Клеточный ответ на повреждение ДНК и предрасположенность к раку молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Соколенко, Анна Петровна

• Соколенко, Анна Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соколенко, Анна Петровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак молочной железы

1.1.1. Эпидемиология

1.1.2. Факторы риска

1.1.3. Происхождение, развитие и прогрессия рака молочной железы

1.2. Молекулярно-генетическая характеристика рака молочной железы

1.2.1. Молекулярные подтипы рака молочной железы

1.2.2. Молекулярные особенности билатерального рака молочной железы

1.2.3. Наследственные мутации в РМЖ-ассоциированных генах

1.2.4. Тестирование наследственных мутаций в аспекте выбора терапии опухолей молочной железы

1.3. Механизмы клеточного ответа на повреждение ДНК

1.4.Клеточный ответ на повреждение ДНК и канцерогенез 40 1.4.1. Вариации клеточного ответа на повреждение ДНК и предрасположенность к злокачественным новообразованиям

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточный ответ на повреждение ДНК и предрасположенность к раку молочной железы»

Актуальность проблемы

Поддержание стабильности генома — одно из фундаментальных свойств живого. Клеточная ДНК постоянно подвергается действию различных генотоксических факторов экзогенной (ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, химические мутагены) и эндогенной (активные радикалы кислорода) природы. Молекулярные механизмы клетки, обеспечивающие ответ на повреждение ДНК (DNA damage response, DDR), представлены целой сетью динамично взаимодействующих белков и белковых комплексов, которые способны распознавать повреждения ДНК, "сигнализировать" клетке о необходимости остановки клеточного цикла, устранять повреждение или элиминировать генетически-нестабильные клетки путем индукции клеточной гибели (Bartek and Lukas, 2007). Нарушения в системе ответа на повреждение ДНК могут приводить к порокам развития или иным генетически-ассоциированным патологическим состояниям, включая тяжелые иммунодефицита и нейродегенеративные синдромы, преждевременное старение и рак (Lehmann, 2003; Hoeijmakers, 2001). В частности, все известные на настоящий момент наследственные мутации, ассоциированные с развитием рака молочной железы (РМЖ), локализуются в генах репарации ДНК и/или апоптоза: BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBS1, PALB2 (Iau et al., 2001; Simpson, 2007).

В настоящее время генетическое тестирование дефектов генов каскада ответа на повреждение ДНК в нашей стране ограничено несколькими мутациями (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, СНЕК2 llOOdelC). В работах Sokolenko et al. (2006), Семиглазова и др., (2006), Chekmariova et al. (2006) было продемонстрировано, что упомянутые мутации являются повторяющимися ("founder" — в англоязычной литературе) в российской популяции. Однако выявление данных повреждений позволяет говорить об ассоциации

РМЖ с носительством наследственной мутации только у части пациенток с признаками наследственной формы данной патологии. Что важно, носительство наследственного дефекта в генах ответа на повреждение ДНК требует модификации лечебных мероприятий (Byrski et at, 2008; Foulkes et al., 2006; Plummer et at, 2008). В частности, убедительные данные получены для гена BRCA1, мутации в котором обуславливают резистентность опухоли к таксанам и высокую чувствительность к препаратам платины и PARP-ингибиторам (Kennedy et at, 2004; Tutt and Ashworth, 2008; Byrski et at, 2008). Таким образом, молекулярно-генетический анализ в данном случае становится компонентом индивидуализации химиотерапии.

Представляется целесообразным детально охарактеризовать спектр наследственных мутаций, ассоциированных с развитием рака молочной железы, в российской популяции у пациенток с признаками наследственной предрасположенности к данной патологии.

Известно, что одним из эффектов ответа на повреждение является изменение транскрипционного профиля (d'Adda di Fagagna, 2008), обусловленное активацией транскрипционного регулятора р53 {Riley et at, 2008). Роль генетического компонента в индивидуальной способности к транскрипционному ответу на повреждение ДНК в фенотипических исследованиях уже продемонстрирована {Gatti et at, 2001; Correa et at, 2004). Представляется актуальным сравнить этот ответ у больных раком молочной железы с признаками наследственной предрасположенности и здоровых женщин без случаев онкологической патологии в фенотипическом тесте на изменение экспрессии генов после индукции повреждения ДНК гамма-излучением {Jen and Cheung, 2003).

Цели и задачи исследования

Цель настоящей работы — охарактеризовать спектр наследственных мутаций в известных РМЖ-ассоциированных генах ответа на повреждение ДНК, а также выяснить, существуют ли отличия в способности к ответу на повреждение ДНК у здоровых женщин без случаев онкологической патологии в семье и пациенток с раком молочной железы.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1) Оценить встречаемость повторяющихся РМЖ—ассоциированных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, PALB2, NBS1 в группе пациенток с клиническими признаками наследственного рака молочной железы в российской популяции.

