Клинико-морфологические особенности соматотропином, определяющие послеоперационный прогноз при акромегалии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Пржиялковская, Елена Георгиевна

• Пржиялковская, Елена Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пржиялковская, Елена Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ АКРОМЕГАЛИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Клинические факторы, влияющие на прогноз при акромегалии.

1.1.1. Влияние демографических данных (пол, возраст больных) на прогноз при акромегалии.

1.1.2. Влияние размера и характера роста соматотропиномы на прогноз при акромегалии.

1.1.3. Влияние гормональной активности соматотропиномы на прогноз при акромегалии.

1.2. Прогностическое значение морфологических особенностей соматотропином.

1.2.1. Инвазивный рост соматотропином.:.

1.2.2. Потенциал злокачественности соматотропином.

1.2.3. Клеточный состав и морфофункциональные особенности соматотропином.

1.2.4. Иммуногистохимические маркеры, определяющие прогноз при акромегалии.

1.2.5. Роль соматостатиновых и дофаминовых рецепторов в прогнозе акромегалии.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика больных акромегалией.

3.2. Морфологическая характеристика соматотропином.

3.3. Ближайшие и отдаленные результаты лечения акромегалии.

3.4. Прогностическое значение клинических, гормональных и морфологических показателей у больных акромегалией.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности соматотропином, определяющие послеоперационный прогноз при акромегалии.»

Актуальность темы

Акромегалия встречается с частотой 50-60 случаев на 1 миллион населения, ежегодно возникает 3-4 новых случая на 1 миллион [Reincke М., 2006; Chanson Р., 2009]. Без лечения акромегалия значительно сокращает продолжительность жизни, в основном за счет сердечно-сосудистых осложнений [Holdaway I.M., 2004; Dekkers О.М., 2008]. Своевременное и адекватное лечение этого заболевания позволяет снизить риск смертности среди больных акромегалией до общепопуляционного уровня [Swearingen В., 1998; Holdaway I.M., 2008]. Более чем в 99% случаев причиной акромегалии является аденома гипофиза, продуцирующая соматотропный гормон (СТГ), — соматотропинома, которая вызывает местные и системные проявления заболевания [Melmed S., 2006].

Основные цели лечения акромегалии - это устранение клинических симптомов заболевания (в том числе, вызванных сдавлением опухолью окружающих тканей), удаление источника избыточной продукции СТГ или подавление его секреции и нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1). Современная терапия акромегалии включает: хирургическое лечение, медикаментозную терапию и облучение [Cook D.M., 2004]. Однако ни один из этих методов, примененных по отдельности, не позволяет достичь всех целей лечения у большинства больных [Sheppard М.С., 1994].

Транссфеноидальная аденомэктомия остается методом выбора при лечении акромегалии [Cook D.M., 2004]. Успешная операция приводит к быстрому снижению уровня СТГ и в ряде случаев к излечению заболевания. Однако у 40-60% больных ввиду большого размера и инвазивного роста опухоли радикальное удаление соматотропиномы невозможно и необходима дополнительная терапия. Вопрос о тактике ведения пациентов после неэффективного хирургического лечения остается спорным. Среди возможных методов дополнительной терапии могут обсуждаться повторное оперативное вмешательство, лучевая или медикаментозная терапия (аналоги соматостатина, агонисты дофамина). Повторная операция сопряжена с высоким риском послеоперационных осложнений, результат лучевой терапии отсрочен во времени и сопровождается обязательным развитием гипопитуитаризма. При выборе медикаментозного лечения предпочтение отдают аналогам соматостатина, которые считают более эффективными и безопасными средствами по сравнению с агонистами дофамина, однако эти препараты отличает высокая стоимость и парентеральный путь введения. Кроме того, около трети больных, получающих лечение аналогами соматостатина, не достигают ремиссии заболевания [Freda P.U., 2005], чувствительность к препаратам зависит от наличия в опухолевых клетках соматостатиновых рецепторов (CP). В ряде случаев повысить эффективность терапии аналогами соматостатина позволяет их совместное применение с агонистами дофамина, что, видимо, обусловлено ролью дофаминовых рецепторов (ДР) [Ferone D., 2009].

Следует отметить, что у 35% больных с акромегалией наблюдается несоответствие показателей активности акромегалии СТГ и ИРФ-1 на фоне проводимого лечения, что значительно затрудняет оценку послеоперационной ремиссии и принятие решения о дальнейшей тактике ведения больных [Alexopoulou О., 2008].

