Клинико-морфологические особенности манифестаций и дифференцированная топическая терапия у больных атопическим дерматитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Мирина, Юта Геннадиевна

• Мирина, Юта Геннадиевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мирина, Юта Геннадиевна

Введение

Глава 1. Атопический дерматит: нерешенные проблемы топической терапии (обзор литературы).

1.1. Патогенетические основы формирования кожных манифестаций.

1.2. Типологический подход к оценке течения заболевания.

1.3. Патоморфологические особенности кожи при атопическом дерматите

1.4. Методы и средства топического лечения атопического дерматита.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Балльная оценка тяжести атопического дерматита.

2.3. Лабораторные методы исследования.

2.4. Методы информационно-статистического анализа.

Глава 3. Типология течения атопического дерматита у детей и взрослых и оценка тяжести течения заболевания.

ЗЛ.Клинико-анамнестическая характеристика типов течения атопического дерматита у детей, подростков и взрослых.

3.2. Оценка тяжести течения атопического дерматита у больных с различными типами течения заболевания.

Глава 4. Особенности морфологии кожи у больных с различными типами клинического течения атопического дерматита.

4.1. Исследование морфометрических характеристик лимфоцитарного инфильтрата у больных АД с различным типом течения заболевания.

4.2. Сравнительный анализ клеточного состава инфильтрата у больных с различными типами течения атопического дерматита.

Глава 5. Оценка клинической эффективности наружной терапии больных атопическим дерматитом препаратами различных групп.

5.1. Анализ эффективности применения алклометазона дипропионата

0,05% в терапии больных атопическим дерматитом.

5.2. Анализ эффективности применения активированного цинка пиритио-ната в терапии больных атопическим дерматитом.

5.3. Анализ эффективности применения крема пимекролимуса 1% в терапии больных атопическим дерматитом.^

Глава 6. Сравнительная характеристика эффективности и алгоритмы терапии атопического дерматита при различных типах течения заболевания.

6.1. Сравнительная эффективность терапии больных АД.

6.2. Алгоритмы терапии атопического дерматита при различных типах течения заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности манифестаций и дифференцированная топическая терапия у больных атопическим дерматитом»

Актуальность проблемы

Атопический дерматит (АД) остается важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется неуклонным ростом заболеваемости дерматозом, его хроническим, рецидивирующим течением и сложностью в проведении терапии. По данным отечественных и зарубежных дерматологов, заболеваемость АД среди взрослого населения составляет до 1,5 — 2,0 % от общей популяции, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства (То-ропова Н.П. и соавт., 1997; Кунгуров Н.В. и соавт., 2000; Schultz-Larsen F., Hanifin J.M., 2002).

Исследователи отмечают многообразие клинических форм АД, при этом подчеркивают смену или эволютивное возрастное развитие заболевания от эритематозных, везикулезно-крустозных в раннем возрасте к лихеноидным в старшие возрастные периоды (Торопова Н.П. и соавт., 1997; Суворова К.Н., 1998; Ревякина В.А., 2000). Подчеркивая, таким образом, хронический характер течения АД, авторы ограничиваются констатацией состояния пациента на текущий момент, без сопоставления с предыдущими эпизодами обострений и без попыток прогноза течения процесса в дальнейшем. В работах Н.В. Кунгу-рова, Н.В. Кунгурова и соавторов (1998, 1999, 2000) установлены закономерности течения АД и наличие у большинства больных тенденции к преобладающему и повторяющемуся характеру клинических манифестаций процесса от обострения к обострению (Кунгуров Н.В. и соавт., 2000). Концептуальный подход к выделению клинико-лабораторных вариантов течения АД представлен в исследованиях Fabrizi G. и соавторов (1999), Ю.В. Сергеева и соавторов (2002), установивших гетерогенность течения АД на основании различных механизмов формирования иммунного ответа.

Основным стандартизованным инструментом оценки тяжести течения АД в отечественной и мировой дерматологии до последних лет оставался индекс SCORAD, разработанный в 1993 году (Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis, 1993), в то время как при проведении клинических доказательных исследований эффективности наружных средств терапии предпочтительным считается индекс EASI (Hanifm J.M. et al., 2001; Housman T.S. et al., 2002; Barbier N. Et al., 2004), о применении которого для общей оценки АД в отечественной литературе имеются немногочисленные сообщения (Кочергин Н.Г., 2004; Кохан М.М. и соавт., 2004).

Типологический подход к оценке течения АД позволил Е.В. Гришаевой (2001), Ю.В. Кениксфест (2001), Н.С. Кокориной (2002) разработать дифференцированный подход к применению технологий системной терапии заболевания в соответствии с типами его течения, в то время как научные обоснования для проведения топической терапии больных с АД гиперергического, инфекционного и пролиферативного типов до настоящего время отсутствуют.

Основой для понимания локального аспекта патогенеза АД является положение о развитии в коже воспаления, опосредованного в основном активированными Т-лимфоцитами хелперами/индукторами второго порядка (Th2 — лимфоциты) с участием антигенпрезентирующих клеткок (клетки Лангерган-са), макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов и других иммунокомпетентых клеток (Wollenberg A. et al., 1996; Thestrup-Pedersen К., 1997; Romagnani S., 2000; Leung D.Y.M., Bieber N., 2003).

