Диагностическая и прогностическая ценность неинвазивных методов определения степени фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Абдрашитов, Радиф Фаритович

• Абдрашитов, Радиф Фаритович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абдрашитов, Радиф Фаритович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления об этиологии, патогенезе и классификации хронических вирусных гепатитов.

1.2 Патогенез развития фиброзных изменений в печени.

1.3 Диагностика фиброза печени.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.1 Общая характеристика больных.

2.1.2 Результаты клинического исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Общеклинические методы исследования.

2.2.2 Методы исследования функционального состояния печени.

2.2.3 Серологические и молекулярно- генетические методы диагностики вирусного гепатита.

2.2.4 Метод диагностики хронического описторхоза.

2.2.5Инструментальные методы диагностики.

2.2.6 Определение коллагенолитической активности сыворотки крови.

2.2.7 Определение активности осрпротеиназного ингибитора в сыворотке крови.

2.2.8 Определение активности а2-макроглобулина в сыворотке крови.

2.2.9 Определение оксипролина в сыворотке крови.

2.2.10 Методы морфологического исследования печени.

2.2.11. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. Результаты собственных методов исследования.

3.1 Анализ коллагенолитической активности крови у больных хроническими вирусными гепатитами.

3.2 Изучение активности ингибиторов протеаз.

3.3 Исследование продуктов метаболизма коллагена.

3.4 Исследование фибронектина у больных хроническими вирусными гепатитами.

3.5 Данные морфологического исследования биоптатов печени.

3.6 Сравнительный анализ значимости изученных показателей в качестве показателей стадии хронизации гепатитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая и прогностическая ценность неинвазивных методов определения степени фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом»

Актуальность проблемы.

По данным всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира уже инфицированы различными формами хронических вирусных гепатитов и сейчас 5% из них, то есть более 350 миллионов человек, являются носителями этой инфекции. Парентеральные вирусные гепатиты остаются серьезной проблемой России [86]. Начавшийся в 1993 году подъем заболеваемости вирусным гепатитом (ВГ) В (ВГВ) продолжается по настоящее время, и его уровень достигает в среднем 35.6 на 100 тысяч населения. Регистрация вирусного гепатита С (ВГС), введенная с 1994 года, за последние 5 лет продолжает прогрессивно ежегодно увеличиваться (3.2, 6.8, 8.4, 9.1,11.5 на 100 тысяч населения).

Кроме ярко выраженных клинических форм заболевания ВГВ и ВГС происходит накопление скрытых источников НВУ и НСУ инфекции, так называемых «носителей» ВГ и хронических форм заболевания. Количество вновь выявленных «носителей» НВУ-инфекции в 2.5 раза превысило число больных с острыми манифестными формами, а при ВГС оно составило 1 к 8 [65]. Следует отметить, что показатели заболеваемости в Северном и Центральном районах существенно отличаются от Западно- и ВосточноСибирского. В 1999 году показатели заболеваемости вирусными гепатитами В и С в Северном районе были 19.2 и 5.5, а в ЗападноСибирском - 68.7 и 17.1 на 100 тысяч населения.

Ежегодно от патологий, связанных с этой болезнью, умирают около 2 миллионов человек, из них 100 тысяч - от молниеносной формы, еще 500 тысяч - в течение острой инфекции, около 700 тысяч от цирроза печени и его осложнений и 300 тысяч - от карциномы печени [171].

О важности и актуальности проблемы говорит сохранение значительной частоты неблагоприятных исходов этого заболевания при довольно скромных успехах их терапии (у 50-70% больных острой HCV -инфекцией и 5-8% пациентов с HBV происходит формирование хронических форм с развитием в дальнейшем у части этих больных цирроза и рака печени).

Наряду с ростом заболеваемости нельзя не учитывать возрастную структуру заболевших вирусными гепатитами. В настоящее время среди них во многих регионах России преобладают лица в возрасте 14-19 и 20-29 лет. Первичная регистрация гепатита В в этих возрастных группах достигла 36.5% и 45.9% соответственно, что создает потенциал сохранения вируса на ближайшие десятилетия. Этот процесс может быть усилен вследствие подключения зараженных новорожденных и детей раннего возраста, у которых гепатит принимает преимущественно хроническое течение. Своевременный прогноз течения и исхода вирусных гепатитов позволяет выбрать наиболее эффективную тактику лечебных мероприятий. Большое количество инфицированных вирусами гепатитов В и С, рост заболеваемости, быстрое развитие цирроза и рака печени, ведущее к утрате трудоспособности и высокой смертности пациентов преимущественно молодого возраста делают проблему прогноза исходов хронических вирусных гепатитов актуальной задачей, стоящей перед современной медициной. В связи с этим имеется значительная часть работ, посвященных патогенезу вирусных гепатитов с целью выявления основного определяющего течение и прогноз заболевания фактора. Большинство исследований посвящено изучению характера возбудителей заболевания, их генотипов и мутантов, генетических факторов восприимчивости человека к вирусным инфекциям, выявлению серологических, морфологических и биохимических прогностических критериев. Установлено, что клинические варианты, тяжесть заболевания, прогноз во многом зависят от иммунного ответа на внедрившийся вирус [24, 31].

В последнее время при изучении процессов развития хронического гепатита, в частности, прогрессирования фиброзных изменений печени, большое внимание уделяется возможности неинвазивной (не прибегая к пункционной биопсии) диагностики степени фиброза печени. В качестве неинвазивных маркеров фиброза печени исследуются вещества, составляющие собственно внеклеточный матрикс и различные энзимы, участвующие в регулирующие их синтез или деградацию

В доступной литературе нет работ, посвященных комплексной оценке этих показателей у больных хроническим вирусным гепатитом. Не изучалась возможность использования ингибиторов протеиназ (а2 - макроглобулин, а1 - протеиназный ингибитор), продуктов метаболизма коллагена (фракции оксипролина), фибронектина в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени. Отсутствуют работы, в которых бы указывалась значимость комплексной оценки стадии хронизации у больных хроническим вирусным гепатитом в прогнозировании цирроза и первичного рака печени.

