Клинико-морфологические и иммунологические аспекты ранней системной склеродермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Невская, Татьяна Алексеевна

• Невская, Татьяна Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Невская, Татьяна Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава!. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

§ I. Клиническая картина ранней системной склеродермии.

§ II. Морфологические признаки поражения соединительной ткани и иммуновоспалительные изменения в коже больных ранней системной склеродермией.

§ III. Исследование профиля цитокинов крови и si САМ-1 в сопоставлении с клиническими и морфологическими проявлениями системной склеродермии.

§ IV. Характеристика структурных изменений капилляров при ранней системной склеродермии.

§ V. Сравнительное исследование клинико-иммунологических и морфологических изменений у больных первичным синдромом Рейно и ранней системной склеродермией

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и иммунологические аспекты ранней системной склеродермии»

Системная склеродермия (ССД) является одним из наиболее тяжелых ревматических заболеваний, характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и высоким уровнем летальности [CJBryan и соавт., 1999; SJacobsen и соавт., 1998]. В основе болезни лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и патологии сосудов по типу облитерирующего эндартериолита, что клинически проявляется характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями [НХХусева, 1997].

К настоящему времени уточнены многие аспекты клиники ССД, выделены и - охарактеризованы варианты течения и клинические формы заболевания, разработаны диагностические критерии |Н.Г. Гусева, 1971, 1993; Е.С. LeRoy и соавт., 1980; T.A.Medsger, 1983].

При изучении эволюции ССД отечественными и зарубежными учеными особое внимание обращено на стадийность ее развития - активное формирование висцеральной патологии и определение характера течения заболевания происходит на протяжении первых лет от начала болезни. Исследования на этом этапе представляют интерес с позиций уточнения патогенетических механизмов фиброзообразования и микроваскулярного повреждения, а также ранней диагностики и выделения предикторов дальнейшего течения болезни [P. Clements и соавт., 1990; MB. Kahaleh и соавт., 1999]. В клинических работах установлено, что фармакологическое вмешательство эффективно только на ранней стадии ССД [Т. А. Medsger, 1984; G.P. Rodnan, 1981]. При возникновении распространенных фиброзных изменений практически не остается надежды на обратное развитие симптомов, а нередко и на стабилизацию состояния больного [С.М Black, 1996]. Таким образом, постановка диагноза и выбор терапевтической тактики у больных ранней ССД (рССД) определяют прогноз заболевания в целом.

В связи с тем, что дебют ССД часто представлен клинически изолированным синдромом Рейно, важной проблемой является дифференциальная диагностика ССД с первичным синдромом Рейно (ПСР) на раннем этапе заболевания.

Сравнительное изучение этих состояний необходимо для уточнения патогенеза и разработки основ ранней диагностики ССД.

Несмотря на большое количество работ, посвященных ССД, основные вопросы этиологии и патогенеза болезни остаются не выясненными. Среди различных взглядов на природу фиброзного процесса и микроваскулярного повреждения в настоящее время большое значение придается Т-клеточным иммунным нарушениям. Медиаторы иммунных клеток, цитокины, рассматриваются как главные факторы в патофизиологии склеродерм и ческого фиброза. В исследованиях in vitro установлена их способность изменять функциональную активность фибробластов, в том числе рост, пролиферацию и продукцию компонентов межклеточного матрикса [Т.Н. Piela-Smith и соавт.,1994; M.Trojanowska и соавт., 1998]. Наряду с этим, цитокины модулируют свойства эндотелиальных клеток и оказывают на них повреждающее воздействие, приводя к распространенной микроваскулярной патологии [MB.Kahaleh, 1994]. С клинической точки зрения определение цитокинов может иметь значение для оценки состояния больного, прогрессирования кожного и/или висцерального фиброза, уточнения прогноза заболевания или эффективности проводимой терапии. В отличие от большого числа экспериментальных исследований, клинический аспект изучения цитокинов при ССД представлен единичными работами, содержащиеся в них данные противоречивы как в отношении наличия цитокинов в крови больных ССД, так и их ассоциаций с клиническими проявлениями заболевания [O.BIetry и соавт., 2002; S.Atamas и соавт., 1999; A.Szegedi и соавт., 1996]. Остается неясным значение Т-кяеточных иммунных нарушений в патогенезе заболевания в целом, в формировании его клинического синдрома, не уточнена взаимосвязь локальных иммуновоспалительных нарушений в тканях с серологическими маркерами Т-клеточной активации и цитокиновым профилем крови.

Цель исследования:

Изучение клинических, иммунологических (Т-клеточный иммунитет, цитокиновый профиль крови) и морфологических проявлений рССД с выделением дифференциально-диагностических и прогностически значимых факторов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины ранней ССД и первичного синдрома Рейно

2. Охарактеризовать морфологические изменения сосудов микроциркуляторного русла, локализацию и состав клеточных инфильтратов, выраженность соединительнотканной фибропластической реакции, оценить активацию эндотелиальных клеток в коже больных рССД и ПСР.

3. Определить состояние Т-клеточной иммунной системы с характеристикой цитокинового профиля крови (интерлейкин-4 - ИЛ-4, интерлейкин-6 - ИЛ-6, интерлейкин-1 р - ИЛ-1{3, фактор некроза опухолей-а - ФНО-а, интерферон-у -ИФ-у, растворимые рецепторы интерлейкина-2 - рИЛ-2Р) и циркулирующей формы межклеточной молекулы адгезии-1 - sICAM-1) при ССД и ПСР, оценить клиническое значение указанных иммунных факторов.

4. Сопоставить и проанализировать результаты исследований в патогенетическом и диагностическом аспектах.

Научная новизна

Представленный в настоящей работе комплекс клинико-иммунологических и морфологических исследований при рССД и синдроме Рейно осуществлен впервые (в стране и за рубежом). Получены данные о сроках формирования и особенностях клинической картины начального периода заболевания в зависимости от формы ССД; выделены клинико-лабораторные проявления дебюта ССД, указывающие на прогностически неблагоприятное раннее развитие тяжелой висцеральной патологии.

На основе морфометрии и иммунофенотипирования клеточного состава инфильтратов кожи, а также исследования цитокинов крови доказана ведущая роль Т-лимфоцитарной активации в развитии начальных этапов ССД и прогрессировании заболевания в целом. Установлено, что развитие ССД сопровождается дисрегуляцией в системе Т хелперов 1 и 2 типов с гиперпродукцией Th2 - цитокинов.

Впервые проведено сопоставление содержания цитокинов крови с иммуновоспалительными и фибропластическими изменениями кожи, позволившее установить, что сывороточный уровень маркера Т-клеточной активации (рИЛ-2Р) четко отражает выраженность локальных процессов фиброзообразования и Т-клеточной инфильтрации.

Впервые при ССД выполнено параллельное исследование цитокинов, имеющих преимущественно лимфоцитарное и моноцитарное происхождение, изучены их взаимосвязь и клиническое значение. Установлено ведущее значение лимфоцитарных цитокинов в развитии заболевания и продемонстрировано отсутствие связи продукции лимфо- и монокинов между собой.

Проведен качественный и количественный анализ капилляроскопических изменений у больных рССД в динамике, выделены прогностически неблагоприятные показатели, свидетельствующие о тяжести болезни на этом этапе.

Впервые в мире представлена комплексная характеристика клинических, морфологических, иммунологических и капилляроскопических изменений у больных первичным синдромом Рейно, выделены параметры, перспективные для использования с целью дифференциальной диагностики ПСР и рССД. Установлено наличие активации эндотелиальных клеток in situ при ПСР и нормальный профиль лимфокинов крови у этих больных.

