Клинико-лабораторные и морфологические особенности хронического гепатита С (генотип 3) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Кузьмина, Ольга Сергеевна

• Кузьмина, Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмина, Ольга Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность проблемы хронического гепатита С

1.2. Стеатоз печени на фоне хронического гепатита С

1.3. Гипотезы, объясняющие развитие стеатоза печени при инфицировании вирусом гепатита С

1.3.1. Вклад вируса гепатита С в формирование инсулинорезистентности

1.3.2. Влияние соге-протеина вируса гепатита С на липидный обмен

1.3.3. Вмешательство в липидный обмен, как условие поддержания жизненного цикла вируса гепатита С

1.4. Особенности течения хронического гепатита С со стеатозом печени

1.4.1 Инсулинорезистентность и повышенный риск сахарного диабета

1.4.2. Прогрессирование фиброза печени

1.4.3. Повышение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы

1.5. Подходы к лечению хронического гепатита С со стеатозом

печени

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии отбора пациентов

2.2. Процедуры скринингового обследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Электрокардиография

2.3.2. Рентгенография органов грудной клетки

2.3.3. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

2.3.4. Исследование центральной гемодинамики

2.3.5. Антропометрия

2.3.6. Определение процентного содержания жировой клетчатки с помощью биоимпедансного анализа

2.3.7. Оценка уровня биохимических показателей сыворотки крови

2.3.8. Вычисление индекса НОМА-Ш

2.3.9. Морфологическое исследование печеночной ткани

2.3.10. Оценка уровня вирусной нагрузки 44 2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. ОЦЕНКА ОСОБЕННОСТЕЙ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОНЫХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ИЛИ ОТСУТСВИЯ СТЕАТОЗА ГЕПАТОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ

ГЕПАТИТОМ С (ГЕНОТИП 3)

3.1. Общая характеристика обследованных пациентов

3.2. Оценка различий клинической картины ХГ С (генотип 3)

3.3. Оценка анамнестических данных пациентов с ХГ С (генотип 3)

3.4. Профиль сопутствующей патологии у пациентов с ХГ С (генотип 3) по данным анамнеза и проведенного инструментального обследования

3.5. Особенности лабораторных показателей

3.6. Гистологические особенности

3.7. Анализ связей лабораторных и морфологических показателей 61 Клинический пример №1 69 Клинический пример №2 71 ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 73 ВЫВОДЫ 85 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 86 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные и морфологические особенности хронического гепатита С (генотип 3)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Хронический гепатит С по своей социально-экономической и медицинской значимости лидирует в структуре заболеваемости вирусными гепатитами в развитых странах, где вирусом гепатита С (ВГ С) инфицировано от 2% до 3% населения или около 170 млн. человек [25, 184, 198]. Гепатит С характеризуется глобальным распространением и отчетливой тенденцией к росту заболеваемости, при этом схемы современной противовирусной терапии (ПВТ) нельзя признать высокоэффективными и широко доступными.

В России число больных хроническим гепатитом С (ХГ С) составляет не менее 2,5 млн. человек [56]. В последние несколько лет, на фоне преобладания инфекции ВГ С (генотип 1) в большинстве регионов России, было отмечено перераспределение генотипической структуры ХГ С с увеличением удельного веса случаев заражения вирусом гепатита С ( генотип 3). Объяснением этому может служить распространение такой социально значимой болезни, как наркомания [155, 187, 188].

Морфологическое исследование ткани печени в совокупности диагностических процедур при хронических вирусных гепатитах не только открывает возможности более глубокого понимания течения патологического процесса, но и обнаруживает ряд изменений, значение которых остается не до конца изученным. Среди таких стеатоз гепатоцитов, присущий инфекции ВГ С (генотипа 3).

В связи с частым выявлением жировой дистрофии клеток печени при ХГ С (генотип 3) чрезвычайно важным представляется исследование факторов, ассоциированных с развитием данного морфологического явления. Огромный интерес вызывает изучение особенностей течения ХГ С со стеатозом гепатоцитов - его отличительных клинических, лабораторных, морфологический характеристик, темпов прогрессирования, ответа на ПВТ. Выявление отличительных особенностей течения хронической ВГ С-

инфекции (генотип 3) позволит дифференцировано подходить к ведению таких пациентов.

Цель исследования

Изучение клинических, лабораторных и морфологических особенностей, характерных для ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов.

Задачи исследования

1. Изучить частоту выявления стеатоза гепатоцитов у больных ХГ С (генотип 3).

2. Охарактеризовать клиническую картину ХГ С (генотип 3) и спектр сопутствующих заболеваний у этих пациентов.

3. Выявить лабораторные признаки, специфические для ХГ С (генотип 3).

4. Оценить связь между стеатозом гепатоцитов и уровнем вирусной нагрузки у больных ХГ С (генотип 3).

5. Оценить связь между стеатозом гепатоцитов, гистологической активностью и выраженностью фиброза печени у больных ХГ С (генотип 3).

Научная новизна исследования В работе впервые проведена развернутая оценка особенностей течения хронической ВГ С-инфекции (генотип 3).