Цель исследования.

Изучить возможность использования ингибиторов протеиназ (П2-макроглобулин, П1-протеиназный ингибитор), коллагеназы, продуктов метаболизма коллагена (фракции оксипролина), фибронектина в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени у больных ХВГ.

Задачи исследования

1. Определить диагностическую значимость сывороточных маркеров фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом путем изучения коллагенолитической активности крови, актоивности ингибиторов протеаз, продуктов деградации коллагена.

2. Изучить взаимосвязь гистологически выявленной степени активности хронического вирусного гепатита с показателями сывороточных маркеров фиброза.

3. На основании полученных в ходе исследования данных разработать биохимические критерии стадий хронизации вирусных гепатитов (неинвазивный мониторинг фиброза печени)

4. Исследовать роль фибронектина в сыворотке крови как диагностического маркера фиброгенеза в течении вирусных гепатитов

5. Изучить возможность применения комплексной оценки стадий хронизации вирусных гепатитов в прогнозировании цирроза печени.

Научная новизна работы.

Впервые произведено комплексное обследование больных хроническим вирусным гепатитом В, С, В+С, где наряду с серологическим исследованием крови, проведением полимеразной цепной реакции и оценкой биохимических показателей активности воспалительного процесса в печени реализованно морфологическое исследование биоптатов печени, определены сывороточные маркеры фиброза. Новой является разработка неинвазивной диагностики стадий хронизации вирусного гепатита и диагностика цирроза печени. Доказана диагностическая и пргностическая ценность определения фибронектина в сыворотке крови для оценки стадий фиброза печени.

В процессе выполнения работы внедрена комплексная диагностика хронических вирусных гепатитов, включающая численную морфологическую характеристику биоптатов печени и определение сывороточных маркеров фиброза (коллагенолитическая активность, продукты деградации коллагена, активность ингибиторов протеаз, концентрация фибронектина). Это позволило внедрить неинвазивные методы исследования в диагностику стадий хронизации вирусных гепатитов и цирроза печени. Использование сывороточных маркеров фиброза дает возможность применять их в лечебном процессе для контроля за противовирусной терапией. Положения, выносимые на защиту.

1. Коллагенолитическая активность сыворотки у больных хроническим вирусным гепатитом в фазе репликации вирусной инфекции достоверно повышается при нарастании степени фиброза в биоптатах печени, активность а2-макроглобулина достоверно снижается уже при 1 степени фиброза и остается низкой при дальнейшем нарастании хронизации процесса (2,3 степени фиброза). Активность си - протеиназного ингибитора в сыворотке крови достоверно снижается при нарастании степени фиброза. Исследование концентрации свободного оксипролина (продукт деградации коллагена ) в сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом в фазе репликации вирусной инфекции показывает повышение этого показателя в 2 раза уже при 1 степени фиброза и достоверно возрастает при нарастании степени фиброза, концентрация белково - связанного оксипролина остается повышенной при 2, 3 степенях фиброза, а при 4 степени (циррозе печени) нарастает более чем в 2 раза.

2. Содержание фибронектина в сыворотке крови у больных хроническим вирусным гепатитом в фазе репликации вирусной инфекции достоверно снижается и отмечается обратная корреляция зависимости его от стадии хронизации процесса по данным гистологической картины биоптатов печени.

Внедерение.

Результаты исследования внедрены в лечебно - диагностический процесс отделения гастроэнтерологии и отделения дневного стационара областной клинической больницы города Томска, в учебный процесс кафедры терапии ФПК и ППС и кафедры госпитальной терапии СибГМУ. По результатам работы получено 2 патента на изобретение (№ 2244306 от 10.01.2005 и №2270451 от20.02.2006 ), оформлено 3 заявки на изобретение.

Апробация работы.

Результаты работы обсуждались на 10,12, 13 - й научно -практических конференциях « Достижения современной гастроэнтерологии » (г. Томск, 2002, 2004, 2005); второй, третьей, четвертой областной научно - практических конференциях «Хронические гепатиты. Диагностика и лечение. Достижения и перспективы» (г. Томск, 2002, 2004, 2005); девятой, десятой и одиннадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (г. Москва 2004, 2005, 2006), на проблемной комиссии «Внутренние болезни» (г.Томск, 2002г.) и заседании экспертной комиссии по внутренним болезням Сибирского государственного медицинского университета(г. Томск,2006г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 работ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, который включает 123 отечественных и 87 иностранных источников. Диссертация изложена на 100 страницах формата А4, содержит 15 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Абдрашитов, Радиф Фаритович

Выводы.

1. При гистологическом исследовании биоптатов печени у больных ХВГ в стадию репликации вирусной инфекции при 1 степени фиброза нарастает активность коллагеназы до 2,3 мкмоль/л*ч, снижается активность а2 - макроглобулин до2,1 ИЕ/мл и а1-протеиназного ингибитора до 19,2 ИЕ/мл

2. У больных ХВГ при нарастании степени фиброза до 2-й степени активность коллагеназы повышается до 3,2 мкмоль/л*ч, остается низкой по сравнению с нормой активность а2-макроглобулина - 2,8 ИЕ/мл и а1-протеиназного ингибитора - 18,1 ИЕ/мл.