2) Проанализировать полную кодирующую последовательность гена BRCA1 на предмет редких повреждений в группе пациенток с клиническими признаками наследственного рака молочной железы, негативных в отношении повторяющихся мутаций.

3) Оценить возможность применения высокоточного анализа кинетики плавления продуктов полимеразной цепной реакции для анализа полной кодирующей последовательности гена BRCA1.

4) Оценить встречаемость крупных перестроек гена BRCA1 в группе пациенток с клиническими признаками наследственного рака молочной железы, негативных в отношении повторяющихся мутаций.

5) Сравнить транскрипционный ответ на повреждение ДНК у здоровых женщин и больных раком молочной железы в фенотипическом тесте на изменение экспрессии генов после облучения.

Научная новнзна полученных результатов

В настоящей работе впервые подробно охарактеризован спектр наследственных мутаций в РМЖ-ассоциированных генах в Северо-Западном регионе России. Впервые исчерпывающе проанализирован статус гена BRCA1 на большой выборке пациенток с клиническими признаками наследственного рака молочной железы. Показана возможность использования высокоточного анализа кинетики плавления ПЦР-продукта как альтернативы полному секвенированию гена BRCA1. С помощью фенотипического теста был продемонстрировано, что у пациенток с признаками наследственной формы рака молочной железы выраженность транскрипционного ответа на повреждение ДНК отличается от таковой у здоровых женщин.

Практическая значимость

Полученные данные о частоте встречаемости различных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBS1, PALB2 могут быть использованы в молекулярно-эпидемиологических исследованиях, направленных на выявление повреждений, ассоциированных с другими новообразованиями. Продемонстрирована возможность использования фенотипического теста для выявления лиц с нормальным и слабым транскрипционным ответом на повреждение ДНК.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на Ежегодной Конференции Американской Ассоциации по изучению рака (AACR Annual Meeting 2007, 14-18 апреля, Лос-Анджелес, США), на Международной Конференции "Генетика в России и в мире", посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН, 2006 (28 июня-2 июля, Москва), на Международном конгрессе по изучению противоопухолевой терапии (ICACT 18th International Congress on Anti Cancer Treatment, 6-9 февраля 2007, Париж, Франция) и на Российской конференции по фундаментальной онкологии "Петровские чтения - 2009" (17 апреля, Санкт-Петербург).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах и состоит из введения, глав материалов и методов, результатов, обсуждения полученных данных и выводов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 13 таблицами. Библиографичекий указатель включает 174 источника, в том числе 8 отечественных и 166 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Соколенко, Анна Петровна

выводы

1) У российских пациенток с клиническими признаками наследственного РМЖ обнаруживаются следующие «повторяющиеся» мутации: BRCA1 5382insC (11%), BRCA1 4153delA (0.9%), BRCA1 185delAG (0.9%), BRCA1 2080delA (0.5%), CHEK2 llOOdelC (1.8%), CHEK2 ivs2+lG>A (0.6%), NBS1 657del5 (0.6%), BRCA2 6174delT (0.3%). Суммарная частота повторяющихся мутаций в исследованной группе составила 16%.

2) Повторяющиеся мутации BRCA1 300T>G и PALB2 1592delT в исследовании обнаружены не были, что может свидетельствовать об их незначительном вкладе в развитие наследственного РМЖ в России.

3) Уникальные РМЖ-предрасполагающие варианты гена BRCA1 встречаются реже повторяющихся дефектов данного гена (суммарная частота - 6%). В ходе работы обнаружены следующие мутации в гене BRCA1: 5214С>Т, 5460G>T, 5236G>A, 4808C>G, 5214С>Т, делеции экзонов 1-2 и 3-7.

4) Высокоточный анализ кинетики плавления ПЦР-продуктов представляется эффективным экспресс-методом поиска мутаций в генах наследственного рака.

5) Транскрипционный ответ лимфоцитов на облучение у больных с признаками наследственной предрасположенности к РМЖ отличается от такового у здоровых женщин.

1.5. Заключение

Представляется целесообразным охарактеризовать спектр наследственных мутаций, ассоциированных с развитием рака молочной железы, в российской популяции. Полученные в ходе исследования результаты могут служить обоснованием для включения тех или иных генетических дефектов в панель для рутинной диагностики.

Во второй части данной работы предпринята попытка выяснить, насколько велика роль индивидуальных конституциональных особенностей в предрасположенности к злокачественным новообразованиям с помощью функционального теста, а именно оценки транскрипционного ответа на повреждение ДНК, индуцированное радиацией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая схема исследования

Диссертационная работа содержит две части: основная часть посвящена характеристике спектра наследственных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBS1, PALB2; дополнительная - анализу экспрессии генов, индуцированной, радиацией, в лимфоцитах больных и здоровых женщин. Далее схематично представлены основные этапы работы

Спектр наследственных мутаций в группе РМЖ "высокого риска"

N=336

Детекция мутаций:

BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA1 300T>G, BRCA2 6174delT, CHEK2 llOOdelC, CHEK2 IVS2+1G>A, NBS1 657del5

Детекция мутации

PALB2 1592delT

N=94

Анализ полной кодирующей по с ледовательности гена BRCA1

Анализ потери гетерозиготности

Дополнительный анализ мутации BRCA1 2080delA (N=95)

N=81

Детекция крупных перестроек в гене BRCA1

Фенотипический тест: анализ изменения экспрессии генов в результате облучения (12 образцов от 6 индивидуумов)

2.2. Группа пациенток

Для настоящей работы из банка образцов ДНК больных раком молочной железы, проходивших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в период с 1999 по 2008 гг.

