Акромегалия:особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, доктор медицинских наук Молитвословова, Наталья Николаевна

• Молитвословова, Наталья Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Молитвословова, Наталья Николаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1.Данные Российского регистра больных акромегалией о распространенности заболевания, состояния медицинской помощи.

3.2. Особенности клинической картины акромегалии: поражение сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обмена, щитовидной железы.

3.2.1. Особенности изменений сердечно-сосудистой системы.

3.2.2. Особенности состояния углеводного и липидного обмена.

3.2.3. Особенности патологии щитовидной железы.

3.3. Оценка эффективности и безопасности различных методов лечения больных акромегалией.

3.3.1. Эффективность транссфеноидальной аденомэктомии.

3.3.2. Эффективность медикаментозной терапии.

• Агонисты дофамина.

• Аналоги соматостатина.

3.3.3. Эффективность лучевой терапии в лечении акромегалии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Акромегалия:особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения»

Актуальность исследования.

Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, обусловленным хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляется патологическим диспропорциональным периостальным изменением костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез. Причиной заболевания в подавляющем большинстве случаев является гормонально-активная опухоль гипофиза (соматотропинома) (\Vass I., 2009). При отсутствии своевременного и адекватного лечения прогрессирование заболевания приводит к стойкой инвалидизации и значительному сокращению продолжительности жизни. Смертность среди больных с акромегалией в 10 раз выше, чем в общей популяции, и около половины пациентов, которым не оказана своевременная медицинская помощь, умирают, не дожив до 50 лет. Основными причинами, приводящими к такому исходу, являются патология сердечно-сосудистой системы и различных видов метаболизма (Со1ао А., 2004, НоШахуау I, 2004, Беккегс О., 2008). В связи с этим, всем пациентам с верифицированным диагнозом, даже в случаях мягкого проявления данного заболевания, необходимо назначение максимально раннего и активного (по международной терминологии -«агрессивного») лечения. Это предполагает устранение клинических симптомов заболевания, нормализацию секреции СТГ и инсулиноподобного ростового фактора 1 типа (ИРФ-1), ликвидацию источника избыточной продукции СТГ. Главные цели лечения - достижение полной и стойкой ремиссии заболевания, и контроль над размерами опухоли гипофиза. Важными условиями адекватного лечения являются максимальная безопасность и комфортность для пациента. Конечным итогом проводимого лечения становится оптимизация качества жизни больного.

За последнее десятилетие во многих странах мира были сформированы и успешно поддерживаются национальные регистры больных различными социально значимыми заболеваниями, в частности, акромегалией, позволяющие обеспечить доступность квалифицированной медицинской помощи для всех пациентов, независимо от их материального состояния и удаленности места проживания (Petersenn S., 2007, Baldvinsdottir Т., 2008, Fernandez А., 2008, Mota F., 2008,). В России в 2003 году было положено начало создания Московского регистра больных акромегалией. С января 2005 года - начало работы единого Российского регистра. Однако до настоящего времени отсутствует комплексный анализ созданного регистра, в частности, данные о распространенности акромегалии на территории Российской федерации, демографических и клинико-гормональных характеристиках выявленных пациентов, сведения о доступности современных методов обследования и лечения.

Введение в 2000 году в практику строгих международных критериев ремиссии заболевания (Giustina А. с соавт.) показало, что задача радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена.

В большинстве работ, посвященных изучению факторов неблагоприятного прогноза после транссфеноидальной аденомэктомии, в качестве них отмечаются размер, характер роста и инвазия опухоли, оцениваемые с помощью МРТ, либо непосредственно во время удаления аденомы (Arita К., 2010). Однако только дополнительное иммуногистохимическое исследование удаленной опухолевой ткани в комплексе с гормональными показателями может дать полную информацию о прогнозе биологического поведения опухоли, что в свою очередь позволит определить оптимальную тактику ведения больных акромегалией после транссфеноидальной аденомэктомии.

Несмотря на большое количество работ, посвященных оценке результатов различных видов лучевой терапии (Pollock В., 2008, Solda F., 2008, Losa M., 2008, 2010 и др.), отсутствуют данные об эффективности такого вида узкофокусированного метода как протонотерапия при длительных сроках наблюдения за больными (до 20 лет) при использовании его в качестве метода первичной терапии.

В связи с необходимостью проведения дополнительной терапии с целью достижения полной ремиссии заболевания после неудачного хирургического вмешательства или лучевой терапии, а также наличием немалого количества больных, которым осуществление данных видов лечения невозможно ввиду наличия абсолютных, либо относительных противопоказаний, все большее значение приобретает медикаментозная терапия акромегалии. Исследования последних лет направлены на разработку патогенетической медикаментозной терапии, определение показаний к применению последней в качестве средства первичной терапии.

Последние годы в лечении акромегалии активно используются длительно действующие аналоги соматостатина (Freda Р., 2005, Colao А., 2006, Cozzi R., 2006, Berg С., 2010).

Не смотря на достаточно длительный период применения препаратов за рубежом, в России отсутствуют данные по эффективности и безопасности длительно действующих аналогов соматостатина, не разработаны оптимальные дозы, длительность терапии, показания к первичной терапии. Остаются не известными механизмы антипролиферативного эффекта данной группы препаратов в отношении опухоли гипофиза.

Таким образом, комплексное изучение распространенности данного заболевания, особенностей клинических проявлений, факторов риска развития различных осложнений акромегалии, а также оценка эффективности различных методов лечения и выявление прогностических факторов позволит разработать оптимальный алгоритм ведения больных с данной тяжелой патологией.

Цель исследования.

Разработка оптимального лечебного алгоритма акромегалии на основе изучения распространенности данного заболевания, комплексного клинико-гормонального и инструментального обследования, включая иммуногистохимический и морфологический анализ опухолей гипофиза, изучение факторов, определяющих послеоперационный прогноз, оценку эффективности и безопасности различных методов лечения.

Задачи исследования.

1. Провести анализ Российского регистра больных акромегалией: а. Определить распространенность акромегалии на территории Российской Федерации в. Оценить демографические и клинико-гормональные характеристики выявленных больных с. Выявить потребность и доступность для больных современных методов диагностики, а также адекватности применяющихся способов лечения

2. Осуществить комплексную оценку клинических, гормональных признаков активности заболевания, характера и степени осложнений, включая изменения со стороны щитовидной железы, сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обменов.

3. Оценить эффективность и безопасность протонотерапии в отдаленные сроки (до 20 лет) от момента проведения сеанса облучения.

4. Оценить эффективность транссфеноидальной аденомэктомии с учетом исходной степени активности заболевания, возраста пациента, размеров аденомы гипофиза в ближайшие и отдаленные сроки от момента оперативного вмешательства.

5. Провести морфологическое исследование удаленных аденом с иммуногистохимическим анализом гормональной активности, маркеров опухолевой прогрессии (ангиогенеза, клеточной пролиферации, злокачественного потенциала), и их взаимосвязь с факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза.

6. Оценить эффективность медикаментозного лечения акромегалии длительно действующими аналогами соматостатина (соматулином, сандостатином ЛАР, октреотидом-депо) в качестве предоперационной подготовки, дополнительной и первичной терапии на основании динамики клинических, гормональных признаков активности заболевания, размеров опухоли гипофиза, степени экспрессии маркеров опухолевой прогрессии. Разработать оптимальные дозы и режимы введения препаратов.

7. Оценить безопасность длительной терапии препаратами данной группы с акцентом на состояние гепато-билиарной системы.