3. При 3-й степени фиброза активность коллагеназы достоверно повышается до 3,5 мкмоль/л*ч, остается низкой активность а2-макроглобулина - 2,9 ИЕ/мл и а1-протеиназного ингибитора в сравнении с 1 и 2 степенями фиброза - 10,6 ИЕ/мл

4. При 4-й степени фиброза - циррозе печени, активность коллагеназы возрастает более чем в 3 раза по сравнению с нормой (1,2 мкмоль/л*ч), в 2 раза - по сравнению с 1-й степенью фиброза и достоверно выше, чем при 2-й и 3-й степенях фиброза - 4,6 мкмоль/л*ч. Активность ингибиторов протеиназ (а2-макроглобулина и а1-протеиназного ингибитора) достигает низких цифр - 1,9 и 9,0 ИЕ/мл соответственно

5. При изучении продуктов деградации коллагена в сыворотке крови (свободного и белково-связанного оксипролина) отмечается повышение этих показателей уже при 1 степени фиброза. При нарастании степени фиброза достоверно возрастает концентрация свободного оксипролина, а концентрация белково-связанного остается повышенной при 2 и 3 степенях фиброза печени и более чем в 2раза нарастает при 4 степени фиброза (циррозе печени).

6. Содержание фибронектина в сыворотке крови обратно коррелирует с гистологически выявленной стадией хронизации гепатита: при нарастании степени фиброза уровень фибронектина достоверно снижается.

7. Уменьшение суммарного объема «молодой» и увеличение доли «старой» соединительной ткани сопровождается утяжелением стадии хронизации хронического гепатита независимо от давности заболевания.

Практические рекомендации:

1. Определение сывороточных маркеров фиброза (коллагенолитическая активность, продукты деградации коллагена, активность ингибиторов протеаз, концентрация фибронектина) позволяет проводить неинвазивную диагностику стадий хронизации вирусных гепатитов и цирроза печени,

2. Использование сывороточных маркеров фиброза дает возможность применять их в лечебном процессе для контроля за противовирусной терапией, динамического наблюдения за прогрессированием фиброзных изменений печени, не прибегая к повторным биопсиям печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абдрашитов, Радиф Фаритович, 2005 год

1. Абелев Г.И. Альфа-фетопротеин взгляд в биологию развития и природу опухолей //Соросовский образовательный журнал.-1998-№9.-с.8-13.

2. Абелев Г.И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика // Иммунология.-1994.-№3.-с.4-10

3. Адо А.Д., Маянский А.Н. Современное состояние учения о фагоцитозе // Иммунология. -1983. № 1. - С. 20-26.

4. Амбрашка J1.K. Некоторые особенности изменений иммунной системыпри вирусных гепатитах А и В // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 248-249.

5. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика // Тер. архив.-1995.-№5.С.77-80.

6. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов:от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // Рус.мед. журнал.-1996.-Т.4.-№3.

7. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А.Барабой, И.И.Брехман, В.Г.Голотин, Ю.Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. -148с.

8. Баран В.М. Гипоксические процессы в патогенезе и лечении вирусногогепатита В: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Минск, 1983.

9. Ю.Баширова Д.К. Закономерности иммуногенеза инфекционных болезней // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб.,

10. Баран В.М. Гипоксические процессы в патогенезе и лечении вирусногогепатита В: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Минск, 1983. Ю.Баширова Д.К. Закономерности иммуногенеза инфекционных болезней // Инфектология. Достижения и перспективы. - СПб., 1996.-С. 37.2

11. И.Безуглый В.П. Гипоксия и ее роль в патологии печени // Успехи гепатологии. Рига, 1971. - Вып. 3. - С. 94-110.

12. Беляева Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее//Рус.мед.журнал. - 2002.-Том№4.-С. 23-26.

13. Бертельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки.-М.,Наука.-1982.-317с.

14. Блюгер А.Ф. Особенности регуляции иммунного ответа при вирусных гепатитах А и В / А.Ф.Блюгер, Х.М.Векслер, Н.А.Осна и др. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1985. № 8. - С. 57-61.

15. Блюгер А.Ф. Патогенетические механизмы, обусловливающие тяжелое течение сывороточного гепатита / А.Ф.Блюгер, Х.М.Векслер,

16. Э.З.Крупникова и др. //Тяжелые формы болезни Боткина. Горький, 1976.-С. 17-21.

17. Блюгер А.Ф., Майоре А .Я. Молекулярно-биологический этап изучения патологии печени //Успехи гепатологии. Рига, 1973. - Вып. 4. - С. 7-38.

18. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. Проблема перекисного окисления липидов в гепатологии // Успехи гепатологии. Рига, 1978. - Вып. 7. - С. 22-54.

19. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я., Залцмане В.К. Роль нарушений функций мембран в патологии печени // Биомембраны: Структура, функции,медицинские аспекты. Рига, 1981. - С. 185-195. 23.Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. - Рига: Звайгзне,1988.-412 с.

20. Богач В.В. Смешанные формы вирусных гепатитов у населения Приамурья / В.В. Богач, О.Е. Троценко, И.С.Старостина и др. // ГепатитВ, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997. - С. 26.

21. Бодрова Г.В., Бояринова Л.В. Показатели НСТ-теста в оценке теченияи дифференциальной диагностике гепатита В // Вирусный гепатит В. -Горький, 1988. С. 66-70.

22. Болдырев НА. Влияние гипербарической оксигенации на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему сыворотки крови при вирусном гепатите В / Н.А.Болдырев, А.В.Змызгова, А.В.Козлов, О.А.Азизова // Сов. медицина. -1989. № 4.- С. 93-95.