Практическая значимость работы

Представленный в работе спектр клинических проявлений рССД позволит улучшить диагностику заболевания. Показано раннее вовлечение в патологический процесс внутренних органов у больных диффузной формой ССД (дССД), высокая частота и тяжесть их поражения, требующие постановки диагноза и назначения терапии при этой форме в течение первых месяцев от начала заболевания. Разработан комплекс клинико-морфологических, капилляроскопических и иммунологических показателей, рекомендуемый в качестве основы дифференциальной диагностики ПСР и рССД. Ассоциация клинических симптомов дебюта с быстротой прогрессировал ия висцеральной патологии и формой ССД дает возможность уже в начале болезни прогнозировать ее дальнейшее течение.

Внедрение в клиническую практику определения сывороточной концентрации рИЛ-2Р, ИЛ-4 и sICAM-1 как лабораторных показателей активности ССД позволит дифференцировать подход к использованию глюкокортикоидной и цитотоксической терапии. Последнее имеет особую актуальность в связи с трудностью клинической оценки активности ССД и отсутствием в настоящее время лабораторных маркеров, отражающих течение склеродермического процесса.

Связь прогресскрования заболевания с дисбалансом в продукции Thl и Th2 цитокинов (повышением уровня в крови ИЛ-4 и снижением ИФ-у) указывает на целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе интерферон а-у и ингибиторов ИЛ-4.

Полученные данные о характере и клиническом значении капилляроскопических изменений у больных рССД позволят более точно оценить тяжесть склеродермического процесса на этом этапе болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дебют и формирование клинического симптомокомплекса рССД различаются в зависимости от формы болезни. Клинические особенности дебюта имеют прогностическое значение.

2. Патоморфологическая картина кожи в раннем периоде ССД отличается наибольшей выраженностью иммуновоспалительных и фибропластических изменений. Существует взаимосвязь этих морфологических признаков между собой и с активностью ССД.

3. Развитие склеродермического процесса сопровождается активацией Т-клеточного звена иммунитета и дисбалансом в продукции Thl и Th2 цитокинов.

4. Структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла при рССД отражают тяжесть состояния больных.

5. Клинико-морфологические и иммунологические проявления ПСР существенно отличаются от наблюдаемых при рССД, что может быть использовано с дифференциально-диагностической целью.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах, в том числе 2 — в зарубежной печати (4 статьи и 4 тезисов).

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на ежегодной научно-практической конференции Института ревматологии РАМН "Новое в лечении ревматических заболеваний" (г. Звенигород, 2002), конференции молодых ученых (г. Звенигород, 2002), заседаниях Ученого Совета Института ревматологии РАМН (г. Москва, 2003).

Внедрение в практику.

Полученные в результате исследования данные о клиническом симптомокомплексе и иммуноморфологических особенностях рССД используются в ГУ Институт ревматологии РАМН с целью своевременной диагностики и определения прогноза заболевания.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, приложения и указателя литературы, содержащего 20 отечественных и 220 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 42 таблицами и 28 рисунками, приведено 5 клинических примеров.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Невская, Татьяна Алексеевна

147 ВЫВОДЫ

На основании комплексного клинического, морфологического и иммунологического исследования 85 больных ССД и 45 больных первичным синдромом Рейно установлено:

1. Дебют и формирование клинического симптомокомплекса ранней ССД различны в зависимости от формы болезни. Для диффузной формы в отличие от лимитированной характерно острое начало (р<0,04), развитие в дебюте отека (р<0,02) и гиперпигментации (р<0,005) кожи, лихорадки (р<0,02), дисфагин (р<0,05), а также бысгропрогрессирукмцее течение заболевания, большая распространенность и тяжесть висцеральной патологии.

2. К прогностически неблагоприятным признакам дебюта ССД относятся начало с кожного процесса, диффузное поражение кожи, маломанифестный синдром Рейно с быстрым развитием ишемических дигитальных нарушений, полисимптомность клинической картины, а также высокие значения СОЭ, СРБ и наличие a-Scl-70.

3. Особенностями патоморфологической картины кожи больных рССД являются активно протекающие иммуновоспалительные и фибро пластические процессы: выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация, увеличение количества фибробластов и тучных клеток в периваскулярных пространствах, экспрессия ICAM-1 на эндотелии сосудов. Установлена взаимосвязь локальных иммуновоспалительных и фибропластических изменений (г=0,6, р<0,0001).

4. Ранняя ССД характеризуется наибольшей выраженностью процессов Т-лимфоцитарной активации, представленных Т-клеточной инфильтрацией кожи (25±16 клеток/0,002 мм2, р<0,008) и повышением уровня рИЛ-2Р в крови (7410±4420 пг/мл, р<0,0005). Существует прямая корреляция между концентрацией рИЛ-2Р и выраженностью лнмфоцитарнон инфильтрации кожи (г=0,52, р<0,01), что свидетельствует о возможности количественной оценки иммуновоспалительных процессов в тканях на основании определения рИЛ-2Р в крови.

5. Быстропрогрессирующее течение болезни сопровождается серологическими и морфологическими признаками активации Т-клеточного звена иммунитета, а также дисбалансом в продукции Thl и Th2 цитокинов в виде повышения сывороточного уровня ИЛ-4 и снижения уровня ИФ-у. Содержание маркера активации Т-лимфоцитов — рИЛ-2Р, и ТЬ2-цитокина — ИЛ-4 в крови адекватно отражают активность ССД и коррелируют друг с другом (г=0,32, р<0,01).

6. При параллельном исследовании сывороточных уровней цитокинов, имеющих преимущественно лимфоцитарное (рИЛ-2Р, ИЛ-4, ИФ-у) и моноцитарное (ФНОчх, ИЛ-1(3, ИЛ-6) происхождение, выявлен различный характер их связи с клиническими проявлениями ССД: в отличие от л им фоцитарн ых, моноцитарные цитокины не коррелируют с активностью заболевания и основными клиническими проявлениями. Отсутствует взаимосвязь цитокинов этих двух групп между собой.

7. Содержание молекулы межклеточной адгезии-1 (siСАМ-1) в крови отражает неспецифический воспалительный компонент активности ССД, положительно коррелируя с утренней скованностью, развитием артрита, перикардита, повышением СОЭ. Взаимосвязь между уровнем этой молекулы в крови и ее наличием на эндотелии сосудов кожи отсутствует (i=0,17, Р>0,5).

8. Изменения капилляроскопической картины в виде значительной редукции капилляров, увеличения числа измененных капилляров (в первую очередь кустовидных), дезорганизации капилляров, появления массивных сливных геморрагий свидетельствуют о тяжести кожного процесса и висцеральной патологии у больных ранней ССД.

9. Патология сосудов при первичном синдроме Рейно (ПСР) представлена неспецифическими функциональными нарушениями (спазм, плазматическое пропитывание стенки сосуда, паретическое расширение вену л, диапедезные кровоизлияния), а также активацией эндотелиальных клеток in situ. Т-лимфоцитарная активация при ПСР отсутствует.

10.Проведенные исследования выявили различия в патогенетических механизмах развития, клинических и морфологических проявлениях ССД и ПСР, что позволило разработать основы ранней диагностики и определения прогноза ССД

Практические рекомендации

1. Развитие у лиц старше 25 лет клинически изолированного синдрома Рейно 3-х фазного характера, асимметричного, сопровождающегося болевым синдромом требует проведения тщательного обследования для исключения ССД. В план обследования целесообразно включить широкопольную капилляроскопию ногтевого ложа, морфологическое исследование биоптатов кожи, определение рИЛ-2Р, ИЛ-4 и sICAM-1 в крови.