Вместе с тем, у пациентов, перенесших транссфеноидальную аденомэктомию, доступно исследование ткани соматотропиномы с помощью иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания, электронной микроскопии и других методов молекулярной биологии. Морфологические признаки агрессивного поведения опухоли, а также данные о наличии в опухолевых клетках соматостатиновых рецепторов 1- 5 подтипов (СР1-5) и дофаминовых рецепторов 2 подтипа (Д2Р) могут дать важную дополнительную информацию для определения тактики ведения больных акромегалией, не достигших послеоперационной ремиссии.

Таким образом, поиск клинико-морфологических факторов, определяющих неблагоприятный прогноз при акромегалии после хирургического лечения, для своевременного назначения адекватной дополнительной терапии представляется актуальным.

Цель работы

Изучить клинические и мор фо функциональные особенности соматотропином, определяющие послеоперационный прогноз при акромегалии.

Задачи исследования

1. Оценить прогностическое значение клинических признаков у больных акромегалией в ранних и отдаленных сроках после транссфеноидальной аденомэктомии.

2. Оценить прогностическое значение морфофункциональных особенностей и иммуногистохимических маркеров пролиферации (Ki-67) и ангиогенеза (CD31 и VEGF) у больных акромегалией в ранних и отдаленных сроках после транссфеноидальной аденомэктомии.

3. Изучить иммуноэкспрессию соматостатиновых рецепторов 1-5 подтипов и дофаминовых рецепторов 2 подтипа в соматотропиномах.

Научная новизна работы

Новизна полученных результатов заключается в том, что:

1. Показано, что маркер пролиферации Ki-67 является фактором неблагоприятного прогноза хирургического лечения у больных акромегалией в ранних и отдаленных сроках наблюдения.

2. Представлены данные о распространенности соматостатиновых рецепторов 1-5 подтипов и дофаминовых рецепторов 2 подтипа в соматотропиномах.

3. Доказано угнетающее влияние аналогов соматостатина на ангиогенез в соматотропиномах.

Практическая значимость

На основании полученных результатов у больных акромегалией определены факторы риска отсутствия ремиссии после транссфеноидальной аденомэктомии в ранних и отдаленных сроках наблюдения, развития послеоперационного рецидива. Разработаны практические рекомендации по ведению больных акромегалией после неэффективного хирургического лечения с учетом клинических особенностей и результатов морфологического исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Показатель пролиферации Ki-67 является ценным маркером, определяющим прогноз акромегалии в ранних и отдаленных сроках после хирургического лечения.

2. Иммуногистохимические маркеры ангиогенеза CD31 и VEGF могут быть использованы для оценки послеоперационного прогноза у больных акромегалией и изучения противоопухолевого действия аналогов соматостатина.

3. В большинстве соматотропином выявляется иммуноэкспрессия соматостатиновых рецепторов 1-5 подтипов. Наиболее часто в соматотропиномах наблюдается совместная иммуноэкспрессия соматостатиновых рецепторов 2 и 5 подтипов и дофаминовых рецепторов 2 подтипа, при этом распространенность последних не зависит от уровня пролактина (ПРЛ) крови и не различается в «чистых» и смешанных СП7ПРЛ-секретирующих аденомах.

Апробация работы и публикации

Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, Россия, 2008), на Конгрессе Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Анталия, Турция, 2008), на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, Россия, 2009). Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 14 апреля 2010 года. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений нейроэндокринологии и остеопатий и эндокринной хирургии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий.

Личное участие автора в получении научных результатов

Диссертантка лично систематизировала данные историй болезни, самостоятельно выполнила ИГХ исследование операционного материала, провела статистическую обработку полученных результатов.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Пржиялковская, Елена Георгиевна

ВЫВОДЫ

1. Показатель пролиферации опухолевых клеток Ki-67 является ценным прогностическим маркером эффективности хирургического лечения у больных с акромегалией, определенной как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периоде. К факторам высокого риска продолженного роста опухоли в ранние сроки наблюдения относятся показатель опухолевой пролиферации Ki-67 более пяти и объем соматотропиномы более 2000 мм3.

2. В отдаленные сроки наблюдения показатель опухолевой пролиферации Ki-67 более четырех является единственным и независимым фактором, определяющим неблагоприятный послеоперационный прогноз при акромегалии.

3. Иммуноэкспрессия маркеров ангиогенеза VEGF и CD31 в соматотропиномах связана с клиническими признаками неблагоприятного послеоперационного прогноза при акромегалии: высокими предоперационными уровнями СТГ, СТГ/ОГТТ и инвазивными свойствами опухоли.

