по теме вирусного гепатита С механизмы неэффективной элиминации HCV и характер его взаимоотношений с клетками печени изучены недостаточно.

Обсуждаются два основных варианта реализации патогенных свойств HCV: прямой цитопатический эффект HCV (Shindo М. et al., 1992; Kato N. et al., 1993; Yuki N. et al., 1993) и иммуноопосредованные механизмы (Ни K.Q. et al., 1992; Di Bisceglie A.M. et al., 1993). Единодушно признается существование обоих патогенетических факторов, однако разные авторы придерживаются разных точек зрения на удельный вес и преобладание каждого из них в общей картине патологии, обусловленной инфицированием HCV (Bhandari B.N., WrightT.L., 1995).

Одним из возможных путей изучения этой проблемы является оценка корреляции между уровнем вирусной нагрузки и степенью повреждения печени (Толоконская Н.П., 1999; Haydon G.H. et al., 1998; Altiparmak E. et al., 2001). Некоторые исследователи анализировали взаимоотношения между количеством вируса в сыворотке крови или в ткани печени и характером ее патологических изменений, но полученные данные носят противоречивый характер (Hagiwara Н. et al., 1993; Lau J.Y. et al., 1993; Gretch D. et al., 1994; Naito M. et al., 1994; Coelho-Little E. et al., 1995; Idrovo V. et al., 1996; McGuinness P.H. et al., 1996; De Moliner L. et al., 1998; Chang M. et al., 2000).

При вирусных поражениях печени ведущую роль в морфо- и цитогене-зе инфекционного процесса играет отношение субпопуляций альтерированных и регенерирующих гепатоцитов (Непомнящих Д.Л., 1994, 1998), которое отражает сложную реакцию организма на комплекс неблагоприятных факторов, выраженность которой в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей организма и свойств вируса. Возможность выживания поврежденных клеток и развития адаптивных реакций зависит, вероятно, от многих факторов, в том числе процессов репликации вируса, интенсивности внутриклеточной регенерации (Саркисов Д.С., 1993), буферных свойств полиплоидного генома гепатоцитов (Урываева И.В., 1997) и микроокружения, создаваемого паренхиматозными, синусоидальными, лимфоидными популяциями клеток (Радаева С.А., Фактор В.М., 1990).

Возможно, типичный хронический характер течения HCV-гепатита, который приводит к циррозу, является важнейшим механизмом возникновения рака: некроз гепатоцитов сопровождается компенсаторной регенерацией печеночных клеток; в конечном итоге равновесие между некрозом и регенерацией паренхиматозных клеток нарушается, и результатом является неукротимый опухолевый рост (Booth J.C.L., 1998).

Быстрому прогрессировать в цирроз при HCV-инфекции может способствовать коинфекция другими гепатотропными вирусами, в частности HBV (Лопаткина Т.Н., 1997). Коинфекция HBV ассоциирована с увеличением относительного риска развития гепатоцеллюлярной карциномы с 6,6 при моноинфекции HCV до 82,5 у коинфицированных пациентов (Kew М. et al., 1997). Инфицирование вирусом гепатита В обычно диагностируется при обнаружении циркулирующего поверхностного антигена вируса (HBsAg), но в последних исследованиях сообщается о высокой частоте скрытой HBV-инфекции у HBsAg-негативных пациентов с хроническим HCV-обусловленным заболеванием печени. Такая «замаскированная» HBV-инфекция может неблагоприятно влиять на клинический исход хронического гепатита С в связи с быстрым развитием цирроза и тем самым повышать риск неопластической трансформации у HCV-инфицированных пациентов (Cacciola I, et al., 1999).

Важнейшую группу повышенного риска заражения HCV составляют лица, использующие внутривенный способ употребления наркотических веществ (Басма А., Тен Кате Ф., 1996). В этой группе доля HCV-инфицированных достигает 60-80%, т.е. приближается к показателям зараженности среди больных гемофилией (Gitnick G., 1992; Esteban R., 1994; Becherer P.R., 1995; Galeazzi В. et al., 1995; Soriano V. et al., 1995). Гепатит С с полным основанием можно назвать «гепатитом наркоманов» (Alter М J., 1995).

Выявление анти-HCV у больных хроническим гепатитом, при отсутствии указаний на повторные переливания крови, всегда требует тщательного уточнения «наркологического» анамнеза (Lucidarme D. et al., 1994). Фиксируется внимание на нередко сочетанном выявлении маркеров HBV и HCV у наркоманов (Rodriguez М. et al., 1992). Одним из основных вопросов, возникающих при оценке течения вирусного гепатита у пациентов с наркоманией, является выяснение роли токсических воздействий препаратов на печень и на течение вирусной инфекции.

Цель исследования. Изучить морфогенез патологических изменений в печени с уточнением роли репликации вируса гепатита С, альтеративных и регенераторных реакций паренхиматозных клеток печени при хронической HCV-инфекции и ее сочетании с HBV-инфекцией и токсическим воздействием на основании комплексного патоморфологического, ультраструктурного, молекулярно-биологического и иммуногистохимического анализа.

Задачи исследования.

1. Провести комплексное патоморфологическое (светооптическое и электронно-микроскопическое) исследование биоптатов печени пациентов с хроническим гепатитом С.

2. Изучить патоморфологические и ультраструктурные особенности морфогенеза сочетанной инфекции HCV+HBV.

3. Выявить маркеры токсического поражения печени у пациентов с хроническим гепатитом С и наркоманией на основании комплексного пато-морфологического и ультраструктурного анализа биоптатов печени.

4. Провести иммуногистохимическое исследование биоптатов печени с использованием реакции с NS3-anTnreHOM HCV для оценки количества HCV-инфицированных гепатоцитов и сопоставить полученные данные с результатами патоморфологаческого анализа.

5. Изучить роль репликации вируса гепатита С в развитии поражения печени при хронической HCV-инфекции по данным патоморфологического исследования биоптатов печени и молекулярно-биологического анализа различных биологических субстратов.

Научная новизна. Впервые по результатам комплексного патоморфологического, ультраструктурного, молекулярно-биологического и иммуно-гистохимического анализа биоптатов печени пациентов с хроническим гепатитом С показана роль гепатоцита как клетки-эффектора в реализации программы антивирусной защиты. Морфогенез хронического гепатита С определяется соотношением альтеративных факторов, к которым относятся прямое цитопатическое и иммуноопосредованное действие вируса, и адаптивных реакций организма, среди которых особую роль играют реакции паренхиматозных клеток печени, обладающих собственной программой антивирусной защиты.

Показано, что при минимальной и слабо выраженной активности инфекционного процесса (преобладающей в клинической картине HCV-инфекции) центральные события локализуются в цитоплазме гепатоцитов с соблюдением баланса обратимых альтеративных изменений и внутриклеточной регенерации, что позволяет сохранять количественный и качественный состав популяции паренхиматозных клеток и обеспечивает длительный латентный этап развития инфекции. Выделены две формы адаптивных реакций гепатоцитов на цитопатическое действие вируса гепатита С: липидная инфильтрация и клеточно-инволютивная дистрофия паренхиматозных клеток. При прогрессировании процесса с усилением роли иммуноопосре-дованного некроза и апоптоза гепатоцитов наблюдается активация механизмов клеточной регенерации и фиброгенеза.

Впервые показано, что морфогенез структурных реакций печени при хронической HCV-инфекции у наркозависимых пациентов определяется сочетанием эффектов вирусного и токсического факторов. Выявлены тканевые и ультраструктурные изменения, связанные с метаболизмом наркотических веществ. Изменения гепатоцитов носят преимущественно адаптивный характер: гиперплазия агранулярной цитоплазматической сети и появление гигантских митохондрий связаны с напряжением антитоксической функции печени; крупнокапельная жировая дистрофия - структурная реакция, направленная на сохранение объема клетки и архитектоники органа. Обнаружена специфичность фиброзных изменений стромалыюго ком-партмента печени с преимущественным склерозом центральных вен и цен-тролобулярной зоны (метаболический фиброз) даже при минимальном склерозе портальной и перипорталыюй ткани.

Впервые проведено сравнительное исследование маркеров репликации вируса гепатита С в различных биологических субстратах (по данным ПЦР с РНК HCV), количества инфицированных гепатоцитов (по данным имму-нодетекции NSS-антигена HCV в биоптатах печени) и степени активности хронической HCV-инфекции по биоптатам печени. Установлено, что репликация вируса гепатита С и число HCV-инфицированных гепатоцитов не оказывают значительного влияния на развитие повреждения печени при хроническом гепатите С. Полученные результаты интерпретируются с позиций доминирующей роли в морфогенезе HCV-инфекции экспрессии антивирусных реакций паренхиматозными клетками печени.

Практическая значимость. Полученные в работе данные могут быть использованы в клинике для решения вопросов диагностики, терапии и прогноза парентеральных вирусных гепатитов.

Проведенное исследование свидетельствует о важности и необходимости патоморфологического изучения биоптатов печени у больных гепатитами С или В+С, включая гепатит у пациентов с наркоманией. Выявленные косвенные морфологические маркеры вирусного и токсического поражения печени могут иметь важное значение в дифференциальной диагностике заболеваний печени, уточнении этиологии гепатита, определении степени активности патологического процесса, стадии вирусной инфекции и ее прогноза.

Показанная в исследовании роль гепатоцитов в реализации антивирусной программы организма определяет индивидуальный подход к подбору рациональной терапевтической тактики в зависимости от состояния паренхиматозных клеток печени, направленной в том числе на поддержание функции и сохранение количества основной структурно-функциональной единицы, а также диктует необходимость осторожного выбора средств для лечения сопутствующих заболеваний с избеганием гепатотоксических препаратов.

Отсутствие зависимости между репликацией HCV и степенью активности патологического процесса в печени требует критического пересмотра алгоритмов лечения хронического гепатита С, ориентированных на результаты ПЦР как на основной диагностический и прогностический фактор заболевания, и подчеркивает необходимость биопсии печени для адекватной диагностики и оценки динамики патологического процесса в печени.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на III Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на Новосибирской областной научно-практической конференции

Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2000), на 2-й Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро-2000» (Санкт-Петербург, 2000), на 8-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2000), на Новосибирской областной научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2001), на IV научной молодежной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002), на 10-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2002), на XIII научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2003), на 11-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2003), на Ученом совете НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы (из них 10 в рецензируемых журналах по списку ВАК).

1. Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Никифорова Н.А., Непомнящих Д.Л., Пекарева Н.А. Патоморфология хронических вирусных гепатитов у детей по данным исследования биопсий печени // Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тезисы докл. III Российской науч.-практ. конф. с международным участием. - М., 1999.-С. 166-167.

2. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Непомнящих JI.M., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А. Альтерация и внутриклеточная регенерация гепа-тоцитов при действии РНК-геномного вируса гепатита С // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 127. - № 5. - С. 583 - 587.

3. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Савченко Я.Е. Ультраструктурные реакции клеточных популяций печени при действии РНК- и ДНК-геномных вирусов гепатита С+В // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 128. - № 7. - С. 101 - 105.

4. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Непомнящих Л.М., Сахарова Е.Г., Непомнящих Д.Л., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Савченко Я.Е. Ультраструктура печени при действии РНК- и ДНК-геномных вирусов гепатита С и В. - Препринт. - НИИ РППМ СО РАМН. - Новосибирск, 1999. -31 с.

5. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Сахарова Е.Г., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Непомнящих Л.М. Гистопатология и ультраструктура печени при действии наркотических веществ в сочетании с вирусами гепатита С и В // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 128. - № 9. - С. 351 - 357.

6. Nepomnyashchikh G.I.,' Tolokonskaya N.P., Nepomnyashchikh L.M., Aidagulova S.V., Mezentseva G.A. Alteration and intracellular regeneration of hepatocytes in response to HCV-infection // Bull. Exper. Biol. Med. -N. Y.: Plenum Publ. Corp., 1999. - Vol. 127. - № 5. - P. 512 - 516.

7. Nepomnyashchikh G.I., Tolokonskaya N.P., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., Sakharova E.G., Mezentseva G.A., Savchenko Ya.E. Ultra-structural reactions of liver cell populations in response to a combined HBV+HCV infection // Bull. Exper. Biol. Med. - N. Y.: Plenum Publ. Corp., 1999.-Vol. 128.-№7.-P. 714-718.

8. Nepomnyashchikh G.I., Tolokonskaya N.P., Sakharova E.G., Aidagulova S.V., Mezentseva G.A., Nepomnyashchikh L.M. Histopathology and ultra-structure of liver tissue affected by drug abuse combined with HBV- and HCV-infection // Bull. Exper. Biol. Med. - N. Y.: Plenum Publ. Corp., 1999. - Vol. 128. -№ 9. - P. 935-939.

9. Непомнящих Д.Л., Мезенцева Г.А., Сасин А.В., Айдагулова С.В., Нохрина Ж.В., Постникова О.А., Долговых А.К. Роль биопсии печени в диагностике хронических вирусных гепатитов // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. ГОКБ. - Новосибирск, 2000. - С. 87 - 88.

10. Непомнящих Д.Л., Пальцев А.И., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Нохрина Ж.В. Патоморфологическое исследование гепатита С // Гаст-робюллетень. - 2000. - № 1 - 2. Прил. 1: материалы 2-й Объединенной Всероссийской и Всеармейской науч. конф. «Санкт-Петербург - Гастро-2000» 20 - 22 сентября 2000 г. - С. 63.

11. Непомнящих Д.Л., Пальцев А.И., Айдагулова С.В., Мигуськина Е.И., Мезенцева Г.А., Нохрина Ж.В., Сасин А.В. Патоморфологические особенности печени при хроническом гепатите В+С // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2000. - № 10 - 11. - С. 42 - 43.

12. Непомнящих Д.Л., Айдагулова С.В., Мигуськина Е.И., Сасин А.В., Мезенцева Г.А., Постникова О.А., Нохрина Ж.В., Бабошкина Ю.В. Особенности структурных реакций печени при хронических вирусных гепатитах у опий-зависимых пациентов // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. ГНОКБ. — Новосибирск, 2001. - С. 279.

13. Мезенцева Г.А. Морфологические особенности печени при HCV-инфекции у наркозависимых пациентов // Материалы IV науч. молодежной конф. СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины». - Новосибирск, 2002. - С. 33.

14. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Караваева Ю.Ю. Морфогенез хронического гепатита С: патоморфологическое, молекулярно-биологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов печени //

Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2002. - № 14. - С. 7 -9.

15. Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Толокон-ская Н.П., Караваева Ю.Ю., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Батемирова Е.В. Иммуногистохимическое, молекулярно-биологическое и патоморфологиче-ское исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С // Бюл. экспер. биол. - 2002. - Т. 134. - № 9. - С. 356 - 360.

16. Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., То-lokonskaya N.P., Karavaeva Yu.Yu., Sakharova E.G., Mezentseva G.A., Batemi-rova E.V. Immunohistochemical, Molecular, and Pathomorphological Study of Liver Biopsy Specimens during Chronic Hepatitis С 11 Bull. Exper. Biol. Med. —

2002.-Vol. 134.-№3.-P. 307-311.

17. Мезенцева Г.А., Айдагулова C.B., Караваева Ю.Ю., Батемирова. Е.В. Морфологические маркеры токсического поражения печени у наркозависимых пациентов с хронической HCV-инфекцией // Бюл. СО РАМН.

2003.-№ 1.-С. 28-31.

18. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Караваева Ю.Ю., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Батемирова Е.В. Является ли репликация вируса гепатита С маркером степени активности инфекционного процесса? (по данным полимеразной цепной реакции и морфологического анализа биопсий печени) // Бюл. экспер. биол. - 2003. -Т. 135.-№3.-С. 343 -348.

19. Nepomnyashchikh G.I., Tolokonskaya N.P., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., Karavaeva Yu.Yu., Sakharova E.G., Mezentseva G.A., Batemirova E.V. Is Replication of Hepatitis С Virus a Marker of Activity of Infections Process? (Findings of Polymerase Chain Reaction and Morphological Analysis of Liver Biopsy Specimens) // Bull. Exper. Biol. Med. - 2003. - Vol. 135.-№3.-P. 296-300.

20. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Караваева Ю.Ю., Айдагуло-ва С.В., Непомнящих Д.Л., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Нохрина Ж.В., Батемирова Е.В. Иммуногистохимическое, молекулярно-биологическое и патоморфологическое исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы XIII науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 2003. - С. 351.

21. Домникова Н.П., Непомнящих Г.И., Мезенцева Г.А., Тетерина Н.В. Патоморфология и клинические особенности поражения печени при гемо-бластозах // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2003. -№ 16.-С. 189-191.

22. Мезенцева Г.А., Непомнящих JI.M. Альтерация и регенерация ге-патоцитов при гепатите С // Сибирский науч. вестник. — 2005. - Вып. 9. - С. 36-42.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Мезенцева, Галина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Морфогенез хронического гепатита С определяется соотношением альтеративных факторов, к которым относятся прямое цитопатическое и иммуноопосредованное действие вируса, и адаптивных реакций организма, среди которых особую роль играют реакции паренхиматозных клеток печени, обладающих собственной программой антивирусной защиты. Показано, что при минимальной и слабо выраженной активности инфекционного процесса (преобладающей в клинической картине HCV-инфекции) центральные события локализуются в цитоплазме гепатоцитов с соблюдением баланса обратимых альтеративных изменений и внутриклеточной регенерации, что позволяет сохранять количественный и качественный состав популяции паренхиматозных клеток и обеспечивает длительный латентный этап развития инфекции.

2. При хроническом гепатите С в биоптатах печени преобладает минимальная и слабо выраженная степень активности инфекционного процесса (72% случаев) и стадия слабо выраженного портального фиброза (83% наблюдений) с развитием в половине случаев перисинусоидального склероза. К наиболее важным морфологическим маркерам HCV-инфекции мы относим развитие мелковезикулярной липидной инфильтрации и клеточно-инволютивной дистрофии гепатоцитов, рассматриваемых в контексте адаптивных реакций на цитопатогенное действие вируса гепатита С, формирование лимфоидных агрегатов и фолликулов в строме (50% биоптатов) и цепочек лимфоцитов в синусоидах, а также поражение желчных протоков.

3. При сочетанной инфекции HCV+HBV по сравнению с моноинфекцией HCV реже наблюдается минимальная степень активности (15% против 31%) и чаще - умеренная (41% против 26%), что в целом характеризует течение микст-гепатита В+С как более активное; распределение пациентов с гепатитом В+С по стадии заболевании имеет тот же профиль, что и при моноинфекции HCV с явным преобладанием случаев со слабо выраженным портальным фиброзом (76%), но при микст-инфекции чаще была отмечена конечная стадия заболевания - цирроз печени.

При микст-инфекции отмечается большая глубина и распространенность дистрофических изменений и большая выраженность альтеративных процессов в паренхиме с формированием очагов некробиоза и некроза, что связано с характерным для вируса гепатита В иммуноопосредованным действием. Значительную роль в морфогенезе сочетанного вирусного поражения печени играет ацидофильная дегенерация и формирование перстневидных ядер гепатоцитов. 4. Электронно-микроскопический анализ биоптатов печени при хроническом вирусном гепатите С выявил как стереотипные повреждения ультраструктуры органа, так и специфичные изменения, связанные с наличием вирусной инфекции. Феномен «опустошенности» при клеточно-инволютивной дистрофии связан с уменьшением числа цитоплазматиче-ских органелл, при этом прослеживается динамика дистрофического процесса от фокальной редукции внутриклеточных органелл до почти тотальной «опустошенности»; процесс дегенерации сопровождается формированием гетерогенных резидуальных телец.

О сохраненном регенераторном потенциале пораженных гепатоцитов свидетельствуют перинуклеарные «островки» внутриклеточной регенерации, содержащие элементы гранулярной цитоплазматической сети, свободные рибосомы, полисомы, митохондрии и гранулы гликогена. При сочетанием вирусном воздействии HCV+HBV отмечены более выраженные изменения ультраструктурной организации гепатоцитов с деградацией ядерного компартмента, обусловленной действием ДНК-содержащего вируса гепатита В.

5. Морфогенез структурных реакций печени при хронической HCV-инфекции у наркозависимых пациентов определяется сочетанием эффектов вирусного и токсического факторов. Выявлены тканевые и ультраструктурные изменения, связанные с метаболизмом наркотических веществ.

Изменения гепатоцитов носят преимущественно адаптивный характер: гиперплазия агранулярной цитоплазматической сети и появление гигантских митохондрий связаны с напряжением антитоксической функции печени; крупнокапельная жировая дистрофия - структурная реакция, направленная на сохранение объема клетки и архитектоники органа.

Обнаружена специфичность фиброзных изменений стромального компартмента печени с преимущественным склерозом центральных вен и цен-тролобулярной зоны (метаболический фиброз) даже при минимальном склерозе портальной и перипортальной ткани.