Научная новизна.

Впервые осуществлен комплексный анализ регистра больных акромегалией и получены данные о распространенности акромегалии на территории Российской Федерации, тендерных и возрастных особенностях, доступности и адекватности современных методов диагностики и лечения.

Получены новые данные об особенностях осложнений акромегалии с акцентом на сердечно-сосудистую систему, состояние щитовидной железы, углеводный и липидный обмен, о влиянии метаболических и гормональных нарушений, длительности и активности акромегалии на показатели сердечнососудистой системы.

Произведен анализ эффективности транссфеноидальной аденомэктомии в ближайшие и отдаленные сроки от операции. Выявлены прогностические факторы и новые подходы к терапии акромегалии в случае неудачного нейрохирургического вмешательства, а также с целью предупреждения рецидива опухоли.

Впервые в России произведен анализ эффективности и безопасности медикаментозной терапии аналогами соматостатина с длительным катамнезом, разработаны четкие показания к их назначению, определены возможности их использования в качестве средств первичной терапии.

Изучены отдаленные результаты протонотерапии в качестве метода первичного лечения.

Практическая значимость.

Выявлена взаимосвязь прогностически значимых нарушений функции сердечно-сосудистой системы с метаболическими изменениями, что указывает на важность мероприятий по коррекции метаболических расстройств как мер первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Обоснована целесообразность проведения суточного мониторирования ЭКГ и СМ АД в комплексном обследовании больных акромегалией.

Показано, что пациенты молодого возраста с макроаденомой гипофиза с высокой гормональной активностью, сопутствующей гиперпродукцией пролактина и высокой экспрессией Ю-67 являются группой риска для неблагоприятного хирургического прогноза.

Доказана возможность применения длительно действующих аналогов соматостатина в качестве средств первичной терапии акромегалии.

Показана нецелесообразность применения протонотерапии в качестве первичного метода лечения акромегалии.

На основании исследования разработан оптимальный алгоритм лечения акромегалии.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Молитвословова, Наталья Николаевна

Выводы.

1.

Распространенность акромегалии на территории Российской Федерации, установленная на основании анализа регистра носит неравномерный характер, прямо не зависит от численности различных регионов и составляет от 7,2 до 21,2 человек на 1 млн. населения. Среди выявленных больных преобладают женщины (ж/м= 2,57/1) в возрасте 41-50 лет, а также пациенты в активной стадии заболевания (60,8%)

2. Акромегалия характеризуется генерализованным системным характером поражений. Установлена высокая распространенность и разнообразие поражений сердечно-сосудистой системы, включая ГЛЖ (66%), дилятацию камер сердца (50%) с диастолической дисфункцией (48%), артериальную гипертензию (50%) с нарушением суточного ритма АД (60%), изменения ЭКГ (80%), коррелирующие со степенью нарушения углеводного обмена.

3. Нарушения углеводного обмена, включая сахарный диабет, НТГ и нарушение гликемии натощак, выявлены у 34% больных, не зависящие от пола, возраста, длительности и степени активности акромегалии, сочетающиеся с гиперинсулинемией и гипер-С-пептидемией соответственно в 44% и 42% случаев, а также достоверным повышением индекса инсулинорезистентности, как у больных с нарушенным, так и нормальным углеводным обменом по сравнению с группой здоровых лиц.

4. Высокая частота поражения щитовидной железы при акромегалии (97%), характеризуется развитием в большинстве случаев (69%) коллоидного пролиферирующего зоба с низкой частотой новообразований (2,9%).

5. При микроаденомах гипофиза самым эффективным методом лечения акромегалии позволяющим достичь ремиссии заболевания соответственно в 76% случаев (ранний послеоперационный период) и 67% случаев (отдаленный послеоперационный период) является транссфеноидальная аденомэктомия.

6. Основными прогностическими гормональными маркерами успешности хирургического лечения являются: степень исходной гормональной активности аденомы, то есть уровни СТГ и СТГ/ОГТТ до операции; а также уровни СТГ и ИРФ-1, полученные в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки после операции).

7. Факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза являются молодой возраст, высокая исходная гормональная активность опухоли гипофиза, объем аденомы. Прогностически наименее благоприятными являются смешанные СТГ/ПРЛ-секретирующие макроаденомы гипофиза с латероселлярным ростом и высоким индексом пролиферации Кь67.

8. Препараты длительно действующих аналогов соматостатина: соматулин, сандостатин ЛАР, октреотид-депо являются высокоэффективными и безопасными медикаментозными средствами лечения акромегалии, позволяющими купировать основные клинические симптомы заболевания у 88% больных, нормализовать уровни СТГ и ИРФ-1 соответственно до 58 % и 80% случаев. Данные медикаментозные средства можно рекомендовать в качестве первичной длительной медикаментозной терапии лицам, имеющим противопоказания к хирургическому лечению (тяжелые изменения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, необходимость сохранения нормального функционального состояния гипофиза в случае планирования беременности, психические нарушения, старый больной).

9. Препараты аналогов соматостатина обладают мощным антипролиферативным эффектом, характеризующимся уменьшением объема аденомы гипофиза до 85% от исходных показателей. Одним из механизмов противоопухолевого эффекта является подавление ангиогенеза (по данным маркера СЭЗ1), что является показанием к их назначению в качестве средств предоперационной подготовки с целью оптимизации исхода транссфеноидальной аденомэктомии.

10. Катамнестический анализ показал, что применение протонотерапии в качестве первичного метода лечения акромегалии не оправдано в связи с низким показателем ремиссии (44%), значительной отдаленностью эффекта во времени (до 20 лет), необходимостью назначения дополнительной медикаментозной терапии на длительный срок и высокой частотой осложнений (20,3% ранних и 63% - поздних).

Практические рекомендации.

1. Пациентам с акромегалией, особенно в случае планирования нейрохирургического вмешательства, лицам пожилого возраста, а также имеющим нарушения углеводного обмена, рекомендовано проведение ЭХО-КГ, суточного мониторирования АД и ЭКГ.

2. Всем больным акромегалией, имеющим эндоселлярную локализацию аденомы гипофиза, показано проведение транссфеноидальной аденомэктомии в качестве первичного метода лечения. В случае макроаденомы с экстраселлярным распространением тактика лечения определяется индивидуально с учетом возраста, степени гормональной активности, сопутствующих осложнений.

3. При отсутствии ремиссии, либо рецидиве заболевания в исходе аденомэктомии, особенно у лиц молодого возраста, с высокой исходной гормональной активностью аденомы гипофиза, показано исследование маркера пролиферации Ю-67 с целью решения вопроса о необходимости дополнительной лучевой терапии.

4. При наличии у пациента макроаденомы гипофиза с экстраселлярным распространением показано назначение предоперационной терапии аналогами соматостатина с целью возможного уменьшения размеров опухоли и увеличения вероятности ее радикального удаления.

5. В случае наличия абсолютных противопоказаний к аденомэктомии (тяжелые изменения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, необходимость сохранения нормального функционального состояния гипофиза в случае планирования беременности, психические нарушения, старый больной), а также категорическом отказе возможно назначение препаратов длительно действующих аналогов соматостатина в качестве первичной длительной медикаментозной терапии.

6. При нерадикальном хирургическом вмешательстве, а также сразу после проведения лучевой терапии, все пациенты требуют назначения дополнительной терапии длительно действующими аналогами соматостатина с целью достижения ремиссии заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Молитвословова, Наталья Николаевна, 2011 год

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кремннская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство,- М.: Медицина, 2002,- 752 с.