4. Воздействие длительно действующих аналогов соматостатина на соматотропиномы сопровождается подавлением ангиогенеза, измеренного с помощью CD31, и тенденцией к снижению пролиферации опухолевых клеток, оцененной с помощью Ki-67.

5. Высокий риск послеоперационного рецидива акромегалии наблюдается у больных в возрасте до 50 лет, с предоперационным уровнем базального СТГ выше 30 нг/мл и отсутствием в соматотропиноме иммуноэкспрессии соматостатиновых рецепторов 1 подтипа.

6. У большинства больных акромегалией (96%) в соматотропиномах выявляется иммуноэкспрессия 1-5 подтипов соматостатиновых рецепторов с преобладанием соматостатиновых рецепторов 5 подтипа (79%). Совместная экспрессия двух и более подтипов соматостатиновых рецепторов обнаруживается в 92% случаев, чем, вероятно, объясняется чувствительность больных к дополнительной терапии аналогами соматостатина.

7. Дофаминовые рецепторы 2 подтипа, выявленные в большинстве соматотропином (65%), могут с равной частотой присутствовать у больных с нормальным или повышенным уровнем пролактина крови, в «чистых» или смешанных СТГ/ПРЛ-секретирующих аденомах гипофиза, что позволяет использовать агонисты дофамина у некоторых больных акромегалией при продолженном росте опухоли после хирургического вмешательства.

8. Наиболее часто в соматотропиномах наблюдается совместная иммуноэкспрессия соматостатиновых рецепторов 2 и 5 подтипов и дофаминовых рецепторов 2 подтипа (35%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наблюдении больных акромегалией, которые перенесли транссфеноидальную аденомэктомию, достигли нормализации СТГ, СТГ/ОГТТ и ИРФ-1 (при обследовании каждые 6 месяцев после операции) и не имеют факторов риска развития послеоперационного рецидива заболевания, контроль МРТ не является обязательным.

2. При наблюдении больных акромегалией, которые перенесли транссфеноидальную аденомэктомию и не достигли послеоперационной ремиссии, показано иммуногистохимическое определение показателя пролиферации Ki-67. При выявлении клинико-морфологических факторов риска отсутствия послеоперационной ремиссии или факторов риска развития рецидива заболевания больным акромегалией целесообразно раннее назначение дополнительного лечения длительно действующими аналогами соматостатина и агонистами дофамина, при выявлении нескольких факторов риска -комбинация медикаментозной и лучевой терапии.

3. Учитывая высокую распространенность Д2Р в соматотропиномах (65%), может быть целесообразно более широкое применение селективных препаратов из группы агонистов дофамина в качестве монотерапии или в комбинации с аналогами соматостатина у некоторых больных, не достигших послеоперационной ремиссии с низкой чувствительностью к лечению аналогами соматостатина. Нормальный уровень ПРЛ в крови и отсутствие смешанной секреции СТГ и ПРЛ не исключают возможности назначения агонистов дофамина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пржиялковская, Елена Георгиевна, 2010 год

1. Астафьева Л.И. Клинические и морфофункциональные особенности «неактивных» аденом гипофиза: дис. . канд. мед. наук / Астафьева Людмила Игоревна; науч. рук. Е.И. Марова; ГУ Эндокринологический научный центр РАМН. М., 2004, - С. 165.

2. Кадашев Б.А., Коновалов А.Н., Калинин П.Л. и соавт. Результаты хирургического лечения аденом. Радикальность операций // под ред. проф. Кадашева Б.А. Руководство «Аденомы гипофиза». М., 2007. - С.368.

3. Лапшина А.М. Клиническая и морфо-функциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон: дис. . канд. мед. наук / Лапшина Анастасия Михайловна; науч. рук. Е.И. Марова; ФГУ Эндокринологический научный центр. -М., 2009. С. 123.

4. Молитвословова Н.Н. Акромегалия и гигантизм // под ред. проф. Маровой Е.И / Нейроэндокринология. Клинические очерки. Ярославль: «ДИА-пресс», 1999 - С.505.

5. Молитвословова Н.Н., Григорьев А.Ю. Лечение, реабилитация, прогноз // под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. / Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. М., 2009. - С.256.

6. Пронин B.C., Гитель Е.П., Колода Д.Е., Диагностические возможности пробы с окгреотидом у больных акромегалией // Материалы научнойконференции «Балтийский форум современной эндокринологии». Санкт-Петербург, 2008. - С.97-98.

