Клинико-морфологические особенности больных раком молочной железы с врожденной мутацией в гене СНЕК2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Воскресенский, Дмитрий Анатольевич

• Воскресенский, Дмитрий Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воскресенский, Дмитрий Анатольевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности больных раком молочной железы с врожденной мутацией в гене СНЕК2»

Изучение наследственных форм злокачественных опухолей проводится в течение нескольких последних десятилетий. Однако большой прорыв в этих исследованиях произошел в 1990 году, когда впервые технологии молекулярной генетики позволили выявить ген с высокой пенетрантностью BRCA1, мутации в котором повышают индивидуальный риск рака молочной железы (РМЖ) более чем в 100 раз (Hall J.M., 1990; Miki Y., 1994; Pejovic Т., 1995). В последующие годы были идентифицированы и другие гены г ответственные за наследственную предрасположенность к опухолям молочной железы: BRCA2 еще один ген с высокой пенетрантностью, а также гены со средней (СНЕК2, NBS1) и низкой пенетрантностью (PTEN, Р53, ATM) (Копнин Б.П., 2000; Weischer М. et al. 2008; Turnbull С. et al., 2008; Garcia M.J. et al., 2008).

Накопленные знания об особенностях наследственных форм рака молочной железы, вызванных мутациями в генах BRCA1, BRCA2 свидетельствуют он необходимости создания особых условий скрининга и раннего выявления опухоли, а также обосновывают проведения профилактических хирургических вмешательств на молочных железах и яичниках у женщин с врожденными дефектами в этих генах (Семиглазов В.Ф., 2006; Бит-Сава Е.М., 2005; Perez Segura P. et al., 2008; Scheufler O. et al., 2008; Tan D.S., 2008).

В недалеком будущем, вероятно, появятся и консервативные методы профилактики и лечения, учитывающие молекулярно-генетические особенности наследственных форм опухолей. В настоящее время за рубежом изучается потенциальная возможность консервативной терапии и профилактики наследственного рака молочной железы с использованием ингибиторов «PARP-1» (poly (ADP-ribose) polymerase), ядерного фермента, который в норме участвует в репарации разрывов одной цепи клеточной ДНК.

Опухолевые клетки с дефектом гена BRCA1, который играет важную роль в системе репарации разрывов двух цепей ДНК, являются сильно зависимыми от эффективной работы фермента PARP-1 и чувствительными к его ингибиторам. Воздействие данных веществ на опухолевую клетку с дефектом системы репарации ДНК приводит к апоптозу. Опубликованные данные свидетельствуют, что ингибиторы PARP-1 могут повышать чувствительность опухоли к лучевой и химиотерапии. (Tan D.S. et al., 2008; Drew Y. et al., 2008; Lord С J. et al., 2008; Rubinstein W.S., 2008).

Несмотря на высокую клиническую значимость, в практической деятельности онкологов в Российской Федерации уделяется недостаточное внимание выявлению групп женщин с генетически обусловленным фатальным риском опухолей молочной железы и яичников. Медико-генетическое консультирование и ДНК-тестирование этой группы пациенток налажено только лишь в крупных онкологических центрах Санкт-Петербурга и Москвы.

Однако даже здесь не существует системы стандартов ранней диагностики, профилактики и лечения наследственно детерминированных опухолей.

Прогресс в изучении механизмов возникновения наследственных форм рака молочной железы обусловленных дефектами в генах с высокой пенетрантностью (BRCA1, BRCA2), так и в генах со средней (СНЕК2, NBS1) и низкой пенетрантностью (PTEN, Р53, ATM), в недалеком будущем может привести к созданию эффективных средств профилактики и лечения данных форм онкологической патологии, а также оказать содействие в понимании механизмов возникновения спорадических опухолей молочной железы.