2. Больные ССД имеющие следующие особенности дебюта: поражение кожи как первый симптом ССД возникновение маломанифестного синдрома Рейно одновременно или после кожных изменений, быстрое развитие ишемических дигитальных нарушений и полисимтомной клинической картины, высокие значения СОЭ, СРБ, наличие a-Scl-70, - нуждаются в более активной терапии и динамическом наблюдении в плане возможного раннего развития тяжелой висцеральной патологии.

3. Целесообразно определение в крови больных ССД концентрации рИЛ-2Р, ИЛ-4 и slCAM-1 для мониторинга активности иммунопатологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Невская, Татьяна Алексеевна, 2004 год

1. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии человека // Успехи совр.биол. 1994. -114. - С.741-753.

2. Грицман Н.Н., Мазнева Л.М., Макаров В.В. Морфологические изменения в биоптатах кожи в раннем периоде системной склеродермии в сопоставлении с клиническими данными // Вопросы ревматизма. — 1981.—4. — С.31-35.

3. Гусева КГ. Варианты течения системной склеродермии // Вопросы ревматизма. — 1967. 4. - С.57.

4. Гусева Н.Г. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированной терапии системной склеродермии // Материалы Всесоюзной ревматологической конференции. М. - 1968. — С.50-51.

5. Гусева Н.Г., Иевлева Л.В., Немчинов Е.Н. и соавт. К клинике и диагностике ранних форм системной склеродермии // Материалы 1 Ревматологического сьезда. -М. -1971.

6. Гусева Н.Г. Клинико-патогенетические аспекты системной склеродермии // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М. — 1971.

7. Гусева Н.Г., Иевлева Л.В., Грицман Н.Н. и др. Вопросы клиники и диагностики ранних форм системной " склеродермии // Вопросы ревматологии. —1974. — 1. С.52-58.

8. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы //М — 1993.-С.13.

9. Гусева Н.Г. Системная склеродермия // Ревматические болезни. — М. — 1997.1. С. 172.

10. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2002. — 4. — С.5-15.

11. Демьянов AJB. Диагностическая ценность исследований уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. — 2003. — 2. — С.20-23.

12. Иванова А.В., Якимова НЯ. К изучению изменений гемокоагуляции и функционального состояния капилляров у больных ССД // Вопросы ревматизма. -1981. 2. - С.50-53.

13. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа // Учебно-методическое пособие. — М. — 2001.

14. Мусаев С.К., Сперанский А.И. Клиническое значение циркулирующих иммунных комплексов при системной склеродермии // Ревматология. — 1984.2. — С.48-50.

15. Орловская Г.В. Изменения соединительной ткани кожи при системной склеродермии // Симпозиум по соединительной ткани. — М — 1960. — С. 196201.

16. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека // Казань. 2000.

17. Раденска-Лоповок С.Г. Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии // Ревматические болезни. М. — 1997. — С.86.

18. Струков АЛ. Морфология очаговой склеродермии // Советская медицина. — 1969. —9.-С.11-17.

19. Щербаков А.Б. Синдром Рейно при системной склеродермии: клинико-патогенетические особенности и лечение // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. —1987. — С.8.

20. Яковлева Г.И. Морфофункциональная характеристика соединительной ткани кожи человека в норме и при системной склеродермии // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. - 1978.

21. Abraham D., Lupoli S., McWhirter A. et al. Expression and function of surface antigens on scleroderma fibroblasts // Arthr.Rheum. — 1991. — V34. — P.1164-1172.

22. Abu-Shakra M., Lee P. Mortality in systemic sclerosis: a comparison with the general population // J.Rheumatol. 1995. - 22. - P.2100-2102.

23. Agelli M., Wahl S.M. Cytokines and fibrosis // Clin.Exp.Rheumatol. 1986. -V.4. — P.379-388.

24. Alarcon-Segovia D. Progressive systemic sclerosis: management Part IV: Colchicine // Clin.Rheum.Dis. 1979. - V.5. - P.294-302.

25. Allen E.V., Brown G.E. Raynaud's disease: a critical review of minimal requisites for diagnosis. Am.J.Med.Sci.- 1932.-V.183.-P.187-193.

26. Alton E., Turner-Warwick M. Lung involvement in scleroderma // Scleroderma edited by M.I.V. Jayson and C.M. Black. 1988. - P. 181

27. Aoki S., Imai K., Yachi A. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) antigen in patients with rheumatoid arthritis // Scand.J.Immunol. —1993. — V.38. — P.485^90.

28. Atamas S.P., Yurovsky V.V., Wise R. et al. Production of type 2 cytokines by CD8+ lung cells is associated with greater decline in pulmonary function inpatients with systemic sclerosis // ArthrRheum. — 1999. — V.42. — N.6. P.l 1681178.

29. Baron M, Keystone E.C., Gladman D.D. et al. Lymphocyte subpopulations and reactivity to mitogens in patients with scleroderma // Clin.Exp.Immunol. —1981.— V.46. — P.70-76.

30. Barnett A.J. Scleroderma (progressive systemic sclerosis): progress and course based on personal series of 118 cases // Med.J. Aust -1978. V.2. - P.129-134.

31. Bennett R., Bluestone EL, Holt P.J.L et al. Survival in scleroderma // Aim.Rheum.Dis. -1971. V.30. - P.581-588.

32. Berton A., Levi-Schaffer F., Emonard H. et aL Activation of fibroblasts in collagen lattices by mast cell extract: a model of fibrosis // Clin.Exp.Allergy. — 2000. V.30. - N.4. - P.485-492.

33. Bierbrauer A.F.G., Mennel H.D., Schmidt J.A., Wichert P. Intravital microscopy and capillaroscopically guided riail fold biopsy in scleroderma // Ann.Rheum.Dis. — 1996. — V.55. P.305-310.

34. Binaghi F., Cannas F., Mathieu A,, Pitzus F. Correlation among capillaroscopic abnormalities, digital flow and immunologic findings in patients with isolated Raynaud's phenomenon // Intern.Angiol. 1992. - V. 11. - P. 186-194.

35. Black C.M. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy // Lancet. -1996. V.347. - P.1455.

36. Black C.ML, McWhirter A., Harrison N.K. et al. Serum type Ш procollagen peptide concentrations in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon: relationship to disease activity and duration // BrJ.Rheumatol. — 1989. — V.28. — P.98-103.

37. Bolster MB., Ludwicka A., Sutherland S.E. Cytokine concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of patients with systemic sclerosis // Arthr.Rheum. — 1997. V.40. - N.4. - P.743-751.

38. Botstein G.R, Sherer G.K., LeRoy E.C. Fibroblast selection in scleroderma: an alternative model of fibrosis // Arthr.Rheum. -1982. VJ25. - P.189-195.

39. Brennan P., Silman A., Black C. and the UK Scleroderma Study Group. Reliability of skin score measures in scleroderma // Br J.Rheumatol. — 1992. — V.31. — P.457-460.

40. Brennan P., Silman A., Black C. et al. Validity and reliability of three methods used in the diagnosis of Raynaud's phenomenon // Br.J.Rheum. 1993. — V.32. — P.357-3611

41. В runs M., Herrman K., Haustein U.F. Immunologic parameters in systemic sclerosis // Int J.Dermatol. -1994. V.33. - N. 1. - P.25-32.

42. Bryan C., Howard Y., Brennan P. et al. Survival following the onset of scleroderma: result from a retrospective inception cohort study of the UK patient population // BrJ.Rheumatol. 1995. - V.35. - P.1122-1126.

43. Bryan C., Knight C., Black C.M., Silman A.J. Prediction of five-year survival following presentation with scleroderma // Arthr.Rheum. — 1999. — V.42. N.12. — P.2660-2665.