7. Abe Т. Sanno N. Osamura Y.et aL Proliferative potential in pituitary adenomas: Measurement by monoclonal antibody МШ-1 // Acta nemochirurgica. 1997. — Vol.139.-№7.-P.613-618.

8. Abosch A., Tyrrell J.B., Lamborn K.R. et al. Transsphenoidal microsurgery for growth hormone-secreting pituitary adenomas: initial outcome and long-term results // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1998. -Vol.83. -№10.-P.3411-3418.

9. Abs R., Verhelst J., Maiter D. et al. Cabergoline in the treatment of acromegaly: A study in 64 patients // The Journal of clinical endocrinology and metabolism.- 1998. Vol.83. - №2. - P.374-378.

10. Ahmed S., Elsheikh M., Stratton I.M. et al. Outcome of transphenoidal surgery for acromegaly and its relationship to surgical experience // Clinical endocrinology. 1999. - Vol.50. - №5. - P.561-567.

11. Alexopoulou О., Bex M., Abs R. et al. Divergence between growth hormone and insulin-like growth factor-I concentrations in the follow-up of acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008. - Vol.93. - №4. -P. 1324-1330.

12. Al-Shraim M., Asa S.L. The 2004 World Health Organization classification of pituitary tumors: what is new? // Acta neuropathologica. 2006. - Vol.111. -№1. -P.l-7.

13. Arita K., Kurisu K., Tominaga A. et al. Relationship between intratumoral hemorrhage and overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in pituitary adenoma // Hiroshima journal of medical sciences. 2004. - Vol.53.- №2. P.23-27.

14. Asa S.L., Kovacs K., Horvath E. et aL Hormone secretion in vitro by plurihormonal pituitary adenomas of the acidophilic cell line // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1992. - Vol.75. - №1. - P.68-75.

15. Bando H., Sano Т., Ohshima Т. et al. Differences in pathological findings and growth hormone responses in patients with growth hormone-producing pituitary adenoma//. Endocrinologia japonica. 1992. - VoL39. -№4. -P.355-363.

16. Ben-Shlomo A., Melmed S. Pasireotide a somatostatin analog for the potential treatment of acromegaly, neuroendocrine tumors and Cushing's disease // IDrugs: the investigational drugs journal. - 2007. - VoLlO. - №12. - P. 885895.

17. Besser G.M., Burman P., Daly A.F. Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly // European journal of endocrinology. — 2005. — Vol.53.-№2.-P. 187-193.

18. Bevan J.S. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005. - Vol90. - №3. - P. 1856-1863.

19. Bhayana S., Booth G.L., Asa S.L., Kovacs K., Ezzat S. The implication of somatotroph adenoma phenotype to somatostatin analog responsiveness in acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005. -Vol.90. - №11. —P.6290-6295.

20. Biermasz N.R., van Dulken H., Roelfsema F. Ten-year follow-up results of transsphenoidal microsurgery in acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000. - Vol.85. - №12. - P.4596-4602.

21. Bourdelot A., Coste J., Hazebroucq V. et al. Clinical, hormonal and magnetic resonance imaging (MRI) predictors of transsphenoidal surgery outcome in acromegaly // European journal of endocrinology. 2004. - Vol.150. - №6. -P.763-771.

22. Colao A., Ferone D., Cappabianca P. et al. Effect of octreotide pretreatment on surgical outcome in acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1997a. - Vol.82. - P.3308-3314.

23. Colao A., Ferone D., Lastoria S. et al. Prediction of efficacy of octreotide therapy in patients with acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1996. - Vol.81. - P.2356-2362.

24. Colao A., Ferone D., Marzullo P. et al. Effect of different dopaminergic agents in the treatment of acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1997b. - Vol.82. - №2. —P.518-523.

25. Colao A., Ferone D., Marzullo P. et aL Long-term effects of depot long-acting somatostatin analog octreotide on hormone levels and tumor mass in acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2001. -Vol.86. - №6. - P.2779-2786.

26. Colao A., Filippella M., Pivonello R. et aL Combined therapy of somatostatinanalogues and dopamine agonists in the treatment of pituitary tumours //

27. European journal of endocrinology. 2007. - Vol.156. - S.57-63.

28. Cook D.M., Ezzat S., Katznelson L. et al. AACE Acromegaly Guidelines Task

29. Force. AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis andtreatment of acromegaly // Endocrine practice. 2004. - Vol.10. - №3. - P.213225.