23. Ботцвадзе Э.Ш.Смешанные формы В, С, Д гепатитов / Э.Ш.Боцвадзе.Т.К.Кацитадзе, М.А.Квиташвили, Д.А.Таварткиладзе // Новые направления в гепатологии: Тез. междунар. Фальк симпозиума № 92. -СПб., 1996. С. 52-53.

24. Броккерхоф X. Липолитические ферменты /Х.Броккерхоф, Р.Дженин,-М.,Наука.-1978.-400с. 29.Брусов А.С. влияние природных ингибитороврадикальных реакций на автоокисление адреналина//Бюлл. Эксп. Биол. иМед.-1976.-Т.81.-С35

25. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембрани природные антиоксиданты // Успехи химии. * 1985. Т. 54, № 9. - С. 1540-1558.

26. Векслер Х.М. Характеристика иммуноцитов при вирусном гепатите и других заболеваниях печени /Х.М. Векслер, Ж.П. Тимошенко,

27. Я.Д.Кейш и др. // Успехи гепатологии. Рига, 1980. - Вып. 8. - С. 64-81.

28. Виксна Л.М. К вопросу гетерогенности иммунного статуса больных коматогенными формами острого вирусного гепатита В // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 281-282.

29. Владимиров Ю.А. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Ю.А.Владимиров, В.И.Оленев,Т.Б.Суслова, А.Я.Потапенко // Биофизика. М., 1975. - Т. 5.-С. 56-117.

30. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. -1987. Т. 32, вып. 5. - С. 830-844.

31. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

32. Войтенко И.И., Гранитов В.М., Бобровский Е.А. Интоксикационный синдром и изменение некоторых свойств эритроцитов у больных вирусными гепатитами // Третий Всероссийский съезд инфекционистов. М.-Смоленск, 1989. - С. 153-155.

33. Воронова Е.Л. Иммуно-биохимические особенности тяжелых форм вирусного гепатита В // Всесоюзная конференция "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний". Звенигород, 1990. -С. 21.

34. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. Биооксиданты облигатные факторы питания // Вопр. мед. химии. -1992. - № 4. - С. 21-26.

35. Воскресенский О.Н., Левицкий А.П. Перекиси липидов в живом организме // Вопр. мед. химии. -1970. № 6. - С. 563-583.

36. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. "Основы клинической иммунологии опухолей". Киев, "Здоровье", 1986, с. 159

37. Данилейченко И.В., Грицко Р.Ю., Левицкий О.В. Новые подходы к оценке иммунологического гомеостаза при вирусном гепатите В // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 206-208.

38. Девайтене Ю.И., Амбрашка Л.К. Иммунный статус больных хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. -Т.1. - С. 26-27.

39. Деречинская Е.Л. Кпинико-патогенетическое значение цитотоксических реакций лимфоцитов при гепатите В /

40. Е.Л.Деречинская, Т.В.Блинова, Л.Ю.Ватолина, Н.В.Неумоина // Вирусный гепатит В. Горький, 1988. - С. 35-40.

41. Дудник Л.Б. Регуляция интенсивности процесса перекисного окисления липидов при тяжелых и коматогенных формах острого вирусного гепатита В / Л.Б.Дудник, Т.Н.Копылова, А.Я.Майоре и др. // Новое в гепатологии. Рига, 1988. - С. 115-122

42. Дунаевский О. А. Вирусные гепатиты и дифференциальная диагностиказаболеваний печени. -Тверь, 1993.-263с.

43. Дядик В.П. Клинико-патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов при вирусном гепатите В и его исходов: Автореф. дис. канд. мед. наук. Киев, 1987.

44. Жданов К. В. Некоторые клинико-лабораторные и морфологические изменения у бессимптомных носителей вирусов гепатитов В и С / К.В.Жданов, Ю.В.Лобзин, С.Л.Мукомолов и др. // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 81-82.

45. Журкин А.Т. Вирусный гепатит.-СПб.,1997.-48с.

46. Йегер Л. (Зщет Ь.). Клиническая иммунология и аллергология. -В 3-х томах: Пер. с нем. М: Медицина, 1990. - Том. 3. - 528 с.

47. Каган В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов ПОЛ/В .Е.Каган, О.Н.Орлов, Л.П.Прилипко/Итоги науки и техниеи Серия биофизика.-М.,ВИНТИ,1986.-Т18.-С.120.

48. Калапшикова М.М. //Бюлл. Экспер.биол.-2000.-Т.129,Ш.-С.4-11.

49. Кетиладзе Е.С. Иммунологические закономерности при остром вирусном гепатите В / Е.С.Кетиладзе, Н.П.Бугаева, Т.Е.Ворожбиева, Г.И.Савицкий // Вопр. вирусологии. -1983. № 3. - С. 302-306.

50. Колесова О.Е., Маркин А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах // Лаб. дело. -1984. № 9. - С. 540-546.

51. Конвай В.Д. Новые данные в пользу ксантиноксидазной гипотезы гиперфункции свободных радикалов // Структурно-функциональные механизмы патогенетических и комплексо-восстановительных реакций. Омск, 1994. - С. 29-32.

52. Копылова Т.Н., Салдава Л.А. Перекисное окисление липидов и синдром цитолиза при вирусном повреждении печени // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 387-388.2

53. Коршунова Г.С.//Тез. докл. 3 Российской научно-практической конференции «Гепатит В,СДЭ и О проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики».-М.-1999.-111-112.

54. Косухин АБ.Экстракция липидов для определения диеновых конъюгатов//Лаб.дело-1987.-№5.-С.35-37.

55. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. -М.: Наука, 1990. 224 с.