При изучении биоптатов печени пациентов с HCV-инфекцией и наркоманией отмечено преобладание слабо выраженной степени активности процесса и фиброза независимо от давности инфицирования, но высокая частота формирования лимфоидных фолликулов. В условиях сочетанной инфекции наблюдалась более высокая активность гепатита с менее выраженной реакцией лимфоидной ткани.

6. Активность патологического процесса по данным биохимического анализа и морфологического исследования у больных с хронической HCV-инфекцией не зависит от количества инфицированных вирусом гепатита С гепатоцитов (по данным иммунодетекции NS3-aHTHrena HCV в биоптатах печени), что свидетельствует об относительно слабом цитопатическом действии вируса, не вызывающем некрозов паренхиматозных клеток.

Выявленная ассоциация интенсивности иммуногистохимической реакции с Ы83-антигеном и выраженностью липидной инфильтрации гепатоцитов указывает на участие вируса гепатита С в развитии данного морфологического феномена, который может служить косвенным маркером HCV-инфекции.

7. Обнаружено отсутствие корреляционной связи между наличием РНК HCV в крови и характером структурных изменений в печени; отсутствие зависимости между выявлением РНК HCV одновременно в крови и ткани печени, а также уровнем виремии, и степенью активности процесса по данным биохимического и гистологического исследования.

Полученные результаты интерпретируются с позиций доминирующей роли в морфогенезе HCV-инфекции экспрессии антивирусных реакций паренхиматозными клетками печени.

8. Выделены две формы адаптивных реакций гепатоцитов на цитопа-тогенное действие вируса гепатита С: липидная инфильтрация и клеточно-инволютивная дистрофия паренхиматозных клеток. Липидная инфильтрация рассматривается в качестве «аварийной» репаративной реакции, направленной на быстрое восстановление и сохранение объема паренхиматозной клетки и пространственной архитектуры органа в условиях действия альтерирующих факторов.

Основу клеточно-инволютивной дистрофии составляет не альтерация и последующий некроз гепатоцитов, а снижение процессов восстановления «изношенных» цитоплазматических органелл за счет угнетения синтеза структурных белков - синдром регенераторно-пластической недостаточности. Обе формы характеризуются сохранением структуры ядерного компар-тмента и возможностью обратного развития при участии механизмов внутриклеточной регенерации.

9. При умеренной и высокой степени активности HCV-индуцированного процесса в печени возрастает роль иммуноопосредован-ного некроза и апоптоза гепатоцитов. Потеря функционально активных клеток компенсируется за счет механизмов внутриклеточной регенерации оставшихся гепатоцитов (появление гигантских полиплоидных ядер и многоядерных клеток); кроме того, наблюдается активация механизмов клеточной регенерации (размножение зрелых клеток с формированием розеток гепатоцитов) и фиброгенеза.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Мезенцева, Галина Анатольевна, 2005 год

1. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // Рус. мед. журнал. 1996. - Т. 4. -N 3. - С. 174- 177.

2. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е. Вирусный гепатит С: Обзор // Арх. патол. 1994. - Т. 56. - № 6. - С. 79 - 82.

3. Аруин Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита // Арх. патол. 1995. - Т. 57. - № 3. - С. 3 - 6.

4. Балаян М.С., Полищук В.Ф. Вирусные гепатиты у приматов: экспериментальное воспроизведение и естественная инфекция // Вирусные гепатиты. 1998. - № 3. - 4 (4). - С. 3 - 11.

5. Басма А., Тен Кате Ф.Ю. Инфицированные вирусами гепатита С при наркомании — бомба замедленного действия // Рус. мед. журнал. -1996. Т. 4. - № 9. - С. 568 - 570.

6. Беляева Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее // Рус. мед. журнал. - 2002. - Т. 4. - № 2.

7. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий. М.: Медицина, 1999.-366 с.

8. Быков Э.Г., Степанян Н.А. Методические особенности морфогисто-химического исследования материала пункционных биопсий печени у наркологических больных // Труды Ленинградского общества патологоанатомов. — Л., 1991. Вып. 32. - С. 45 - 51.

9. Быков Э.Г., Степанян Н.А., Стукалова Л.А. Гистохимические исследования материала биопсий печени в наркологической клинике // Актуальные вопросы наркологии: Тезис, докл. респ. совещ. врачей психиатров-наркологов. М., 1990.-С. 196- 198.

10. Вайль С.С. Практическое руководство по патогистологической технике.-Л., 1944.-264 с.

11. Горбаков В.В. Хронические вирусные гепатиты // Новый мед. журнал.- 1996. № 5-6.-С. 24-27.

12. Горбаков В.В. Вирусные гепатиты: Диагностика, профилактика, лечение. Метод, рекомендации. - М., 1997. - 32 с.

13. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. и др. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С // Клин, микробиол. анти-микробн. химиотер. 2001. - № 3. - С. 209 - 214.

14. Зуев В. Разные аспекты вирусной персистенции // Мед. газета. 2002.82.

15. Ивашкин В.Т. // Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. -1997. N 5. — С.22 - 26.

16. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической ге-патологии // Болезни органов пищеварения. 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 13-15.

17. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., Васильев А.С. и др. Вирусы гепатитов В и С: эпидемиология, роль в патогенезе острых и хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. 1994. - №. 2. -С. 12-15.

18. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. патол. 2001. — № 3. - С. 54-59.

19. Карпов В.В. Хронический гепатит С // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - № 2. - С. 55 — 74.

20. Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты у наркоманов // Лечащий врач. 1998. - № 4. - С. 74 - 77.

21. Крель П.Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 5. - С. 45 - 47.

22. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

23. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985.-239 с.

24. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. -М.: Медицина, 1987. 269 с.

25. Логинов А.С., Царегородцева Т.Н., Зотина М.М. // Рос. ж. гастроэнте-рол., гепатол. 1994. - № 2. - С. 63 - 65.

26. Лопаткина Т.Н. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы // Информ. бюллет.- 1997.-N 1.-С. 12- 16.

27. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ //Вопр. вирусол.- 1997.-№4.-С. 157-161.

28. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Абаджиди М.А., Заславская М.И. // Журн. микробиол.- 1997.-N2.-С. 88-94.

29. Меркулов Г.А. Курс патолого-гистологической техники. Л.: Медицина, 1969. - 423 с.

30. Михайлов М.И., Попова О.В., Павлова И.П. и др. Маркеры инфицирования вирусом гепатита С и методы их выявления // Рос. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т. V. -N 2. - С.21 - 26.

31. Московская И.А., Карпова З.С., Наумова В.А. и др. Перинатальный гепатит В и С проблемы диагностики, лечения и профилактики // Рус. мед. журнал. - 2003. - Т. 11. - № 16.

32. Наследникова И.О. Иммунопатогенез персистентных вирусных инфекций. Автореф. дис. докт. мед. наук. - Томск, 2005. - 43 с.

33. Непомнящих Г.И. Прижизненная морфология крупных бронхов человека при хронических воспалительных заболеваниях легких. Новосибирск, 1977. - 68 с.

34. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., Целлариус Ю.Г. Регенератор-но-пластическая недостаточность органов при хронических общепатологических процессах. Препринт. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1992.-30 с.

35. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Биомолекулярные маркеры прогрессии персистирующих вирусных инфекций // Бюл. СО РАМН.2002.-№2.-С. 25-30.

36. Непомнящих Д.Л. Ультраструктурный анализ биоптатов печени при хронических гепатитах и гепатопатиях // Бюл. экспер. биол. 1994. -Т. 118.-№9.-С. 306-309.

37. Непомнящих Д.Л. Хронический гепатит: патоморфология печени и желудка при регенераторно-пластической недостаточности. Авто-реф. дис. . докт. мед. наук. - Новосибирск, 1998. - 58 с.

38. Петракова Н.В., Калинина Т.И., Худяков Ю.Е. и др. Получение и очистка рекомбинантного полипептида, содержащего антигенные детерминанты сердцевинного белка вируса гепатита С // Вопр. вирусол. -1997.-№5.-С. 208-212.

39. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. - 310 с.

40. Подымова С.Д. Гепатит С: современные подходы к диагностике и лечению//Рус. мед. журнал. 1996.-Т. 3.- № 1.

41. Подымова С.Д. Острый вирусный гепатит: Эпидемиология, клинические проявления, диагностика различных этиологических вариантов // Рус. мед. журнал. 1998.-Т. 6.-№ 7.

42. Радаева С.А., Фактор В.М. Динамика развития популяции овальных клеток, индуцированных в печени мыши дипином и частичной гепа-тэктомией//Бюл. экспер. биол. 1990.-Т. 109.-№ 5.-С. 514-517.

43. Рис Э., Стернберг М. От клеток к атомам: Иллюстрированное введение в молекулярную биологию. М.: Мир, 1988. - 144 с.

44. Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения // Болезни органов пищеварения.2003. Т. 5. - № 2. - С. 37 - 42.

45. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1993.-512 с.

46. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника. М.: Медицина, 1996.-544 с.

47. Семилетов Ю.А., Фирсова Т.В., Круглов И.В. и др. Использование синтетических пептидов как дополнительных антигенов для выявления антител к вирусу гепатита С // Вопр. вирусол. 1998. - № 3. - С. 107- 109.

48. Серов В.В. Морфологическое исследование в диагностике и лечении острых и хронических заболеваний печени // Рус. мед. журнал. 1996. -Т. 4. -№ 3. - С. 173-174.

49. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // Рус. мед. журнал.-1996.-Т. 4.-№ 3. 179 - 182.

50. Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 1998. - Т. 8. - № 5. - С. 26 - 29.

51. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. -№ 1. - С. 36 -40.

52. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М., 1989. - 336 с.

53. Серов В.В., Севергина Л.О. Морфологические критерии оценки этиологии. Степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Арх. патол. 1996. - Т. 58. - № 4. - С. 61 - 64.

54. Серов В.В., Севергина Л.О., Попова И.В., Игнатова Т.М. Морфологические признаки гепатита С и цирроза при разной степени активности процесса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1995. -Т.5. -N3. -С. 58-61.

55. Серов В.В., Севергина JI.O., Семакова С.М. и др. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С // Арх. патол. 1996.-Т. 58.-N 5.-С. 47-52.

56. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1997. - 325 с.

57. Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. и др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса // Клин. мед. -1997. N 10. - С. 27 - 30.

58. Степанян Н.А. Морфологическая характеристика обменных нарушений в печени у наркологических больных // Труды Петербургского общества патологоанатомов. СПб, 1992. - Вып. 33. - С. 114 - 117.

59. Степанян Н.А. Морфологическая характеристика обменных нарушений печени наркологических больных: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-СПб., 1993.-33 с.