Цель исследования

Усовершенствовать и внедрить в рутинную клиническую практику методы, позволяющие идентифицировать наследственные формы РМЖ.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические и морфологические признаки у больных РМЖ с врожденной мутацией в гене СНЕК2.

2. Оценить значимость диагностики мутаций в гене СНЕК2 для оценки риска развития рака молочной железы и особенностей клинического течения заболевания.

3. Изучить распространенность мутации СНЕК2 у больных с косвенными признаками наследственного РМЖ.

Научная новизна

Определена распространенность мутации СНЕК2 llOOdelC среди больных унилатеральным и билатеральным РМЖ в Северо-Западном регионе Российской Федерации, выявлена распространенность терминальных мутаций СНЕК2 llOOdelC и BRCA1 5382insC у больных с косвенными признаками наследственного РМЖ.

Изучены косвенные клинические признаки наследственного РМЖ, а также проведена оценка значения сочетания этих признаков для диагностики наследственных форм РМЖ.

Практическая значимость

Усовершенствованы критерии отбора больных РМЖ по косвенным клиническим признакам для медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования.

Усовершенствован алгоритм диагностики наследственных форм РМЖ с использованием ДНК-тестирования на «горячие мутации» в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBS1.

Выработаны практические рекомендации по диспансерному наблюдению и раннему выявлению опухолей у носительниц мутаций в генах BRCA1, СНЕК2.

Положения, выносимые на защиту

1. Мутации каких генов определяют наследственные формы РМЖ?

2. Связь между мутациями генов СНЕК2, BRCA1 и билатеральным РМЖ.

3. Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов у больных РМЖ с мутацией в гене СНЕК2, BRCA1.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий» и в Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Научная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, включает 16 таблиц и 24 рисунка. Список литературы состоит из 108 источников российских и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Воскресенский, Дмитрий Анатольевич

ВЫВОДЫ:

1. Наследственные формы РМЖ в Северо-Западном регионе Российской Федерации определяются не только мутациями в высокопенетрантных генах, таких как BRCA1, но также и мутациями в генах со средней пенетрантностью, такими как СНЕК2.

2. В Северо-Западном регионе Российской Федерации врожденная мутация СНЕК2 1 lOOdelC выявлена у 2,1% больных унилатеральным РМЖ и у 5,2% больных билатеральным РМЖ. (р<0,01).

3. Усовершенствованы критерии отбора больных РМЖ для медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования с целью выявления наследственных форм РМЖ: а) наличие случаев рака яичников и / или РМЖ у кровных родственников больной (1 -2 степень родства); б) билатеральный рак молочной железы (синхронный или метахронный); в) первично-множественные опухоли у заболевшей (сочетание РМЖ и рака яичников); г) возраст установления диагноза РМЖ до 50 лет; д) наличие опухоли с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2-neu (трижды-негативные опухоли).

4. Наследственные формы РМЖ диагностированы с помощью ДНК-тестирования у 10,8% больных РМЖ имеющих косвенные клинические признаки наследственной предрасположенности к опухолям.

5. Средний возраст установления диагноза РМЖ у носителей врожденной мутации в гене BRCA1 составляет 44 года, что на 9 лет раньше, чем у женщин без мутации (р=0,05).

6. 71% больных РМЖ с врожденной мутацией в гене BRCA1, находились в репродуктивном возрасте, против 30% пациенток из контрольной группы (р<0,01). В группе носителей терминальной мутации в гене СНЕК2 имеется тенденция к более частому возникновению РМЖ в репродуктивном возрасте 53%, против 30% в контрольной группе (р>0,05).