2. Баранов B.JI. Патогенез, диагностика и лечение нарушений сердечнососудистой системы у больных симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза: Автореф. дис. .докт. мед. наук. -СПб., 1997.

3. Баум О.В., Попов Л.А., Волошин В.И., Муромцева Г.А. QT-дисперсия в ортогональных и псевдоортогональных системах отведений. // Вестник аритмологии. 2002. - №26. - С. 49-56.

4. Баум О.В., Попов Л.А., Волошин В.И., Муромцева Г.А. QT-дисперсия: модели и измерения. // Вестник аритмологии. 2000. - №20. - С. 6-17.

5. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению '// Русский медицинский журнал. -2001.- Т. 9,-№ 2-С. 56-60.

6. Дедов И.И., Молитвословова H.H., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей Тверь: ООО «Издательства «Триада», 2003.- С. 40.

7. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М.: Издательство Берег, 1998. - С. 200.

8. Кадин Д.В. Состояние миокарда у больных некоторыми симптоматическими гипертензиями до и в различные сроки после хирургического лечения.: Дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998.

9. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в вопросах и ответах: Справочник практикующих врачей. Под ред. чл.-корр. РАМН B.C. Моисеева. М.: «Форте Арт.», 2002. - 100с.

10. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты иклиническое значение. Под редакцией проф. Моисеева B.C. Москва, 1997. -С. 32.

11. Кяндарян Г.Г. Состояние сердечно-сосудистой системы при акромегалии.: Дис. . канд. мед. наук. М., 1979.

12. Марова Е.И. //Нейроэндокринология: клинические очерки / Под редакцией Е. И. Маровой. Ярославль, 1999.- С. 506.

13. Марова Е.И., Авакян М.Р., Подлящук E.J1. и др. Результаты дистанционной гамма-терапии у больных акромегалией // Проблемы эндокринологии 1991. - Т. 37. -№ 1.- С. 22-25.

14. Молитвословова Н.Н. Роль соматотропина и гормонов поджелудочной железы в генезе нарушений углеводного обмена при акромегалии.: Дис. . канд. мед. наук. М., 1983.

15. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А. Дисперсия интервала QT. // Кардиология. -1998. -№5.-С. 58-63.

16. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления. // Сердце. 2002. - Т. 1. - №5. - С. 240 - 242.

17. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993. С. 347.

18. Шустов С.Б. Кардиологические и эндокринные аспекты симптоматических артериальных гипертензий.: Дис. . докт. мед. наук. -СПб., 1993.

19. Abbasi F., Brown B.W.Jr., Lamendola С. et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40, №5. - P. 937-943.

20. Abe Т., Ludecke D.K./ Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of 90 GH-secreting pituitary adenomas and outcome in one surgical centre// Eur.J. Endocrinol. 2001, 145, pp. 137-145.

21. Abs R, Verhelst J, Matter D, et al/ Cabergoline In the treatment of acromegaly: A study in 64 patients// J Clin Endocrinol Metab 1998. -83(2):374-78.

22. ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Electrocardiography. JACC. 1999. -Vol. 34, №3,-P. 912-948.

23. Acromegaly a handbook of history, current therapy and future prospects. Edited by J AH Wass/Bio Scientifica, Bristol, UK, 2009. P. 214.

24. Acromegaly pathology, diagnosis and treatment/ Taylor and Francis group, LLC. USA, 2005, p. 151.

25. Alexopoulou O., Bex M., Abs R./Divergence between growth hormone and insulin-like groth factor-1 concetrations in the follow up of acromegaly//!. Clin/Endocrinol Metab 2008. - V93. - №4/ P.1324-1330.

26. Amato G., Mazziotti G., Rotondi M. et al/ Long-term effects of lanreotide SR and octreotide LAR on tumour shrinkage and GH hypersecretion in patients with previously untreated acromegaly.// Clin. Endocrinol (Oxf) 2002. - N56, pp. 6571.

27. Aoyagi S., Fukunaga S., Teshima H. et al. Mitral valve repair in a patient with acromegaly: case report. // Cire. J. 2002. - Vol. 66, №5. P. 522-524.

28. Arita K., Tominaga A./Short and long term effects of transspenoidal surgery on growth hormone producing pituitary adenomas: based on experiences with 290 patients.//14th ICE 2010. Endocrinologica Japonica, V57, suppl. 2, S280, SY 104-2.

29. Arosio M., Macchelli S., Rossi C.M., et al/ Effects of treatment with octreotide in acromegalic patients a multicenter Italian study//Eur. J. Endocrinol., 1995,133, pp.430-439.

30. Arosio M., Sartore G., Rossi C. et al. LDL physical properties, lipoprotein and Lp(a) levels in acromegalic patients. Effects of octreotide therapy. Italian Multicenter Octreotide Study Group // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 151, № 2. -P. 551-557.

31. Attanasio R., Barausse M., Cozzi R.,/GH/IGF-1 normalization and tumor shrinkage during long-term treatment of acromegaly by lanreotide/ J. Endocrinol. Invest. 2001. - N24, pp. 209-216.

32. Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS. Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with

33. Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004. - 89(4): 1613-1617.

34. Ayuk J., Stewart S., Stewart P., Sheppard M/ Long-term safety and efficacy of deport long-acting somatostatin analogs for the treatment of acromegaly/ Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002. - V87, N 9, pp. 4142-4146.

35. Badia X, Webb SM, Prieto L, Lara N. Acromegaly Quality of Life Questionnaire (AcroQoL). Health Qual Life Outcomes 2004; 2(1): 13.

36. Baldvinsdottir T., Jonasson J.G., Thorsson A.V. et al/Epidemiology of pituitary tumorous in Iceland 1955-2007: a Nationwide study// 10th European Congress of Endocrinology, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May 2008, VI6, P315.

37. Baldwin A., Cundy T., Butler J. et al. Progression of cardiovascular disease in acromegalic patients treated by external pituitary irradiation. // Acta Endocrinol. (Copenh). -1985. Vol. 108, №3 1. - p. p. 26-30.

38. Baldys-Waligorska A, Krzentowska A, Golkowski F, Sokolowski G, Hubalewska-Dydejczyk A./The prevalence of benign and malignant neoplasms in acromegalic patients.// Pol J Endocrinol 2010. - 61 (1): 29-34

39. Bardelli R., Colao A., Razzore P. et al/ Two-year follow-up of acromegaly patients treated with slow release lanreotide (30 mg)// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000.- 85,4099-4103.

40. Barkan A. Radiotherapy in acromegaly: the argument against // Clinical Endocrinology. 2003. - V 58, pp. 132-135.

41. Barkan A., Halasz I, Dornfeld KJ, et al. Pituitary radiation is ineffective in normalizing plasma insulin-like growth factor I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1997. - 82, pp. 3187-3191.

42. Barkan A./ Currrent management of acromegaly// 14th ICE 2010. Endocrinologica Japónica, V57, suppl. 2, S280, SY 10-4-1.

43. Barros L., Paiva I., Rodrigues D. et al. The prevalence of hypertension in acromegaly. // Acta Med. Port. 1997. - Vol. 10, № 1. - P. 15-18.

44. Bates AS, Van't Hoff W, Jones JM, Clayton RN. An audit of outcome of treatment in acromegaly. Q J Med 1993. - 86(5):293-299.

45. Bates AS, Van't Hoff W, Jones JM, et al. Does treatment of acromegaly affect life expectancy? Metabolism 1995; 44 (suppl. 1)1-5.