Анализ публикаций, освещающих иммунные механизмы развития АД "in situ", показывает, что большинство авторов рассматривают и сопоставляют две возможные клинические ситуации АД - острую и хроническую его фазы (Leung D.Y.M. et al., 1989; Hamid Q. et al., 1994; Grewe M. et al., 1998; Romagnani S., 2000; Bieber Т., Leung D.Y.M., 2002; Leung D.Y.M., Bieber Т., 2003). В то же время, остаются неизученными особенности состава, микроморфологии и иммуноморфологической характеристики лимфоцитов, формирующих дермальный инфильтрат при других клинико-морфологических формах заболевания, при различных типах течения АД.

Лечение больных АД представляет сложную проблему для специалиста в виду особенностей патогенеза заболевания, многообразия фенотипических проявлений и стадийного течения процесса и, по общему мнению исследователей, должно носить этио-патогенетический характер (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Сергеев Ю.В. и соавт., 2001; Феденко Е.С., 2001; Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А., 2002).

Важным звеном в комплексной программе лечения АД является наружная терапия, назначение которой должно быть строго индивидуализированным в зависимости от стадии и формы кожного процесса, его особенностей и осложнений, с учетом возраста пациента, что подчеркивают многие исследователи (Короткий Н.Г., Таганов А.В., 2000; Ревякина В.А., 2000; Сергеев Ю.В. и соавт., 2001; Смирнова Г.И., 2003).

Основой выбора локальных фармакологических терапевтических воздействий, в первую очередь, являются те патологические процессы, что преобладают в коже в зависимости от стадии процесса, реализуются в разнообразных морфологических феноменах, а проведение локальной терапии больного с АД требует от врача стратегических знаний механизмов действия лекарств и тактической гибкости в осуществлении наружного лечения. Данные подходы могут быть реализованы в форме алгоритмов топической терапии больных АД с различными типами течения процесса, что в доступной литературе освещено недостаточно, но является основой создания нормативных рекомендаций для проведения терапии.

В материалах Российского национального согласительного документа по ато-пическому дерматиту «Атопический дерматит: наружная терапия» (под ред. акад. РАМН P.M. Хаитова и акад. РАМН А.А. Кубановой. - 2003) указываются основные средства для проведения наружного лечения АД, подчеркивается необходимость совершенствования технологий их применения. С. Ellis и Т. Luger

2003), обобщая международный опыт терапии АД, подчеркивают необходимость дальнейшего широкого внедрения в терапевтическую практику новых классов иммуномодулирующих средств для лечения АД.

Таким образом, сложность и недостаточная эффективность терапии АД, обусловленная особенностями клинических проявлений и локальных механизмов развития, отсутствие четкой научно-обоснованной тактики проведения топического лечения, свидетельствуют о необходимости дальнейших разработок в этой области, основанных на стандартизованной методологии оценки эффективности лечения и повышающих его результативность.

Указанные предпосылки определяют цель и задачи исследования. Цель исследования

Оптимизация применения наружных средств терапии больных АД на основании изучения динамики клинико-морфологических особенностей процесса при различных типах течения дерматоза.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности кожного процесса и типологию течения заболевания у больных атопическим дерматитом

2. Провести сравнительную оценку тяжести течения заболевания по индексам SCORAD и EASI при различных типах течения атопического дерматита

3. Выявить морфометрические и иммуноморфологические особенности дермального инфильтрата кожи у больных с различными типами течения атопического дерматита

4. Оценить клиническую эффективность наружной терапии у больных атопическим дерматитом препаратами различных групп

5. Разработать дифференцированные схемы и алгоритмы наружной терапии больных с различными типами течения атопического дерматита.

Научная новизна исследования

Подтверждена валидность использования референтных клинико-анамнестических симптомов и их устойчивых сочетаний в определении типов течения атопического дерматита: гиперергического, инфекционного и проли-феративного. Получены новые данные о типологии течения атопического дерматита у детей, подростков и взрослых жителей Самарской области с уточнением особенностей клинических манифестаций и течения заболевания.

У больных атопическим дерматитом впервые установлены особенности параметров клеточного инфильтрата дермы, включающие плотность клеточных элементов и удлиненность эпидермо-дермального соединения, показаны морфологические различия параметров при гиперергическом, инфекционном и пролиферативном типах течения дерматоза.

Уточнен клеточный состав дермального воспалительного инфильтрата у больных с атопическим дерматитом. Показано, что субпопуляционный состав лимфоцитарного пула, его функциональные потенции к пролиферации и апоп-тозу, реактивности в отношении ИЛ-4, а также представительство в инфильтрате дендритных клеток и гранулоцитов отражают патогенетические особенности формирования кожных манифестаций у больных с различными типами течения заболевания, что обосновывает дифференцированную топическую терапию.

Изучение динамики регресса симптомов атопического дерматита с использованием унифицированного подхода и стандартизованных индексов определения тяжести проявлений SCORAD и EASI впервые послужили научным обоснованием создания алгоритмов топического лечения препаратами различного фармакологического действия.

Практическая значимость исследования

Показана разнородность клинических проявлений при атопическом дерматите гиперергического, инфекционного и пролиферативного типов течения дерматоза, что следует учитывать при формулировке диагноза заболевания. С использованием стандартизованных оценок по индексам SCORAD и EASI установлено, что пролиферативный тип течения заболевания отличается наибольшей тяжестью проявлений, умеренная тяжесть характерна для гиперерги-ческого типа, наиболее легким оказался инфекционный тип течения дерматоза.