60. Степанян Н.А., Люкова Ю.П. Ультраструктурные изменения печени линейных мышей на экспериментальных моделях алкоголизма и наркоманий // Воронеж, гос. мед. ин-т им. Н.Н.Бурденко. Воронеж, 1991.-С. 8.

61. Сухих Г.Т., Штиль А.А. Трансплантация эмбриональных гепатоцитов: экспериментальное обоснование нового подхода к лечению недостаточности печени // Бюл. экспер. биол. 2002. - Т. 134. - № 12. -С.604 — 610.

62. Толоконская Н.П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций: Автореф. дис. докт. мед. наук. Новосибирск, 1999. - 60 с.

63. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы- СПб.: Наука, 2000.-231 с.

64. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. М., 1975. -324 с.

65. Урываева И.В. Модель репопуляции печени, поврежденной дипином // Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 124. - № 10. - С. 364 - 368.

66. Чуйкова К.И., Галуза Т.В. Особенности течения гепатита С на фоне опийной наркомании // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1997.-№ 6.-С. 32-33.

67. Шарара А., Хант С., Гамильтон Дж. Гепатит С // Междунар. журн. мед. практики. 1997. -№ 2. - С. 35 - 47.

68. Шахгильдян И.В, Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). — М., 2003.-383 с.

69. Шурин С.П. О роли гепарина в обменно-ферментативиых процессах в клетке // Вопросы физиологии и патологии гепарина. Новосибирск, 1965.-С. 13-41.

70. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клин, персп. гастроэнтерол. гепатол. 2002. - № 1. - С. 9 - 16.

71. Ющук Н.Д., Климова Е.А. Острые вирусные гепатиты // Рус. мед. журнал. 2000. - Т. 8. - № 17. - С. 672 - 678.

72. Abe К., Kurata Т., Shikata Т. et al. Experimental transmission of non-A, non-B hepatitis by saliva // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 155. - P. 1078 -1079.

73. Abrignani S. Cellular immune reaction against hepatitis С core antigen in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - N 6. - P. 1957- 1958.

74. Agnello V., Abel G., Knight G.B., Muchmore E. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis С // Hepatology. 1998. - Vol. 28.-P. 573-584.

75. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. 11 N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327.-P. 1490- 1495.

76. Akrolat I., Ozyilkan E., Karagoz F., Kandemyr B. Histopathological characteristics of chronic hepatitis С virus infection in Turkey // Acta Gastroenterol. Belg. 1997. - Vol. 60. - P. 251 - 254.

77. Alberti A., Morsica G., Chemello L. et al. Hepatitis С viremia and liver disease in symptom-free individuals with anti-HCV // Lancet. 1992. -Vol. 340.-P. 697-698.

78. Alter H.J. The hepatitis С virus and its relationship to the clinical spectrum ofNANB hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1990. - Suppl.l. - P. 78 -94.

79. Alter H., Purcell R., Shin J. et al. Detection of antibody to hepatitis С virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 321. - P. 1494 -1500.

80. Alter M.J. Transmission of hepatitis С virus — route, dose, and titer (editorial). // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 784.

81. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the West // Sem. Liver. Dis. -1995.-N 15.-P. 5-14.

82. Alter M.J., Kruszon-Moran D., Nainan O.V. et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1994 //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 556 - 62.

83. Alter M.J., Margolis H.S., Krawczynski K. et al. The natural history of community-acquired hepatitis С in the United States // N. Engl. J. Med. -1992. Vol. 327.-P. 1899- 1905.

84. Altiparmak E., Saritas U., Altinas E. et al. Relationship between histological damage, viral loadand serum transaminase levels in patients with chronic hepatitis С // Turk. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 12. - № 3. - P. 185- 188.

85. Ando К, Hiroishi К, Kaneko T et al. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus-specific human CTL // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 5283 -5291.

86. Andriulli A., Festa V., Leandro G. et al. Usefulness of a liver biopsy in the evaluation of patients with elevated ALT values and serological markers of hepatitis viral infection // Digestive Dis. Sci. 2001. - Vol. 46. - H. 1409 -1415.

87. Bach N., Thung S.N., Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis С and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis // Hepatology. 1992. - Vol. 15. - P. 572 - 577.

88. Barba G., Harper F., Harada T. et al. Hepatitis С virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 1200 - 1205.

89. Bartenschlager R., Lohmann V. Replication of hepatitis С virus // J. Gen. Virol. -2000. Vol. 81. -P. 1631 - 1648.

90. Batts K.P., Ludwig J. Chronic hepatitis an update on terminology and reporting // Amer. J. Surg. Pathol. 1995. - Vol. 19. - N 12. - P. 1409 -1417.

91. Bedossa P., Bioulacsage P., Callard P. et al. Intraobserver and interob-server variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - № 1. - P. 15 - 20.

92. Beld M., Habibuw M.R., Rebers S.P. et al. Evaluation of automated RNA-extraction technology and a qualitative HCV assay for sensitivity and detection of HCV RNA in pool-screening systems // Transfusion. 2000. -Vol. 40.-P. 575-579.

93. Bertoletti A., Maini M.K. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte responses in hepatitis В and С infection? //Curr. Opin. Microbiol.-2000.-Vol. 3.-P. 387-392.

94. Bhandari B.N., Wright T.L. Hepatitis C: an overview // Annu. Rev. Med. -1995. Vol. 46. - P. 309 - 317.

95. Blajchman M.A., Bull S., Feinman S.V. Post-transfusion hepatitis: impact of non-A, non-B hepatitis surrogate tests // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 21-25.

96. Blight K.J., Kolykhalov A.A., Rice C.M. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture // Science. 2000. - Vol. 290. - P. 1972 - 1974.

97. Booth J.C.L. Chronic hepatitis C: the virus, its discovery and the natural history of the disease // J. Viral Hep. 1998. - Vol. 5. - P. 213 - 222.

98. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence.// J. Viral Hep. -1997.-Vol. 4, Suppl. 2.-P. 16-24.

99. Bosma, ten Kate F.J.W. Hepatitis С virus infection in intravenous drug abusers: a serious and long-term problem // Tijdschrift voor Alcohol, Drugs en andere Psychotrope Stoffen (TADP). 1995. - Vol. 2. - P. 103 -107.

100. Bosman C., Valli M.B., Berolini L. et al. Detection of virus-like particles in liver biopsies from HCV-infected patients // Res. Virol. 1998. - Vol. 149. —N5. - P. 311-314.

101. Boterelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 580 - 587.

102. Brackmann S., Gerritzen A., Oldenburg J. Search for intrafamilial transmission of hepatitis С virus in haemophilia patients // Blood. 1993. -Vol. 81.-P. 1077-1082.

103. Brillanti S., Masci C., Siringo S. et al. Serological and histological aspects of hepatitis С virus infection in alcoholic patients // J. Hepatol. 1991. -Vol. 13.-P. 347-350.

104. Bronowicki J.-P., Venard V., Botte C. et al. Patient-to-patient transmission of hepatitis С virus during colonoscopy // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337.-P. 237-240.

105. Bruix J., Calvet X., Costa J. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis С virus in Spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis // Lancet. 1989. - Vol. 334. - P. 1004 - 1006.

106. Bucher N.L. Liver regeneration: an overview // J. Gastroenterol. Hepatol. -1991.-Vol. 6.-P. 615-624.

107. Buscarini E., Tanzi E., Zanetti A. High prevalence of antibodies to hepatitis С virus among family members of patients with anti-HCV positive chronic liver disease // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 28. - P. 343 -346.

108. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G. et al. Occult Hepatitis В Virus Infection in Patients with Chronic Hepatitis С Liver Disease // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - N 1. — P. 22-26.

109. Cahen D.L., van Leeuwen D.J., ten Kate F.J. et al. Do serum ALAT values reflect the inflammatory activity in the liver of patients with chronic viral hepatitis?//Liver.-1996.-Vol. 16.-N 2. P. 105 - 109.

110. Canalese J., Gove C.D., Gimson A.E. et al. Reticuloendothelial system and hepatocytic function in fulminant hepatic failure // Gut. 1982. - Vol. 23. -P. 265-269.

111. Chang M., Marquardt A.P., Wood B.L. et al. In Situ Distribution of Hepatitis С Virus Replicative-Intermediate RNA in Hepatic Tissue and Its Correlation with Liver Disease// J. Virol. 2000. - Vol. 74. - № 2. - P. 944 -955.

112. Chaudhary R.K., Mo T. Antibody to hepatitis С virus in risk groups in Canada // Can J Infect Dis. 1992. - Vol. 3. - P. 27 - 29.

113. Chiaramonte M., Stroffolini Т., Vian A. et al. Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis // Cancer. 1999. - Vol. 85. - P. 2132-2137.

114. Chisari F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis // J. Clin. Invest. 1997. -Vol. 99.-P. 1472- 1477.

115. Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. -1989. Vol. 244. - P. 359 - 362.

116. Choo Q.-L., Richman K., Han J. et al. The genetic organization and diversity of the hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88.-P. 2451 -2455.

117. Chu H.W., Dash S., Gerber M.A. Genomic and replicative hepatitis С virus RNA sequences and histologic activity in chronic hepatitis С // Hum. Pathol. 1994. - Vol. 25, N 2. - P. 160 - 163.

118. Chung R.T., Monto A., Dienstag J.L., Kaplan L.M. Mutations in the NS5A region do not predict interferon-responsiveness in American patients infected with genotype lb hepatitis С virus // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 58.-P. 353-358.

119. Coelho-Little E., Jeffers L.J., Bartholomew M. et al. Correlation of HCV-RNA levels in serum and liver of patients with chronic hepatitis С letter. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22. - P. 248.

120. Colombo M., Choo Q.-L., Del Ninno E. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis С virus in Italian patients with hepatocellular carcinoma // Lancet. 1989. - Vol. 334. - P. 1006 - 1009.

121. Conry C.C. Hepatitis С virus diagnostics: technology, clinical applications and impacts // Trends Biotechnol. 1997. - Vol. 15. - № 2. - P. 71 - 76.

122. Cooper S., Erickson A.L., Adams E.J. et al. Analysis of a successful immune response against hepatitis С virus // Immunity. 1999. - Vol. 10. -P. 439-449.

123. Court F.G., Wemyss-Holden S.A., Dennison A.R., Maddern G.J. The mystery of liver regeneration // Br. J. Surg. 2002. - Vol. 89. - P. 1089 -1095.

124. Couzigou P., Richard L., Dumas F. et al. Detection of HCV-RNA in saliva of patients with chronic hepatitis С // Gut. 1993. - Vol. 34, Suppl. - S. 59 -60.