46. Bengtsson B, Eden. S., Ernest, I, Oden A. & Sjogren B. Epidemiology and long term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Medica Scandinavian 1988. - 223(4), p. 327335.

47. Bevan John /Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly//The J. of Clinical Endocr. Metab. 2005. - V90, N3, pp. 1856-1863.

48. Bezante G., Pestelli S., Gnecco G. et al. Morphologic and functional evaluation of the left ventricle in patients with acromegaly. An echocardiographic study// Minerva Cardioangiol. 1990. - Vol. 38, № 1-2. - P. 11-16.

49. Biermasz N.R., van Dulken, H. & Roelfsema, F. Long-term follow-up results of postoperative radiotherapy in 36 patients with acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000. - 85, pp. 2476-2482.

50. Biermasz NR, Pereira AM, Smit JW, Romijn JA, Roelfsema F./Morbidity after long-term remission for acromegaly; persisting joint-related com plaints cause reduced quality of life.//J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005 -90(5):2731-2739.

51. Biermasz NR, van Dulken H., Roelfstma F./Ten-year follow-up results of transsphenoidal microsurgery in acromegaly// J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000,- 85 (12):4596-4602.

52. Bondanelli M., Ambrosio M., Franceschetti P. et al./Diurnal rhythm of plasma catecholamines in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, № 7. - P. 2458-2467.

53. Bonert V.S., Carmichael J.D., Barnett P., Melmed S./10 year treatment outcome in 100 patients with acromegaly//90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-738.

54. Bourdelot A., Coste J., Hazebroucq V. et al/ Clinical, hormonal and magnetic resonance imaging (MRI) predictors of transsphenoidal surgery outcome.//European journal of endocrinology -2004.-V. 150.- №6.-P.763-771.

55. Brada M., Ashley S., Ford D. et al/Cerebrovascular mortality in patients with pituitary adenoma// Clinical Endocrinology, 2002, N 57, pp. 713-717.

56. Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling M, Rivier Y, Guillemin R. Hypothalamic peptide that inhibits the secretion of immunoreactive growth hormone, Science, 1973, 179, pp.77- 79.

57. Bruch C., Herrmann B., Schmermund A. et al. /Impact of disease activity on left ventricular performance in patients with acromegaly. // Am. Heart J. 2002. -Vol. 144, №3.-P. 538-543.

58. Burt M.G. and K.K.Y. Ho/Newer options in the management of acromegaly/ // Internal Medicine Journal, 2006, N36, pp. 437-444.

59. Caron P. /Lanreotide autogel in acromegaly and neuroendocrine tumors//Therapy, 2007, V4, N1, pp. 9-29.

60. Caron P., Morange-Ramos I., Cogne M. & Jaquet P/Three year follow-up of acromegalic patients treated with intramuscular slow-release lanreotide/ //J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, V82, N1, pp. 18-22.

61. Cavalli G., De Gregorio C., Nicosia S. et al. Acromegalic cardiopathy: a morphofunctional study with color-Doppler echocardiography. // Ann. Ital. Med. Int. 1992 - Vol. 7, № 3. - pp. 141-147.

62. Chanson P., Boerlin V., Ajzenberg C. et al/ Comparison of octreotide acetate LAR and lanreotide SR in patients with acromegaly//Clinical Endocrinology, 2000, V. 53, N 5, pp. 557-586.

63. Ciulla M., Arosio M., Barelli M. et al. Blood pressure-independent cardiac hypertrophy in acromegalic patients. // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17, № (12 Pt 2).-pp. 1965-1969.

64. Clayton R.N. Cardiovascular function in acromegaly. // Endocr. Rev. 2003. -Vol. 24, №3. pp. 272-277.

65. Colao A, Spinelli L, Marzullo P, et al/High prevalence of cardiac valve disease in acromegaly: an observational, analytical, case-control study. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88:3196-3201.

66. Colao A., A. Cuocolo, P. Marzullo et al/Effects of 1-year treatment with octreotide on cardiac performance in patients with acromegaly// The J. of Clinical Endocr. Metab., 1999, V84, N1, pp. 17-23

67. Colao A., Baldelli R., Marzullo P. et al. Systemic hypertension and impaired glucose tolerance are independently correlated to the severity of the acromegalic cardiomyopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000a. - Vol. 85, № 1. - pp. 193-199.

68. Colao A., Ferone D., Marzullo P. et al/Long-term effects of depot long-acting somatostatin analog octreotide on hormone levels and tumor mass in acromegaly// The J. of Clinical Endocrinol. Metab. 2001, V 86, N6, pp. 27792786.

69. Colao A., Marzullo P., Di Somma C., Lombardi G. Growth hormone and the heart. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001a. - Vol. 54, № 2. - P. 137-154.

70. Colao A., Marzullo P., Ferone D. et al. Cardiovascular effects of depot long-acting somatostatin analog Sandostatin LAR in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000b. - Vol. 85, № 9. - P. 3132-3140.

71. Colao A., R. Attanasio, R. Pivonello et al/ Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatinanalogs in acromegaly// The J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, V 91, N1, pp.85-92.

72. Colao A., Spiezia S., Cerbone G. et al. Increased arterial intima-media thickness by B-M mode echodoppler ultrasonography in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001, Vol. 54, № 4. P. 515-524.

73. Cozzi R., Attanasio R., Montini M. et al/Four-year treatment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results// The J. Clinic. Endocrinol. Metab. 2003. - V88, N7, pp. 30903098.

74. Cozzi R., Barausse M., Sberna M. et al// Lanreotide 60 mg, a longer-acting somatostatin analog: tumor shrinkage and hormonal normalization in acromegaly/ Pituitary. 2000. - N3. - pp. 231-238.

75. Cozzi R., Dallabonzana D., Attanasio R. et al /A comparison between octreotide-LAR and lanreotide-SR in the chronic treatment of acromegaly/ // European Journal of Endocrinology// 1999. N 141, pp. 267-271.

76. Cozzi R., Lasio G., Felisati G. et al/Transsphenoidal adenomectomy by endoscopic technique in acromegaly: a single center experience////90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-741.

77. Cuocolo A., Nicolai E., Fazio S. et al. Impaired left ventricular diastolic filling in patients with acromegaly: assessment with radionuclide angiography. // J. Nucl. Med. 1995, Vol. 36, N 2, pp. 196-201.

78. Davies P.H., Stewart S.E., Lancranjan I. et al/Long-term therapy with long acting octreotide (Sandostatin-LAR) for the management of acromegaly//Clinical Endocrinology. 1998. - 48, pp. 311-316.

79. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. et al/ Mortality in acromegaly: a metaanalysis// J. Clinic. Endocr. Metab. 2008.- V 93. - №1- P. 61-67.

80. DeLisser HM, Newman PJ, Albelda SM/Molecular and functional aspects of PECAM-l/CD31//Immunol Today.-1994, 15:490-495.

81. Devereux R.B., Lutus E.M., Casule P.N. et al. Standartization of M-mode echocardiographic left ventricular anatomic measurements. // J. Am. Coll. Cardiol, 1984, N4, pp. 1222 1230.

82. Diamanti E., Malachtari S., Thomas F., Tolis G./Efficacy of slow release formulation of the new somatostatin analogue lanreotide in acromegaly// The Endocrine Society, Las Vegas, 1993, Abstract 72, 68.

83. Dominik Riss, Long Jin, Xiang Qian/Differential expression of galectin -3 in pituitary tumors//Cancer Research- 2003. May 1.-63. P.2251-2255.