Разработаны алгоритмы практического применения препаратов глюко-кортикостероидного, противовоспалительного и топического иммуномодули-рующего действия в зависимости от типа течения атопического дерматита, возраста пациентов и локализации манифестаций.

Использование дифференцированных алгоритмов терапии позволило повысить эффективность регресса симптомов на 25,0%, 17,2% и 16,5% соответственно при гиперергическом, инфекционном и пролиферативном типах течения заболевания. Применение разработанных алгоритмов детализирует тактику ведения пациентов в рамках Протоколов (стандартов) терапии атопического дерматита, оптимизирует общие подходы к лечению дерматоза.

Положения, выносимые на защиту

1. При клинико-анамнестическом исследовании с использованием определения частоты возникновения референтных симптомов и их устойчивых сочетаний у больных АД возможно выделение типов течения заболевания: гиперергического, инфекционного и пролиферативного, частота встречаемости которых в различных возрастных категориях сравнима.

2. Установлено, что тяжесть течения заболевания, определяемая по стандартизованным индексам SCORAD и EASI, возрастает от инфекционного к гиперергическому и пролиферативному.

3. Различия в клинических манифестациях процесса при гиперергическом, инфекционном и пролиферативном типах течения дерматоза сопровождаются особенностями в формировании дермального инфильтрата кожи, разнообразием популяционного и субпопуляционного его состава, представительством В-лимфоцитов, дендритных клеток и гранулоцитов, активностью пролиферации и апоптоза лимфоцитов.

4. Эффективность наружных средств алклометазона дипропионата 0,05%, активированного цинка пиритионата и пимекролимуса 1%, установленная по динамике регресса симптомов заболевания, достоверно отличается при лечении больных АД различных типов течения дерматоза.

5. Обоснованное клинико-лабораторными данными, и реализованное в виде алгоритмов дифференцированная топическая терапия, проведенная в зависимости от типа течения заболевания, возраста пациентов и локализации процесса, способствует повышению общей клинической эффективности лечения больных АД.

Апробация работы

Основные материалы исследования обсуждены и доложены на научно-практической конференции «Косметология и эстетическая медицина», 2004 г. Самара; на научно-практическом обществе дерматовенерологов Самарской области, 2004 г. Самара; на Межрегиональной научно-практической конференции дерматовенерологов «Организационно — экономические и социально — правовые аспекты реформирования дерматовенерологической службы» 21-22 октября 2004 г. Екатеринбург; на IX Всероссийском Съезде дерматовенерологов, 7-10 июня 2005 г. Москва.

Внедрение результатов исследования

По результатам исследования опубликовано и внедрено в практическое здравоохранение Пособие для врачей «Наружное лечение атопического дерматита у детей и взрослых с применением крема и аэрозоля Скин-Кап», утвержденное профильной секцией ученого совета Министерства здравоохрания РФ 21.01.2004. Результаты диссертационного исследования и практические рекомендации по дифференцированной терапии АД внедрены в практику Самарского ОКВД, ОКВД Свердловской и Тюменской областей, используются в лекционном курсе на кафедре дерматовенерологии и других кафедрах Самарского ГМУ; для слушателей циклов профессиональной переподготовки, повышения квалификации, клинической ординатуры, интернатуры по специальности дерматовенерология.

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликовано в печати 9 работ, в том числе 1 пособие для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 16 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 132 источника, в том числе 50 отечественных и 82 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Мирина, Юта Геннадиевна

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинико-анамнестических данных у 157 больных атопическим дерматитом, проведенный с выявлением референтных признаков и их устойчивых сочетаний, позволил определить у 93,6% пациентов старше 5-летнего возраста тип течения заболевания, в том числе гиперергический у 43,3%, инфекционный у 31,8% и пролиферативный у 18,5% больных; при этом в различных возрастных группах в целом сохранялось разделение на типы течения дерматоза и общее соотношение частоты встречаемости типов течения с превалированием у детей от 6 до 15 лет гиперергического (54,1%), у подростков и взрослых - гипе-рергического и инфекционного (44,4% - 40,8% и 39,8% -30,8% соответственно).

2. Тяжесть течения АД, по исчислению стандартизованного индекса SCORAD, при различных типах течения дерматоза достоверно не различалась, тогда как по индексу EASI установлено значимое различие оценок: для проли-феративного типа - 18,9±0,9 баллов; для гиперергического - 12,7±0,9 балла; для инфекционного - 9,7±1,0 баллов, при этом суммарный и локальные составляющие индекса EASI, также достоверно различаются по типам течения и в пределах исчисления у каждого больного. Индекс EASI рационально учитывать при оценке эффективности локальной терапии у больных различных типов течения дерматоза.

3. Клеточный дермальный инфильтрат в коже у больных с атопическим дерматитом характеризовался более высокой удельной плотностью ядер на единицу площади, в 6,4 - 9,3 раза превышающей таковую в коже здоровых и превышением сравнительной длины базальной мембраны в 1,6 - 1,7 раза против таковой в контроле; что при гиперергическом типе течения не сопровождалось изменением планиметрических показателей ядер, при инфекционном сочеталось со снижением площади и периметра ядер, а при пролиферативном типе течения - с увеличением периметра ядра и изрезанности его контура.