44. Bukhari M, Herrick A.L., Moore T. et al. Increased nailfold capillary dimension in primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis // BrJ.Rheum. — 1996. -V.35.-P.l 127-1131.

45. Bulpitt K, Clements P., Lachenbruch P. et al. Prospective study of early systemic sclerosis: outcome and prognostic indicators (abstract) // Arthr.Rheum. — 1990. — V.33.-R6.

46. Bulpitt K.J., Clements P.J., Lachenbrich Pj\. et aJ. Early undifferentiated connective tissue disease. Ш. Outcome and prognostic indicators in early scleroderma // Ann.Intern.Med. 1993. - V. 118. - P.602-609.

47. Chibowska M., Krasowska D. and Weglarz J. Pentoxyfllline treatment does not influence the plasma levels of IL-2 and sIL-2R in limited scleroderma patients // Med.Sci.Monit 2001. - V.7. - N.2. - P.282-288.

48. Cho MJM., Jimenez S.A., Johnson B.A. et al. In vitro cytokine modulation of intercellular adhesion molecule-1 expression on systemic sclerosis dermal fibroblasts // Pathobiology. -1994. V.62. - N.2. - P.73-81.

49. Claman H.N., Giorno RC., Seibold J.R. Endothelial and fibroblastic activation in scleroderma. The myth of the "uninvolved skin" // Arthr.Rheum. —1991. — V.34. —' P. 1495-1501.

50. Clements P.J., Peter J.B., Agopian M.S. et aJ. Elevated serum levels of soluble interleukin 2 receptor, interleukin-2 and neopterin in diffuse and limited scleroderma: effects of chlorambucil // J.Rheumatol. — 1990. V.17. — N.7. — P.908-910.

51. Cotran R.S., Pober J.S. Endothelial activation: its role in inflammatory and immune reactions // Endothelial cell biology edited by N. Simionescu, M. Simionescu. New York: Plenum. - 1988. - P.335.

52. Crestani В., Aubier M. Scleroderma and alveolar inflammation // Rev.Mal.Respir. 1996. - V. 13. - N. 1. - P. 15-20.

53. Dalkilie E., Dilek K., Gullulu M. et al. Lymphocyte phenotypes in systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis. 1999. - V.58. - P.719-724

54. D'Angelo W.A., Fries J.F. and Masi A. Pathologic observation in systemic sclerosis (scleroderma) // Am. J.Med. 1969. - V.46. - P.428-440.

55. Deggiannis D., Seibold J.R., Czarnecki M. et al. Soluble interieukin-1 receptors in patients with systemic sclerosis. Clinical and laboratory correlations // Arthr.Rheum. 1990. - V.33. - P.375-380.

56. Denton C.P., Bickerstaff M.C.M., Shiwen X. et aL Serial circulating adhesion molecule levels reflect disease severity in systemic sclerosis // BrJ.Rheumatol. — 1995. V.34. - P. 1048-1054.

57. Denton C.P., Shi-Wen X., Sutton A. et aL Scleroderma fibroblasts promote migration of mononuclear leukocytes across endothelial cell monolayers // Clin.Exp.Immunol. 1998. - V. 114. -N.2. -P.293-300.

58. Duncan M.R., Berman B. Stimulation of collagen and glycosaminoglycan production in cultured human adult dermal fibroblasts by recombinant human interleukin-6 //J.Lnvest.DermatoL 1991. - V.97. - P.686-692.

59. Duncan MR., Berman B. Persistence of a reduced-collagen-producing phenotype in cultured scleroderma fibroblasts after short-term exposure to interferons // S. Clin. Invest. 1987. - V.79. - N.5. - P. 1318-1324.

60. Earson R.J., Tan P.L., Gow P.J. Progressive systemic sclerosis in Auckland: a ten year review with emphasis on prognostic features // AustNZ J.Med. — 1981. — V.ll. —P.657-662.

61. Feghali C.A., Bost K.L., Boulware D.W. Control of interleukin-6 expression and response in fibroblasts from patients with systemic sclerosis // Autoimmunity. — 1994. V. 17. - N.4. - P.309-318.

62. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials // Arthr.Rheum. 1993. - V.36. - P.729-740.

63. Filaci G., Cutolo M., Seudeletti M et al. Cyclosporin A and iloprost treatment of systemic sclerosis: clinical result and interleukin-6 serum changes after 12 months of therapy // Rheumatology. 1999. - V.38. - P.992-996.

64. Fisher E.R., Rodnan G.P. Pathologic reservations concerning the cutaneous lesion of progressive systemic sclerosis: an electron microscopic, histologic and immunohistochemical study // Arthr.Rheum. 1960. - V.3. — P.536-545.

65. Fleischmajer R., Perlish J.S., Reeves J.R.T. Cellular infiltrates in scleroderma // Semin.Arthr.Rheum. 1977. - V. 13. - P. 104-113.

66. Gardinali M., Pozzi M.R., Bemareggi M. et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with intravenous prostaglandin El alpha-cyclodextrin improves endothelial cell injury in systemic sclerosis // J.Rheumatol. — 2001. — V.28. — N.4. —P.786-794.

67. Geppert T.D., Lipsky P.E. Dissection of defective antigen presentation by interferon-gamma treated fibroblasts // J.ImmunoL —1987. — V.138. — P.385.

68. Giacomelli R, Cipriani P., Danese C. Peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic sclerosis produce increased amounts of interIeukin-6, but not transforming growth factor beta 1 // J.Rheumatol. — -1996. — V.23. — N.2.- P.291-296.

69. Giacomelli R., Matucci-Cerinic M, Cipriani P. et al. Circulating V51+ T cells are activated and accumulate in the skin of systemic sclerosis patients // Arthr. Rheum.- 1998. V.41. - P.327-334.

70. Giacomelli R, Cipriani P., Fulminis A. et al. Circulating gamma/delta T lymphocytes from systemic sclerosis (SSc) patients display a T helper (Th) 1 polarization // Clin Exp. Immunol. 2001. - V. 125. - N.2. - P310-315.

71. Gillery P., Serpier HL, Polette ML et al. Gamma-interferon inhibits extracellular matrix synthesis and remodeling in collagen lattice cultures of normal and scleroderma skin fibroblasts // Eur.J.Cell.BioJ. 1992. - V.57. - N.2. - P.244-253.

72. Giordano M., Valentini G., Migliaresi S. et al. Different antibody patterns and different prognoses in scleroderma patients with various extent of skin sclerosis // J.Rheumatol. -1986. V.l 3. - P.911-916.

73. Gonzalez-Amaro R., Alarcon-Segovia D., Alcocer-Varela J. et al. Mononuclear cell-fibrobJast interactions in scleroderma // Clin.Immunol.ImmunopathoI. — 1988.1. V.46. — P.412-420.

74. Grassegger A., Schuler G., Hessenberger G. et al. Interferon-gamma in the treatment of systemic sclerosis: a randomized controlled multicentre trial // Br. J.Dermatol. -1998. V.139. -N.4. - P.639-648.

75. Grassi W., Core P., Cervini C. Increased capillary permeability in systemic sclerosis: help or hindrance? // Ann.Rheum.Dis. 1996. - V.55. - P.603-606.

76. Gnishwitz M., von der Driesch P., Kellner 1 et al. Expression of adhesion proteins involved in cell-cell and cell-matrix interactions in the skin of patients with progressive sclerosis // J.Am.Acad.Dermatol. -1992. V.27. - P.169-177.

77. Gruschwitz M.S., Homstein O.P., von den Driesch P. Correlation of soluble adhesion molecules in the peripheral blood of scleroderma patients with their in situ expression and with disease activity // Arthr.Rheum. — 1995. — V.38. — P.l84-189.