30. Cozzi R., Attanasio R., Lodrini S. et al. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status // Clinical endocrinology. 2004. - Vol.61. — №2. - P.209-215.

31. De Marinis L., Zuppi P., Valle D. et aL A retrospective hormonal and immunohistochemical evaluation of 47 acromegalic patients: prognostic value of preoperative plasma prolactin // Hormone and metabolic research. 2002. -Vol.34.-№3.-P. 137-143.

32. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. et al. Mortality in acromegaly: a . . metaanalysis // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008. -Vol.93. -№l.-P.61-67.

33. DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U., Eng C. (Eds.). World Health Organization classification of tumours: Tumours of endocrine organs // IARC Press. Lyons, 2004.

34. Delgrange E., Trouillas J., Matter D. et aL Sex-related difference in the growth of prolactinomas: A clinical and proliferation marker study // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1997. —VoL82. - №7. - P.2102-2107.

35. DeLisser H.M., Christofidou—Solomidou M., Strieter R.M. et al. Involvement of endothelial PECAM-1/CD31 in angiogenesis // The American journal of pathology. 1997. - Vol.151. - №3. -P.671-677.

36. Di Chiro G., Nelson K.B. The volume of the sella turcica // The American journal of roentgenology, radium therapy, and nuclear medicine. 1962. -Vol.87. - P.989-1008.

37. Doniach I. Pituitary carcinoma // Clinical endocrinology. 1992. - Vol.37. — №2. -P. 194-195.

38. Duchrow M., Gerdes J., Schluter C. The proliferation-associated Ki-67 protein: Definition in molecular terms // Cell proliferation. 1994. - Vol.27. - №5. -P.235-242.

39. Ezzat S., Kontogeorgos G., Redelmeier D.A. et al. In vivo responsiveness of morphological variants of growth hormone-producing pituitary adenomas to octreotide // European journal of endocrinology. 1995. - Vol.133. - №6 — P.686-690.

40. Fahlbush R., Buchfelder M., Kreutzer J. et al. Surgical Management of Acromegaly // edited by Wass J. / Handbook of Acromegaly. Bristol: Bioscientifica Ltd., 2001. - P.97.

41. Ferone D., Gatto F., Arvigo M. et al. The clinical-molecular interface of somatostatin, dopamine and their receptors in pituitary pathophysiology // Journal of molecular endocrinology. 2009. - Vol.42. - №5. - P.361-370.

42. Ferone D., Pivonello R., Resmini E. et al. Preclinical and clinical experiences with the role of dopamine receptors in the treatment of pituitary adenomas // European Journal of Endocrinology. 2007. - Vol.156. - Si^pLl. —S.37-43.

43. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor // Endocrine reviews. —1997. Vol.18. - №1. -P.4-25.

44. Figarella-Branger D., Trouillas J. The new WHO classification of human pituitary tumors: comments // Acta neuropathologies 2006. - Vol.111. — №1. -P.71-72.

45. Folkman J. Anti-angiogenesis: a new concept for therapy of solid tumours // Annals of surgery. 1972. - Vol.175. - №3. - P.409-416.

46. Freda P.U., Katznelson L., van der Lely A.J. et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005. - Vol.90. - №8. - p.4465-4473.

47. Freda P.U., Reyes C.M., Nuruzzaman A.T. et aL Cab ergo line therapy of growth hormone & growth hormone/prolactin secreting pituitary tumors // Pituitary. -2004. Vol.7. - №1. -p.21-30.

48. Freda P.U., Wardlaw S.L., Post K.D. Long-term endocrinological follow-up evaluation in 115 patients who underwent transsphenoidal surgery for acromegaly // Journal of neurosurgery. 1998. - Vol.89. - №.3 - P.353-358.

49. Fukui S., Otani N., Nawashiro H. et aL The association of the expression of vascular endothelial growth factor with the cystic component and haemorrhage in pituitary adenoma // Journal of clinical neuroscience. 2003. - Vol.10 - №3. - P.320-324.

50. Fusco A., Zatelli M.C., Bianchi A. et al. Prognostic significance of the Ki-67 labeling index in growth hormone-secreting pituitary adenomas // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008. - Vol.93.- №7. - P.2746-2750.

51. Gejman R., Swearingen В., Hedley-Whyte E.T. Role of Ki-67 proliferation index and p53 expression in predicting progression of pituitary adenomas // Human pathology. 2008. - Vol.39. —№5. - P.758-766

52. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F. et aL Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. -2000. Vol.85. - №2. - P.526-529.