4. Установлены иммуноморфологические и функциональные особенности клеточного инфильтрата дермы при различных типах течения дерматоза: у больных с ГТТ присутствовали Т-лимфоциты хелперно/индукторной субпопуляции в сочетании со значительным представительством (15,43±2,2%) В-лимфоцитов и дермальных дендритных клеток (CDla - 8,1±1,1%); в коже больных с ИТТ содержание Т- лимфоцитов было в 1,4 раза меньшим, чем при ГТТ, отмечалось превалирование Т- лимфоцитов супрессорно/цитотоксической субпопуляции и максимальное среди других типов значимое представительство гранулоцитов; инфильтрат в коже у больных с ПТТ характеризовался высокой клеточностью, состоял из активированных Т-лимфоцитов в 20,67±3,0% позитивных к МКА Ki67+, с максимальной из всех типов готовностью к апоп-тозу.

5. У больных с атопическим дерматитом гиперергического, инфекционного, пролиферативного типов течения в различные возрастные периоды установлена приоритетность терапии с применением наружных средств из разных клини-ко-фармакологических групп, что основывалось на анализе динамики изменения суммарных стандартизованных индексов SCORAD и EASI и их составляющих.

6. Использование разработанных дифференцированных алгоритмов топической терапии препаратами различных групп в зависимости от типа течения дерматоза, возраста пациента и локализации манифестаций кожного процесса позволило повысить общую эффективность лечения больных с гиперергиче-ским типом течения заболевания на 25,0%, инфекционным - на 17,2%, пролиферативным - на 16,7% и в целом оптимизировать лечение больных с АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дополнительно к основному диагнозу АД, рационально установление типа течения дерматоза (гиперергический, инфекционный, пролифера-тивный), что имеет прогностический характер.

2. Определение тяжести течения АД необходимо проводить до начала терапии, при исчислении стандартизованных индексов SCORAD и EASI анализировать не только суммарные данные, но и составляющие (площадь поражения, интенсивность объективных и субъективных симптомов, локальные показатели тяжести кожных манифестаций), что будет способствовать обоснованному выбору наружной терапии и дифференцированному ее проведению.

3. Выбор алгоритма топического лечения должен производиться лечащим врачом в зависимости от установленного типа течения АД, возраста пациента и в соответствии с особенностями локализации процесса.

4. Динамический анализ регресса симптомов АД, коэффициента снижения индексов SCORAD и EASI может быть использован для объективизированной оценки эффективности терапии в системе контроля качества проводимого лечения, уровня достижения конечного (или этапного) результата терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мирина, Юта Геннадиевна, 2005 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия/ Г. Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990, - М.гМедицина, 1990. - 384 с.

2. Автандилов Г. Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии/ Г. Г. Автандилов. Москва, 1996. - 231 с.

3. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей/ И. И. Балаболкин, В. Н. Гребенюк. М.: Медицина, 1999. -238 с.

4. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и принципы терапии аллергических заболеваний у детей /И. И. Балаболкин// Педиатрия. 2003. - № 4. - С. 52-57.

5. Барабанов Л.Г. Элоком в лечении острых и хронических дерматозов /Л. Г. Барабанов, В. Г. Панкратов, О. В. Панкратов// VIII Всероссийский съезд дерматовенерологов: Тез. науч. работ М., 2001. - С. 218-219.

6. Воронина В.Р. Роль грибковой и бактериальной флоры кожи в патогенезе атопического дерматита/ В. Р. Воронина, Ю. С. Смолкин, А. А. Чебуркин// Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - № 1. - С. 16-19.

7. Горская Е.И. Лечение псориаза, атопического дерматита и экземы аэрозолем и кремом "Скин-кап"/ Е. И. Горская, Г. Е. Шамина. Сборник научных трудов. -2000. - С. 31-34.

8. Гребенюк В.Н. Прогресс наружной кортикостероидной терапии АД/ В. Н. Гребенюк, И. И. Балаболкин//Педиатрия. 1998. - №5. - С. 88-91.

9. Гришаева Е.В. Эндоваскулярная лазерная терапия больных атопическим дерматитом: Автореф дисс. канд. мед наук Екатеринбург, 2000. -24 е.

10. Денисов ЮМ. Оценка тяжести атопического дерматита у детей по международной системе SCORAD/Ю. М. Денисов, В. А. Мельник//Торсуевские чтения. Сборник научно-практических работ. Вып. 1. Донецк, 1999. - С. 65-67.

11. Емельянов А.В., Монахов К.Н. Топические кортикостероиды в терапии ал-лергодерматозов: значение внегеномного эффекта // Вестник дерматологии и венерологии. -2002. -№3. -С.59-61.

12. Канский А., Подрумак Б, Годич А. Местное применение нефторированных кортикостероидных препаратов у детей/ А. Канский, Б. Подрумак, А. Годич // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001. - № 4. - С. 68-70.

13. Кениксфест Ю.В. Типы течения атопического дерматита у детей (катамне-стическое исследование, клинико-иммунологические особенности): Авто-реф дисс. канд. мед наук Екатеринбург, 2002. -24 с.

14. Кокорина Н.С. Состояние эстроген-андрогенового баланса у больных с различными типами течения АД и его патогенетическая коррекция: Автореф дисс. канд. мед наук Екатеринбург, 2002. -23 с.

15. Короткий Н.Г. Применение стероида адвантана (метилпреднизолона аце-поната) при лечении аллергодерматозов у детей/ Н. Г. Короткий, А. В. Таганов// Вестник дерматологии и венерологии. 2000. - №3. -С.45-48.