78. Gupta S., Malaviya A.N., Rajagopalon O., Good R.A. Subpopulations of human T lymphocytes. IX. Imbalance of T cell subpopulations in patients with progressive systemic sclerosis // Clin.Exp.Immunol. -1979. V.38. - P.342-347.

79. Gurram M., Pahwa S., Frieri M. Augmented interleukin-6 secretion in collagen stimulated peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis // Ann.Allergy. 1994. - V.73. - N.6. - P.493-496.

80. Gustafsson R., Totterman Т.Н., Klareskog L. et al. Increase in activated T cells and reduction in suppressor inducer T cells in systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis. 1990. - V.49. - P.40-45.

81. Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K. et al. Elevated serum tumor necrosis factor-a levels in patients with systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis // J.Rheumatol. 1996. - V.24. - P.663-665.

82. Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K., Takehara K. Elevated serum levels of interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10) and interleukin 13 (IL-13) in patients with systemic sclerosis //J.Rhematol. 1997. - V.24. - N.2. - P.328-332.

83. Hasegawa M., Sato S., Fujimoto M. Serum levels of interleukin-6, oncostatin M, soluble interleukin-6 receptor and soluble gpl30 in patients with systemic sclerosis // J.Rheumatol. 1998. - V.25. - N.2. - P.308-313.

84. Hasegawa M., Sato S., Ihn H. Enhanced production of interleukin-6 (IL-6), oncostatin M and soluble IL-6 receptor by cultured peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis // J.Rheumatology. — 1999. — V.38. — N.7.—P.612-617.

85. Haslam P.L. Evaluation of alveolitis by studies of lung biopsies // Lung. — 1990. — V. 168(suppl). S.984-992.

86. Hebbar M, Gillot J-M., Hachulla E. et al. Early expression of E-selectin, tumor necrosis factor alpha and mast cell infiltration in the salivary glands of patients with systemic sclerosis // Arthr.Rheum. 1996. - V.39. - P.l 161-1165.

87. Hibbs M.S., Postlethwaite A.E., Mainardi C.L. et al. Alterations in collagen production in mixed mononuclear leukocyte-flbroblast cultures // J.Exp.Med. — 1983. — V. 157. — P.47-59.

88. Houtman P.M., Kallenberg C.G.M., Wouda A.A. Decreased nailfold capilaryо 'density in Raynaud's phenomenon: a reflection of immunologically mediated local and systemic vascular disease? // Ann.Rheum.Dis. — 1985. — V.44. — N.9. — P.605-609.

89. Houtman P.M., Kallenberg C.G.M., Fidler V., Wouda АЛ. Diagnostic significance of nailfold capillary patterns in patients with Raynaud's phenomenon //J. Rheumatol. 1986.-V. 13.-N.3.-P.556-563.

90. Hufistutter J.E., deLustro F.A., LeRoy E.C. Cellular immunity to collagen and laminin in scleroderma // Arthr.Rheum. -1985. V.28. - P.775-780.

91. Hunzelmann N., Anders S., Fierlbeck G. et al. Systemic scleroderma. Multicenter trial of 1 year treatment with recombinant interferon gamma // Arch.Dermatol. — 1997. V.3. —N.5. - P.637-642.

92. Ihn H., Sato S., Fujimoto M. et al. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in the sera of patients with systemic sclerosis: enhancement by inflammatory cytokines // BrJ.Rheumatol. -1997. V.36. - P.1270-1275.

93. Ihn H., Sato S., Fujimoto M. et al. Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin in patients with systemic sclerosis // Br.J .Rheumatol. 1998. -V.37. - P. 1188-1192.

94. Inoshita Т., Whiteside T.L., Rodnan G.P., Taylor F.H. Abnormalities of T lymphocyte subsets in patients with progressive systemic sclerosis // J.Lab. CIin.Med. -1981. V.97. - P.264-277.

95. Isenberg D.A., Black C. Raynaud's phenomenon, scleroderma and overlap syndromes // BMJ. 1995. - V.310. - P.795-798.

96. Jacobsen S., Halberg P., Ullman S. et al. Mortality and causes of death of 344 Danish patients with systemic sclerosis (scleroderma) // BrJ.RheumatoI. — 1998. — V.37. — P.750-755.

97. Janssen B.A., Luqmani R.A., Gerdon C. et al. Correlation of blood levels of soluble vascular adhesion molecule-1 with disease activity in systemic lupus erythematosus and vasculitis // Br.J. Rheumatol. -1994. V.33. - P.l 112-1116.

98. Jimenez S.A. Cellular immune dysfunction and the pathogenesis of scleroderma // Semin.Arthr.Rheum. 1983. - V.13. - P.104-113.

99. Johnson RL., Ziff M. Lymphokine stimulation of collagen accumulation // J.Clin.Invest 1976. - V.58. - P.240-246.

100. Kabasakal Y., Elvis D.M, Ring E.F., WcHugh NJ. Quantitative nailfold capillaroscopy findings in a population with connective tissue disease and in normal healthy controls // Ann.Rheum.Dis. -1996. V.55. - P.507-512.

101. Kadono T, Kikuchi ВС, Ihn H. Increased production of interleukin-6 and interleukin-8 in scleroderma fibroblasts // J.Rheumatol. — 1998. V.25. — N.2. — P.296-301.

102. Kahalech MB., Smith E.A., Soma Y. et al. Effect of lumphotoxin and tumor necrosis factor on endothelial and connective tissue cell growth and function // Clin.ImmunoI.Immunopathol. 1988. -V.49. -P.261-272.

103. Kahaleh M.B., LeRoy E.C. The immune basis of human fibrotic diseases, especially scleroderma (systemic sclerosis) // Clinical Aspects of Immunology. — 1989. — V.3. — P.l 9-28.

104. Kahaleh M.B. Vascular disease in scleroderma. Endothelial-T lymphocyte-fibroblast interactions // Rheum.Dis.Clin.North.Am. -1990. V.l 6. - P.53-73.

105. Kahaleh M.B. The molecular mechanism of endothelial cell injury in scleroderma: identification of granzyme 1 (product of cytolytic T cell) in SSc sera (abstract) // Arthr.Rheum. -1990. V.33(suppl). - A.67.

106. Kahaleh M.B., Yin T. Enhanced lymphocyte-endothelial cell (EC) interaction in scleroderma (abstract) // Arthr.Rheum. 1990. - V.33(suppl). - A. 129

107. Kahaleh MB., Yin T.G. Enhanced expression of high-affinity interleukin-2 receptor in scleroderma: . possible role for interleukin-6 // Clin. Immunol.Immunopathol. 1992. - V.62. - P.97-102.

108. Kahaleh MB. Immunologic aspects of scleroderma // Curr.Opin.Rheumatol. — 1993. V.5. - N.6. - P.760-765.

109. Kahaleh MB. Lymphocyte interactions with the vascular endothelium in systemic sclerosis // Clinics in Dermatol. -1994. V.12. - P.361-367.

110. Kahaleh M.B., Fan F.Sh., Otsuka Т. y5 receptor bearing T cells in scleroderma: enchanced interaction with vascular endothelial cells in vitro // Clin.ImmunoI. — 1999. — V.2. P. 188-195.

111. Kahari V.M., Sandberg M., Vuorio T. et al. Identification of fibroblasts responsible for increased collagen production in scleroderma by in situ. hybridization // J.InvestDermatol. -1988. V.90. - P.664-670.

112. Kantor T.V., Friberg D., Medsger T.A. et al. Cytokine production and serum levels in systemic sclerosis // Clin.ImmunoI.ImmunopathoI. — 1992. — V.65. — P.278-285.