7. У 80% больных с врожденной мутацией в гене BRCA1 выявляются опухоли с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2-neu. Наследственные опухоли молочной железы, ассоциированные с мутацией в гене СНЕК2, по уровню экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2-neu достоверно не отличаются от спорадических опухолей молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным РМЖ с косвенными клиническими признаками наследственного заболевания показано медико-генетическое консультирование и ДНК-тестирование на горячие мутации BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, СНЕК2 1100 delC. При отрицательном результате и наличии трех и более клинических признаков наследственного РМЖ показано тестирование на дополнительный набор мутаций: BRCA1 185 del AG, BRCA1 C61G, BRCA2 6174delT, NBS1 657del5, CHEK2 IVS2+1G>A. При отрицательном результате и наличии трех и более клинических признаков наследственного РМЖ целесообразно выполнение полного секвенирования гена BRCA1.

2. ДНК-тестирование целесообразно проводить и кровным родственникам больных наследственным РМЖ.

3. Здоровым женщинам - носителям мутаций в генах BRCA1, СНЕК2, BRCA2, NBS1 целесообразно рекомендовать комплекс скрипинговых мероприятий направленных на раннее выявление опухолей молочных желез, а также опухолей яичников (для носителей мутаций в гене BRCA1), включающих помимо стандартных методов: маммографии и УЗИ, также и магнитно-резонансную томографию (МРТ).

4. При диспансерном наблюдении за больными наследственными формами РМЖ целесообразно учитывать повышенную вероятность развития опухоли в противоположной молочной железе, а у носителей мутаций в гене BRCA1 и высокую частоту первично-множественных заболеваний (сочетание РМЖ и рака яичников).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воскресенский, Дмитрий Анатольевич, 2009 год

1. Бит-Сава Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы. Дис. канд. мед. наук. СПб., 2005. - 105 с.

2. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2007.-212 с.

3. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза.// Биохимия.-2000.- Т.65.-С. 5-33.

4. Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионова К.П. Рак молочной железы.- М., 2005.- 480 с.

5. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы. // Современная онкология.-Т.б, №2,- 2004.- с.44^17.

6. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы.-МИА.- 2008.-288с.

7. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб, 2006.-352 с.

8. Allinen М., Huusko P., Mantyniemi S. et al. Mutation analysis of the CHK2 gene in families with hereditary breast cancer. // Br. J. Cancer. 2001. - Vol. 85.-P. 209-212.

9. BeIlosillo В., Tusquets I., Longaron R. et al. Absence of CHEK2 mutations in Spanish families with hereditary breast cancer. // Cancer Genet. Cytogenet. 2005. - Vol. 161. - P. 93-95.

10. Bernstein J.L., Teraoka S.N., John E.M., et al. The CHEK2 1 lOOdelC allelic variant and risk of breast cancer: screening results from the Breast Cancer Family Registry. Cancer Epidemiol.// Biomarkers Prev.- 2006. Vol. 15. -P. 348-352.

11. Bogdanova N., Enssen-Dubrowinskaja N., Feshchenko S. et al. Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer. // Int. J. Cancer. -2005. Vol. 116. - P. 263-266.

12. Brinkman H., Barwell J., Rose S. et al. Evidence against a major genetic basis for combined breast and colorectal cancer susceptibility. // Clin. Genet.- 2006. Vol. 70. - P. 526-529.

13. Broeks A., de Witte, L., Nooijen A. et al. Excess risk for contralateral breast cancer in CHEK2 1 lOOdelC germline mutation carriers.// Breast Cancer Res. Treat. 2004. - Vol. 83. - P. 91-93.

14. Byrnes G.B., Southey M.C., Hopper J.L. Are the so-called low penetrance breast cancer genes, ATM, BRIP1, PALB2 and CHEK2, high risk for women with strong family histories? // Breast Cancer Res. 2008. - Vol. 10.- P. 208-211.

15. Byrski Т., Gronwald J., Huzarski T. et al. Polish Hereditary Breast Cancer Consortium. Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers. // Breast Cancer Res. Treat. 2008. - Vol. 108. P. 289-296.

16. Caligo M.A., Agata S., Aceto G. et al. The CHEK2 llOOdelC mutation plays an irrelevant role in breast cancer predisposition in Italy. // Hum. Mutat.- 2004,- Vol. 24.- P. 100-101.