53. Grozinsky-Glasberg S., Shimon I., Korbonits M., Grossman A.B. Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms // Endocrine-related cancer. 2008. - Vol.15. - №3. - P.701-720.

54. Hofland L.J., Lamberts S.W. Somatostatin receptor subtype expression in human tumors // Annals of oncology. 2001. - Vol. 12. - Srppl. 2. - S.31-36.

55. Holdaway I.M., Bolland M.J., Gamble G.D. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly // European journal of endocrinology. 2008. - Vol.159. - №2. - P.89-95.

56. Holdaway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D. Factors influencing mortality in acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2004. -Vol.89. - №11. - P.667-674.

57. Ilovayskaya I.A., Molitvoslovova N.N., Egorova O. et al. Russian registry of patients with hypothalamo-hypophiseal disorders: the first experience // Abstract 13th Eurpoean Neuroendocrine Association. Antalya, 2008. - P.45.

58. Iuchi Т., Saeki N., Osato K., Yamaura A. Proliferation, vascular endothelial growth factor expression and cavernous sinus invasion in growth hormone secreting pituitary adenomas // Acta neurochirurgica. — 2000. Vol 142. -№12. - P.1345-1351.

59. Jaffe C.A., Barkan A.L. Treatment of acromegaly with dopamine agonists // Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1992. - VoL21. -№3. -P.713-735.

60. Jenkins D., O'Brien I., Johnson A. et al. The Birmingham pituitary database: auditing the outcome of the treatment of acromegaly // Clinical endocrinology.- 1995. Vol.43. - P.517-522.

61. Jugenburg M., Kovacs K., Stefaneanu L., Scheithauer B.W. Vasculature in nontumorous hypophyses, pituitary adenomas, and carcinomas: a quantitative morphologic study // Endocrine pathology. 1995. - Vol.6. - №2. - P. 115-124.

62. Kaltsas G.A., Nomikos P., Kontogeorgos G. et al. //Clinical review: Diagnosis and management of pituitary carcinomas. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2005. - Vol.90(5). - P.3089-3099.

63. Kawamoto H., Uozumi Т., Kawamoto K. et aL Analysis of the growth rate and cavernous sinus invasion of pituitary adenomas // Actaneurochirurgica. 1995.- Vol. 136. №1-2. -P.37-43.

64. Knosp E., Kitz K., Perneczky A. Proliferation activity in pituitary adenomas: Measurement by monoclonal antibody Ki-67 // Neurosurgery. 1989. - Vol.25.- №6. P.927-930.

65. Kovacs K, Horvath E., Vidal S. Classification of pituitary adenomas // Journal of neuro-oncology. 2001. - VoL54. - №2. -P.121-127.

66. Kreutzer J., Vance M.L., Lopes M.B., Laws E.R. Jr. Surgical management of GH-secreting pituitary adenomas: an outcome study using modem remission criteria // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2001. -Vol. 86. - №9. - P.4072-4077.

67. Landolt A.M. Growth of pituitary adenomas, malignant adenomas // Edited by Landolt A.M., Vance M.L., Reilly P.L. / Pituitary adenomas. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1996. - P.333-351.

68. Landolt A.M., Taichiro Т., Kleihues P. Growth rate of human pituitary adenomas // Journal of neurosurgery. 1987. - VoL67. - №6. - P.803-806.

69. Lissett C.A., Peacey S.R., Laing I. et al. The outcome of surgery for acromegaly: the need for a specialist pituitary surgeon for all types of growth hormone (GH) secreting adenoma // Clinical endocrinology. 1998. - VoL49. -№5. - P.653-657.

70. LiVolsi V.A., Asa S.L. Endocrine Pathology // Churchill Livingstone, 2002. — P.370.

71. Lloyd R.V., Scheithauer B.W., Kuroki T. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human pituitary adenomas and carcinomas // Endocrine pathology. 1999. - Vol.10. - №3. - P.229-235.

72. Losa M., Ciccarelli E., Mortini P. et aL Effects of octreotide treatment on the proliferation and apoptotic index of GH-secreting pituitary adenomas // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2001. - Vol.86. - №11. -P.5194-5200.

73. Losa M., Mortini P., Giovanelli M. Is presurgical treatment with somatostatin analogs necessary in acromegalic patients? // The Journal of clinical investigation. 1999. - Vol.22. - P.871-873.