125. Curtis S. Hepatitis С can be sexually transmitted // Br. Med. J. 1994. -Vol. 308.-P. 1235.

126. Cuthbert J.A. Hepatitis C: progress and problems // Clin. Microbiol. Rev. -1994.-Vol. 7. -N 4. P.'505 - 532.

127. Czaja A.J., Carpenter H.A. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretation in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 1993. -Vol. 105.-P. 1824-1832.

128. Czaja A.J., Carpenter H.A., Santrach P.J., Moore S.B. Host- and disease-specific factors affecting steatosis in chronic hepatitis С // J. Hepatol. -1998. Vol. 29. - P. 198 - 206.

129. Davis G.L., Lau J.Y.N., Lim H.L. Therapy for chronic hepatitis С // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1994. - Vol. 23. - P. 603 - 613.

130. Dearaujo M.S.T., Gerard F., Chossegros P. et al. Cellular and matrix changes in drug abuser liver sinusoids a semiquantitative and morphometry ultrastructural study // Virchows Arch (A). - 1993. - Vol. 422. -P. 145-152.

131. Dearaujo M.S.T., Guerret S., Gerard F. et al. Quantitative studies on liver fibrosis and alpha-smooth muscle actin expression in heroin abusers // Cell. Mol. Biol. 1997. - Vol. 43 - P. 589 - 596.

132. De Francesco R. Molecular virology of the hepatitis С virus // J. Hepatol. — 1999. Vol. 31, Suppl. l.-P. 47-53.

133. De Franchis R., Meucci G., Vecchi M. et al. The natural history of asymptomatic hepatitis В surface antigen carriers // Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol. 118.-P. 191 194.

134. Degos F. Natural history of hepatitis С virus infection // Nephrol. Dial. Transplant. 1996.-Vol. 11, Suppl. 4.-P. 16- 18.

135. De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies // Acta Gastroenterologica Belgica- 1991.-Vol. 54.-N 3-4.-P. 248-256.

136. De Mitri S., Poussin K., Baccarini P. et al. HCV-associated liver cancer without cirrhosis // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 413 - 415.

137. De Moliner L., Pontisso P., De Salvo G.L. et al. Serum and liver HCV-RNA levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features // Gut. 1998. - Vol. 42. - P. 856 - 860.

138. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging // Hepatology. 1994. - Vol. 19. -P. 1513- 1520.

139. Desmet V.J. Histological classification of chronic hepatitis // Acta Gastroenterol. Belg. 1997. - Vol. 60. - P. 259 - 267.

140. Dhillon A.P., Dusheiko G.M. Pathology of hepatitis С virus infection // Histopathology. 1995. - Vol. 26. - P. 297 - 309.

141. Di Bisceglie A.M., Hoofnagle J.H., Krawczynski K. Changes in hepatitis С virus antigen in liver with antiviral therapy // Gastroenterology. 1993. -Vol. 105.-P. 858-862.

142. Diehl A.M., Chacon M., Wagner P. The effect of chronic ethanol feeding on ornithine decarboxylase activity and liver regeneration // Hepatology. -1988. Vol. 8. - P. 237 - 242.

143. Diehl A.M., Rai R. Review: regulation of liver regeneration by proinflammatory cytokines // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 11. - P. 466-470.

144. Diehl A.M, Rai R.M. Liver regeneration 3: regulation of signal transduction during liver regeneration // FASEB J. 1996. - Vol. 10. - P. 215 -227.

145. Dienes H.P., Drebber U., von Both I. Liver biopsy in hepatitis С // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, Suppl. 1. - P. 43 - 46.

146. Domingo E. Biological significance of viral quasispecies // Viral Hepatitis Rev. 1996. - Vol. 2. - P. 247 - 261.

147. Dries V., Von Both I., Muller M. et al. Detection of hepatitis С virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum // Hepatology. 1999. - Vol. 29. -№ 1. - P. 223 - 229.

148. Duguay L., Coutu D., Hetu C., Joly J.G. Inhibition of liver regeneration by chronic alcohol administration // Gut. 1982. - Vol. 23. - P. 8 - 13.

149. Dusheiko G.M. The natural course of chronic hepatitis C: implications for clinical practice // J. Viral Hepat. 1998. - Vol. 5. - P. 9 - 12.

150. Dykhuizen R.S., Brunt P.W., Atkinson P. et al. Ecstasy induced hepatitis mimicking viral hepatitis // Gut. 1995. - Vol. 36. - P. 146 - 147.

151. Ebeling F., Naukkarinen R., Leikola J. et al. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity // Lancet. — 1990. Vol. 335. - P. 982 - 983.

152. Eldaly E.S. Effect of morphine and stadol on lipid content in liver of rat // Life sciences. 1994.-Vol. 55. -№ 18.-P. 1419- 1426.

153. Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutation in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis С virus lb infection //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 77 - 81.

154. Esteban J.L., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention // Progress Liver Dis. 1996. -N 10. -P. 253 - 282.

155. Esteban J.I., Gymez J., Martell M. et al. Transmission of hepatitis С virus by a cardiac surgeon // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 555 - 560.

156. Eyster M.E., Alter H.J., Aledort L.M. et al. Heterosexual co-transmission of hepatitis С virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115. - P. 764 - 768.

157. Falkowski O., West A.B., Chiriboga L. et al. Intraseptal hepatocytes in cirrhosis: evidence for regeneration from stem cells // Mod. Pathol. 2001. -Vol. 14.-P. 195A.

158. Farci P., Alter H.J., Shimoda A. et al. Hepatitis С virus-associated fulminant hepatic failure // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - N 9. - P. 631 -634.

159. Farci P., Munoz S.J., Shimoda A. et al. Experimental transmission of hepatitis С virus-associated fulminant hepatitis to a chimpanzee // J. Infect. Dis. 1999.-Vol. 179.-P. 1007- 1011.

160. Farci P., Shimoda A., Coiana A. et al. The outcome of acute hepatitis С predicted by the evolution of the viral quasispecies // Science. 2000. — Vol. 288.-P. 339-344.

161. Farinati F., Cardin R., Fiorentino M. et al. Imbalance between cytoprolif-eration and apoptosis in hepatitis С virus related chronic liver diseases // J. Viral Hep. 200. - Vol. 8. - P. 34 - 40.

162. Farinati F., Fagiuoli S., De Maria N. et al. Anti-HCV positive hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Prevalence, risk factors and clinical features // J. Hepatol. 1992. - Vol. 14.-P. 183 - 187.

163. Fartoux L., Chazouilleres O., Wendum D. et al. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis С // Hepatology. 2005. -Vol. 41.-N l.-P. 82-87.

164. Fausto N. Growth factors in liver development, regeneration and carcinogenesis // Prog. Growth Factor Res. 1991. - Vol. 3. - P. 219 - 234.

165. Fausto N., Brandt J.T., Kesner L. Possible interactions between the urea cycle and synthesis of pyrimidines and polyamines in regenerating liver // Cancer Res. 1975. - Vol. 35. - P. 397 - 404.

166. Ferrell L. Liver pathology: Cirrhosis, hepatitis, and primary liver tumors. Update and diagnostic problems // Modern Pathology. 2000. - Vol. 13. — N6.-P. 679-704.

167. Francavilla A., Hagiya M., Porter K.A. et al. Augmenter of liver regeneration: its place in the universe of hepatic growth factors // Hepatology. — 1994.-Vol. 20.-P. 747-57.

168. Freni M.A., Artaso D., Genken G. et al. Focal lymphocytic aggregates in chronic hepatitis C: occurrence, immunohistochemical characterization and relation to markers of autoimmunity // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - № 2.-P. 389-394.

169. Friedman J.M., Chung E.Y., Darnell J.E.Jr. Gene expression during liver regeneration // J. Mol. Biol. 1984. - Vol. 179. - P. 37 - 53.

170. Friedman S.L. The cellular basis of hepatic fibrosis Mechanisms and treatment strategies // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - N 25. - P. 1828- 1835.

171. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et al. Steatosis and intrahepatica hepatitis С virus in chronic hepatitis // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59. -P. 141-145.

172. Fujita Т., Ishido S., Muramatsu S. et al. Suppression of Actinomycin D-induced apoptosis by the NS3 protein of hepatitis С virus // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1996. - Vol. 229. - P. 825 - 831.

173. Gaub J., Iversen J. Rat liver regeneration after 90% partial hepatectomy // Hepatology. 1984. - Vol. 4. - P. 902 - 904.

174. Gerber M.A., Krawczynski K., Alter M.J. et al. Histopathology of community acquired chronic hepatitis С // Modern Pathol. 1992. - Vol. 5. - P. 483-486.

175. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Jung M.C. et al. Recurrence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4(+) T-cell response in acute hepatitis С // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 933 - 941.

176. Gerschenson L.E., Rotello R.J. Apoptosis. A different type of cell death // FASEB J. 1992. - Vol. 6. - P. 2450 - 2455.

177. Ghosh A.K., Steele R., Meyer K. et al. Hepatitis С virus NS5A protein modulates cell cycle regulatory genes and promotes cell growth // J. Gen. Virol. 1999. - Vol. 80. - P. 1179 - 1183.

178. Gonzalez-Peralta R.P., Davis G.L., Lau J.Y.N. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis С virus infection // J. Hepatol. 1994.-Vol.21.-P.4-ll.

179. Goodman Z.D., Ishak K.G. Histopathology of hepatitis С virus infection // Semin. Liver Dis. 1995. - N 15. - P. 70 - 81.

180. Gordon S.C. Extrahepatic manifestations of hepatitis С // Dig. Dis. 1996. -N 14. - P. 157- 168.

181. Gordon S., Elloway R., Long J., Dmuchowski C. The pathology of hepatitis С as a function of mode of transmission: blood transfusion vs intravenous drug use//Hepatology. 1993. - Vol. 18.-P. 1338 - 1343.

182. Gove C.D., Hughes R.D. Liver regeneration in relationship to acute liver failure // Gut. 1991. - Suppl. - S. 92 - 96.

183. Gretch D., Corey L., Wilson J. et al. Assessment of hepatitis С virus RNA levels by quantitative competitive RNA polymerase chain reaction: high-titer viremia correlates with advanced stage of disease // J. Infect. Dis. -1994.-Vol. 169.-P. 1219- 1225.

184. Gretch D.R., dela Rosa C., Carithers R.L. et al. Assessment of hepatitis С viremia using molecular amplification technologies: correlations and clinical implications // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 321 - 329.