Изучена частота выявления стеатоза печени у данной категории больных при условии исключения всех известных факторов, провоцирующих развитие жировой дистрофии гепатоцитов (метаболического синдрома, злоупотребления алкоголем, болезни Вильсона и др.).

Проведен анализ клинических, лабораторных и морфологических особенностей, которые отличают ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов от ХГ С (генотип 3) без липидных включений в клетках печени. Показана возможность использования выявленных особенностей в качестве предикторов наличия стеатоза гепатоцитов.

Практическая значимость

Совокупность таких факторов, как стеатоз гепатоцитов и некоторых лабораторно-морфологических параметров (высокая вирусная нагрузка, выраженный фиброз печени, высокая гистологическая активность) может оказать неблагоприятное влияние на течение ВГ С-инфекции. Описанные параметры должны учитываться при ведении такой категории больных с ХГ С генотипом 3 вируса.

Выявление подобных лабораторных характеристик, тесно ассоциированных с наличием стеатоза гепатоцитов, позволяет не осуществлять пункционную биопсию печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди пациентов с ХГ С (генотип 3) отмечается высокая частота выявления стеатоза гепатоцитов, не ассоциированного с традиционными факторами риска (метаболическим синдромом, злоупотреблением алкоголя, болезнью Вильсона и другими причинами).

2. При наличии ХГ С (генотип 3) отмечается частое парентеральное введение психотропных препаратов в анамнезе.

3. Для ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов характерен более высокий уровень показателей биохимической активности по сравнению с теми случаями, при которых стеатоз отсутствует.

4. При ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов чаще определяется высокий уровень вирусной нагрузки. Выявлена положительная связь между количественным содержанием рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК ВГ С) в сыворотке крови и частотой диагностированного стеатоза печени.

5. При ВГ С-инфекции (генотип 3) стеатоз печени ассоциирован с более

высокой гистологической активностью гепатита.

1

6. При ВГ С-инфекции (генотип 3) стеатоз печени ассоциирован с большей выраженностью фиброза печени.

7. Индекс чувствительности к инсулину (НОМА-Ж) можно использовать для оценки вероятности развития жировой дистрофии гепатоцитов у больных с ХГ С (генотип 3).

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены и внедряются в практическую деятельность отделения гастроэнтерологии и гепатологии МОНИКИ им М.Ф. Владимирского и в учебный процесс ФУВ МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива ГБУЗ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины ДЗМ», сотрудников ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского и кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздравсоцразвития России.

Выступления

Материалы исследования были доложены в виде докладов на XV Российской конференции «Гепатология сегодня», март 2010 г., Москва; на монотематической конференции «Неалкогольная жировая болезнь печени», 2010 г., Москва, на научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с заболеваниями печени Московской области» май 2012 год, Москва.

Печатные работы

По теме исследования опубликованы 10 печатных работы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографии, содержащей 19 отечественных и 204 зарубежных источника. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 11 рисунками.

Личный вклад соискателя Соискателем самостоятельно проведен подбор и общее обследование пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование. Автором выполнено более 80% пункционных биопсий печени. Диссертантом проведена систематизация клинических, лабораторных показателей, результатов морфологического исследования печеночной ткани и их дальнейшая статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации составляет 95%.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Кузьмина, Ольга Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. У больных ХГС (генотип 3) стеатоз гепатоцитов выявляется у 39,8% пациентов . Наиболее распространённым способом инфицирования больных хроническим гепатитом С (генотип 3) является частое — в 53,4% случаев, инфицирование путем внутривенного использования психоактивных веществ.

2. У пациентов с ХГ С (генотип 3) отсутствуют специфические жалобы, позволяющие заподозрить данную патологию. Хронический гепатит С (генотип 3) как с наличием, так и с отсутствием стеатоза гепатоцитов не оказывает никакого влияния на формирование какой-либо сопутствующей патологии.

3. У больных ХГС (генотип 3) стеатоз гепатоцитов ассоциирован с более активным биохимическим воспалением (повышение уровня AJ1T и ACT).

4. У пациентов с ХГС (генотип 3) и стеатозом печени выявлено существенное преобладание высокой вирусной нагрузки, причем по мере нарастания количества РНК ВГС отмечено увеличение вероятности обнаружения стеатоза гепатоцитов.

5. Стеатоз гепатоцитов у пациентов с ХГС (генотип 3) ассоциирован с более активным гистологическим воспалением и более выраженным фиброзом печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая частое наличие стеатоза гепатоцитов у пациентов с диагностированным хроническим гепатитом С (генотип 3), а также ассоциированные с ним факторы негативного течения заболевания (более активное биохимическое и гистологическое воспаление, более выраженный фиброз печени), противовирусная терапия такой категории пациентов должна проводиться как можно быстрее после постановки диагноза.

2. Высокая биохимическая активность гепатита, высокая вирусная нагрузка у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 3) являются косвенными признаками стеатоза печени, что позволяет не осуществлять таким пациентам биопсию печени.