74. Mastronardi L., Guiducci A., Puzzilli F. Lack of correlation between Ki-67 labelling index and tumor size of anterior pituitary adenomas // BMC Cancer. -2001. Vol. 1.-P. 12

75. Meij B.P., Lopes M.B., Ellegala D.B. et al. The long-term significance of microscopic dural invasion in 354 patients with pituitary adenomas treated with transsphenoidal surgery // Journal of neurosurgery. — 2002. Vol.96. - №2. — P. 195-208.

76. Melmed S. Medical progress: Acromegaly // The New England journal of medicine. 2006. - VoL355. - №24. -P.2558-2573.

77. Missale C., Nash S.R., Robinson S.W. et aL Dopamine receptors: from structure to function//Physiological reviews. 1998. - VoL78. - P. 189-225.

78. Mizoue Т., Kawamoto H., Arita K. et aL MIB1 immunopositivity is associated with rapid regrowth of pituitary adenomas // Acta neurochirurgica. 1997. — Vol. 139. - №5. - P.426-431.

79. Newman P.J., Newman D.K. Signal transduction pathways mediated by PECAM-1. New roles for an old molecule in platelet and vascular cell biology // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003. - Vol.23. - P.953-964.

80. Niveiro M., Aranda F.I., Peiro G. et al. Immunohistochemical analysis of tumor angiogenic factors in human pituitary adenomas // Human pathology. 2005. — VoL36. - №10. - P. 1090-1095.

81. Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical 'cure' // European journal of endocrinology. 2005. - Vol. 152. - №3. - P.379-387.

82. Nyquist P., Laws E.R. Jr., Elliott E. Novel features of tumors that secrete both growth hormone and prolactin in acromegaly//Neurosurgery.— 1994. Vol.35.- №2.-P. 179-183.

83. Раек K.I., Kim S.H., Song S.H. et al. Clinical significance of Ki-67 labeling index in pituitary macroadenoma // Journal of Korean medical science. — 2005.- Vol.20. №3. - P.489-494.

84. Pernicone P.J., Scheithauer B.W., Sebo T.J. et al. Pituitary carcinoma: a clinicopathologic study of 15 cases // Cancer. 1997. - Vol.79. - №4. - P.804-812.

85. Pizarro C.B., Oliveira M.C., Coutinho L.B., Ferreira N.P. Measurement of Ki-67 antigen in 159 pituitary adenomas using the MIB-1 monoclonal antibody // Brazilian journal of medical and biological research. 2004. - Vol.37. - №2. -P.235-243.

86. Reincke M., Petersenn S., Buchfelder M. et al. The German Acromegaly Registry: description of the database and initial results // Experimental and clinical endocrinology & diabetes. 2006. —Vol 114. - №9. - P.498-505.

87. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. 1997. - Vol.17. - №386. -P.671-674.

88. Rocheville M., Lange D.C., Kumar U. et al. Receptors for dopamine and somatostatin: formation of hetero-oligomers with enhanced functional activity// Science. -2000. Vol.288. - P.154-157.

89. Ross D.A., Wilson C.B. Results of transsphenoidal microsurgery for GH-secreting pituitary adenoma in a series of 214 patients // Journal of neurosurgery. 1988. - Vol68. - P. 854—867.

90. Salaun C., Foubert L., Vialatou M. et al. Prognostic factors in the surgical management of acromegaly // Annales de medecine interne. 1999. - Vol.150.- S.195-198.

91. Schechter J. Ultrastructural changes in the capillary bed of human pituitary tumors // The American journal of pathology. 1972. - Vol.67. - P. 109-126.

92. Scheithauer B.W., Kovacs K.T., Laws E.R. Jr., Randall R.V. Pathology of invasive pituitary tumors with special reference to functional classification // Journal of neurosurgery. 1986. - Vol.65. - №6. - P.733-744.

93. Selvarajah D., Webster J., Ross R., Newell-Price J. Effectiveness of adding dopamine agonist therapy to long-acting somatostatin analogues in the management of acromegaly // European journal of endocrinology. 2005. -Vol.152.-P.569-574.

94. Sheaves R., Jenkins P., Blackburn P. et al. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly using strict criteria for surgical cure // Clinical endocrinology. -1996. Vol.45. - P.407-413.

95. Sheppard M.C. Aims of treatment and definition of cure / edited by Wass J.A. // Treating acromegaly. Bristol: Bioscientifica Ltd., 1994. -P.221.

96. Steffin В., Saeger W., Quabbe H. et al. Predictive value of pituitary histology on clinical outcome in acromegaly: a retrospective cohort study //Abstract 9th European Congress of Endocrinology. Budapest, 2007. - P. 167.