17. Campeau P.M., Foulkes W.D., Tischkowitz M.D. Hereditary breast cancer: new genetic developments, new therapeutic avenues. 11 Hum. Genet. 2008. -Vol. 124. - P. 31-42.

18. CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium. CHEK2 11 OOdelC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and 9,065 controls from 10 studies. // Am. J. Hum. Genet.-2004,- Vol. 74,-P. 1175-1182.

19. Chen W., Yurong S., Liansheng N. Breast cancer low-penetrance allele llOOdelC in the CHEK2 gene: Not present in the Chinese familial breast cancer population. // Adv. Ther. 2008. - Vol. 25. - P. 496-501.

20. Chen Y., Chen C., Riley D. et al. Aberrant subcellular localization of BRCA 1 in breast cancer.// Science.- 1995.- Vol. 270.- P.789-791.

21. Coene E., Van Oostveldt P., Willems K. et al. BRCA1 is localized in cytoplasmic tube-like invaginations in the nucleus. // Nat. Genet.- 1997.-Vol. 16, N2.- P. 122-124.

22. Cohen S.M., Elhvein L.B. Cell proliferation in carcinogenesis.// Science.-1990.-Vol.249.-P. 1007-1011.

23. Couch F.J., Farid L.M., DeShano M.L. et al. BRCA2 germ-line mutations in male breast cancer cases and breast cancer families. // Nat. Genet.- 1996.-Vol. 13, N 1.- P. 123-125.

24. Cybulski C., Gorski В., Huzarski T. et al. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene. // Am. J. Hum. Genet.- 2004. Vol. 75. - P. 1131-1135.

25. Cybulski C., Gorski В., Huzarski T. et al. CHEK2-positive breast cancers in young Polish women. // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12. - P. 4832-4835.

26. Cybulski C., Masojc В., Oszutowska D. et al. Constitutional CHEK2 mutations are associated with a decreased risk of lung and laryngeal cancers. // Carcinogenesis. 2008 . -Vol. 29. - P. 762-765.

27. Debniak Т., Gorski В., Cybulski C. et al. Rarity of germline llOOdelC mutation in CHK2 in patients with malignant melanoma of the skin. // Melanoma Res. 2004. - Vol. 14. P. 121-124.

28. DeBock G.H., Mourits M.J., Schutte M. et al. Association between the CHEK2* 1 lOOdelC germ line mutation and estrogen receptor status. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - Vol. 16. - P. 552-555.

29. DeBock G.H., Schutte M., Krol-Warmerdam E.M. et al. Tumour characteristics and prognosis of breast cancer patients carrying the germline CHEK2 1 lOOdelC variant. //J. Med. Genet. 2004. - Vol. 41. - P. 731-735.

30. Dent R., Warner E. Screening for hereditary breast cancer. // Semin. Oncol. -2007. Vol. 5. - P. 392-400

31. Difilippanlonio S., Nussenzweig A. The NBS1-ATM Connection Revisited. // Cell Cycle.- 2007.- Vol. 6, N 19

32. Djureinovic Т., Lindblom A., Dalen J. et. al. The CHEK2 1 lOOdelC variant in Swedish colorectal cancer. // Anticancer Res. 2006. - Vol. 26. - P. 48854888.

33. Dong X., Wang L., Taniguchi K., et al. Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk. // Am. J. Hum.Genet.- 2003.- Vol. 72.- P. 270-280.

34. Drew Y., Calvert H. The potential of PARP inhibitors in genetic breast and ovarian cancers. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. - Vol. 1138. - P. 136-145.

35. Dufault M.R., Betz В., Wappenschmidt B. et al. Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer. // Int. J. Cancer.- 2004 .- Vol. 110.-P. 320-325.