84. Elias P.C.L, Lugao H.B., Pereira M.C. et al/Acromegaly activity after treatment evalution of patients with discordant nadir GH on OGTT and IGF-I levels//90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-730.

85. Ezzat S., Forster M., Berchtold P. et al. Clinical and biochemical features in 500 patients. // Medicine (Baltimore), 1994, Vol. 73, N 5, pp. 233-240.

86. Ezzat S., Horvath E., Harris A.G. et al/ Morphological effects of octreotide on growth hormone-producing pituitary adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994, V79, N1, pp.113-118.

87. Ezzat S., Snyder P.J., Young W.F. et al Octreotide treatment of acromegaly./ A randomized, multicenter study // Ann. Intern. Med., 1992, VI17, pp.711-718.

88. Fahlbusch R., Buchfelder M., Kreutzer J.et al/ Surgical management of acromegaly// Handbook of acromegaly/ed.J.Wass. Published by Bioscientifica, Bristol, UK, 2001, pp. 41-47.

89. Fazio S., Cittadini A., Cuocolo A. et al. Impaired cardiac performance is a distinct feature of uncomplicated acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. Vol. 79, N 2. - pp. 441-446.

90. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. Evidence for biventricular involvement in acromegaly: a Doppler echocardiographic study. // Eur. Heart J. 1993, Vol. 14, N 1. - pp. 26-33.

91. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. Growth hormone and heart performance. A novel mechanism of cardiac wall stress regulation in humans. // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18, № 2. - pp. 340-347.

92. Fazio, S., Cittadini, A., Biondi, B. et al /Cardiovascular effects of short-term growth hormone hypersecretion.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000. - 85, N1, pp. 179-182.

93. Fernandez A., Karavitaki N. & Wass JAH/High prevalence of pituitary adenomas : a cross-sectional study in the city of Banbury (Oxfordshire)// 10th European Congress of Endocrinology, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May 2008, V16, P337.

94. Flogstad A.K., J. Halse, S. Bakke et al/Sandostatin LAR in acromegalic patients: long term treatment//The J. of Clinical Endocrinol. Metab. 1997. - V 82, N l,pp. 23-28.

95. Freda Pamela U., Katznelson Laurence, Aart Jan van der Lely et al/ Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis// The J. of Clin. Endocr. Metab. 2005. - V90, N8, pp. 4465-4473.

96. Freda PU and Wardlaw Sh L/ Editorial: Primary medical therapy for acromegaly// J Clin Endocrinol Metab, 1998, V 83, N 9, pp. 3031-3033.

97. Frustaci A., Chimenti C., Setoguchi M. et al. Cell death in acromegalic cardiomyopathy. // Circulation, 1999, Vol. 99, N 11, pp. 1426-1434.

98. Fukuda I., Hizuka N Murakami Y. et al/Clinical features and therapeutic outcomes of 65 patients with acromegaly at Tokyo Women's Medical University // Intern. Med. 2001. Vol. 40, №10. - P. 987-992.

99. Fukuda I., Hizuka N., Kurimoto M. et al/The influences of thethstandartization of GH assay on the remission criteria for acromegaly//90 Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-717.

100. Fukui S., Nawashiro H. Otani m et al/Vascular endothelial growth factor expression in pituitary adenomas//Acta Neurohir.Suppl. -2003.86:519-521.

101. Fukuoka H., Takahashi Y., Kudo T. et al/Hypertriglyceridemia is associated with serum GH levels in active acromegaly with abnormal glucose tolerance// 90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-722.

102. Galanti G., Cappelli B., Diricatti G. et al. Systolic and diastolic cardiac function in acromegaly. An echocardiographic study. // Ann. Ital. Med. Int., 1996, Vol. 11, N 1, pp. 27-32.

103. Gasperi M., Martino E., Manetti L. et al/Prevalence of thyroid diseases in patients with acromegaly: results of an Italian multi-center study//J. Clinical Invest. 2002. - V25, N3, pp. 240-245.

104. Giusti M., Bocca L., Ferrari E. et al/ Long-term effects of somatulin on GH and IGF-I hypersecretion in acromegaly: single-centre study/.//6-th European congress of Endocrinology, Lyon, April 2003. - P1059.

105. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F. et al Criteria for cure of acromensgaly: a consensus statement. // The Journal of Clinic. Endocr. Metab. 2000 V. 85, N 2. pp. 526-529.

106. Gullu BE, Celik O, Gazioglu N, Kadioglu P./Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly.// Pituitary.- 2010. Sep; 13(3):242-248.

107. Gyongyosi M., Valkusz Z., Varga A. et al. 15-year echocardiographic follow-up of acromegalic patients. // Orv. Hetil. 1995. - Vol. 136, № 29. - P. 15391544.

108. Hall J., Hildebrandt D., Kuo J. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system. // Am. J. Hypertens. 2001. - 14(6 Pt 2): S. 103115.

109. Hall R, Besser GM, Schally A, ct al. Actions of growth hormone release inhibitory hormone in healthy men and in acromegaly. Lancet, 1973, 2, pp. 581584.

110. Harris A. Acromegaly and its management. Philadelphia. USA: Lippincott Raven Publishers - 1996. - P. 175.

111. Hashimoto K., Yamanaka M., Uchida H. et al. A patient with acromegalic heart disease-a case report. // Masui. 1997. - Vol. 46, № 7. - P. 951-954.

112. Helen E. Turner. Clinical features, investigation and complications of acromegaly/ Handbook of acromegaly// ed. J.Wass. Bioscientifica, UK, 2001, pp. 19-28.

113. Hennessey J. V. Jackson I.M.D. Clinical feathres of pituitary tumorous // Clin. Endocr. and Metab., Pituitary tumours, ed. J.A. Fagin. 1995. - № 9. - P. 288314.

114. Heron I., Thomas F., Dero M.et al /Pharmacokinetics and efficacy of a long-acting formulation of the new somatostatin analogue BIM 23014 in the patients with acromegaly //The Journal of Clinical Endocrinol. Metab. 1993. - V. 73, pp. 721-723.

115. Herrmann B., Bruch C., Sailer B. et al. Occurrence of ventricular late potentials in patients with active acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol. 55, № 2. - P. 201-207.

116. Herrmann B.L., Bruch C., Sailer B. et al. Acromegaly: evidence for a direct relation between disease activity and cardiac dysfunction in patients without ventricular hypertrophy. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2002. - Vol. 56, №5. - P. 595-602.

117. Holdaway I.M., Rajasoorya C./ Epidemiology of acromegaly.// Pituitary -1999. 2(1):29-41

118. Holdaway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D./ Factors influencing mortality in acromegaly.// J Clin Endocrinol Metab 2004. - 89(2):667-674.

119. Hradec J., Marek J., Krai J. et al. Long-term echocardiographic follow-up of acromegalic heart disease. // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol. 72, № 2. - P. 205210.

120. Hradec J., Marek J., Petrasek J. The nature of cardiac hypertrophy in acromegaly: an echocardiographic study. // Cor Vasa. 1988. - Vol. 30, № 3. -P. 186-199.

121. Ip M.S.M., Tan K.C.B., Peh W.C.G., Lam K.S.L./Effect of sandostatin LAR on sleep apnoea in acromegaly: correlation with computerized tomographic cephalometry and hormonal activity//Clinical Endocrinology 2001. - 55, pp. 477-483.

122. Jackson D.E/The infolding tale of PEC AM-1 //FEB S Lett. 2003.- 540:7-14.

123. Jaffrain-Rea M., Minniti G., Moroni C. et al. Impact of successful transsphenoidal surgery on cardiovascular risk factors in acromegaly. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 148, №2. - P. 193-201.