113. Katz J.D., Senecal J-L., Rivest C. et al. A simple severity of disease index for systemic lupus erythematosus // Lupus. —1993. — V.2. — P.l 19-123.

114. Kawaguchi V., Нага M., Wright T.M. Endogenous interleukin-la from systemic sclerosis fibroblasts induces interleukin-6 and PDGF-A // Clin.Invest — 1999. — V.103. -N.9. -P. 1253-1260.

115. Keystone E.L., Lau C., Gladman D.D. et al. Immunoregulatory T cell subpopulations in patients with scleroderma using monoclonal antibodies // Clin. Exp.Immunol. -1982. V.48. - P.443^8 8

116. Kiener H., Graninger W., Machold K. et al. Increased levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis // ClinJExp.Rheumatol. 1994. - V.12. -N.5. -P.483-487.

117. Koch A.E., Kronfield-Harrington L.B., Szekanecz Z. In situ expression of cytokines and cellular adhesion molecules in the skin of patients with systemic sclerosis. Their role in early and late disease // Palhobiology. — 1993. — V.61. — P.239-244.

118. Korn J.H., Torres D., Downie E. Clonal heterogeneity in the fibroblast response to mononuclear cell-derived mediators // Arthr.Rheum. —1984. — V.27. — P.174-179.

119. Korn J.H. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy // Lancet 1996. - V.347. - P.1455.

120. Kucharz E.J., Grucka-Mamczar E., Mamczar A. et al. Acute-phase proteins in patients with systemic sclerosis // Clin.Rheumatol. — 2000. — V. 19. — P. 165-166.

121. Kuroda K., Shinkai H. Downregulated of decorin expression in dermal fibroblasts by interleukin-4 // Arch. Dermatol. Res. -1997. V.289. - P.476-480.

122. Lally E.V., Jimenez S.A., Kaplan S.R. Progressive systemic sclerosis: mode of presentation, rapidly progressive disease course and mortality based on an analysis of 91 patients // Semin.Arthr.Rheum. 1988. - V.18. -N.l. -P.l-13.

123. Last-Barney K., Homon C.A., Faanes R.B. et al. Synergetic and overlapping activities of tumor necrosis factor-alpha and IL-1 // J.Immunol. — 1988. —V.141. — P.527-530.

124. Lee K.S., Ro Y.J., Ryoo Y.W., Kwon H.S. Regulation of interleukin-4 on collagen gene expression in systemic sclerosis fibroblast culture // J.Dermatol.Sci. — 1996. — V.12.—N.2. P. 110-117.

125. Lee Y.J., Shin K.C., Kang S.W. et al. Type III procollagen N-terminal propeptide, soluble interleukin-2 receptor, and von Willebrand factor in systemic sclerosis // Clin.Exp.Rheumatol. 2001. - V. 19. - N. 1. - P.69-74.

126. Leeuwenberg J.F.M., Smeets E.F., NeeQes JJ. et al. E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by activated human endothelial cells in vitro // Immunology. -1992. V.77. - P.543-549.

127. Le Hir M., Martin M., Haas C. A syndrome resembling human systemic sclerosis (scleroderma) in MRL/lpr mice lacking interferon-gamma (IFN-gamma) receptor (MRL/lprgammaR-/-) // Clin.Exp.Immunol. 1999. - V.l 15J - V2. - P.281 -287.

128. Leibovich S.J., Ross R. The role of the macrophage in wound repair: a study with hydrocortisone and an anti-macrophage serum // AmJ.PathoL — 1975. — V.78. — P.71-100.

129. LeRoy E.C. et al. ACR preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis // Arthr.Rheum. 1980. - V.23. - P.581-590.

130. LeRoy E.C. Scleroderma (systemic sclerosis) // In Kelly W.N., Harris E.D., Ruddy S. et al. Textbook of Rheumatology. 1985. -P. 1183-1205.

131. LeRoy E.C. A brief overview of the pathogenesis of scleroderma (systemic sclerosis) // Ann.Rheum.Dis. 1992. - V.51. - P.286-288.

132. LeRoy E.C. Pathogenesis of systemic sclerosis (Scleroderma) // Copeman's Textbook of Rheumatic Diseases. -1996. P.1481-1490.

133. Liang MH., Socher S.A., Larson MG. et al. Reliability and validity of six systems for the clinical assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus // Arthr.Rheum. 1989. - V.32. - P.l 107-1118.

134. Lindsley H.B., Smith D.D., Itoh Y., et al. Adhesion of T cells to rheumatoid syniviocyte monolayers results in activation of both cell types // Arthr.Rheum. — 1993. — V.36. S248.

135. Mackay C.R., Marston W.L., Dudler L. Naive and memory T cells show distinct pathways of lymphocyte recirculation // J.Exp.Med. 1990. - V.171. - P.801-817.

136. Majewski S., Hunzelmann N., Johnson J.P. et al. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the skin of patients with systemic sclerosis // J.I. Der. -1991. V.97. - P.667-671.

137. Majewski S., Wojas-Pelc A., Malejczyk M. et al. Serum levels of soluble TNF alpha receptor type I and the severity of systemic sclerosis // Acta.Derm.Venereol. 1999. - V.79. - N.3; - P.177.

138. Malaviya R., Abraham S.N. Clinical implications of mast cell-bacteria interaction // J.Mol.Med. 1998. - V .76. - P.617-623.

139. Maricq H.R. Widefield capillary microscopy // Arthr.Rheum. 1981. - V.24. -N.9.-P.1159-1165.

140. Maricq H.R., Harper F.E., Tan E.M., LeRoy E.C. Microvascular abnormalities as possible predictors of disease subsets in Raynaud's phenomenon and early connective tissue disease // Clin.Exp.Rheumatol. —1983. — V.l. P.195-205.

141. Mason G.I., Hamburger J., Matthews J.B. Mast cells, extracellular matrix components, TGF-beta isoforms and TGF-beta receptor expression in labial salivary glands in systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis. — 2000. — V.59. — P.l 83189.

142. Mauch C., Eckes В., Hunzelmann N. et aL Control of fibrosis in systemic scleroderma // J.Invest.Dermatol. -1993. V.100. - S.92-96.

143. Mavalia C., Scaletti C., Romagnani P. et al. Type 2 helper T-cell predominance and high CD30 expression in systemic sclerosis // Am.J.Pathol. 1997. — V.l51. — N.6. — P.1751-1758.

144. Medsger T.A., Masi A.T., Rodnan G.P. Survival with systemic sclerosis (scleroderma). A life-table analysis of clinical and demographic factors in 309 patients // Ann.Intern.Med. -1971. V.75. - P.369-375.

145. Medsger T.A., Masi A.T. Survival with scleroderma-II: A life-table analysis of clinical and demographic factors in 358 male U.S. Veteran patients // J.ChrorLDis. -1973. V.26. - P.647-660.

146. Medsger T.A., Masi A.T. Epidemiology of progressive systemic sclerosis // Clin.Rheum.Dis. 1979. - V.5. - P. 15-25.

147. Medsger T.A. Systemic sclerosis // In Roth S.H., Calabro J.J., Paulus H.E., Willkens R.F. (eds) Rheumatic Therapeutics. 1983. - Ch. 13.

148. Medsger T.A. Scleroderma. Recent advances in the treatment of progressive systemic sclerosis // Orthop.Rev. 1984. - V.13. - P.267-278.

149. Medsger T.A. Systemic sclerosis (scleroderma), eosinophilic fasciitis and calcinosis // In McCarty D.J. (ed) Arthritis and Allied Conditions. — 1985. — P.994-1036.