16. Атопический дерматит у детей . Принципы наружной терапии : Пособие для педиатра / Сост. Н.Г.Короткий, А.В.Таганов. М., 2001. - 51с. (Аллергические болезни). (Шифр КГМА 618.9 А-926).

17. Кохан М.М. Опыт применил крема Элидел в терапии топического дерматита у детей и взрослых/ М. М. Кохан, Н. В. Кунгуров, Ю. В. Кениксфест// РМЖ. -Т. 12.- №4. -С. 171-174.

18. Кочергин Н. Г. К вопросу о местной кортикостероидной терапии/ Н. Г. Ко-чергин, Т. А. Белоусова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2001.-№2.-С. 28-31.

19. Кочергин Н.Г. Основные аспекты патогенеза, клиники и современной терапии атопического дерматита: Автореферат дисс. докт. мед. наук. Москва, 2001.-30 с.

20. Кочергин Н.Г. Атопический дерматит: современные аспекты патогенеза и терапии/ Н. Г. Кочергин// РМЖ 2004. - Т. 12. - № 18,

21. Кривошеев Б.Н. Сравнительная оценка терапевтической эффективности элокома у больных атопическим дерматитом/ Б. Н. Кривошеев и др.// Вестник дерматологии и венерологии. 2001. - № 2. - С. 48-51.

22. Кулагин В.И. Опыт применения препаратов "Скин-кап" в детской дерматологической практике, научных трудов/ В. И. Кулагин и др. -2000. С. 2728.

23. Кунгуров Н. В. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии/ Н. В. Кунгуров, Н. М. Герасимова, М. М. Кохан. Екатеринбург, 2000. 272 с.

24. Мордовцев В.Н. Ассоциации нейродермита и псориаза с другими заболеваниями/ В. Н. Мордовцев и др// Вестник дерматологии и венерологии.-1993.- Nl.-C.4-9.

25. Пальцев М.А. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи :Атлас/ М. А. Пальцев и др. -М.: Медицина, 2004. 432 с.

26. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей: проблемы диагностики, классификации и клиники/ В. А. Ревякина// Materia Medica. 2000. - № 25.- С. 41-49.

27. Сазонов С.В. Особенности состояния пролиферативных процессов в условиях возрастной инволюции организма. Автореф. Докт. Мед. Наук, Челябинск 1999, -33с.

28. Самсонов В.А. Адвантан в лечении атопического дерматита и экземы/ В. А. Самсонов, JI. Ф. Знаменская, А. О. Ляпон// Вестник дерматологии и венерологии . 1998. - № 4. - С. 48-49.

29. Сергеев Ю. В. Иммунные механизмы патогенеза и обоснование дифференцированных подходов к иммунокорригирующему лечению и профилактике атопического дерматита: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. 1990- 28 с.

30. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: современная диагностика и лечение/ Ю. В. Сергеев, О. Л. Павлов, Д. К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2001. -№4. -С. 28-48

31. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза/ Ю. В. Сергеев, Д. К. Новиков, А. В. Караулов, А. Ю. Сергеев// Иммунопатология, аллергология, инфектология.- 2001. -№ 3,- С. 61-73.

32. Сергеев Ю.В. Дезлоратадин (эриус): Новый высокоэффективный противоаллергический препарат/ Ю. В. Сергеев, Д. К. Новиков, Н. Д. Новикова // Иммунопатология. Аллергология. Иммунология. -2002.- № 2.-С. 61-65.

33. Скрипкин Ю.К. Современные проблемы дерматовенерологии/ Ю. К. Скрипкин, В. А. Самсонов, Г. Д. Селисский, М. А. Гомберг // Вестник дерматологии и венерологии. -1997. -N 6. С. 4-8.

34. Скрипкин Ю.К. Атопический дерматит/ Ю. К. Скрипкин, М. Н. Шеклакова, С. А. Масюкова// Русский медицинский журнал. 1999. - № 14. - С. 643647.

35. Смирнова Г.И. Современные технологии местного лечения атопического дерматита у детей // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2003. -№3. -С. 75-82.

36. Смолкин Ю.С. Атопический дерматит у детей: принципы диагностики и рациональной терапии/ Ю. С. Смолкин, А. А. Чебурыкин // Лечащий врач. -2002. №9.

37. Сорока Н.Ф. Глюкокортикостероидные гормоны в терапевтической практике/ Н. Ф. Сорока. М.: МегаПринт, 2000. - 43 с.

38. Страчунский Л. С. Глюкокортикостероидные препараты/ Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов. Смоленск: Смоленская гос. мед. академия, 1997. — 64 с.

39. Суворова К.Н. Атопический дерматит/ К. Н. Суворова// Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей в 4-х томах. М.: Медицина, 1995.-Т. 1.- С. 547-557.

40. Суворова К.Н. Детская дерматовенерология/ К. Н. Суворова, б. Т. Куклин, М. В. Рукавишникова. Казань, 1996. - 440 с.

41. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии/К. Н. Суворова// Русский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С. 363-367.

42. Торопова Н. П. Экзема и нейродермит у детей (Современные представления о патогенезе, клинике, лечении и профилактике)/ Н. П. Торопова, О. В. Синявская. -Екатеринбург, 1993. -276 с.

43. Торопова Н.П. Результаты применения препарата "Скин-кап" для лечения заболеваний кожи и волосистой части головы у детей с аллергодерматоза-ми/ Н. П. Торопова// Сборник научных трудов. -2000. С. 29-30.