Санкт-Петербург), было отобрано 336 случаев с косвенными клиническими признаками наследственного рака молочной железы. К косвенным клиническим признакам были отнесены раннее начало заболевания (до 40 лет включительно), отягощенный семейный анамнез (случаи рака молочной железы и/или яичников у матери и/или сестры), билатеральность поражения. Исследуемая группа включала 148 пациенток с билатеральным РМЖ и 188 случаев ранних и/или семейных форм монолатерального

РМЖ. Группа билатерального РМЖ состояла из 56 синхронных и 92 метахронных случаев заболевания. В случае синхронного рака временной интервал между развитием контралатеральных опухолей составлял менее одного года. Средняя продолжительность временного интервала между развитием опухолей при метахронном РМЖ составила 9.74 года (интервал 2-32 года). Состав группы билатерального РМЖ в отношении количества косвенных признаков наследственной формы заболевания был следующий: 13 случаев с сочетанием всех трех признаков наследственного рака, 21 случай с ранним началом заболевания, 17 случаев с отягощенным семейным анамнезом и 97 случаев только с признаком билатеральности. Средний возраст пациенток на момент возникновения первой опухоли составлял 49.6 лет (возрастной интервал: 25-85 лет), контралатерального новообразования - 55.7 лет (возрастной интервал: 28-87 лет). Диагноз случаев БРМЖ, вошедших в исследуемую группу, был установлен в период с 1984 по 2006 год. 109 образцов ДНК было получено из архивного патоморфологического материала (срезы с парафиновых блоков, содержащих только нормальную ткань молочной железы) и 43 выделено из лейкоцитов периферической крови. Группа монолатерального РМЖ включала 87 случаев раннего рака, 87 пациенток, отобранных в связи с наличием семейной истории, а также 14 больных с сочетанием указанных признаков. Средний

44 возраст пациенток с монолатеральным РМЖ составил 43.7 лет (возрастной интервал: 2578 лет). Диагноз случаев монолатерального РМЖ, вошедших в исследуемую группу, был установлен в период с 1996 по 2005 год. Источником ДНК всех монолатеральных РМЖ были лейкоциты периферической крови. В обобщенном виде характеристика пациенток представлена в таблице 2.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соколенко, Анна Петровна, 2009 год

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т. 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Наука.-2008 -Т.1 -481 с.

2. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез // СПб.: Наука, 2000. 199 с.

3. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы // СПб.: Наука, 2004. 343 с.

4. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты // Издательский дом СП6МАПО.-2007.- 211 с.

5. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных // СПб.: ООО «Фирма Коста».-2006. 400 с.

6. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге // СПб: ООО «Издательско-полиграфическая компания "Коста"», 2007.-424 С.

7. Семиглазов В.Ф., Бит-Сава Е.М., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы // Медицинский академический журнал.- 2006. Т. 6.-С. 95-101.

8. Abkevich V, Zharkikh A, Deffenbaugh AM, Frank D, Chen Y, Shattuck D, Skolnick MH, Gutin A, Tavtigian SV. Analysis of missense variation in human BRCA1 in the context of interspecific sequence variation // J Med Genet, 2004, V. 41, P. 492-507.

9. Arizti P, Fang L, Park I, Yin Y, Solomon E, Ouchi T, Aaronson SA, Lee SW. Tumor suppressor p53 is required to modulate BRCA1 expression // Mol Cell Biol.-2000.-V. 20.-P. 7450-7459.

10. Assenmacher N, Hopfner KP. MRE11/RAD50/NBS1: complex activities // Chromosoma.-2004.-V. 113.-P. 157-166.

11. Bakkenist CJ, Kastan MB. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation //Nature.-2003.-V. 421.-P. 499-506.

12. Bartek J, Bartkova J, Lukas J. DNA damage signalling guards against activated oncogenes and tumour progression // Oncogene.-2007.-V. 26.-P. 7773-7779.

13. Bartek J, Lukas J, Bartkova J. DNA damage response as an anti-cancer barrier: damage threshold and the concept of 'conditional haploinsufficiency' // Cell Cycle.-2007.-V. 6.-P. 2344-2347.

14. Bartek J, Lukas J. DNA damage checkpoints: from initiation to recovery or adaptation // Curr Opin Cell Biol.-2007.-V. 19.-P. 238-245.