185. Gross J.B., Persing D.H. Hepatitis C: advances in diagnosis // Mayo Clin. Proc. 1995. - Vol. 70. - P. 296 - 297.

186. Gulli P.R., Tepper M.L. Hepatitis С // Can. Med. Assoc. J. 1997. - Vol. 156, N 10.-P. 1427- 1428.

187. Gumber S. Chopra S. Hepatitis C: A Multifaceted Disease: Review of Ex-trahepatic Manifestations // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol.123. - P. 615 -620.

188. Gumber S.C. et al. Hepatitis C: A Multifaceted Disease. Review of Extra-hepatic Manifestations // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 23. - 615 - 620.

189. Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C. et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren's syndrome associated with chronic hepatitis С virus liver disease //Lancet. 1992. - Vol. 339.-P. 321 - 323.

190. Hadziyannis S.J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1997. -N 4. - P. 9 - 28.

191. Hagiwara H., Hayashi N., Mita E. et al. Quantitation of hepatitis С virus RNA in serum of asymptomatic blood donors and patients with type С chronic liver disease // Hepatology. 1993. — Vol. 17. - P. 545 - 550.

192. Haque S., Haruna Y., Saito K. et al. Identification of bipotential progenitor cells in human liver regeneration // Lab. Invest. 1996. - Vol. 75. - P. 699 -705.

193. Haydon G.H., Jarvis L.M., Blair C.S. et al. Clinical significance of intrahepatic hepatitis С virus levels in patients with chronic HCV infection // Gut. 1998. - Vol. 42. - № 4. - P. 570 - 575.

194. Hernandez M.E., Bruguera M., Puyuelo T. et al. Risk of needle-stick injuries in the transmission of hepatitis С virus in hospital personnel // J. Hepatol. 1992.-Vol. 16.-P. 56-58.

195. Higashiyama H., Yamaguchi Т., Mori K. et al. Graft size assessment by preoperative computed tomography in living related partial liver transplantation // Br. J. Surg. 1993. - Vol. 80. - P. 489 - 492.

196. Honda M., Kaneko S., Sakai A. et al. Degree of diversity of hepatitis С virus quasispecies and progression of liver disease // Hepatology. — 1994. — Vol. 20.-P. 1144-1151.

197. Houghton M., Weiner A. et al. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis and control // Hepatology. 1991. - Vol. 14.-P. 381 -388.

198. Hourigan L.F., Macdonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis С correlates significantly with body mass index and steatosis // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1215 - 1219.

199. Hu K.Q., Yu C.H., Vierling J.M. Direct detection of circulating hepatitis С virus RNA using probes from the 59 untranslated region // J. Clin. Invest. -1992. Vol. 89. - P. 2040 - 2045.

200. Hwang S.-J., Luo J.-C., Chu C.W. et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis С virus infection: Prevalence and clinical correlation // J. Gastroenterol. Hepatol.-2001.-Vol. 16.-P. 190- 195.

201. Idrovo V., Dailey P.J., Jeffers L.J. et al. Hepatitis D virus RNA quantification in right and left lobes of the liver in patients with chronic hepatitis С // J. Viral Hepat. 1996. - Vol. 3. - № 5. - P. 239 - 246.

202. Iwarson S. The natural course of chronic hepatitis С // Microbiology Reviews. 1994. - N 4. - P. 201 - 204.

203. Jin Y., Fuller L., Carreno M. et al. The immune reactivity role of HCV-induced liver infiltrating lymphocytes in hepatocellular damage // J. Clin, Immunol. 1997.-Vol. 17.-P. 140- 153.

204. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervariable region 1 qua-sispecies // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 439 - 444

205. Kage M., Shimamatsu K., Nakashima E. et al. Long term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: mor-phometric analysis of repeated biopsies // Hepatology. 1997. - Vol. 25. -P. 1028-1031.

206. Kaistura J., Cheng W., Reiss K. et al. Apoptotic and necrotic myocyte cells death // Lab. Invest. 1996. - Vol. 74. - P. 86 - 107.

207. Kao J.H., Chen P.J., Wang J.T. et al. Superinfection by homotypic virus in hepatitis С virus carriers: studies on patients with post-transfusion hepatitis // J. Med. Virol. 1996. - Vol. 50. - P. 303 - 308.

208. Kato N., Hijikata M., Ootsuyama Y. et al. Molecular cloning of the human hepatitis С virus genome from Japanese patients with non-A, non-B hepatitis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 9524 - 9528.

209. Kato N., Yokosuka O., Hosoda K. et al. Quantification of hepatitis С virus by competitive reverse transcription-polymerase chain reaction: increase of the virus in advanced liver disease // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 16-20.

210. Katsoulidou A., Paraskevis D., Kalapothaki V. et al. Molecular epidemiology of a hepatitis С virus outbreak in a haemodialysis unit: Multicentre Haemodialysis Cohort Study on Viral Hepatitis // Nephrol. Dial. Transplant. 1999.-Vol. 14.-P. 1188- 1194.

211. Kawamura Т., Furusaka A., Koziel M.J. et al. Transgenic expression of hepatitis С virus structural proteins in the mouse // Hepatology. 1997. -Vol. 25.- P. 1014-1021.

212. Kew M., Yu M., Kedda M. et al. The relative roles of hepatitis В and С viruses in the etiology of hepatocellular carcinoma in southern African blacks//Gastroenterology. 1997.-Vol. 112.-P. 184 - 187.

213. Kitamura Т., Watanabe S., Sato N. Liver regeneration, liver cancers and cyclins // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13 (Suppl). - S. 96 - 99.

214. Kohase M., Destefano D.H., Lester T. et al. Induction of Р-2-interferon by tumor necrosis factor: a homeostatic mechanism in the control of cell proliferation // Cell. 1986. - Vol. 45. - P. 659 - 666.

215. Kojima S., Tanaka Y., Enomoto N. et al. Distribution of hepatitis С virus RNA in the liver and its relation to histopathological changes // Liver. -1996.-Vol. 16.-P. 55-60.

216. Kolykhalov A.A., Agapov E.V., Blight K.J. et al. Transmission of hepatitis С by intrahepatic inoculation with transcribed RNA // Science. 1997. -Vol. 277.-P. 570-574.

217. Kolykhalov A.A., Mihalik K., Feinstone S.M., Rice C.M. Hepatitis С virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3' nontranslated region are essential for virus replication in vivo // J. Virol. — 2000. Vol. 74. - P. 2046 - 2051.

218. Koziel M.J. The role of the immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection // J. Viral Hepatitis. 1997. - Vol. 4 (Suppl. 2). - P. 31-41.

219. Kronenberger В., Herrmann E., Micol F. et al. Viral kinetics during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis С and persistently normal ALT levels // Hepatology. 2004. - Vol. 40. -N 6. - P. 1442 - 1449.

220. Kuo G., Choo Q.-L., Alter H.J. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis // Science. — 1989. -Vol. 244.-P. 362-364.

221. LaBrecque D.R. In vitro stimulation of cell growth by hepatic stimulator substance // Am. J. Physiol. 1982. - Vol. 242. - G. 289 - 295.

222. LaBrecque D. Liver regeneration: a picture emerges from the puzzle // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89 (Suppl). - S. 86 - 96.

223. LaBrecque D.R., Bachur N.R. Hepatic stimulator substance: physico-chemical characteristics and specificity // Am. J. Physiol. 1982. — Vol. 242.-G. 281 -288.

224. Lau J.Y., Davis G.L., Kniffen J. et al. Significance of serum hepatitis С virus RNA levels in chronic hepatitis С // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 1501 - 1504.

225. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 345. -N 1. -P. 41 - 52.

226. Lechner F., Wong D.K., Dunbar P.R. et al. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis С virus // J. Exp. Med. 2000. -Vol. 191.-P. 1499- 1512.

227. Leevy C.B. Abnormalities of liver regeneration: a review // Dig. Dis. — 1998.-Vol. 16.-P. 88-98.

228. Lefkowitch J.H., Schiff E.R., Davis G.L. et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis В // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 595 - 603.

229. Legler T.J., Riggert J., Simson G. et al. Testing of individual blood donations for HCV RNA reduces the residual risk of transfusion-transmitted HCV infection // Transfusion. 2000. - Vol. 40. - P. 1192 - 1197.

230. Lemire J.M., Shiojiri N., Fausto N. Oval cell proliferation and the origin of small hepatocytes in liver injury induced by D-galactosamine // Am. J. Pathol. 1991. - Vol. 139. - P. 535 - 552.

231. Lennon S., Martin S., Cotter T. Dose-dependent induction of apoptosis in human tumor cell lines widerly diverging stimuli // Cell proliferation. -1995.-Vol. 24.-P. 203-214.

232. Levrero M., Tagger A., Balsano C. et al. Antibodies to hepatitis С virus in patients with hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 1991. - Vol. 12. - P. 60-63.

233. Liaw Y.F., Lee C.S., Tsai S.L. et al. T-cell-mediated autologous hepatocy-totoxicity in patients with chronic hepatitis С virus infection // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1368 - 1373.

234. Libbrecht L., Roskams T. Hepatic progenitor cells in human liver diseases //Cell Develop. Biol.-2002.'-Vol. 13.-P. 389-396.

235. Lohmann V., Korner F., Koch J. et al. Replication of subgenomic hepatitis С virus RNAs in a hepatoma cell line // Science. 1999. - Vol. 285. - P. 110-113.

236. Lory J., Zimmermann A. Endoteliitis-like changes in chronic hepatitis С // Histol. Histopathol. 1997. - Vol. 12. - P. 359 - 366.

237. Love R.A., Parge H.E., Wickersham J.A. et al. The crystal structure of hepatitis С virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site // Cell. 1996. - Vol. 87. - P. 331 - 342.

238. Lowes K.N., Brennan B.A., Yeoh G.C., Olynyk J.K. Oval cell numbers in human chronic liver diseases are directly related to disease severity // Am. J. Pathol. 199.-Vol. 154.-P. 537-541.

239. Lucidarme D., Foutrein P., Creusy C. et al. Prevalens of serological markers of hepatitis С, В and D and histological aspects in intravenous drug users // Gastroenterologie clinique et biolog. 1994. - Vol. 18. - № 11. - P. 964-968.

240. Magrin S., Craxi G., Fiorentino C. et al. Is autoimmune chronic active hepatitis an HCV-related disease? // J. Hepatol. 1991. - Vol. 13. - P. 56 -60.

241. Major M.E., Feinstone S.M. The molecular biology of hepatitis С // Hepatology.-1997.-Vol. 25.-P. 1527- 1538.

242. Martell M., Esteban J.I., Quer J. et al. Hepatitis С virus (HCV) circulates as a population of different but closely related genomes: quasispecies nature of HCV genome distribution // J. Virol. 1992. - Vol. 66. - P. 3225 -3229.