150. Medsger T.A. Classification of Systemic sclerosis /Лп Systemic sclerosis: Scleroderma edited by M.I.V Jayson and C.M. Black. 1988.

151. Medsger T.A., Silman A.J., Steen V.D. et al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing // J.Rheumatol. 1999. - V.26. - P.2159-2167.

152. Medsger ТА. Assessment of damage and activity in systemic sclerosis // Curr.Opin.in Rheumatol. 2000. - V. 12. - P.545-548.

153. Mojcik C.F., Shevach E.M. Adhesion molecules: a rheumatologic perspective. Arthr.Rheum. 1997. - V.40. - P.991-1004.

154. Molina V., Blank M„ Shoenfeld Y. Fibrotic diseases // Harefuah. 2002. - V. 141. —N.l 1. -(P.973-978.

155. Mouthon L., Garcia De La Pena-Lefebvre P., Chanseaud Y. et al. Pathogenesis of systemic scleroderma: immunological aspects // Ann.Med.lnterne. (Paris). — 2002. — V.153. — N.3. —P.167-178.

156. Nagy Z., Cziijak L. Predictors of survival in 171 patients with systemic sclerosis // Clin. Rheumatol. -1997. V.16. - P.454-460.

157. Needleman B.W. Increased expression of intercellular adhesion molecule 1 on the fibriblasts of scleroderma patients // Arthr.Rheum. -1990. V.33.- P.1847-1851.

158. Needleman B.W., Ordonez J.V., Taramelli D. et al. In vitro identification of a subpopulation of fibroblasts that produces high levels of collagen in scleroderma patients // Arthr.Rheum. 1990. - V.33. - P.842-852.

159. Needleman B.W., Wigley F.M., Stair R.W. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, and interferon-gamma levels in sera from patients with scleroderma // Arthr.Rheum. — 1992. — V.35. — N.l. —P.67-72.

160. Nelson D.L., Rubin L.A., Kurman C.C. et al. An analysis of the cellular requirements for the production of soluble interleukin-2 receptors in vitro // J.Clin.Immunol. 1986. - V.6. - P.l 14-120.

161. Ong C., Wong C., Roberts C.R., Teh H.S. Anti-IL~4 treatment prevents dermal collagen deposition in the tight-skin mouse model of scleroderma // Eur.J.ImmunoI. -1998. V.28. - N.9. - P.2619-2629.

162. Pardi R., Bender J.R., Dettori C. et al. Heterogeneous distribution and transmembrane signaling properties of lymphocyte function-associated antigen

163. A-1) in human lymphocyte subsets // Jimmunol. — 1989. — V.143. — P.3157-3166.

164. Patrick MR., Kirkham B.W., Graham M, Harrision L.C. Circulating interleukin 1 beta and soluble interleukin 2 receptor evaluation as markers of disease activity in scleroderma // J.Rheumatol. 1995. - V.22. - N.4. - P.654-658.

165. Pearson M.E., Huff J.C., Giorno R.C., et al. Immunologic dysfunction in scleroderma: evidence for increased mast cell releasability and HLA-DR positivity in the dermis // Arthr.Rheum. 1988. - V.31. - P.672.

166. Pearson J.D. The endothelium its role in scleroderma // Ann.Rheum.Dis. — 1991. — V.50. — P.866-871.

167. Peters-Golden M, Wise R.A., Schneider P. et al. Clinical and demographic predictors of loss of pulmonary function in systemic sclerosis //1984. — Medicine. — V.63. P.221-231.

168. Piela-Smith Т.Н., Korn J.H. Lymphocyte modulation of fibroblast function in systemic sclerosis // Clinics in Dermatol. -1994. — V. 12. — P.369-377.

169. Pober J.S., Gimbrone M.A., Cotran R.S. et al. Ia expression by vascular endothelium is inducible by activated T cells and by human y-interferon // J.Exp.Med. -1983. V.157 - P.1339-1353.

170. Pober J.S., Gimbrone M. A., Lapierre L. A. et al. Overlapping patterns of activation on human endothelial cells by interleukin-1, tumor necrosis factor and immune interferon // J.Immunol. 1986. - P. 137-196.

171. Pober J.S., Lapierre L.A., Stolphen A.H. et al. Activation of cultured human endothelial cells by recombinant lymphotoxin: comparison with tumor necrosis factor and interleukin-1 species //J.Immunol. -1987. V. 138. -P.3319-3324.

172. Postlethwaite A.E. Role of T cells and cytokines in effecting fibrosis // IntRevJmmunol. 1995. - V. 12. - P.247-258.

173. Prescott R.J., Freemont A.J., Jones C.J.P. et al. Sequental dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma // J.Pathol. — 1992. — V. 166. — P.255-263.

174. Raines E.W., Dower S.K., Ross R. Interleukin 1 mitogenic activity for fibroblasts and smooth muscle cells is due to PDG-AA // Science. 1989. - V.243. - P.393-396.

175. Renkonen R., Matilla P., Turenen J.P. et al. Lymphocyte binding to and penetration through vascular endothelium is stimulated by platelet-activating factor // Scand.J.Immunol. -1989. V.30. - P.673-678.

176. Rodnan G.P., Medsger T.A. The rheumatic manifestations of progressive systemic sclerosis (scleroderma) // Clin.Orthop. 1968. - V.57. - P.81-93.

177. Rodnan G.P. Progressive systemic sclerosis and penicillamine // J.Rheumatol. — 1981. —V.8.—P.116-120.

178. Roumm A.D., Whiteside T.L., Medsger T.A., Rodnan G.P. Lymphocytes in the skin of patient with progressive systemic sclerosis // Arthr.Rheum. — 1984. — V.6.1. P.645-653.

179. Rowell N.R. The prognosis of systemic sclerosis // Br JLDermatol. — 1976. — V.95.1. P.57-60.

180. Rubin L.A., Boutin В., Nelson D.L. et al. Soluble interleukin-2 receptor are released from activated human lymphoid cells in vitro // J.Immunol. — 1985. — V. 135. — P.3172-3177.

181. Rudnicka L., Majewski S., Blaszczyk M. et al. Adhesion of peripheral blood mononuclear cells to vascular endothelium in patients with systemic sclerosis (scleroderma) // Arthr.Rheum. 1992. - V.35. - P.771-775.

182. Rudnicka L., Varga J., Christiano A.M. et aL Elevated expression of type VII collagen in the skin of patients with systemic sclerosis. Regulation by transforming growth factor-beta // J.ClialnvesL -1994. V.93. - P. 1709-1715.

183. Salmon-Ehr V., Serpier H., Nawrocki B. Expression of IL-4 in scleroderma skin speciements and scleroderma fibroblast cultures. Potential role in fibrosis // Arch. Dermatol. 1996.-V.132.-N.7.-P.802-806.

184. Sandborg C.I., Berman M.A., Andrewus B.S. Increased production of an interleukin-1 (IL-1) inhibitor with fibroblast stimulating activity by mononuclear cells from patients with scleroderma // Clin.Exp.Immunol. — 1986. — V.66. — N.2.1. P.312-319.

185. Sato S. Abnormalities of adhesion molecules and chemokines in scleroderma 11 Curr.Opin.Rheum. 1999. - V.l 1. - P.503-507.

186. Sato S., Hasegawa M, Takehara K. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis // J.DermatoI.Sci. 2001. - V.27. - N.2. - P.140-146.

187. Serpier H., Gillery P., Salmon-Ehr V. et al. Antagonistic effects of interferon-gamma and interleukin-4 on fibroblast cultures // J.InvestX>ermatol. — 1997. — V. 109. — N.2. P. 158-162.

188. Sflkakis PJP., Tesar J., Baraf H. et al. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis // Clin.ImmunoI.Immonopalhol. — 1993. — V.68. — P.88-92.