124. Jaffrain-Rea M., Moroni C., Baldelli R. et al. Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly// Clin. Endocrinol. (Oxf). -2001. Vol. 54, № 2, P. 189-195.

125. Jane JA, Vance ML, Woodburn CJ, Laws ER Jr. Stereotactic radiosurgery for hypersecreting pituitary tumors: part of a multimodality approach. Neurosurgis 2003. - N14, pp. 1-5.

126. Jenkins P.J., Plowman Nicolas P./ Radiotherapy for acromegaly//Handbook of acromegaly//ed. J. Wass. Bristol, Bioscientifica, UK 2001, pp. 67-76.

127. Jenkins P.J., Sohaib S.A., Akker S. et al/The pathology of median neuropathy in acromegaly//Ann Intern Med 2000. - VI33, N3, pp. 197-201.

128. Jensen J.G./Self-observations of total life situation in patients with Acromegalia//10th European Congress of Endocrinology, 2008, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May, 2008, VI6, P319.

129. John A Jane Jr and Edward R. Laws /History of acromegaly //Handbook of acromegaly ed. J. Wass// Bristol, Bioscientifica, UK, 2001, pp. 3-15.

130. Kahaly G., Olshausen K., Mohr-Kahaly S. et al. Arrhythmia profile in acromegaly. // Eur. Heart J. 1992. - Vol. 13, № 1. - P. 51-56.

131. Kasayama S., Otsuki M., Takagi M. et al. Impaired beta-cell function in the presence reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2000. - Vol. 52, № 5. - P. 549-555.

132. Kim, M.S., Lee, S.I. & Sim, J.H./ Gamma-knife radiosurgery for functioning pituitary microadenoma.//Stereotactic and Functional Neurosurgery, 1999, 72, pp.119-124.

133. Kokot F., Adamczak M., Wiecek A. Cieplok J. Does leptin play a role in the pathogenesis of essential hypertension? // Kidney Blood Press. Res. 1999. -Vol. 22, №3.-P. 154-160.

134. Kraatz C., Benker G., Weber F. et al. Acromegaly and hypertension: prevalence and relationship to the renin-angiotensin-aldosterone system. // Klin. Wochenschr. 1990. - Vol. 68, № 12. - P. 583-587.

135. Kreutzer, J., Vance, M.L, Lopes, M.B.S., Laws, E.R./ Surgical management of GH-secreting pituitary adenomas: an outcome study using modern remission criteria.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001. - 86 (9): pp. 4072-4077.

136. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly // Braz. J. Med. Biol. Res. 2001. - Vol. 34, №11. - P. 1429-1433.

137. Lancranjan I., B. Atkinson A., & the Sandostatin LAR Group. Results of a European Multicentre study with sandostatin LAR in acromegaly patients// Pituitary 1999. - 1, pp. 105-114.

138. Landin-Wilhelmsen K., Tengborn L., Wilhelmsen L, Bengtsson B. Elevated fibrinogen levels decrease following treatment of acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). -1997. Vol. 46, №1. - P. 69-74.

139. Lath R., Chacko G., Chandy M.J./ Determination of Ki-67 labeling index in pituitary adenomas using MIB-1 monoclonal antibody//Neurol India. -2001.-Jun.-49(2): 144-147.

140. Legrand V., Beckers A., Pham V. et al. Dramatic improvement of severe dilated cardiomyopathy in an acromegalic patient after treatment with octreotide and trans-sphenoidal surgery. // Eur. Heart J. 1994. - Vol. 15, № 9. - P. 12861289.

141. Liuzzi A, Chiodini PG, Botalla L, Cremascoli G & Silvestrini F./ Inhibitory effect of 1-dopa on GH release in acromegalic patients// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1972, 35, pp. 941-943.

142. Lloyd RV, Scheithauer BW, Kuroki T. et al/Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human pituitary adenomas and carcinomas//Endocr. Pathol. -1999.-10:229-235.

143. Lombardi G., Colao A., Marzullo P. et al. Is growth hormone bad for your heart? Cardiovascular impact of GH deficiency and of acromegaly. // J. Endocrinol. 1997. - 155 Suppl l:S33-7; discussion S39.

144. Lombardini G., Colao A., Ferone D. et al/ CV205-502 treatment in therapy-resistant acromegalic patients // European Journal of Endocrinology, 1995, V 132, pp. 559-564.

145. Lopez-Velasco R., Escobar-Morreale H., Vega B. et al. Cardiac involvment in acromegaly: spesific myocardiopathy or consequence of systemic hypertension? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 4. - P. 10471053.

146. Losa M., Ciccarelli E., Mortini P. et al/ Effects of octreotide treatment on the proliferation and apoptotic index of GH-secreting pituitary adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, V86, pp. 5194-5200.

147. Losa M. Picozzi P., Mortini P. /Surgery followed by gamma knife radiosurgery for treatment of acromegaly//14th ICE 2010. Endocrinologica Japonica, V57, suppl. 2, S280, SY 10-4-3.

148. Lundin P., Engstrom B.E., Karisson F./A Long-term octreotide therapy in growth hormone-secreting pituitary adenomas: evaluation with serial MR//AJNR Am.J. Neuroradiol, 1997, N18, pp. 765-772.

149. Maffei P., Corfini A., de Carlo E. et al. Gender-dependent variability of signal-averaged electrocardiogram in acromegaly. // Cardiology. 1995. - Vol. 86, №2.-P. 114-119.

150. Maison P., Démolis P., Young J. et al. Vascular reactivity in acromegalic patients: preliminary evidence for regional endothelial dysfunction and increased sympathetic vasoconstriction. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2000. - Vol. 53, № 4.445.451.

151. Mallamaci F., Cuzzola F., Tripepi G. et al. Gender-dependent differences in plasma leptin in essential hypertension. // Am. J. Hypertens. 2000. - Vol. 13, №8.-P. 914-920.

152. Manelli F, Desenzani P, Bon E, et al/ Cardiovascular effects of a single slow release lanreotide injection in patients with acromegaly and left ventricular hypertrophy// Pituitary, 1999, V 2, N 3, pp, 205-210.

153. Marek J/Radiotherapy in pituitary tumors//14th Congress of ENEA.- 2010. 22-25 September, Liege, Belgium. Abstract book. - MTP-10, p. 26.

154. Marin F., Pico A., Martinez J. et al. Biventricular impairment of diastolic function in acromegaly. // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54, № 1. - P. 37-42.

155. Marin F., Pico A., Martinez J. et al. Heart disease in acromegaly. Study of 27 patients. // Med. Clin. (Bare). 1996. - Vol. 107, № 9. - P. 326-330.

156. Mastronardi L., Guiducci A., Spera C. et al/Ki-67 labelling index and invasiveness among anterior pituitary adenomas: analysis of 103 cases using the MIB-1 monoclonal antibody//J.Clin.Pathol. -1999- Feb. -52(2): 107-111.

157. Matturri L., Varesi C., Nappo A. et al. Sudden cardiac death in acromegaly. Anatomopathological observation of a case. // Minerva Med. 1998. - Vol. 89, №7-8.-P. 287-291.

158. McCabe CJ, Khaira JS, Sheppard MC et al/Pituitary tumor transforming gene, basic fibroblast growth factor and vascular endotelial growth factor expression in sporadic pituitary adenomas.//Pituitary. 2000. - 3:22.

159. Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. AACE. // Endocrine practice, 2004, V 10, N3, pp. 213-225.

160. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F. et al/ Consensus statement: medical management of acromegaly //European Journal of Endocrinology, 2005, 153, pp. 737-740.

161. Melmed S., Casanueva F.F, Cavagnini F. et al/Consensus. Guidelines for acromegly management // The Journal of Clinical Endocrinol.Metab, 2002, V 87, N 9, pp. 4054-4058.

162. Mercuro G., Zoncu S., Colonna P. et al. Cardiac dysfunction in acromegaly: evidence by pulsed wave tissue Doppler imaging. // Eur. J. Endocrinol. 2000. -Vol. 143, №3,-P. 363-369.

163. Meyers D.E., Cuneo R.C. Controversies regarding the effects of growth hormone on the heart. // Mayo Clin. Proc. 2003. - Vol. 78, №12. - P. 15211526.

164. Minniti G., Jaffrain-Rea M., Moroni C. et al. Echocardiographic evidence for a direct effect of GH/IGF-I hypersecretion on cardiac mass and function in young acromegalics. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1998. - Vol. 49, № 1. - P. 101106.

165. Minniti G., Moroni C., Jaffrain-Rea M. et al. Marked improvement in cardiovascular function after successful transsphenoidal surgery in acromegalic patients. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol. 55, № 3. - P. 307-313.

166. Mohamed A., Yusoff K., Muttalif A., Khalid B. Markers of ventricular tachyarrythmias in patients with acromegaly. // Med. J. Malaysia. 1999. - Vol. 54, №3,-P. 338-345.

167. Morvan D., Komajda M., Grimaldi A. et al. Cardiac hypertrophy and function in asymptomatic acromegaly. // Eur. Heart J. 1991. - Vol. 12, № 6. - P. 666672.

168. Mota F., Matos K., Afonso M. et al / Pituitary adenomas: the reality of Braga// 10th European Congress of Endocrinology, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May 2008, V16, P344.

169. Mustacchi P, Shimkin MB./ Occurrence of cancer in acromegaly and in hypopituitarism.//Cancer 1997; 10: 100—104.

170. Nabarro J.D. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf), 1987, 26, 4, 481-512.

171. Newman C.B., Melmed S., George A. et al/ Octreotide as primary therapy for acromegaly// The J. of Clinical Endocrinol. Metab., 1998, V83, N9, pp. 30343040.

172. Newman PJ, Newman DK/Signal transduction pathways mediated by PECAM-1. New roles for an old molecule in platelet and vascular cell biology/ Arterioscler Thromb Vase Biol 2003.-23:953-964.

173. Ohtsuka G., Aomi S., Koyanagi H. et al. Heart valve operation in acromegaly. // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol. 64, № 2. - P, 390-393.

174. Ohtsuka H., Komiya I., Aizawa T., Yamada T. Hypertension in acromegaly: hereditary hypertensive factor produces hypertension by enhancing IGF-I production. // Endocr. J. 1995. - Vol. 42, № 6. - P. 781-787.

175. Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE./Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group// J Clin Endocrinol Metab. 1998. - 83, (8):2730-2734.

176. Otsuki M., Kasayama S., Yamamoto H. et al. Characterization of premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol.54, №6 - P. 791 -796.

177. Ozbey N., Oncul A., Bugra Z. et al. Acromegalic cardiomyopathy: evaluation of the left ventricular diastolic function in the subclinical stage. // Endocrinol. Invest. 1997. - Vol. 20, № 6. -P. 305-311.

178. Paolisso G., Tagliamonte M., Galderisi M. et al. Plasma leptin concentration, insulin sensitivity, and 24-hour ambulatory blood pressure and left ventricular geometry. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14, № 2. - P. 114-120.

179. Paolisso G., Tagliamonte M., Galderisi M. et al. Plasma leptin level is associated with myocardial wall thickness in hypertensive insulin-resistant men. // Hypertension. 1999. - Vol. 34, № 5. - P. 1047-1052.

180. Pawlikovski M., Pisarek H., Kunert-Radek J et al/Somatostatin receptors in GH-secreting pituitary adenomas: relationship with the response to octreotide//90lh Annual Meeting, San Francisco, June 15-18, 2008, Abstract book, P2-714.

181. Pereira A.M., Van Thiel S.W., Lindner J.R. et al. Increased prevalence of regurgitant valvular heart disease in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. Vol. 89, №1. - P. 71-75.

182. Pergola L., Maison P., Chanson Ph./Efficacy of cabergolin in the treatment of acromegaly: a meta-analysis// 14th Congress of ENEA.- 2010. 22-25 September, Liege, Belgium. Abstract book. - OC-1.1, p.59.

183. Pietrobelli D., Akopian M., Olivieri A. et al. Altered circadian blood pressure profile in patients with active acromegaly. Relationship with left ventricular mass and hormonal values. // J. Hum. Hypertens. 2001. - Vol. 15, № 9. - P. 601-605.

184. Pizarro CB, Oliveira VC, Coutinho Lb et al/Measurement of Ki-67 antigen in 159 pituitary adenomas using the MIB-1 monoclonal antibody//Braz J Med Biol Res 2004,- Feb.,37(2):235-243.

185. Plewe G, Beyer J, Krause U, Neufield M, del Pozo C./ Long-acting and selective supression of GH secretion by somatostatin analog SMS 201-995 in acromegaly// Lancet, 1984, 2, 782-787.

186. Rajasoorya C., Holdaway I., Wrightson P. et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1994. - Vol. 41, № l.-P. 95-102.

187. Reaven G. Insulin resistance, hypertension, and coronary heart disease. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2003. - Vol. 5, №4. - P. 269-74. 34.

188. Renehan A.G., Bhaskar P., Painter J.E. et al/The prevalence and characteristics of colorectal neoplasia in acromegaly//Journal of Clinical Endocrinology Metabolism 2000. - N85, 3417-3424.

189. Reubi J., Schaer J, laissue J, Waser B. Somatostatin receptors and their subtypes in human tumors and in peritumoral vessels. Metabolism. 1996, 45 Suppl. 11:39-41.

190. Ripa S., Caccamo L., Amati P.C. et al. Severe mitral insufficiency caused by the rupture of the chordae tendinae in acromegaly. Report of a case. // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, №9. - Suppl: 1020-1022.

191. Robbins R.J. Editorial: Depot somatostatin analogs - a new first line therapy for acromegaly// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -1997.-82, 1, 15-17.

192. Rose D., Clemmons D. Growth hormone receptor antagonist improves insulin resistance in acromegaly // Growth Horm. IGF Res. 2002. - Vol. 12, № 6. - P. 418-424.

193. Sacca L., Cittadini A., Fazio S. Growth hormone and the heart. // Endocr. Rev. 1994. - Vol. 15, № 5. -P. 555-573.

194. Sandoval C., Gonzales B., Mier F. et al/Correlation between GH receptor Genotype and Clinical/Biocemical Phenotype in Acromegaly// ENDO 08, 90th Annual Meeting, June 15-18, San Francisco, 2008. Abstract book, OR41-1, p. 148.

195. Schaison G., Rapport d'Expertise, 1993.

196. Scholzen T., Gerdes J./The Ki-67 protein: from the known fnd the unknown//J Cell Physiol 2000. - Mar., 182 (3):311-322.

197. Schwartz E., Echemendia E., Schiffer M. and & Panariello V.A./ Mechanism of estrogen action in acromegaly// Journal of Clinical Investigation, 1969, 48, pp. 260-270.