44. Торопова Н.П. Тяжелые (инвалидизирующие) формы атопического дерматита у детей. Методы медико-социальной реабилитации / Н. П. Торопова, О. А. Синявская, А. М. Градинаров// Русск. мед. журнал. -1997. -Том 5. -№ 11.-С. 713-720

45. Торопова Н.П. Опыт применения препарата "Афлодерм" (алклометазона дипропионат) в детской дерматологической практике/ Н. П. Торопова и др. // "Российский журнал кожных и венерических болезней" № 3, 2003

46. Феденко Е. С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии/ Е. С. Феденко // Consilium medicum. 2001. -№ 3 (4). -С. 176184.

47. Шахтмейстер И .Я. Новые возможности в лечении воспалительных и аллергических дерматозов наружными лекарственными средствами глюкокорти-коидной природы/ И. Я. Шахтмейстер, Н. Л. Шимановский// Международный медицинский журнал 1999 - № 3 -С. 59-61.

48. Цветкова Г.М„ Мордовцева В.В„ Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Пато50. морфология болезней кожи. -М.: Медицина, 2003. -496 с.

49. Akdis М. Cytokine network and dysregulated apoptosis in atopic dermatitis/ M. Akdis et al.// Acta Odontol Scand. 2001 Jun. - Vol. 59(3) - P. 178-82.

50. Akdis M. T helper (Th) 2 predominance in atopic diseases is due to preferential apoptosis of circulating memory/effector Thl cells/ M. Akdis et al.// FASEB J. 2003 Jun; 17(9). - P. 1026-35.

51. Aly R. Microbial flora of atopic dermatitis/ R. Aly, H. I. Maibach, H. R. Shi-nefield// Arch. Dermatol. 1977. - Vol. 113(6). - P. 780-782.

52. Asadullah K. Analysis of Cytokine Expression in Dermatology/ K. Asadullah, W. Sterry, H. D. Volk// Arch. Dermatol. 2002. - Vol. 138. - P. 1189-1196.

53. Balkrishnan R. Disease severity and associated family impact in childhood atopic dermatitis/ R. Balkrishnan et al.// Archives of Disease in Childhood. -2003.-Vol. 88.-P. 423-427

54. Berth-Jones J Twice weekly fluticasone propionate added to emollient maintenance treatment to reduce risk of relapse in atopic dermatitis: randomised,double blind, parallel group study. BMJ.-Vol. 326. -P.1367

55. Bieber T. Atopic dermatitis/ T. Bieber, D.Y.M. Leung. New York: Marcel Dekker, 2002.-P. 401-418.

56. Billich A. Pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus // A. Billich et al.// J. Invest. Dermatol. 2002. -Vol. 119. -P. 346

57. Birch K.E. The Immunomodulatory Effects of Regulatory T Cells: Implications for Immune Regulation in the Skin/ К. E. Birch et al.//Br. J. Dermatol. -2005. Vol. 152 (3). - P. 409-417.

58. Boguniewicz M. A randomized, vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children/ M. Boguniewicz et al.// J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 637-44

59. Boguniewicz M. Current management of atopic dermatitis and interruption of the atopic march/ M. Boguniewicz, L. F. Eichenfield, T. Hultsch// J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112(6 Suppl). - P. 140-50.

60. Boguniewicz M. Update on atopic dermatitis: insights into pathogenesis and new treatment paradigms/ M. Boguniewicz// Allergy Asthma Proc. — 2004. -Vol. 25(5). P. 279-82

61. Bos J.D. Atopic dermatitis / J. D. Bos, J. H. Sillevis// JEADV. 1996. - Vol. 7.-P. 101-114.

62. Bos J.D. The millenium criteria for the diagnosis of atopic dermatitis/ J. L. Bos, E. J. Van Leent, J. H. Sillevis, Smitt/ZExp. Dermatol. 1998. - Vol. - 7. - P. 132-138.

63. Breuer K. Influence of pimecrolimus cream 1% on different morphological signs of eczema in infants with atopic dermatitis/ K. Breuer, M. Braeutigam,

64. А. Карр, Т. Werfel// Dermatology. 2004. - Vol. 209(4). - P. 314-320.

65. DeHoratius D.M. Glucocorticoids in the treatment of bullous diseases/ D. M. DeHoratius, B. R. Sperber, V. P. Werth// Dermatologic Therapy. 2002. - Vol. 15.-Issue4.- P. 298.

66. Dinning A.J. Pyrithione biocides as inhibitors of bacterial ATP synthesis/ A. J. Dinning et al.// J. Appl. Microbiol. 1998.-Vol. 85(1).-P. 141-146.

67. Eichenfield L. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents/ L. Eichenfield et al.// J. Am. Acad. Dermatol. 2002 Apr. - Vol. 46(4).- P. 495-504.

68. Ellis C. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II) Clinical update and current treatment strategies/ C. Ellis, T. Luger // Br. J. Dermatol. -2003. -Vol.148. -P. 3-10.

69. Emerson R. M. Severity distribution of atopic dermatitis in the community and its relationship to secondary referral/ R. M. Emerson, H. S. Williams, B. R. Allen // Br. J. Dermatol. -1998. -Vol. 139(1). -P. 73-76.

70. Ermolayeva E. Mechanism of pyrithione-induced membrane depolarization in Neurospora crassa/ E. Ermolayeva, D. Sanders// Appl. Environ. Microbiol. -1995. Vol. 61 (9). - P. 3385-3390.