243. McCarthy M., Wilkinson M.L. Recent advances: hepatology // Br. Med. J. 1999. - Vol. 318. - P. 1256 - 1259.

244. McCormick S.E., Goodman Z.D., Maydonovitch C.L., Sjogren M.H. Evaluation of liver histology, ALT elevation, and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91. -P. 1516-1522.

245. McGuinness P.H., Bishop G.A., Painter D.M. et al. Intrahepatic hepatitis С RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 676 - 687.

246. McHutchison J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis С //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 1485 - 1492.

247. Memon M.I., Memon M.A. Hepatitis C: an epidemiological review // J. Viral Hep. 2002. - Vol. 9. - P. 84 - 100.

248. Mesquita P., Granato C., Castelo R. Risk factors associated with hepatitis С virus (HCV) infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, Sao Paolo State, Brazil //J. Med. Virol. 1997. - Vol. 51. - P. 338 -343.

249. Michalopoulos G.K. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control // FASEB J. 1990. - Vol. 4. - P. 176 - 187.

250. Mihm S., Fayyazi A., Hartmann H., Ramadori G. Analysis of histopa-thological manifestations of chronic hepatitis С virus infection with respect to virus genotype//Hepatology. 1997.-Vol. 25.-P. 735-739.

251. Miller R., Purcell R. Hepatitis С virus shares amino acid sequence similarity with pestiviruses and flaviviruses as well as members of two plant virus supergroups // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 2057 -2061.

252. Minuk G.Y. The influence of host factors on the natural history of chronic hepatitis С viral infections // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 271 -276.

253. Mitsui Т., Iwano K., Masuko K. et al. Hepatitis С virus infection in medical personnel after needlestick accident // Hepatology. 1992. - Vol. 16. — P. 1109-1114.

254. Moriya К., Fujie H., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis С vims induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice //Nat. Med. — 1998. -Vol. 4.-P. 1065-1067.

255. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. et al. Hepatitis С virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice // J. Gen. Virol. — 1997. — Vol. 78.-P. 1527- 1531.

256. Muratori L., Giostra F., Cataleta M. Testing for hepatitis С vims sequences in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic hepatitis С in the absence of serum hepatitis С virus RNA // Liver. 1994. - Vol. 14. - N3.-P. 124- 128.

257. Nagasue N., Yukaya H., Ogawa Y. et al. Human liver regeneration after major hepatic resection. A study of normal liver and livers with chronic hepatitis and cirrhosis // Ann. Surg. 1987. - Vol. 206. - P. 30 - 39.

258. Naito M., Hayashi N., Hagiwara H. et al. Serum hepatitis С virus RNA quantity and histological features of hepatitis С virus carriers with persistently normal ALT levels // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 871 - 875.

259. Nakamura I., Imawari M. Cellular immune response in HCV infection // J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. - P. 881 - 889.

260. Nalpas В., Thiers V., Pol S. et al. Hepatitis С viremia and anti-HCV antibodies in alcoholics // J. Hepatol. 1992. - Vol. 14. - P. 381 - 384.

261. Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H. et al. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy // Science. — 1998. Vol. 282. - P. 103 - 107.

262. Ogata N., Alter H.J., Miller R.H., Purcell R.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - V. 88. - P. 3392 - 3396.

263. Oh S.-H., Hatch H.M., Petersen B.E. Hepatic oval "stem" cell in liver regeneration // Sem. Cell Develop. Biol. 2002. - Vol. 13. - P. 405 - 409.

264. Ohto H., Terazawa S., Sasaki N. et al. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 744 -750.

265. Okuda M., Hino K., Korenaga M. et al. Differences in hypervariable region 1 quasispecies of hepatitis С virus in human serum, peripheral blood mononuclear cells, and liver // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 217 — 222.

266. Oshita M., Hayashi N., Kasahara H. et al. Increased serum hepatitis С virus RNA levels among alcoholic patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1994. - Vol. 20.-P. 1115-1120.

267. Ounanian A., Gueddah N., Rolachon A. Hepatitis С virus RNA in plasma and blood mononuclear cells in patients with chronic hepatitis С treated with alpha-interferon // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 45. - N 2. - P. 141 -145.

268. Ozawa K. Hepatic function and liver resection // J. Gastroenterol. Hepatol. 1990.-Vol. 5.-P. 296-309.

269. Ozawa K., Yamada Т., Ukikusa M. et al. Mitochondrial phosphorylative activity and DNA synthesis in regenerating liver of diabetic rats // J. Surg. Res. 1981.-Vol. 31.-P. 38-45.

270. Pachucki C.T., Lentino J.R., Schaaft D. et al. Low prevalence of sexual transmission of hepatitis С virus in sex partners of seropositive intravenous drug users // Infect. Dis. 1991. - Vol. 164. - P. 820 - 821.

271. Pares A., Barrera J., Caballeria J. et al. Hepatitis С virus antibodies in chronic alcoholic patients: association with severity of liver injury // Hepatology. 1990. -Vol. 12.-P. 1295- 1299.

272. Pateron D., Hartmann D.J., Berrbi W. et al. Serum N-terminal peptide of lype III procollagen significance in chronic hepatitis С virus // Gastroenterol. Clin. Biol. 1994. - Vol. 18. - № 3. - P. 257 - 261.

273. Pawlotsky J.-M. Hepatitis С virus infection: virus/host interactions // J. Viral Hep. 1998. - Vol. 5, Suppl. 1. - P. 3 - 8.

274. Pawlotsky J.-M., Roudot-Thoraval, Simmonds P. et al. Extrahepatic Immunologic Manifestations in Chronic Hepatitis С and Hepatitis С Virus Serotypes//Ann .Intern. Med. 1995. - Vol. 122.-P. 169-173.

275. Pawlotsky J.-M., Yatia M.B., Andre C. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: A prospective case-control study // Hepatology. 1994.-N 19. -P. 841 -848.

276. Peano G., Menardi G., Ponzetto A. et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? // Arch. Int. Med. -1994.-Vol. 154.-N23.-P. 2733 -2736.

277. Perrillo R.P. The role of liver biopsy in hepatitis С // Hepatology. 1997. -Vol. 26, Suppl 1. - P. 57S - 61S.

278. Popper H., Lieber C.S. Histogenesis of alcoholic fibrosis and cirrhosis in the baboon // Am. J. Pathol. 1980. - Vol. 98. - P. 695 - 716.

279. Portmann В., O'Grady J., Williams R. Disease recurrence following or-thopic liver transplantation // Transplant. Proc. 1996. - Vol. 18, suppl. 4. -P. 13-43.

280. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 825 - 832.

281. Pozzato G., Moretti M., Franzin F. et al. Severity of liver disease with different HCV clones // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 509.

282. Puoti C., Magrini A., Stati T. et al. Clinical, histological, and virological features of hepatitis С virus carriers with persistently normal or abnormal alanine transaminase levels // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 1393— 1398.

283. Ramratnam В., Bonhoeffer S., Binley J. et al. Rapid production and clearance of HIV-1 and hepatitis С virus assessed by large volume plasma apheresis // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 1782 - 1785.

284. Ray R.B., Lagging L.M., Meyer K., Ray R. Hepatitis С virus core protein cooperates wit ras and transforms primary rat embryo fibroblasts to tu-morigenic phenotype // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 4438 - 4443.

285. Ray R.B., Meyer K., Ray R. Suppression of apoptotic cell death by hepatitis С virus core protein // Virology. 1996. - Vol. 226. - P. 175 - 182.

286. Rizetto M. Hepatitis С // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 1991. - Vol. 3.-P. 569-606.

287. Roberts J.M., Searle J.W., Cooksley W.G.E. Histological patterns of prolonged hepatitis С infection // Gastroenterol. Jpn. 1993. - Vol. 28 (Suppl. 5).-P. 901 -905.

288. Robertson В., Myers G., Howard C. et al. Classification, nomenclature, and database development for hepatitis С virus (HCV) and related viruses: proposals for standardization // Arch. Virol. 1998. - Vol. 143. - P. 2493 -2503.

289. Rockstroh J.K., Woitas R.P., Spengler U. Human immunodeficiency virus and hepatitis С virus coinfection // Eur. J. Med. Res. 1998. - Vol. 3. - P. 269 - 277.

290. Rodrigues C.M.P., Brites D., Serejo F. et al. Apoptotic cell death does not parallel other indicators of liver damage in chronic hepatitis С patients // J. Viral Hepat. 2000. - Vol. 7. - P. 175 - 183.

291. Rodriguez-Inigo E., Bartolome J., de Lucas S. et al. Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extent of infection in the liver // Amer. J. Pathol. 1999. - Vol. 154. - № 6. - P. 1877 - 1881.

292. Roggendorf M. et al. Antibodies to hepatitis С virus // Lancet. 1989. -Vol. 2.-P. 324-325.

293. Ross R.S., Viazov S., Gross T. et al. Transmission of hepatitis С virus from a patient to an anesthesiology assistant to five patients // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol. 343.-P. 1851 1854.

294. Rosser B.G., Gores G.Y. Liver cell necrosis. Cellular mechanisms and clinical implications // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 252 -275.

295. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J.M., Dhumeaux D. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis С virus-related liver disease: a French survey of 6,664 patients // Hepatology. 1997. - Vol. 26. — P. 485-90.

296. Rubbia-Brandt L., Leandro G., Spahr L. et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3 // Histopathology. 2001. - Vol. 39. - P. 119 - 124.

297. Ryder S.D., Beckingham I.J. Chronic viral hepatitis // BMJ. -2001.- Vol. 322. — P. 219 -221.

298. Saaden S., Cammell G., Carey W.D. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis С // Hepatology. 2001. - Vol. 33. - N 1. - P. 196 - 200.

299. Sabile A., Perlemuter G., Bono F. et al. Hepatitis С virus core protein binds to apolipoprotein All and its secretion is modulated by fibrates // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1064 - 1076.

300. Sagnelli E., Gaeta G.B., Felaco F.M. et al. Hepatitis С virus infection in households of anti-HCV chronic carriers in Italy: a multicentre case-control study // Infection. 1997. - Vol. 25. - P. 346 - 349.

301. Sakamoto N., Enomoto N., Kurosaki M et al. Detection and quantification of hepatitis С virus RNA replication in the liver // J. Hepatol. 1994. -Vol.20.-№5.-P. 593-597.