189. Sfikakis P.P., Tsokos G.C. Lymphocyte adhesion molecules in autoimmune rheumatic diseases: basic issues and clinical expectations // Clin.Exp.Rheumatol. — 1995. — V.13. P.763-777.

190. Sfikakis P.P., Tsokos G.C. Clinical use of the measurement of soluble cell adhesion molecules in patients with autoimmune rheumatic diseases // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997. - V.4. - P.241-246.

191. Sharffetter K., Lankat-Buttgereit В., Kreig T. Localization of collagen mRNA in normal and scleroderma skin by in situ hybridization // J.Clin.Invest — 1988. — V.18. —P.9-17.

192. Scheja A., Akesson A., Niewierowick I. et al. Computer based quantitative analysis of capillary abnormalities in systemic sclerosis and its relation to plasma concentration of von Willebrand factor // Ann.Rheum.Dis. — 1996. — V.55. — P.52-56.

193. Shmidt J.A., Mizel S.B., Cohen D. et al. Interleukin-1, a potential regulator of fibroblast proliferation // J.Immunol. 1982. - V. 128. - PJ2177-2182.

194. Smith E.A. Connective tissue metabolism including cytokines in scleroderma // Cur.Opin.Rheumatol. 1992. - V.4. - N.6. - P.869-877.

195. Sondergaard K, Stengaard-Pedersen ВС., Zachariae H. et aL Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and soluble interleukin-2 receptors (sIL-2R) in scleroderma skin // Br.J.Rheumatol. 1998. - V.37. - N.3. - P.304-310.

196. Springer ТА., Dustin M.L., Kishimoto Т.К. et al. The lymphocyte function-associated LFA-1, CD2 and LFA-3 molecules: cell adhesion receptors of the immune system. Ann.Rev.ImmunoI. 1987. - V.5. - P.223-252.

197. Staurt R.A., Littlewood A.J., Maddisor P.J. Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders // CliaExp.Rheumatol. 1995. - V. 13. - N. 1. - P. 17-22.

198. Steen V.D., Engel E.E., Charley M.R., Medsger T.A. Soluble serum interleukin 2 receptors in patients with systemic sclerosis // J.RheumatoL — 1996. — V.23. — N.4. — P.646-649.

199. Stratton RJ., Coghlan J.G., Pearson J.D. et al. Different patterns of endothelial cell activation in renal and pulmonary vascular disease in scleroderma // Q.J.Med. -1998. — V.91. P.561-566.

200. Szegidi A., Cziijak L., Unkeless J.C. Serum cytokine and anti-FC gamma R autoantibody measurements in patients with systemic sclerosis // Acta. Derm. Venereol. 1996. - V.76. - N.l. - P.21-23.

201. Takahashi N., Seko Y., Azuma M. et al. Evidence of cell-mediated cardiac myocyte injury involved in the heart failure of a patient with progressive systemic sclerosis // Jpn.Circ.J. 1999. - V.63. - N. 1. - P.68-72.

202. Takemura H., Suzuki H., Fujisama H. Enhanced interleukin-6 production by cultured fibroblasts from patients with systemic sclerosis in response to PDGF // J.RheumatoL -1998. V.25. - N.8. - P.1534-1539.

203. Trojanowska M., Le Roy E.C., Kekes B. and Kreig T. Pathogenesis of fibrosis: type I collagen and the skin // J.MoLMed. -1998. V.76. - РЛ66-274.

204. Tsuji-Yamada J., Nakazawa M., Takahashi K. Effect of IL-12 encording plasmid administration on tight-skin mouse // Biochem.Biophys.Res.Commun. — 2001. — VJ280. — N.3. P.707-712.

205. Vallentini G., Delia Rossa A., Bombardier S.at al. European multicentre study of define disease activity variables and development of preliminary activity indexes // Ann.Rheum.Dis. 2001. - V.60. - P.592-598.

206. Van Seventer G.A., Shimizu Y., Horgan K.J. et al. The LFA-1 ligand ICAM-1 provides an important costimulatory signal for T cell receptor-mediated activation of resting T cells // J.Immunol. 1990. - V.1444. - P.4579^586.

207. Veale D.J., Kirk G., McLaren M. et aL Clinical implications of soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in systemic sclerosis // Br J.Rheumatol. — 1998. V.37. - P.l227-1228.

208. Vilcek J., Palombella V.J., Henriksen-Destefano D. et al. Fibroblast growth enhancing activity of tumor necrosis factor and its relationship to other polypeptide growth factor // J.Exp.Med. -1986. V.163. - P.632-643.

209. Vlachoyiannopoulos P.G., Tsifetaki N., Dimitriou L et al. Safety and efficacy of recombinant y-interferon in the treatment of systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis.1996. — V.55. P.761 -768. ,

210. Umehara H., Kumagai Sh., Murakami M. et al. Enhanced production of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha by cultured peripheral blood monocytes from patients with scleroderma // ArthrJRheum. — 1990. — V.33. — N.6.1. P.893-897.

211. Yamamoto Т., Sawada Y., Katayama I., Nishioka K. Increased production of nitric oxide stimulated by interleukin-lbeta in peripheral blood mononuclear cells in patients with systemic sclerosis // BrJ.RheumatoL — 1998. — V.37. — N.10. — P.l 123-1125.

212. Yamamoto Т., Takagawa Sh., Katayama I. et al. Animal model of sclerotic skin. I: local injections of bleomycin induce sclerotic skin mimicking scleroderma // JMnvestDermat 1999. - V.l 12. - N.4. - P.456-465.

213. Youn J., Hwang S-H., Cho Ch-S. et al. Association of the interleukin-4 receptor a-variant Q576R with Thl/Th2 imbalance in connective tissue disease // Immimogenetics. 2000. - V.51. - P.743-746.

214. Wahle M., Kolker S., Rrause A. et al. Impaired catecholaminergic signaling of В lumphocytes in patients with chronic rheumatic diseases // Ann.Rheum.Dis. — 2001.-V.60.-P.505-510.

215. Welder СЛ., Lee D.H.S., Takei F. Inhibition of cell adhesion by microspheres coated with recombinant soluble intercellular adhesion molecule-1 // J.Immunol. — 1993. V.150. -P.2203-2210.

216. Westacott C.I., Whicher J.T., Hutton C.W. Increased spontaneous production of DL-1 together with inhibitory activity in systemic sclerosis //Clin.Sci. — 1988. — V.75.—N.6. — P.561-567.

217. Weyl A., Vanscheidt W., Weiss J.M. et al. Expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, and E-selictin and their ligands VLA-4 and LFA-1 in chronoc venous leg ulcers // J.Am.Acad.Dermatol. 1996. - V.34. - N.3. - P.418-423.

218. Whiteside T.L., Kumagai Y., Roumm A.D. et al. Suppressor cell function and T lymphocyte subpopulations in peripheral blood of patients with progressive systemic sclerosis // Arthr.Rheum. 1983. - V.26. - P.841-847.

219. Wong M.L., Highton J., Palmer D.G. Sequential nailfold capillary microscopy in scleroderma and related disorders // Ann.Rheum.Dis. —1998. — V.47. — P.53-61.

220. Zurita-Salinas C.S., Richaud-Patin Y., Krotzsch-Gomez E. et aL Spontaneous cytokine gene expression by cultured skin fibroblasts of systemic sclerosis. Correlation with collagen synthesis // Rev.Invest.Clin. — 1998. — V.50. — N.2. — P.97-104.

221. Zweifler A.J., Trinkaus P. Occlusive digital artery disease in patients with Raynaud's phenomenon // Am. J.Med. -1986. V.77. - P.995-1001.