97. Swearingen В., Barker F.G., Katznelson L., et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1998. - Vol.83. — №10. - P.3419-3426.

98. Takada K., Yamada S., Teramoto A. Correlation between tumor vascularity and clinical findings in patients with pituitary adenomas // Endocrine pathology. — 2004. Vol.15. - №2. - P. 131-139.

99. Takahashi J.A., Shimatsu A., Nakao K., Hashimoto N: Early postoperative indicators of late outcome in acromegalic patients // Clinical endocrinology. — 2004. Vol.60. - №3. —P.366-374.

100. Thapar К, Ко vacs K, Scheithauer B.W. et al. Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas: an analysis using the МЮ-1 antibody // Neurosurgery. 1996. - Vol.38. - №1. - P.99-106.

101. Tindall G.T., Oyesiku N.M., Watts N.B. et al. Transsphenoidal adenomectomy for growth hormone-secreting pituitary adenomas in acromegaly: outcome analysis and determinants of failure // Journal of neurosurgery. 1993. —1. Vol.78. P.205-215.

102. Turner H.E., Adams C.B., Wass J.A. Pituitary tumours in the elderly: a 20 year experience // European journal of endocrinology. 1999. - Vol.140. - №.5. P.383-389.

103. Turner H.E., Harris A.L., Melmed S., Wass J.A.H. Angiogenesis in endocrine tumors // Endocrine reviews. 2003. - Vol.24. - №5. - P.600-632.

104. Turner H.E., Nagy Z., Esiri M.M., Harris A.L., Wass J.A. Role of matrix metalloproteinase 9 in pituitary tumor behavior // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000a. - Vol.85. - №8. - P.2931-2935.

105. Turner H.E., Nagy Z., Gatter K.C., Esiri M.M. et al. Angiogenesis in pituitary adenomas relationship to endocrine function, treatment and outcome // The Journal of endocrinology. - 2000b. - Vol.165. - №2. -P.475-481.

106. Turner H.E., Nagy Z., Gatter K.C., Esiri MM, Harris AL, Wass JA. Angiogenesis in pituitary adenomas and the normal pituitary gland // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000c. - Vol.85. — №3. -P. 1159-1162.

107. Turner H.E., Nagy Z.5 Sullivan N. et aL Expression analysis of cyclins in pituitary adenomas and the normal pituitary gland // Clinical endocrinology. -2000d. Vol.53. — P.337-344.

108. Turner H.E., Wass J.A. Are markers of proliferation valuable in the histological assessment of pituitary tumours? // Pituitary. 1999. - Vol.1. - №3-4. - P. 147151.

109. Vermeulen P.B., Gasparini G., Fox S.B. et al. Quantification of angiogenesis in solid human tumors: an international consensus on the methodology and'criteria of evaluation // European journal of cancer. 1996. - VoL32A. - №14. -P.2474-2484.

110. Viacava P., Gasperi M., Acerbi G. et al. Microvascular density and vascular endothelial growth factor expression in normal pituitary tissue and pituitary adenomas // Journal of endocrinological investigation. 2003. - Vol.26. - №1. -P.23-28.

111. Vidal S., Kovacs K., Horvath E. et al. Microvessel density in pituitary adenomas and carcinomas // Virchows Archiv. 2001. - Vol.438. - P.595-602.

112. Vidal S., Syro L., Horvath E. et al. Ultrastructural and immunoelectron microscopic study of three unusual plurihormonal pituitary adenomas // Ultrastructural pathology. 1999. - Vol.23. - №3. -P.141-148.1. Q/L^i

113. Weidner N., Folkman J., Pozza F. et al. Tumor angiogenesis: a new significant and independent prognostic indicator in early stage breast carcinoma // Journal of the National Cancer Institute. 1992. - Vol.84. - P. 1875-1887.

114. Wilson C.B. Neurosurgical management of large and invasive pituitary tumors // edited by Tindall G.T., Collins W.F. / Clinical management of pituitary disorders. New York, 1979. - P.335-342.

115. Yonezawa K., Tamaki N., Kokunai T. Clinical features and growth fractions of pituitary adenomas // Surgical neurology. 1997. - Vol.48. -P.494-500.

116. Zatelli M.C., Piccin D., Ambrosio M.R. et al. Antiproliferative effects of somatostatin analogs in pituitary adenomas // Pituitary. 2006. - Vol.9. - №1. -P.27-34.