15. Bogdanova N, Enssen-Dubrowinskaja N, Feshchenko S, Lazjuk GI, Rogov YI, Dammann O, Bremer M, Karstens JH, Sohn C, Dork T. Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer // Int J Cancer.-2005.-V. 116.-P. 263-266.

16. Brozek I, Ochman K, Debniak J, Morzuch L, Ratajska M, Stepnowska M, Stukan M, Emerich J, Limon J. High frequency of BRCA1/2 germline mutations in consecutive ovarian cancer patients in Poland // Gynecol 0ncol.-2008.-v. 108.-P. 433-437.

17. Campisi J and d'Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells // Nature Reviews.-2007.-V.8.-P.729-740

18. Camplejohn RS, Hodgson S, Carter N, Kato BS, Spector TD. Heritability of DNA-damage-induced apoptosis and its relationship with age in lymphocytes from female twins // Br J Cancer.-2006.-V. 95.-P. 520-524.

19. CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium: CHEK2*llOOdelC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and 9,065 controls from 10 studies // Am J Hum Genet.-2004.-V. 74.-P. 1175-1182.

20. Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer // N Engl J Med.-2001.-V. 344.-P. 276-285.

21. Correa CR, Cheung VG. Genetic variation in radiation-induced expression phenotypes // Am J Hum Genet.-2004.-V. 75.-P. 885-890.

22. Coultas L, Strasser A. The molecular control of DNA damage-induced cell death // Apoptosis-2000.-V. 5.-P. 491-507.

23. Csokay B, Tihomirova L, Stengrevics A, Sinicka O, Olah E. Strong founder effects in BRCA1 mutation carrier breast cancer patients from Latvia. Mutation in brief no. 258 // Hum Mutat.-1999.-V. 14.-P. 92.

24. Dawson LA, Chow E, Goss PE. Evolving perspectives in contralateral breast cancer // Eur J Cancer.-1998.-V. 34.-P. 2000-2009.

25. Demidova AR, Aau MY, Zhuang L, Yu Q. Dual regulation of Cdc25A by Chkl and p53-ATF3 in DNA replication checkpoint control // J Biol Chem.-2009.-V. 284.-P. 4132-4139.

26. Dornan D, Wertz I, Shimizu H, Arnott D, Frantz GD, Dowd P, O'Rourke К, Koeppen H, Dixit VM. The ubiquitin ligase COP1 is a critical negative regulator of p53 // Nature.-2004.-V. 429.-P. 86-92.

27. Eliezer Y, Argaman L, Rhie A, Doherty AJ, Goldberg M. The direct interaction between 53BP1 and MDC1 is required for the recruitment of 53BP1 to sites of damage // J Biol Chem.-2009.-V. 284.-P. 426-435.

28. Falck J, Coates J, Jackson SP. Conserved modes of recruitment of ATM, ATR and DNA-PKcs to sites of DNA damage //Nature.-2005.-V. 31.-P. 605-611.

29. Fedier A, Steiner RA, Schwarz VA, Lenherr L, Haller U, Fink D. The effect of loss of Brcal on the sensitivity to anticancer agents in p53-deficient cells // Int J C)ncol.-2003.-V. 22.-P. 1169-1173.

30. Foulkes WD. BRCA1 functions as a breast stem cell regulator // J Med Genet.-2004.-V. 41.-P. 1-5.

31. Frank B, Bermejo JL, Hemminki K, Klaes R, Bugert P, Wappenschmidt B, Schmutzler RK, Burwinkel B. Re: Association of a common variant of the CASP8 gene with reduced risk of breast cancer //J Natl Cancer Inst.-2005.-V. 97.-P. 1012.

32. Gayther SA, Harrington P, Russell P, Kharkevich G, Garkavtseva RF, Ponder BA. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia // Am J Hum Genet.-1997.-V. 60.-P. 1239-1242.

33. Greenberg RA, Sobhian B, Pathania S, Cantor SB, Nakatani Y, Livingston DM. Multifactorial contributions to an acute DNA damage response by BRCA1/BARD1-containing complexes // Genes Dev.-2006.-V. 20.-P. 34-46.

34. Gronwald J, Elsakov P, Gorski B, Lubinski J. High Incidence of 4153delA BRCA1 Gene Mutations in Lithuanian Breast- and Breast-ovarian Cancer Families // Breast Cancer Res Treatm.-2005.-V. 94.-P. 111-113.

35. Hakem R, de la Pompa JL, Мак TW. Developmental studies of Brcal and Brca2 knockout mice // J Mammary Gland Biol Neoplasia.-1998.-V. 3.-P. 431-445.

36. Hansen TO, Janson L, Albrechtsen A, Andersen MK, Ejlertsen B, Nielsen FC. Large BRCA1 and BRCA2 genomic rearrangements in Danish high risk breast-ovarian cancer families // Breast Cancer Res Treat.-2009.-V. 115.-P. 315-323.