56. Лебедева Р.Н. Новости "Вектор-Бест", № 5,1997, С. 12

57. Левина Л.Д. Клиническое значение показателей функционального состояния эритроцитов у больных острым вирусным гепатитом В / Л.Д.Левина, И.А.Безуглова, Л.М.Мхитарян и др. // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. -Т.1. - С. 170-173.

58. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. М.: Медицина, 1986. -256 с.

59. Ляшенко Ю.И., Трихлеб В.И. Клиническое значение определения циркулирующих иммунных комплексов при вирусных гепатитах // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 420-421.

60. Мацуй Ю.Д., Бычкова В.И. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных холестатической формой вирусного гепатита // Всесоюзная конференция "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний". Звенигород, 1990. - С. 65.

61. Мирова Г.Д. Факторы неспецифической зашиты при вирусных гепатитах / Г.Д.Мирова, Н.Н.Романова, Л.М.Абросимова и др. // Всесоюзная конференция "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний". Звенигород, 1990. - С. 68.

62. Миронов В.Ю. Перекисное окисление липидов в патогенезе и клинике инфекционных болезней / В.Ю.Миронов, И.В.Липковская, Эдуардо Ласада, В.А.Гудзь // Врачеб. дело. -1988. № 6. - С. 119122.

63. Михайлов М.И., Семененко Т.А. Внимание: Гепатит В //Медицина для всех.-1999.-№2.

64. Мусатов В.Б., Гуленкова Н.П. Клинико-иммунологическая характеристика острого вирусного гепатита С // Актуальные вопросы инфекционной патологии. Иркутск, 1993. - Ч. 1. - С. 79-80.

65. Нагоев Б.С., Иванова М.Р. Показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста лейкоцитов у больных гепатитом В // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997. № 3. - С. 46-49.

66. Непомнящих Г.И., Толокнянская Н.П.,//Бюл.экспер. биол. -1999.-Т. 127,№5-С.583-587.

67. Никитин Е.В. Состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), ферментативной антиоксидантной системы (ФАОС) и гемостаза у больных ОВГВ // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 165-167.

68. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Тяжелые и злокачественные формы вирусного гепатита у детей. М.: Медицина, 1982. - 288 с.

69. Рачковский М. И. Влияние описторхоза на течение вирусного гепатита в репликативной фазе инфекции. Атореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. -Томск, 2001.22 с.

70. Пак Н.А. и др. "О перспективе использования фетальных протеинов в терапии злокачественных опухолей". Новосибирск, 1997

71. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987. -416 с. 89. Болезни печени.-М.Медицина, 1998.-704 с.

72. Ройт A. (Roit I.M.). Основы иммунологии: Пер. с англ. М.: Мир. -1991.-328 с.

73. Савицкий Г.И., Бугаева Н.П., Кетиладзе Е.С. Субпопуляции Т-лимфоцитов при вирусных гепатитах А и В // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 499.

74. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // Рус. мед. журн. -1996. Т. 4, № 3. - С. 179-182.

75. Серов Н.А., Постникова Т.Н., Бродская И.К. Сочетанная вирусная (HCV+HBV) патология печени // Новые направления в гепатологии: Тез. междунар. Фальк симпозиума № 92. СПб., 1996. - С. 352.

76. Скакун Н.П. Роль перекисного окисления липидов в патогенетической терапии заболеваний печени // Врачеб. дело. -1987.-№10.-С. 86-91.

77. Смородинцев А.А., Лузянина Т.Я., Смородинцев Ал.А. Основы противовирусного иммунитета. Л.: Медицина, 1975. - 312 с.

78. Сологуб Т.В. Состояние иммунологической реактивности организма у наркоманов, страдающих HCV-инфекцией / Т.В.Сологуб, Г.К.Новицкий, Е.М.Дуденко и др. // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 193.

79. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. -СПб: Теза, 1996. -306 с.

80. Соринсон С.Н. Классификация острых и хронических формгепатита В и дифференцированная тактика врача // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 200201.

81. Соринсон С.Н., Фролов А.В., Корочкина О.В. Критерии установления затяжного течения острого гепатита В. Возможности прогнозирования и превентивной терапии // Съезд врачейинфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 38-40.

82. Суроменко Н.С. Показатели макрофагально-нейтрофильного звена и Т-системы иммунитета при остром, хроническом вирусном гепатите В и циррозе печени // Съезд врачей-инфекционистов в г.Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 21-23.

83. Суслова Т.Б., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // Биологические мембраны. М., 1973. -С.75-93.

84. Тагиева Н.Б., Миришли Н.М. Клинико-биохимическая и иммунологическая характеристика вирусного гепатита // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 523.

85. Тарусов Б.Н. Свободнорадикальные цепные реакции в липидах биологических систем // Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии. М., 1976. - С. 176-178.

86. Уйбо P.M., Нутт Х.Р., Прюкк Т.Я. Циркулирующие иммунные комплексы у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени // Терапевт, арх. -1989. № 2. - С. 61-64.

87. Фарбер Н.А. Синдром интоксикации при вирусном гепатите В и процессы перекисного окисления липидов / Н.А. Фарбер, Д.М.Брагинский, Г.С.Дементьева и др. // Третий Всероссийский'съезд инфекционистов. М.-Смоленск, 1989. - С. 209-211.

88. Фридович И. (Fridovich I.). Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода // Свободные радикалы в биологии.-М., 1979.-Т. 1.-С. 272-314.

89. Фримель X., Брок И. (Friemel Н., Brock J.). Основы иммунологии: Пер. с нем. М.: Мир, 1986. - 254 с.

90. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. -М.: Медицина, 1988. 302 с.

91. Хестанов Г.Н. Исследование подклассов Т-лимфоцитов (супрессоров и хелперов) при различных формах вирусного гепатита В // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологиии иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 557.