302. Sakamuro D., Furukawa Т., Takegami T. Hepatitis С virus nonstructural protein NS3 transforms NIH 3T3 cells // J. Virol. 1995. - Vol. 69. - P. 3893 -3896.

303. Saleh M.G., Tibbs C.J., Koskinas J. et al. Hepatic and extrahepatic hepatitis С virus replication in relation to response to interferon therapy // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P. 1399 - 1403.

304. Sanchez-Tapias J.M., Barrera J., Costa J .et al. // Ann. Intern. Med. 1990. -Vol. 112.-P. 921 -924.

305. Sansonno D., Dammacco F. Hepatitis С virus с 100 antigen in liver tissue from patients with acute and chronic infection // Hepatology. 1993. -Vol. 18. - № 2. - P. 240 - 245.

306. Scheuer P.J., AshrafzadehP., Sherlock S. et al. The pathology of hepatitis С // Hepatology. 1992. - Vol. 15. - P. 567 - 571.

307. Schott P., Fayyazi A., Wietzke P., Ramadori G. Diagnostic laparoscopy compared to histological clinical and biochemical data in chronic HCV infection//Gastroenterology. 1998.-Vol. 114.-№4.-P. 1338 A.

308. Schreiber G.B., Busch M.P., Kleinman S.H., Korelitz J.J. The risk of transfusion-transmitted viral infections //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334.-P. 1685- 1690.

309. Scully L.J., Mitchell S., Gill P. Clinical and epidemiologic characteristics of hepatitis С in a gastroenterology/hepatology practice in Ottawa // Can. Med. Assoc. J. 1993. - Vol. 148, N 7. - P. 1173 - 1177.

310. Searle J., Kerr J.F., Bishop C.J. Necrosis and apoptosis: distinct modes of cell death with fundamentally different significance // Pathol. Annu. -1982. Vol. 17. - P. 229 - 259.

311. Seeff L. Natural history of hepatitis С // Hepatology. 1997. - Vol. 26 (Suppl 1).-P. 21S-28S.

312. Seeff L., Miller R., Rabkin C. et al. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy young adults // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. -P. 105-111.

313. Sell S., Dunsford H.A. Evidence for the stem cell origin of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma // Am. J. Pathol. 1989. - Vol. 134. -P. 1347- 1363.

314. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis С // Ann. Intern. Med. -1996.-Vol. 125.-P. 658-668.

315. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis С viral infection // J. Hepatol. 1995. - Vol. 23. - P. 3 - 7.

316. Sherlock S. // Current Opinion in Gastroenterology. 1996. - Vol. 12, N 3 -P. 217-223.

317. Shimizu Y.K., Feinstone S.M., Kohara M. et al. Hepatitis С virus: Detection of intracellular virus particles by electron microscopy // Hepatology. — 1996. Vol. 23. - P. 205 - 209.

318. Shindo M., Di Bisceglie A.M., Biswas R. et al. Hepatitis С virus replication during acute infection in the chimpanzee // J. Infect. Dis. 1992. -Vol. 166. P. 424-427.

319. Short J., Armstrong N.B., Zemel R., Lieberman I. A role for amino acids in the induction of deoxyribonucleic acid synthesis in liver // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1973. - Vol. 50. - P. 430 - 437.

320. Starzl Т.Е., Putnam C.W., Groth C.G. et al. Alopecia, ascites, and incomplete regeneration after 85±90 per cent liver resection // Am. J. Surg. -1975.-Vol. 129.-P. 587-590.

321. Steer C.J. Liver regeneration // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. 1396 -1400.

322. Sterneck M., Ferrell L., Wright T. et al. Viral co-factors in patients with alcoholic cirrhosis undergoing liver transplantation // Gastroenterology. -1991. Vol. 100 (Suppl). - P. A800.

323. Strasser S.I., Watson K.J., Lee C.S. et al. Risk factors and predictors of outcome in an Australian cohort with hepatitis С virus infection // Med. J. Aust.- 1995.-Vol. 162.-P. 355-358.

324. Tahara H., Nakanishi Т., Kitamoto M. et al. Telomerase activity in human liver tissues: comparison between chronic liver disease and hepatocellular carcinomas // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - P. 2734 - 2736.

325. Takahashi Т., Malchesky P.S., Nose Y. Artificial liver. State of the art // Dig. Dis. Sci. 1991. - Vol. 36. - P. 1327- 1340.

326. Takaki A., Wiese M., Maertens G. et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis С // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 578 -582.

327. Takanizava A., Mori C., Fuke I. et al. Structure and organization of the hepatitis С virus genome isolated from human carriers // J. Virol. 1991. -Vol. 65.-P. 1105-1113.

328. Takase S., Takada N., Enomoto N. et al. Different types of chronic hepatitis in alcoholic patients: does chronic hepatitis induced by alcohol exist? // Hepatology. 1991.-Vol. 13.-P. 876-881.

329. Takase S., Tsutsumi M., Kawahara H. et al. The alcohol-altered liver membrane antibody and hepatitis С virus infection in the progression of alcoholic liver disease//Hepatology. 1993. - Vol. 17. - P. 9 - 13.

330. Terrault N., Wright T. Interferon and hepatitis С // N .Engl. J. Med. — 1995.-Vol. 332.-P. 1509- 1511.

331. Theise N.D., Saxena R., Portmann B.C. et al. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1425 -1433.

332. Theise N.D., Nimmakayalu M., Gardner R. et al. Liver from bone marrow in humans // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 11 - 16.

333. Thomas D.L., Villano S.A., Riester K.A. et al. Perinatal transmission of hepatitis С virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers: Women and Infants Transmission Study // J. Infect. Dis. — 1998. -Vol. 177.-P. 1480- 1488.

334. Thorgeirsson S.S., Teramoto Т., Factor V.M. Dysregulation of apoptosis in hepatocellular carcinoma // Sem. Liver Dis. 1998. - Vol. 18. - P. 115122.

335. Tong M.J., El-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. -P. 1463- 1466.

336. Van den Hoek J.A.R., Van Haastrecht H.J.A., Goudsmit J. et al. Prevalence, incidence, and risk factors of hepatitis С virus infection among drug users in Amsterdam // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 162. - P. 823 - 826.

337. Van der Poel C.L., Cuypers Т.Н., Reesink H.W. Hepatitis С virus six years on // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 267 - 269.

338. Van Thiel D.H., Stauber R., Gavaler J.S., Francavilla A. Hepatic regeneration: effects of age, sex, hormone status, prolactin and cyclosporine // Dig. Dis. Sci.- 1991. -Vol. 36.-P. 1309- 1312.

339. Vento S., Garofano Т., Renzini C. et al. Fulminant Hepatitis Associated with Hepatitis A Virus Superinfection in Patients with Chronic Hepatitis С // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 286 - 290.

340. Wali M., Lewis S., Hubscher S. et al. Histological progression during short-term follow-up of patients with chronic hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 445 - 452.

341. Watanabe S., Ito Т., Shirai M. Electron microscopic studies of peripheral blood mononuclear cells in chronic type С hepatitis treated with interferon-alpha.// Ultrastruct. Pathol. 1995. - Vol. 19. P. 1 - 8.

342. Weltman M., Brotodihardjo A., Cfewe E. et al. Coinfection with hepatitis В and С, С and D results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-a treatment // J. Viral Hep. 1995. - Vol. 2. - P. 39 -45.

343. Wiley Т.Е., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol in the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. — 1998.-Vol. 28.-P. 805 -809.

344. Wong V., Caronia S., Wight D. et al. Importance of age in chronic hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4. - P. 255 - 264.

345. Wong V.S., Wight D.G.D., Palmer C.R., Alexander G.J.M. Fibrosis and histological features in chronic hepatitis С virus infection: a statistical model // J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 49. - P. 465 - 469.

346. Wright Т., Hollander H., Pu X. et al. Hepatitis С in HIV-infected patients with and without AIDS: prevalence and relationship to patient survival // Hepatology. 1994.-Vol. 20. - P. 1 152 - 1 155.

347. Wyatt C.A., Andrus L., Brotman B. et al. Immunity in chimpanzees chronically infected with hepatitis С virus: role of minor quasispecies in reinfection//J. Virol. 1998.-Vol. 72.-P. 1725 - 1730.

348. Wyld R., Robertson J.R., Brettle R.P. et al. Absence of hepatitis С virus transmission but frequent transmission of HIV-1 from sexual contact with doubly-infected individuals//!. Infect. 1997. - Vol. 35. - P. 163 - 166.

349. Yamauchi M., Nakahara M., Maezawa Y. et al. Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 88. - P. 39 - 43.

350. Yang S.Q., Lin H.Z., Yin M. et al. Effects of chronic ethanol consumption on cytokine regulation of liver regeneration // Am. J. Physiol. 1998. — Vol. 275. - G696 - G704.

351. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 1334 - 1340.

352. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis С virus // J. Viral Hepat.- 1996. Vol. 3. -N 1. -P. 3 -11.

353. Yuasa T. The particle size of hepatitis С virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre. // J. Gen. Virol. — 1991. — Vol. 72.-P. 2021 -2024.

354. Yuki N., Hayashi N., Kamada T. HCV viraemia and liver injury in symptom-free blood donors // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 444.

355. Zanetti A., Tanzi E., Paccagnini S. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis С virus // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 289 - 291.

356. Zeng W.J., Zhang N., Liu C. et al. Histomorphological characteristics of liver tissue in patients with chronic viral hepatitis // Chinese J. Dig. Dis. — 2002.-Vol.3.-P. 18-22.

357. Zeuzem S., Lee J.H., Roth W.K. Mutations in the nonstructural 5A gene of European hepatitis С virus isolates and response to interferon alfa // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 740 - 744.

358. Zeuzem S., Schmidt J.M., Lee J.H. et al. Hepatitis С virus dynamics in vivo: effect of ribavirin and interferon alfa on viral turnover // Hepatology.- 1998. Vol. 28. - P. 245 - 252.

359. Zhu N., Khoshnan A., Schneider R. et al. Hepatitis С virus core protein binds to the cytoplasmic domain of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 3691 -3697.

360. Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hy-pervariable region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 1245 - 1249.

361. Zignego A.L., De Carli M., Monti M. et al. Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47. - P. 58 - 64.

362. Zonaro A., Ravaggi A., Puoti M. et al. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis С virus El and E2/NS1 protein // J. Hepatol. -1994. Vol. 21.-P. 858 - 865.

363. Zuckermen J., Clewley G., Griffiths P., Cockcroft A. Prevalence of hepatitis С antibodies in clinical healthcare workers // Lancet. 1994. - Vol. 343.-P. 1618-1619.