37. Harper JW, Elledge SJ. The DNA damage response: ten years after // Mol Cell.-2007.-V. 28.-P. 739-745.

38. Hemminki K, Granstrom C. Familial breast carcinoma risks by morphology: a nationwide epidemiologic study from Sweden // Cancer.-2002.-V. 94.-P. 3063-3070.

39. Henderson and Feigelson. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis.-2000.-V. 21.-P. 427-433.

40. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer // Nature.-2001.-V. 411.-P. 366-374.

41. Hogervorst FB, Nederlof PM, Gille JJ, McElgunn CJ, Grippeling M, Pruntel R, Regnerus R, van Welsem T, van Spaendonk R, Menko FH, Kluijt I, Dommering C, Verhoef S,

42. Schouten JP, van't Veer LJ, Pals G. Large genomic deletions and duplications in the BRCA1 gene identified by a novel quantitative method // Cancer Res.-2003.-V. 63.-P. 1449-1453.

43. Honeth G, Bendahl PO, Ringner M, Saal LH, Gruvberger-Saal SK, Lovgren K, Grabau D, Ferno M, Borg A, Hegardt C. The CD44+/CD24- phenotype is enriched in basal-like breast tumors // Breast Cancer Res.-2008.-V. 10.-P. 53.

44. Hongbing Zhang, Kumaravel Somasundaram, Yi Peng, Hui Tian, Hongxiang Zhang, Daike Bi, Barbara L Weber, Wafik S El-Deiry. BRCA1 physically associates with p53 and stimulates its transcriptional activity // Oncogene.-1999.-V. 16.-P. 1713-1721.

45. Iau PT, Macmillan RD, Blarney RW. Germ line mutations associated with breast cancer susceptibility // Eur J Cancer.-2001.-V. 37.-P. 300-321.

46. Iijima K, Ohara M, Seki R, Tauchi H. Dancing on damaged chromatin: functions of ATM and die RAD50/MRE11/NBS1 complex in cellular responses to DNA damage // J Radiat Res.-2008.-V. 49.-P. 451-464.

47. Imyanitov E.N., Hanson K.P. Mechanisms of breast cancer // Drug Discov Today Dis Mech.-2004.-V. l.-P. 235-245.

48. Imyanitov EN Breast cancer therapy for BRCA1 carriers: moving towards platinum standard? // Hereditary Cancer in Clinical Practice.-2009.-V. 7.

49. Imyanitov EN, Buslov KG, Suspitsin EN, Kuligina ESh, Belogubova EV, Grigoriev MY, Togo AV, Hanson KP. Improved reliability of allele-specific PCR // Biotechniques.-2002.-V. 33.-P. 484,486,488 passim.

50. Imyanitov EN, Grigoriev MY, Gorodinskaya VM, Kuligina ES, Pozharisski KM, Togo AV, Hanson KP. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues //Biotechniques.-2001.-V. 3l.-P. 1000, 1002.

51. Imyanitov EN, Suspitsin EN, Grigoriev MYu, Togo AV, Kuligina ESh, Belogubova EV, Pozharisski KM, Turkevich EA, Rodriguez C, Cornelisse CJ, Hanson KP, Theillet C.

52. Concordance of allelic imbalance profiles in synchronous and metachronous bilateral breast carcinomas // Int. J. Cancer.-2002.-V. 100.-P.557-564.

53. Ivaylo Stoimenov and Thomas Helleday. PCNA on the crossroad of cancer // Biochemical Society Transactions.-2009.-V. 37.-P. 605-613.

54. Jensen HM. On the origin and progression of human breast cancer // Am J Obstet Gynecol.-1986.-V. 154.-P. 1280-1284.

55. Kaufman B, Laitman Y, Gronwald J, Lubinski J, Friedman E. Haplotype of the C61G BRCA1 Mutation in Polish and Jewish Individuals // Genet Test Mol Biomarkers.-2009.-V. 13.-P. 465-469.

56. Kawase T, Ichikawa H, Ohta T, Nozaki N, Tashiro F, Ohki R, Taya Y. p53 target gene AEN is a nuclear exonuclease required for p53-dependent apoptosis // Oncogene.-2008.-V. 27.-P. 3797-3810.

57. Khanna KK, Jackson SP. DNA double-strand breaks: signaling, repair and the cancer connection //Nat Genet.-2001.-V. 27.-P. 247-254.

58. Kiang DT, Kennedy BJ, Snover DC. Biological and histological characteristics of simultaneous bilateral breast cancer // Lancet.-1980.-V. 22.-P, 1105-1107.

59. Kobayashi J, Iwabuchi K, Miyagawa K, Sonoda E, Suzuki K, Takata M, Tauchi H. Current topics in DNA double-strand break repair 11J Radiat Res.-2008.-V. 49.-P. 93-103.

60. Kollias J, Pinder SE, Denley HE, Ellis IO, Wencyk P, Bell JA, Elston CW, Blarney RW. Phenotypic similarities in bilateral breast cancer // Breast Cancer Res Treat.-2004.-V. 85.-P. 255-261.