92. Хиггинс Д.А. (Higgins J.A.). Разделение и анализ липидныхкомпонентов мембран // Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Финдлея, У. Эванса. М., 1990.-С. 150-195.

93. Хохлова Е.Н. Патогенетическое значение циркулирующих иммунных комплексов при НВ-вирусной инфекции у детей // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 9092.

94. Цыбасова А.Й. Циркулирующие иммунные комплексы при разных формах гепатита В // Вирусный гепатит В. Горький, 1988. - С. 45-51.

95. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу. Клин.лаб.диагностика (1997) 7, 31-35.

96. Шувалова Е.П., Антонова Т.В., Барановская В.Б. Значение систем антиоксидантной защиты крови в адаптации к инфекционномупроцессу при вирусном гепатите В // Терапевт, арх. -1991. № 11. -С.47-49.

97. Яновский СМ. Вирусный гепатит С у подростков, употребляющих наркотические средства / С.М.Яновский, И.А.Ушакова, В.Л.Юлдашев, Т.П.Мулдашева // Гепатит В, С, D и Gпроблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997,-С. 256-257.

98. Яновский СМ. Иммунный статус при микст-гепатитах у подростков, употребляющих наркотики // Гепатит В, С, D и Gпроблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997. - С. 255-256.

99. Akerboom Т.Р.М., Gartner М., Sies Н. Cellular hyperoxide metabolism the role of glutathion peroxidases and catalase in liver // Bull. Eur. Physiopathol. Res. -1981. -V. 17. -Suppl. P. 221-227.

100. Alberti A, Realdi G. Parenterally-acquired non-A, non-B (type C) hepatitis. In: Mclntyre N, Benhamou J-P, Bircher J, Rizzetto M, Rodes J. Oxford Textbook of clinical hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1991;605-617.

101. Alexander G.J.M. Immunology of HBV infection. British Medical Bulletin Reviews (1990)46, №2, 354-367.

102. Anner R. Interet et limitis du test au nitrobleu de tetrazolium dans divers etats febriles / R.Anner, U.Nydegger, P.Lambert, P.Miescher // Sem. Hop. Paris. -1975. -V. 51. P. 1701-1705.

103. Bertoletti A., Maini M.K. // Cur. Opin. Microboil.-2000.-Vol.3.-P.387-392.

104. Bloomer J.R., Waldmann T.A., Klatskin G. Relationship of serum alpha-fetoprotein to the severity and duration of illness in patients with viral hepatitis // Gastroenterology.-1975.-Vol68.-P.342-350.

105. Boveris A. Mitochondrial production of superoxide radical and hydrogen peroxide II Tissue Hypoxia and Ischemia. New York, 1977. - P. 67-84.

106. Bruschede H., Krooth R.S. Studies on the xanthine oxidase activity of mammalon cells // Biochem. Genet. -1973. V. 8, № 4. - P. 341-350.

107. Bukh J, Purcell RH, Miller RH. At least 12 genotypes of hepatitis Сvirus predicted by sequence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 8234-8238.

108. Burrel C.J., Blake D. Reactive oxigen metabolites and the human myocardium // Brit. Heart J. -1989. V 61. - P. 4-8.

109. Burton K.P. Evidence of direct toxic effects of free radicals on the myocardium // Free Radiol. Biol. Med. -1988. V. 4. - P. 15-24.

110. Chance В., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs II Physiol. Rev. -1979. -V. 59, № 3. P. 527-605.

111. Chen D.-S. Hepatitis С virus infection in area hyperendemic for hepatitis В and chronic liver disease: the Taiwan experience / D.-S.Chen, G.Kuo, J.-L. Sung et al. //J. Infect. Dis. -1990. -V. -162. P. 817-822.

112. ChisariF.V.//Amer.J.Pathol.-2000.-Vol.l56,№4.-P.1118-1132.

113. Chu Ch.-M., Sheen Y.-S., Liaw Y.-F. The role of hepatitis С virus in fulminant viral hepatitis in area with endemic hepatitis A and В // Gastroenterology. -1994. V.107. - P. 189-195.

114. Colombo M, Rumi MG, Donato MF, et al. Hepatitis С antibody in patients with chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci 1991:36:1130-1133.

115. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Assessing health-related quality of life in chronic hepatitis С using the sickness impact profile. Clin Therap 1994;16:334-343.

116. De Mitri MS, Poussin K, Baccarini P, et al. HCV-associated livercancer without cirrhosis. Lancet 1995:345:413-415.

117. Demopoulos H.B. The free radical pathology and the microcirculationin the major central nervous system disordes / H.B.Demopoulos, M.I.Seligman, F.S.FIamm, D.D.Pietronigro //Acta Physiol. Scand. -1980.

118. V. 110, Suppl. 492.-P. 91-119.

119. Desmet VJ, Gerber M, Hoofhagle JH, Manns M, Scheuer PJ.

120. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513-1520.

121. Di Biscegile A.M., Hoofhagle J.H. Elevations in serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis В // Cancer.-1989.-Vol.64.-№10.P.2117-2120.

122. Di Bisceglie AM, Order SE, Klein JL, et al. The role of chronic viral hepatitis in hepatocellular carcinoma in the United States. Am J Gastroenterol 1991:86:335-338.

123. Dusheiko G, Schmilovitz-Weiss H, Brown D, et al. Hepatitis С virusgenotypes: An investigation of type-specific differences in geographic originand disease. Hepatology 1994:19:13-18.

124. Evidence for a reversible oxygen radical mediated component of reperfusion injury: reduction by recombinant human superoxide dismutese administered at the time of reflow / G.Ambrosio, M.L.Weisfeldt,

125. W.E. Jacobus, J.T.Flaherty//Circulation. 1987. -V. 75. - P. 282-291.

126. Feist O., Hofmann W.J. Молниеносный (фулминантный) гепатит В после перинатальной инфекции. Gynekol.Prax. (1993) 17, №2, 229236.