71. European Task Force on Atopic dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index (consensus report of the European Task Force on atopic dermatitis)// Dermatology. 1993. - Vol. 186 - P. 23-31.

72. Gombert M. CCL1-CCR8 interactions: an axis mediating the recruitment of Tcells and Langerhans-type dendritic cells to sites of atopic skin inflammation/ M. Gombert et al.// J. Immunol. 2005 Apr 15. - Vol. 174(8). - P. 50825091.

73. Grassberger M. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology/ M. Grassberger et al. // Br. J. Dermatol. 1999. -Vol. 141. -P. 264-273.

74. Grewe M. A role for Thl and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis/ M. Grewe, C. A. Bruijnzeel-Koomen, E. Schopf, T. Thepen, A. G. Langeveld-Wildschut, T. Ruzicka, J. Krutmann// Immunol. Today. 1998 Aug. -Vol. 19(8). - P. 359-361

75. Habif T. P. Clinical dermatology: A color Guide to diagnosis and Therapy: 3rd edition/ T. P. Habif. Hanover, New Hampshire: Mosby, 1994.

76. Hamid Q. A. Peripheral inflammation is more important than central inflammation/ Q. A. Hamid// Respir. Med. 1997 Nov. - Vol. 91, Suppl. A. - P. 1112.

77. Hanifin J. M. Diagnostic features of atopic dermatitis/ J. M. Hanifin, G. Rajka // Acta Dermatol. Venereol. 1980. - Vol. 92. -P. 44.

78. Hanifin J. M. Biochemical and immunologic mechanisms in atopic dermatitis: new targets for emerging therapies/ J. M. Hanifin, S. Chan // J. Am. Acad. Dermatol. 1999. - Vol. 41(1). - P. 72-77

79. Hanifin J. M. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis/ J. M. Hanifin, M. Thurston, M. Omoto et al.// EASI Evaluator Group. Exp. Dermatol. 2001. - Vol. 10(1). - P. 11-18.

80. Herz, U. R. Role of T cells in atopic dermatitis: new aspects on the dynamics of cytokine production and the contribution of bacterial superantigens/ U. R. Herz, H. Bunikowski, Renz.// Int. Arch. Allergy Immunol. 1998. - Vol. 115.-P. 179

81. Но V. С. R.Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants/ V. С. Ho, A. Gupta , R. Kaufmann, G. J. Todd et al.// Pediatr. 2003 Feb. Vol. 142(2). - P. 155-162.

82. Hoetzenecker W. Pimecrolimus leads to an apoptosis-induced depletion of T cells but not Langerhans cells in patients with atopic dermatitis/ W. Hoetzenecker et al.// J. Allergy Clin. Immunol. 2005 Jun. - Vol. 115(6). - P. 1276-1283.

83. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): Clinical update and current treatment strategies // Br. J. Dermatol. -2003. -Vol.148.-P. 3-10.

84. Kansky A. Godic Nonfluorinated corticosteroid topical preparations in children/ A. Kansky, B. Podrumac// Acta Dermatovenerologica . 2000. - Vol. 9. - N 2.

85. Kapp A. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug / A. Kapp et al.// J. Allergy Clin. Immunol. 2002. -Vol. 110. -P, 277-284.

86. Kawaguchi H. Malassezia and atopic dermatitis/ H. Kawaguchi, K. Akiyama// Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2003. - Vol. 44(2). - P. 65-69.

87. Kiehl P. Tissue eosinophilia in acute and chronic atopic dermatitis: a morphometric approach using quantitative image analysis of immunostaining/ P. Kiehl, K. Falkenberg, M. Vogelbruch, A. Kapp// Br. J. Dermatol. 2001. -Vol. 145(5). - P. 720-729.

88. Leicht S. Atopic dermatitis: how to incorporate advances in management/ S. Leicht, M. Hanggi// Postgrad Med. 2001. - Vol. 109(6). - P. 119-127

89. Leung, D. Y. M. Characterization of the mononuclear cell infiltrate in atopic dermatitis using monoclonal antibodies/ D. Y. M. Leung, A. K. Bhan, E. E. Schneeberger, R. S. Geha //J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol. 71.1. P. 47.

90. Leung D.Y.M. Atopic dermatitis: new insight and opportunities for therapeutic intervention/ D. Y. M. Leung// J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. -P. 860-876.

91. Leung D.Y.M. Atopic dermatitis/ D. Y. M. Leung, T. Bierber// Lancet. -2003.-Vol. 361.-P. 151-160

92. Leung D.Y.M. New insights into atopic dermatitis/ D. Y. M. Leung,

93. Mark Boguniewicz,1 Michael D. Howell,1 Ichiro Nomura,1 A. Hamid Qutayba //J. Clin. Invest. 2004 March 1. - Vol. 113 (5). - P. 651-657

94. Lever R. Infection in atopic dermatitis/ R. Lever// Dermatol. Ther/ 1996. -Nl.-P. 32-37.

95. Lewis-Jones M.S. The Infants' Dermatitis Quality of Life Index/ M. S. Lewis-Jones, A. Y. Finlay, P. J. Dykes // Br. J. Dermatol. 2001. -Vol. 144. -P. 104-110.

96. Lugovic L, Lipozenocic J, Jakic-Razumovic J.Atopic dermatitis: immunophe-notyping of inflammatory cells in skin lesions/ L. Lugovic// Int. J. Dermatol. 2001 Aug. - Vol. 40(8). - P. 489-494.