61. Kuo LJ, Yang LX. Gamma-H2AX a novel biomarker for DNA double-strand breaks // In Vivo.-2008.-V. 22.-P. 305-309.

62. Lafarge S, Sylvain V, Ferrara M, Bignon YJ. Inhibition of BRCA1 leads to increased chemoresistance to microtubule-interfering agents, an effect that involves the JNK pathway // 0ncogene.-2001.-v. 20.-P. 6597-6606.

63. Lee JH, Skalnik DG. Wdr82 is a C-terminal domain-binding protein that recruits the SetdlA Histone H3-Lys4 methyltransferase complex to transcription start sites of transcribed human genes // Mol Cell Biol.-2008.-V. 28.-P. 609-618.

64. Lehmann AR. DNA repair-deficient diseases, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy //Biochimie.-2003.-V. 85.-P. 1101-1 111.

65. Lehmann BD, Paine MS, Brooks AM, McCubrey JA, Renegar RH, Wang R, Terrian DM. Senescence-associated exosome release from human prostate cancer cells // Cancer Res.-2008.-V. 68.-P. 7864-7871.

66. Levine AJ, Hu W, Feng Z. The P53 pathway: what questions remain to be explored? // Cell Death Differ.-2006.-V. 13.-P. 1027-1036.

67. Liu G, Chen X. The ferredoxin reductase gene is regulated by the p53 family and sensitizes cells to oxidative stress-induced apoptosis // Oncogene.-2002.-V. 21.-P. 7195-7204.

68. Liu S, Bekker-Jensen S, Mailand N, Lukas C, Bartek J, Lukas J. Claspin operates downstream of TopBPl to direct ATR signaling towards Chkl activation // Mol Cell Biol.-2006.-V. 26.-P. 6056-6064.

69. Liu S, Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Foco H, Kleer CG, Merajver SD, Dontu G, Wicha MS. BRCA1 regulates human mammary stem/progenitor cell fate // Proc Natl Acad Sci U S A.-2008.-V. 105.-P. 1680-1685.

70. Ljungman M, Lane DP. Transcription guarding the genome by sensing DNA damage // Nat Rev Cancer.-2004.-V. 4.-P. 727-737.

71. MacCallum DE, Hupp TR, Midgley CA, Stuart D, Campbell SJ, Harper A, Walsh FS, Wright EG, Balmain A, Lane DP, Hall PA. The p53 response to ionising radiation in adult and developing murine tissues // Oncogene.-1996.-V. 13.-P. 2575-2587.

72. MacLachlan TK, Takimoto R, El-Deiry WS. BRCA1 directs a selective p53-dependent transcriptional response towards growth arrest and DNA repair targets // Mol Cell Biol.-2002.-V. 22.-P. 4280-4292.

73. Mailand N, Falck J, Lukas C, Syljuasen RG, Welcker M, Bartek J, Lukas J. Rapid destruction of human Cdc25A in response to DNA damage // Science.-2000.-V. 288.-P. 14251429.

74. Mats Ljungman & David P. Lane. Transcription — guarding the genome by sensing DNA damage //Nature Reviews Cancer.-2004.-V. 4.-P. 727-737.

75. Matsuoka S, Rotman G, Ogawa A, Shiloh Y, Tamai K, Elledge SJ. Ataxia telangiectasia-mutated phosphorylates Chk2 in vivo and in vitro // Proc Natl Acad Sci U S A.-2000.-V. 97.-P. 10389-10394.

76. McHugh PJ, Gill RD, Waters R, Hartley JA. Excision repair of nitrogen mustard-DNA adducts in Saccharomyces cerevisiae // Nucleic Acids Res.-1999.-V. 27.-P. 3259-3266.

77. Mirkovic N, Marti-Renom MA, Weber BL, Sali A, Monteiro AN. Structure-based assessment of missense mutations in human BRCA1: implications for breast and ovarian cancer predisposition // Cancer Res.-2004.-V. 64.-P. 3790-3797.

78. Miyoshi Y, Murase K, Oh K. Basal-like subtype and BRCA1 dysfunction in breast cancers // Int J Clin Oncol.-2008.-V. 13.-P. 395-400.

79. Molavi Diana Weedman, The Practice of Surgical Pathology // Springer Science+Business Media LLC.-2008.-PP. 327.

80. Mullenbach R, Lagoda PJ, Welter C. An efficient salt-chloroform extraction of DNA from blood and tissues // Trends Genet.-1989.-V. 5.-P. 391.

81. Narod SA, Foulkes WD. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond // Nat Rev Cancer.-2004.-V. 4.-P. 665-676.

82. Neuhausen SL. Founder populations and their uses for breast cancer genetics // Breast Cancer Res.-2000.-V. 2.-P. 77-81.