127. Feldman М. Hepatitis С virus and hepatocellular carcinoma: Additional evidence of causal link. Gastroenterol 1991:100:11451146.

128. Feray C. Hepatitis С virus RNA and hepatitis В virus DNA in serumand liver of patients with fulminant hepatitis / C.Feray, M.Gigon, D.Samuel et al. //Gastroenterology. -1993. V. 104. - P. 549-555.

129. Foldes P.S., Mareteki D. Glutathione peroxidase activity of humanerythrocyte membranes // Acta Biol, et Med. Germ. -1982. Bd. 41, №11. S. 1003-1008.

130. Forman H.J., Kennedy Y. Dyhydroorotate dependent superoxideproduction in rat brain and liver // Arch. Biochem. Biophys. -1976. -V.173,№1.-P. 219-224.

131. Fridovich I. The biology of oxygen radical. The superoxide radicals as an agent of oxygen toxicity, superoxide dismutases provided an important defanse // Science. -1978. V. 201, № 4359. - P. 875-880.

132. Gang Min Hur, Joonlk Lee et al. Gradual Accumulation of Mutationsin Precore Core Region of HBV in Patients with Chronic Active Hepatitis: Implications of Clustering Changes in a Small Region of the HBV Core Region. J.Med.Virol. (1996)48, 38-46.

133. Gerlich WH, Thomssen A. Terminology, structure, and laboratory diagnosis of hepatitis viruses. In: Mclntyre N, Benhamou J-P, Bircher J, Rizzetto M, Rodes J. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. New York: Oxford University Press, 1991;537-565.

134. Goldberg H. Plasma membrane redox activities // Biochem. Biophys.

135. Acta. -1982. V. 694, № 2. - P. 203-223.

136. Gupta H. Hepatitis С virus antibody in acute and chronic liverdiseases in India / H.Gupta, M.lrshad, Y. Joshi et al. // Scand. J. Infect.-1990.-V. 22.-P. 627. "

137. Gutterdge J.M.C., Beard A.P.C., Quinlan G.J. Superoxide-dependent lipid peroxidation. Problems with the use of catalase as a specific probe for feuton-derived hydroxyl radicals // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1983. -V. 117, № 3. P. 901-907.

138. Halliwell B. Oxygen radicals and tissue damag // J. Mol. Cell. Cardiol.-1981.-V. 13, Suppl. I.-P. 36.

139. Hassan H.M., Fridovich I. Chemie und Biochemie der Superoxid-Dismutasen // Notab. Med. -1983. V. 13, № 7. - P. 569-576.

140. Hess G. The prevalence of new flaviviras (HGV) in patients with liver diseases and in groups at high risk of exposure to blood products / G.Hess.S.Hadziyannis, J.Jages et al. //10 international congress of liver diseases.-Basel, 1995.-P. 174.

141. Higashi Т., Takei H., Sando T. Cytosol catalase in liver celles: comparison with peroxisomal catalase // Cell. Struct. Funct. -1983. V. 8, № 4. - P. 480.

142. Hiroshi Oka. Fulminant Hepatitis. Asian Med.J. (1990) 33(12), 678-684.

143. Hodgson H., Wands J., Isselbacher I. Suppressor lymphocytes: their role in modulating the immune response in acute and chronic acute hepatitis // Gastroenterology. -1977. V. 92. - P. 1070.

144. Hollinger F.B., Hepatitis В virus. Fields Virology 3rd Edition V.2 Philadelphia, 1996 pp. 2739-2807.

145. Jamierson D., Chance В., Cadenas E. The relation of free radical production to hyperoxia II Aim. Rev. Physiol. -1986. V. 48. - P. 703-710.

146. Karasawa Т., Aizawa J. et al. Genetic Heterogeneity in the

147. Precore Region of HBV in HBeAg-Negative Chronic Hepatitis В Patients: Spontaneous Seroconversion and Interferon-lnduced Seroconversion. J.Med.Virol. (1996) 45, -P.373-380.

148. Kellog E.W., Fridovich I. Superoxide, hydrogen peroxide and singlet oxigen in lipid peroxidation by a xanthine oxidase system // J. Biol. Chem. -1975. -V. 250, № 22. P. 8812-8817.

149. Kew M. Hepatitis С virus antibodies in southern African blacks with hepatocellular carcinoma / M.Kew, M.Houghton, Q.Choo, G.Kuo // Lancet. -1990.-V. 335.-P. 783:874

150. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981:1:431-435.

151. Koff R. //Am. J. Gastroenerol.-1996.-Vol.91 .-P.2073-2075.

152. Koziel MJ, Liang TJ. Vaccination against hepatitis С virus infection: Miles to go before we sleep. Hepatology 1994;20:758-760.

153. Lau JYN. Hepatitis С virus: From epidemiology and molecular virology to immunology. Hepatology 1994;20:760-762.

154. Lemaire.L, Rolapleszczynski M., Begin R.//RES.J.Reticuloend.Soc-1980.-Vol.27.-P.l-II.

155. Maestro R. Free radical as mediators of tissue injury / R.Maestro Del.H.H.Thaw, J.Bjork et al. //Acta Physiol. Scand. -1980. V. 110, Suppl. 492.-P. 43-57.

156. Marklund S. Distribution of Cu- Zn-superoxide dismutase and Mn-superoxide dismutase in human tissue and extracellular fluids // Acta Physiol. Scand. -1980. -V. 110, Suppl. 492. P. 19-22.