97. Meingassner J.G. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology/ J. G. Meingassner et al. // Br. J. Dermatol. 1997. -Vol. 137. -P. 568-576.

98. Meurer M. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: A six-month study/ M. Meurer et al. // Dermatology. -2002. -Vol. 205. -P. 271-277.

99. Novak, N. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis/ N. Novak, N. Bieber, D.Y.M. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. -2003. -Vol.112. -P. 128139.

100. Queille-Roussel C. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for four weeks: a randomized, double-blind controlled study/ C. Queille-Roussel et al. // Br. J.

101. Dermatol. 2001. -Vol. 144. -P. 507-513.

102. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease/ S. Romagnani// J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - P. 399-408

103. Roos Т. C. Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis/ Т. C. Roos, S. Geuer, S. Roos, H. Brost// Drugs. 2004. - Vol. 64(23). - P. 26392666.

104. Rowlands C.G. Histopatology of psoriasis treated with zinc pyrithione/ C. G. Rowlands, F. M. Danby//Am. J. Dermatopathol. 2000. - Vol. 22. - P. 272276.

105. Sator P.G. Comparison of epidermal hydration and skin surface lipids in healthy individuals and in patients with atopic dermatitis/ P.G. Sator, J.B. Schmidt, H. Honigsmann// J. Am. Acad. Dermatol. -2003. -Vol.48. —P. 352358.

106. Schultz-Larsen F. Epidemiology of atopic dermatitis/ F. Schultz-Larsen, J. M. Hanifin// Immunol. Allergy Clin. North Am. -2002. -Vol. 22. -P. 1-24.

107. Schon M.P., Ludwig R.J. Lymphocyte trafficking to inflamed skin molecular mechanisms and implications for therapeutic target molecules// Ann. Derm. -2005.- Vol. 9. - No. 2, - P. 225-243

108. Sharma S. D. Efficacy and safety of alclometasone dipropionate 0.05% cream/ointment in 238 patients with steroid-responsive dermatoses/ S. D. Sharma// Indian J. Dermatol. 1988 Oct. - Vol. 33(4). - P. 56-60

109. Sidbury R. What's new in pediatric dermatology: update for the pediatrician/ R. Sidbury// Curr. Opin. Pediatr. 2004 Aug. - Vol. 16(4). - P. 410-414.

110. Simon D. Inflammatory cell numbers and cytokine expression in atopic dermatitis after topical pimecrolimus treatment/ D. Simon, E. Vassina, S.Yousefi, L. R. Braathen, H. U. Simon //Allergy. 2005 Jul. - Vol. 60(7). - P. 944-951.

111. Spergel, J.M., Paller, A.S. Atopic dermatitis and the atopic march // J. Allergy

112. Clin. Immunol. -2003. -Vol.112. -P.128-139.

113. Stuetz A. Pimecrolimus does not affect Langerhans' cells in murine epidermis, in contract to corticosteroids/ A. Stuetz et al. // J. Invest. Dermatol. -2002.-Vol.119. P. 347

114. Sugiura K. Immunological cell situation in the skin of atopic model mice/ K. Sugiura et al.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2004 Mar. - Vol. 18(2). -P. 148-52.

115. Thestrup-Pedersen K. Atopic dermatitis/ K. Thestrup-Pedersen// Ugeskr Lae-ger. 1997 Oct. - 13. - Vol. 159(42). - P. 61-95

116. Tofte S. J. Current management and therapy of atopic dermatitis/S. J. Tofte, J. M. Hanifm// J. American Acad. Dermatol. -2001. -Vol. 44 (1). -P. 13-16.

117. Williams H. C. Wordwide variations in the prevalence of symptoms of atopic eczema in the international study in asthma and allergies in chilhood/ H. C. Williams, C. Robertson, A. Stewart // J. Allergy Clin. Immun. 1999. - Vol. 103.-P. 125-138.

118. Thomas K.S., S Armstrong A Avery A Li Wan Po С O'Neill S Young H

119. Winiski A. Inhibitory activity of pimecrolimus and tacrolimus on induced cytokine mRNA and protein expression in a human T cell line (Jurkat) measured via RT PCR and ELISA/ A. Winiski et al. // J. Invest. Dermatol. 2002. -Vol.119.-P. 347

120. Wollenberg A. Topical tacrolimus (FK506) leads to profound phenotypic andfunctional alterations of epidermal antigen-presenting dendritic cells in atopic dermatitis/ A. Wollenberg et al.// J. Allergy Clin. Immunol. 2001. -Vol. 107.-P. 519-25.

121. Zachary, С. B. 1985. In situ quantification of T-lymphocyte subsets and Langerhans cells in the inflammatory infiltrate of atopic eczema/ С. B. Zachary, M. H. Allen, D. M. MacDonald // Br. J. Dermatol. 1985. - Vol. 112. - P. 149-153.

122. Wahn U. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children/ U. Wahn et al. // Pediatrics.- 2002. -Vol. 110.-P. 158-159.

123. Werner Y, Lindberg M. The water-binding capacity of stratum corneum in non-eczematous skin of atopic eczema//Acta Derm. Venereol. -1982. —Vol.6. — P.334-337.

124. Wurthrich B. Epidemiology and natural history of atopic dermatitis// Allergy Clin. Immunol. Int. -1996. -Vol.8. -P.77-82.