83. Norbury CJ, Zhivotovsky B. DNA damage-induced apoptosis // Oncogene.-2004.-V. 23.-P. 2797-2808.

84. Papi L, Putignano AL, Congregati C, Piaceri I, Zanna I, Sera F, Morrone D, Genuardi M, Palli D. A PALB2 germline mutation associated with hereditary breast cancer in Italy // Fam Cancer.-2009.-Epub ahead of print.

85. Paull TT, Gellert M. The 3' to 5' exonuclease activity of Mre 11 facilitates repair of DNA double-strand breaks//Mol Cell.-1998.-V. l.-P. 969-979.

86. Paull TT, Lee JH. The Mrel 1/Rad50/Nbsl complex and its role as a DNA double-strand break sensor for ATM // Cell Cycle.-2005.-V. 4.-P. 737-740.

87. Pierce AJ, Stark JM, Araujo FD, Moynahan ME, Berwick M, Jasin M. Double-strand breaks and tumorigenesis // Trends Cell Biol.-2001.-V. 1 l.-P. S52-59.

88. Reis-Filho JS, Tutt AN. Triple negative tumours: a critical review // Histopathology.-2008.-V. 52.-P. 108-118.

89. Reynolds R, Witherspoon S, Fox T. The infant mouse as a in vivo model for the detection and study of DNA damage-induced changes in the liver // Mol Carcinog.-2004.-V. 40.-P. 6272.

90. Rhiem K, Flucke U, Engel C, Wappenschmidt B, Reinecke-Luthge A, Buttner R, Schmutzler RK. Association of the BRCA1 missense variant R1699W with a malignant phyllodes tumor of the breast // Cancer Genet Cytogenet.-2007.-V. 176.-P. 76-79.

91. Rhiem K, Wappenschmidt B, Bosse K, Koppler H, Tutt AN, Schmutzler RK. Platinum Sensitivity in a BRCA1 Mutation Carrier with Advanced Breast Cancer // Clin Oncol (R Coll Radiol).-2009.-V. 21 .-P. 448-450.

92. Riley T, Sontag E, Chen P, Levine A. Transcriptional control of human p53-regulated genes // Nat Rev Mol Cell Biol.-2008.-V. 9.-P. 402-412.

93. Roos WP, Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis // Trends Mol Med.-2006.-V. 12.-P. 440-450.

94. Rozenfeld-Granot G, Krishnamurthy J, Kannan K, Toren A, Amariglio N, Givol D, Rechavi G. A positive feedback mechanism in the transcriptional activation of Apaf-1 by p53 and the coactivator Zac-1 // Oncogene.-2002.-V. 21.-P. 1469-1476.

95. Simpson S. PALB2-new breast-cancer susceptibility gene // Lancet C)ncol.-2007.-V. 8.-P. 105.

96. Singletary SE. Rating the risk factors for breast cancer // Ann Surg.-2003.-V. 237.-P. 474-482.

97. Sluiter M, Mew S, van Rensburg EJ. PALB2 sequence variants in young South African breast cancer patients // Fam Cancer.-2009.-Epub ahead of print.

98. Stewart GS, Wang B, Bignell CR, Taylor AM, Elledge SJ. MDC1 is a mediator of the mammalian DNA damage checkpoint //Nature.-2003.-V. 42l.-P. 961-966.

99. Stoyanova T, Roy N, Kopanja D, Bagchi S, Raychaudhuri P. DDB2 decides cell fate following DNA damage // Proc Natl Acad Sci U S A.-2009.-V. 106.-P. 10690-10695.

100. Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP. MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks // Cell.-2005.-V. 123.-P. 1213-1226.

101. Sunirmal Paul, Ph.D. and Sally A. Amundson, Sc.D. Development of gene expression signatures for practical radiation biodosimetry // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2008.-V. 71.-P. 1236-1244.

102. Suspitsin E.N., Due E.U., Vu P., Hirvonen A., Borresen-Dale A.-L., Imyanitov E.N. TP53 mutations in synchronous and metachronous bilateral breast carcinomas // Cancer Genet. Cytogenet.-2008.-V. 184.-P. 119-121.

103. Takahashi H, Watanabe K, Takahashi M, Taguchi K, Sasaki F, Todo S. The impact of bilateral breast cancer on the prognosis of breast cancer: a comparative study with unilateral breast cancer//Breast Cancer.-2005.-V. 12.-P. 196-202.

104. Takahashi K, Niidome T, Akaike A, Kihara T, Sugimoto HJ. Amyloid precursor protein promotes endoplasmic reticulum stress-induced cell death via C/EBP homologous protein-mediated pathway//Neurochem.-2009.-V. 109.-P. 1324-1337.

105. Tan ВТ, Park CY, Ailles LE, Weissman IL. The cancer stem cell hypothesis: a work in progress // Lab Invest.-2006.-V. 86.-P. 1203-1207.

106. Tassone P, Tagliaferri P, Perricelli A, Blotta S, Quaresima B, Martelli ML et al. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA 1-defective HCC1937 human breast cancer cells // Br J Cancer.-2003.-V. 88.-P. 1285-1291.