36. Falck J., Mai I and N., Syljuasen R.G.,et al. The ATM-Chk2-Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesis.// Nature.2001.-Vol 410.- P. 842-847

37. Fan S., Wang J.A., Yuan R., et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells. // Science. 1999.- Vol. 284.- P. 1354-1356.

38. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T., et al. Breast Cancer Linkage Consortium. Risks of cancer in BRCAl-mutation carriers. // Lancet. 1994. - Vol. 343.- P. 692-695.

39. Friedrichsen D.M., Malone K.E., Doody D.R. et al. Frequency of CHEK2 mutations in a population based, case-control study of breast cancer in young women. // Breast Cancer Res. 2004. - Vol. 6. - P. 629-635.

40. Friedrichsen D.M., Malone K.E., Doody D.R. et al. Frequency of CHEK2 mutations in a population based, case-control study of breast cancer in young women. // Breast Cancer Res.- 2004.- Vol. 6. P. 629-635.

41. Futreal PA., Liu Q., Shattuck-Eidens D. et al. BRCA1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas. // Science.-1994.- Vol. 266, N 5182.- P. 120122.

42. Garcia M.J., Benitez J. The Fanconi anaemia/BRCA pathway and cancer susceptibility. Searching for new therapeutic targets. // Clin. Transl. Oncol. -2008.-Vol. 10.-P. 78-84.

43. Gorski В., Cybulski C., Huzarski Т., et al. Breast cancer predisposing alleles in Poland. // Breast Cancer Res. Treat.- Vol. 92. P. 19-24.

44. Grabowska E., Nej K., Castaneda J. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene. // Am. J. Hum. Genet. 2004. -Vol. 75. - P. 1131-1135.

45. Hall J.M., Lee M.K., Newman В., Morrow J.E., Anderson L.A., Huey В., King M.C. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21.// Science.- 1990.- Vol.250.-P. 1684-1689.

46. Ingvarsson S., Sigbjornsdottir B.I., Huiping C. et al. Mutation analysis of the CHK2 gene in breast carcinoma and other cancers. // Breast Cancer Res.2002. Vol. 4. - P. 4-9.

47. Jekimovs C.R., Chen X., Arnold J., et al. Low frequency of CHEK2 llOOdelC allele in Australian multiple-case breast cancer families: functional analysis in heterozygous individuals. // Br. J. Cancer.- 2005.-Vol. 92.- P. 784-790.

48. Kaas R., Muller S.H., Hart A.A. et al. Stage of breast cancers found during the surveillance of women with a familial or hereditary risk. // Eur. J. Surg. Oncol. 2008. - Vol. 34. - P. 501-507

49. Kilpivaara О. CHEK2 in breast and colorectal cancer. Academic dissertation.-Helsinki.- 2007.- P. 69.

50. Kilpivaara O., Bartkova J., Eerola H. et al. Correlation of CHEK2 protein expression and llOOdelC mutation status with tumor characteristics among unselected breast cancer patients. // Int. J. Cancer. 2005. - Vol. 113. - P. 575-580.

51. Kim S., Mohapatra G., Haber D.A. In vitro phosphorylation of BRCA2 by the checkpoint kinase CHEK2. // Br. J. Cancer. 2008. -Vol. 99. - P. 13021306.

52. Koppert L.B., Schutte M., Abbou M. et al. The CHEK2 1 lOOdelC mutation has no major contribution in oesophageal carcinogenesis. // Br. J. Cancer. -2004.-Vol. 90.-P. 888-891.

53. Kriege M, Brekelmans C.T., Peterse H. et al. Tumor characteristics and detection method in the MRISC screening program for the early detection of hereditary breast cancer. // Breast Cancer Res. Treat. 2007. - Vol. 102. - P. 357-363.

54. Llort G, Peris M, Blanco I. Hereditary breast and ovarian cancer: primary and secondary prevention for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. // Med. Clin. (Bare.). 2007. - Vol. 128. - P. 468-476.