157. Masters C, Holmes R. Peroxisomes: new aspects of cell physiology and biochemistry // Physiol. Rev. -1977. V. 57, № 8. - P. 816-882.

158. Maza S.R., Frishman W.H. Therapeutic option to minimize free radical damage and thrombogenicty in ishemic/reperfused myocardium // Amer. Heart J. -1987. -V. 114. P. 1206-1215.

159. MetcalfD.//Adv. Exp. Biol.Med.-1982.-Vol. 155.-P.33-48.

160. Ogura Y., Yamazaki I. Steady-staet kinetics of the catalase reaction inthe presence of cyanide // J. Biochem. -1983. V. 94, № 2. - P. 403-408.

161. Overby LR. Hepatitis C: Looking at a virus that hasn't been seen Gut1993;34 ( Suppl 2 ):S6-S9.

162. Peterson J.M., Dienstag J.L., Purcell R.H. Immune response to hepatitis В viruses // Viral Immunology and Immunopathology. New York,1975.-P. 213-237.

163. Piantino P. et al. J. Nucl. Med. Allied. Sci. 1989, 33(3), 34-38 51

164. Placer Z. Lipoperoxidation systeme in biologischen Material // Nahrung. -1968. Bd. 12. - S. 679-684.

165. Rabinowitch H.L., Fridovich I. Superoxide radicals, superoxide dismutases and oxygen toxycity in plants // Photochem. Photobiol. -1983. -V. 37, №6.-P. 679-690.

166. Ramasarma T. Generation H202 in biomembranes // Biochem. Biophys. Acta. -1982. V. 694, № 1. - P. 69-93.

167. Reeiers-Joris C, Vandevoorde A.M. Baudhuin P. Subcellular localization of superoxide dismutase in rat liver // Biochem. J. -1975. V. 150,№l.-P. 31-39.

168. Regional distribution of superoxide dismutase in rat brain during postnatal development / M.Ledig, R.Fried, M.Zissel, P.Mandel // Dev. Brain Res. -1982. V. 4, № 3. - P. 333-337.

169. Schmilovitz-Weiss H, Levy M, Thompson N, Dusheiko G. Viral markers in the treatment of hepatitis В and С Gut 1993;34 ( Suppl 2 ): S261. S35.

170. Schonbaum G.R., Chance В. Catalase // The Enzymes. New York, 1976.-V. 8.-P. 363-408.

171. Sergent J.S., Loreskin M.D., Christian C.L. Vasculitis with hepatitis Bantigenemia: long-term observation in nine patients. Beltimore .'Medicine, 1976. - 55 p.

172. Sherlock S. Viral hepatitis С Curr Opin Gastroenterol 1993; 9: 341348.

173. Shimisu Y, Hijkata M, Iwamoto A, Alter H. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escape mutants.J Virol 1994;68:1494-1500.

174. Simmonds P, Alberti A, Alter HJ, et al. A proposed system for the nomenclature of hepatitis С viral genotypes. Hepatology 1994:19:13211324.

175. Stella de Mitri M, Poussin K, Pontisso P, etal. HCV-associated livercancer without cirrhosis. Lancet 1995:345:413-415.

176. Suzuki Т., Tanaka E. et al. Usefulness of Simple Assays for Serum Concentration of Hepatitis С Virus RNA and HCV Genotype in Predicting the Response of Patients with Chronic Hepatitis С to lnterferon-a2a Therapy. J.Med.Virol. (1995) 46,162-168.

177. Tabor E, Kobayashi. Hepatitis С virus, a causative infectious agent of non-A, non-B hepatitis: Prevalence and structure summary of a conference on hepatitis С virus as a cause of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancerlnst 1992; 84: 86-90.

178. Tanno H, Fay 0, Fay F, Sapene C. Absence of relapse in patients with type С chronic hepatitis (Abst). J Hepatol 1992; 16:600.

179. Tien M., Svingen В., Aust D. Superoxide dependent lipid peroxidation//Fed. Proc. -1981. -V. 40,tfs2. -P. 179-182.

180. Trepo C.Q. The role of circulating hepatitis В antigen-antibody complex in the pathogenesis of vascular and hepatic manifestations inpolyarteritis nodosa / C.Q.Trepo, A.J.Zuckerman, R.C.Bird, A.M.Prince //J.clin. Pathol. -1974. V. 27. - P. 863.

181. Tsai J.F. et al. Gastroenterology Jpn. 1990,25(3), 388-393

182. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, et al. Risk factors for hepatocellularcarcinoma among patients with chronic liver disease. N engi J Med 1993:328:1797-1801.

183. UchidaT., Aye T.T., Shikata T. et al. Evolution of the Hepatitis В Virus Gene During Chronic Infection in Seven Patients. J.Med.Virol.(1994) 43,148-154.

184. Van der Poel CL, Cuypers HT, Reesink HW. Hepatitis С virus six years on. Lancet 1994; 344:1475-1479.

185. Villalta D. et al. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1991,29(3), 193196

186. Vranckx R. Sexual transmission of hepatitis С virus (letter). Br Med J 1991:303:783.

187. Ware FE, Bungay K, Gandek B, Bayliss M. Assessment of the health-related quality of life (HQL) of patients with chronic hepatitis С (CHC). Abstract. Digestive Disease Week, May 14-20,1994; New Orleans, LA, USA.

188. Yano M, Yatsuhashi. H, Inoue 0, Кода M. Epidemiology of hepatitisC virus in Japan: role in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 1991;Suppl 1:31-35.

189. Zaleska M.M., Floud R.A. Regional lipid peroxidation in rat brain in vitro: Posible role obendogenous iron // Neurochem. Res. -1985. V. 10.Ms3.-P. 397-410.