107. Taylor RC, Cullen SP, Martin SJ. Apoptosis: controlled demolition at the cellular level // Nat Rev Mol Cell Biol.-2008.-V. 9.-P. 231-241.

108. Tereschenko IV, Basham VM, Ponder BA, Pharoah PD. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer // Hum Mutat.-2002.-V. 19.-P. 184.

109. Tikhomirova L, Sinicka O, Smite D, Eglitis J, Hodgson SV, Stengrevics A. High prevalence of two BRCA1 mutations, 4154delA and 5382insC, in Latvia // Fam Cancer. -2005.-V. 4.-P. 77-84.

110. Timothy K. MacLachlan, Rishu Takimoto, Wafik S. El-Deiry. BRCA1 Directs a Selective p53-Dependent Transcriptional Response towards Growth Arrest and DNA Repair Targets // Mol Cell Biol.-2002.-V. 22.-P. 4280^1292.

111. Turner NC, Reis-Filho JS. Basal-like breast cancer and the BRCA1 phenotype // Oncogene.-2006.-V. 25.-P. 5846-5853.

112. Tutt A, Ashworth A. Can genetic testing guide treatment in breast cancer? // Eur J Cancer.-2008.-V. 44.-P. 2774-2780.

113. Uziel T, Lerenthal Y, Moyal L, Andegeko Y, Mittelman L, Shiloh Y. Requirement of the MRN complex for ATM activation by DNA damage // EMBO J.-2003.-V. 22.-P. 5612-5621.

114. Van't Veer LJ, Weigelt B. Road map to metastasis //Nat Med.-2003.-V. 9.-P. 999-1000.

115. Vargo-Gogola T, Rosen JM. Modelling breast cancer: one size does not fit all // Nat Rev Cancer.-2007.-V. 7.-P. 659-72.

116. Weidong Wang. Emergence of a DNA-damage response network consisting of Fanconi anaemia and BRCA proteins // Nature.-2007.-V. 8.-P.735-748.

117. Weigelt В, Bosma AJ, Hart AA, Rodenhuis S, van 't Veer LJ. Marker genes for circulating tumour cells predict survival in metastasized breast cancer patients // Br J Cancer.-2003.-V. 88.-P. 1091-1094.

118. Williams RS, Chasman DI, Hau DD, Hui B, Lau AY, Glover JN. Detection of protein folding defects caused by BRCA1-BRCT truncation and missense mutations // J Biol Chem.-2003.-V. 278.-P. 53007-53016

119. Wittwer CT. High-resolution DNA melting analysis: advancements and limitations // Hum Mutat.-2009.-V. 30.-P. 857-859.

120. Yan J, Kim YS, Yang XP, Li LP, Liao G, Xia F, Jetten AM. The ubiquitin-interacting motif containing protein RAP80 interacts with BRCA1 and functions in DNA damage repair response // Cancer Res.-2007.-V. 67.-P. 6647-6656.

121. Yang J, Yu Y, Hamrick HE, Duerksen-Hughes PJ. ATM, ATR and DNA-PK: initiators of the cellular genotoxic stress responses // Carcinogenesis.-2003.-V. 24.-P. 1571-1580.

122. Yang TT, Hsu CT, Kuo YM Amyloid precursor protein, heat-shock proteins, and Bcl-2 form a complex in mitochondria and modulate mitochondria function and apoptosis in N2a cells // Mech Ageing Dev.-2009.-Epub ahead of print.

123. Yarden RI, Pardo-Reoyo S, Sgagias M, Cowan KH, Brody LC. BRCA1 regulates the G2/M checkpoint by activating Chkl kinase upon DNA damage // Nat Genet.-2002.-V. 30.-P. 285-289.

124. Yoshida K, Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage // Cancer Sci.-2004.-V. 95.-P. 866871.

125. Yu J, Zhang L. The transcriptional targets of p53 in apoptosis control // Biochem Biophys Res Commun.-2005.-V. 331.-P. 851-858.

126. Zhang J, Willers H, Feng Z, Ghosh JC, Kim S, Weaver DT, Chung JH, Powell SN, Xia F. Chk2 phosphorylation of BRCA1 regulates DNA double-strand break repair // Mol Cell Biol, 2004, V. 24, P. 708-718.

127. Zhang X, Miao X, Sun T, Tan W, Qu S, Xiong P, Zhou Y, Lin D. Functional polymorphisms in cell death pathway genes FAS and FASL contribute to risk of lung cancer // J Med Genet.-2005.-V. 42.-P. 479-84.

128. Zhou J, Wang H, Lu A, Hu G, Luo A, Ding F, Zhang J, Wang X, Wu M, Liu Z. A novel gene, NMES1, downregulated in human esophageal squamous cell carcinoma // Int J Cancer. -2002.-V. 10l.-P. 311-316.

129. Zinkel S, Gross A, Yang E. BCL2 family in DNA damage and cell cycle control // Cell Death Differ.-2006.-V. 13.-P. 1351-1359.