55. Lord C.J., Ashworth A. Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors. // Curr. Opin. Pharmacol. 2008. - Vol. 8. - P. 363 - 369.

56. Marsh A., Healey S., Lewis A. Mutation analysis of five candidate genes in familial breast cancer. // Breast Cancer Res. Treat.- 2007.- Vol. 105 N3.- P. 377-389.

57. Martinez-Bouzas C., Beristain E., Guerra I. et al. CHEK2 1 lOOdeIC is present in familial breast cancer cases of the Basque Country. // Breast Cancer Res. Treat. Vol. 103.- P. 111 -113.

58. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A'., Klijn J., et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2 1 lOOdeIC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. // Nat. Genet. 2002. - Vol. 31. - P. 55-59.

59. Meijers-Heijboer H., Wijnen J., Vasen H., etal. The CHEK2 1 lOOdeIC mutation identifies families with a hereditary breast and colorectal cancer phenotype. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72. - P. 1308-1314.

60. Mellemkjaer L., Dahl C., Olsen J.H. et al. Risk for contralateral breast cancer among carriers of the CHEK2 1 lOOdeIC mutation in the WECARE Study. // Br. J. Cancer. 2008. - Vol. 98. - P. 728-733.

61. Меуег A., Dork Т., Sohn C. et al. Breast cancer in patients carrying a germ-line CHEK2 mutation: Outcome after breast conserving surgery and adjuvant radiotherapy. // Radiother. Oncol. 2007. - Vol. 82. - P. 349-353.

62. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. // Science. 1994. -Vol.266.-P.66-71.

63. Mullenbach R., Lagoda P.J., Welter C. An efficient salt-chloroform extraction of DNA from blood and tissues. // Trends Genet. 1989. - Vol. 5. -P. 391-403.

64. Narod S.A. Genetics of breast and ovarian cancer.// Br. Med. Bull.- 1994.-Vol.50.- P. 656-676.

65. Pejovic T. Genetic changes in ovarian cancer // Ann. Med. 1995. Vol. 27. P. 73-78.

66. Perez Segura P., Jimenez P., Olivera H. et al. Risk-reduction surgery in BRCA mutation carriers in a Spanish population: adherence and results. // Clin. Transl. Oncol. 2008. - Vol. 10. - P. 660-664.

67. Perou C.M., Sorlie Т., Elsen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumours.// Nature.-2000.-Vol.406-P.747-752.

68. Phillips K. A. Current perspectives on BRCA1- and BRCA2-associated breast cancers. // Int. J. Med. 2001.- Vol. 31.- P. 349-356.

69. Roznowski К., Januszkiewicz-Lewandowska D., Mosor M. 1171V germline mutation in the NBS1 gene significantly increases risk of breast cancer. // Breast Cancer Res. Treat.- 2007.- Sep. 26.

70. Rubinstein W.S. Hereditary breast cancer: pathobiology, clinical translation, and potential for targeted cancer therapeutics. // Fam. Cancer. 2008. - Vol. 7. - P. 83-89.

71. Scheufler O., Fritschen U. Prophylactic mastectomy in women at high risk for breast cancer: indications and options. // Handchir. Mikrochir. Plast. Chir. 2008. - Vol. 40. - P. 239-247.

72. Schmidt M.K., Tollenaar R.A., de Kemp S.R., Broeks A., et al. Breast cancer survival and tumor characteristics in premenopausal women carrying the CIIEK2 llOOdelC germline mutation.// J. Clin. 0ncol.-2007.- Vol. 25.-P. 64-69.

73. Seppala E.H., Ikonen Т., Mononen N. et al. CHEK2 variants associate with hereditary prostate cancer. // Br. J. Cancer. 2003. - Vol. 89. - P. 1966-1970.

74. Shaag A., Walsh Т., Renbaum P. et al. Functional and genomic approaches reveal an ancient CHEK2 allele associated with breast cancer in the Ashkenazi Jewish population. // Hum. Mol. Genet. 2005 . - Vol 14. - P. 555-563.