198. Scriba P.C., Rapport d'Expertise, 1993.

199. Sheppard Michael C. / Primary medical therapy for acromegaly // Clinical Endocrinology 2003. - 58, pp. 387-399.

200. Sherlock M. , Aragon-Alonso A, Ayuk J., et al/Monitoring acromegaly disease activity with growth hormone and insulin like growth factor I in 501 patients//90th Annual Meeting, San Francisco, June 15-18, 2008, Abstracts book, P2-727.

201. Sherlock M., Fernandez-Rodriguez E., Aragon-Alonso A/ et al/ Predictors of response to medical therapy in patients with acromegaly// 90th Annual Meeting, San Francisco, June 15-18, 2008, Abstracts book, P2-733.

202. Silha J.V., Krsek M., Hana V. et al. Pertubations in adiponectin, leptin and resistin levels in acromegaly: lack of correlation with insulin resistance // Clin. Endocrinol. 2003. - Vol. 58, № 6. - P. 736-742.

203. Silverman B., Friedlander J. Is growth hormone good for the heart? // J. Pediatr. 1997. - 131(1 Pt 2): S70-74.

204. Simo R., Mesa J., Obiols G. et al. Cardiomegaly and abdominal mass in an acromegalic patient. // Int. J. Card. Imaging. 1987. - Vol. 2, № 3. -P. 161-164.

205. Soderberg S., Ahren B., Jansson J. et al. Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction. // J. Intern. Med. 1999. - Vol. 246, № 4. - P. 409-418.

206. Spinelli L., Petretta M., Verderame G. et al. Left ventricular diastolic function and cardiac performance during exercise in patients with acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, №9. - P. 4105-4109.

207. Stevenaert A., Harris A.G., Kovacs K. et al /Presurgical octreotide treatment in acromegaly // Metabolism 1992. - V41, (Suppl 2), pp.51-58.

208. Stewart P.M., Kane K.F., Stewart S.E. et al/ Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective treatment for acromegaly//Journal of Clinical Endocrinol Metab. 1995. - 80, pp. 3267-3272.

209. Swearingen B, Barker FG, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S, Klibanski A, Moayeri N, Black PM, Zervas NT. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998. - 83(10):3419-3426.

210. Takizawa H., Ura N., Saitoh S. et al. Gender difference in the relationships among hyperleptinemia, hyperinsulinemia, and hypertension. // Clin. Exp. Hypertens. 2001. - Vol. 23, №4. - P. 357-368.

211. Tan K., Shiu S., Janus E., Lam K. LDL subfractions in acromegaly: relation to growth hormone and insulin-like growth factor-1 //Atherosclerosis. 1997. - Vol. 129, № 1. P. 59-65.

212. Terzolo M., Avonto L., Matrella C. et al. Doppler echo-ardiographic patterns in patients with acromegaly. // J. Endocrinol. Invest. 1995. - Vol.18, № 8. - P. 613-620.

213. Terzolo M., Matrella C., Boccuzzi A. et al. Twenty-four hour profile of blood pressure in patients with acromegaly. Correlation with demographic, clinical and hormonal features. // J. Endocrinol. Invest. 1999. - Vol. 22, № 1. - P. 48-54.

214. Thapar K., K.T.,Stefaneanu L. et al /Antiproliferative effect of the somatostatin analogue octreotide on growth hormone-producing pituitary tumors: results of a multicenter randomized trial // Mayo Clin. Proc. 1997. -V72, pp. 893-900.

215. Thorner Michael O. Controversy: radiotherapy for acromegaly // Clinical Endocrinology 2003. - V. 58, pp. 136-137.

216. Tomlinson J .W., Holden N, Hills RK, Wheatley K, Clayton RN, Bates AS, Sheppard MC, Stewart PM/ Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group// Lancet 2001. - 357, pp. 425-431.

217. Tsuchiya H., Onishi T., Mogami H., lida M./Lipid metabolism in acromegalic patients before and after selective pituitary adenomectomy // Endocrinol. Jpn. -1990. Vol.37, №6. - P. 797-807.

218. Tugan D., Demirtas E., Ozdamar N. et al/Clinico-pathological features of pituitary adenomas. Correlation between Ki-67 proliferation index and recurrence of invasionZ/Journal of Neurological Sciences (Turkish). -1999. -V16.-Issue 2: April-June, #17.

219. Thorner MO, Chait A, Aitken M. et al/Bromocriptine treatment of acromegaly//British Medical Journal 1975. - i, pp. 299-303.

220. Turner H.E., A.Vadivale, J. Keenan and J.A.H. Wass et al/A comparison of lanreotide and octreotide LAR for treatment of acromegaly//Clinical Endocrinoly 1999. - 51, pp. 275-280.

221. Turner H.E., Harris A.L., Melmed S. and Wass J.A.H./Angiogenesis in Endocrine tumors//Endocr.Rev„- 2003. -October 1, 24(5):600-632.

222. Turner H.E., Nagy Z., Gatter K.C. et al/ Angiogenesis in pituitary adenomas relationship to endocrine function, treatment and outcome//J. Endocrinol. - 2000. -May -165(2):475-481.

223. Twardowski R., Mandecki T., Mizia-Stec K. et al. Left and right ventricular function in acromegalic patients. // Pol. Arch. Med. Wewn. 2001. - Vol. 106, №2. - P. 669-674.

224. Vale W, Brazeau P, Grant G, et al/ Premieres observations sur le mode d'action de la somatostatine un facteur hypothalamique qui inhibe la secretion de l'hormone do auissnncc// C R Acad Sci (Paris), 1972, 275, pp. 2913-2915.

225. Van Herpen G., Ritsema van Eck H.J., Kors J.A. The evidence against QT-dispersion. // Inernat. J. of Bioelectromagnetism. 2003. - Vol. 5, №1. - P. 231233.

226. Verhelst J.A., Pedroncelli A.M., Abs R, et al/ Slow-release lanreotide in the treatment of acromegaly: a study in 66 patients//European Journal of Endocrinology 2000. - 143, 577-584.

227. Vianna C.B., Vieira M.L., Mady C. et al. Treatment of acromegaly improves myocardial abnormalities. // Am. Heart J. 2002. - Vol. 143, №5. - P. 873-876.

228. Volterrani M., Giustina A., Lorusso R., Giordano A. Does growth hormone play a role in chronic heart failure? // Heart Fail Monit. 2002. - Vol. 3, № 2. - P.60-64.

229. Volterrani M., Giustina A., Manelli F. et al. Role of growth hormone in chronic heart failure: therapeutic implications. // Ital. Heart J. 2000. - Vol. 1, № 11. - P.732-738.

230. Wass J.A.H. Radiotherapy in acromegaly: a protagonists viewpoint // Clinical Endocrinology 2003. - V 58, pp. 128-131.

231. Yamamoto T., Nakamura H., Ogawa T. et al. Acromegalics with multiple cardiovascular complications cardiomyopathy, chordae rupture of mitral valve, myocardial infarction and sick sinus syndrome. // Intern. Med. - 2003. - Vol. 42, №8. - P. 700-703.

232. Yasuda T., Kawasuji M., Sakakibara N. et al. A case of left ventricular aneurysm associated with acromegaly. // Kyobu Geka. 1993. - Vol. 46, №7. -P. 605-609.

233. Zhao D., Tomono Y., Nose /Expression of P27kipl and Ki-67 in pituitary adenomas: an investigation of marker of adenoma invasiveness.//Acta Neurohir.(Wein) 1999- 141 (2):187-192.