75. Smith K.L., Isaacs C. Management of women at increased risk for hereditary breast cancer. // Breast Dis. 2007. - Vol. 27. - P. 51-67

76. Sodha N., Bullock S., Taylor R., et al. CHEK2 variants in susceptibility to breast cancer and evidence of retention of the wild type allele in tumours. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol. 87. - P. 1445-1448.

77. Spillman MA., Bowcock A.M. BRCA1 and BRCA2 mRNA levels are coordinately elevated in human breast cancer cells in response to estrogen. // Oncogene.- 1996.-Vol. 13.- P.1639-1645.

78. Syrjakoski K., Kuukasjarvi Т., Waltering K. et al. BRCA2 mutations in 154 finnish male breast cancer patients. // Neoplasia.- 2004. Vol. 6. - P. 541545.

79. Szabo С.I., King M.C. Inherited breast and ovarian cancer.// Hum. Mol. Genet.-1995.- Vol.4. P.1811-1817.

80. Tan D.S., Marchio C., Reis-Filho J.S. Hereditary breast cancer: from molecular pathology to tailored therapies. // J. Clin. Pathol. 2008. - Vol. 61.-P. 1073-1082.

81. Tavtigian S.V., Simard J., Rommens J. et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. // Nat. Genet.- 1996.- Vol. 12, N3.- P. 333-337.

82. Thompson D., Seal S., Schutte M., et al. A multicenter study of cancer incidence in CHEK2 1 lOOdelC mutation carriers. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15. - P. 2542-2545.

83. Tischkowitz M.D., Yilmaz A., Chen L.Q. et al. Identification and characterization of novel SNPs in CHEK2 in Ashkenazi Jewish men with prostate cancer. // Cancer Lett. 2008. - Vol. 270. - P. 173-180.

84. Turnbull C., Rahman N. Genetic predisposition to breast cancer: past, present, and future. // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2008. -Vol. 9 . -P. 321-345

85. Vahteristo P., Bartkova J., Eerola H. CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer.// Am. J. Hum. Genet. 2002.-Vol. 71.-P. 432-438.

86. Vahteristo P., Eerola H., Tamminen A. et al. A probability model for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations in breast and breast-ovarian cancer families. // Br. J. Cancer. 2001. -Vol. 84. - P. 704-708.

87. Verhoog L.C., Brekelmans C.T.M., Seynaeve C., et al. Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. // Lancet.-1998. Vol. 351. - P. 316-321.

88. Verhoog L.C., Brekelmans C.T.M., Seynaeve C., et al. Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BRCA2. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 3396-3402.

89. Weinstein LB. The prigins of human cancer: molecular mechanisms of carcinogenesis and their implications for cancer prevention and treatment. Twenty-Seventh G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture. // Cancer Res.-1988.- Vol.48.- P.4135-41-43

90. Weischer M., Bojesen S.E., Ellervik C. et al. CHEK2* 1 lOOdelC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 26. -P. 542-548.

91. Weischer M., Bojesen S.E., Tybjaerg-Hansen A. et al. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2 llOOdelC. // J. Clin. Oncol. -2007.- Vol. 25. P. 57-63.

92. Wooster R., Neuhausen S.L. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13ql2-13. // Science.- 1994.-Vol. 265.- P. 2088-2090.

93. Zhang H.T., Zhang X., Zhao H.Z. et al. Relationship of p215BRCAl to tyrosine kinase signaling pathways and the cell cycle in normal and transformed cells. // Oncogene.- 1997.- Vol.14.- P. 2863-2869.

94. Zhang S., Phelan C.M., Zhang P. et al. Frequency of the CHEK2 1 lOOdelC mutation among women with breast cancer: an international study. //Cancer Res. 2008. -Vol. 68. - P. 2154-2157.