3. Нередкое употребление психоактивных веществ в анамнезе у больных ХГС (генотип 3) требует более пристального контроля приверженности к лечению и психического статуса таких лиц в процессе проведения противовирусной терапии.

4. Определение вирусной нагрузки у пациентов с ХГС (генотип 3) целесообразно проводить на этапе скринингового обследования в качестве косвенной оценки наличия стеатоза печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмина, Ольга Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бобринская И.Г., Руднев С.Г. Биоимпедансный анализ состава тела человека. М.: Наука, 2009. 392с

2. Буеверов А. О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №2, 2005, с. 31-36.

3. Ветров Т. А. Генотипическая структура HCV в Санкт-Петербурге // Материалы всероссийских научно-практических конференций, посвященных инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - СПб., 2002.

4. Волкова Т.В. Распространенность употребления психоактивных веществ в молодежной среде. — М., 2003. — http, //www, narcotiki.ru /expert5611.html,

5. Голобородько Н.В., Ключарева A.A., Петрович И.В., Оскирко А.Н., Жмуровская Л.С. Поражения печени у ВИЧ-инфицированных пациентов. Пособие для практических врачей. -Мн.: БелМАПО, 2004. -48 с.

6. Гофман А.Г. Состояние наркологической помощи в России в динамике с 1999 по 2003 гг. /А.Г. Гофман, П.А. Понизовский // Наркология. 2005. -№1. — С.30-33.

7. Зубов О.Д., Динник О.Б., Мечов Д.С., Медведев B.C. Д1агностична пункцшна бюпая печшки пщ ультразвуковим контролем: Методичш рекомендаци. — К., 2005. — 16 с.

8. Ильченко Л.Ю., Дьякова И.П., Комаров Б.Д. Биопсия печени: показания, противопоказания, методика проведения: методические рекомендации / под редакцией д.м.н., проф. Л.Б. Лазебника. М.: «Анахарсис», 2004. - 16 с.

9. Киржанова B.B. / Особенности поведения потребителей инъекционных наркотиков, связанные с риском гемоконтактных инфекций. // Наркология. 2008, №8 - С. 67-73.

10. Корабельникова М.И., Кудрявцева E.H., Богомолов П.О., Куприянова Н.В., Мантров А.И., Кузин С.Н. Генетическое разнообразие вируса гепатита С на территории Московской области, Материалы двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», Приложение №29, 2008, Москва, стр. 37.

И. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. / Основные показатели деятельности наркологической службы в Российской Федерации в 2007-2008 годах. /Статистический сборник. - М., 2009. - 139 с.

12. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. / Эпидемиология наркологических заболеваний. / Руководство по наркологии. / под ред. Иванца H.H. 2-е изд., испр., доп. и расш. - М.ЮОО «Медицинское информационное агентство», 2008. - С.14-38.

13. Кузин С.Н., Крель П.Е.,Игнатова Т.М., Лопаткина Т.Н., Самохвалов Е.И. и др. Структура генотипов вируса гепатита у пациентов с хроническим гепатитом С // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - N 3. - С. 33-38.

14. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ//Вопросы вирусологии 1997;4:157-61.

15. Постановление Правительства Российской Федерации от 31 декабря 2010 г. N 1236 г. Москва "О порядке закупки и передачи в учреждения государственной и муниципальной систем здравоохранения диагностических средств и антивирусных препаратов для профилактики, выявления и лечения лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и гепатитов В и С"

16. Рациональная фармакотерапия в гепатологии. Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. М., «Литтерра» 2009: 296 с.

17. Хронический вирусный гепатит / под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной-М.: Медицина, 2002 - 384 с.

18. Цыкина М.Н., Севостьянова М.Н. Спектр генотипов вируса гепатита С , циркулирующих на территории Томбовской области. Мир вирусных гепатитов, 2007, №3, с. 2-7.

19. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.-383с.

20. Abid Karim, Pazienza Valerio, de Gottardi Andrea, Rubbia-Brandt Laura et al. An in vitro model of hepatitis С virus genotype 3a-associated triglycerides accumulation. Journal of hepatology 2005;42(5):744-51.

21. Adinolfi LE, Ingrosso D, Cesaro G, Cimmino A, D'Anto M, Capasso R, Zappia V, Ruggiero G. Hyperhomocysteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis С patients.Hepatology. 2005 May;41(5):995-1003

22. Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX. Hepatitis С virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1999, 96(22): 12766-71.

23. Ait-Goughoulte M, Hourioux C, Patient R, Trassard S, Brand D, Roingeard P. Core protein cleavage by signal peptide peptidase is required for hepatitis С virus-like particle assembly. J Gen Virol. 2006;87:855-860.

24. Akuta N, Suzuki F, Tsubota A et al Efficacy of interferon monotherapy to 394 consecutive naive cases infected with hepatitis С virus genotype 2a in Japan: therapy efficacy as consequence of tripartite interaction of viral, host and interferon treatment-related factors. J Hepatol 2002; 37: 831-836.

25. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis С virus infection. World J Gastroenterol. 2007; 13:2436-41.

26. Amemiya F, et al. Targeting lipid metabolism in the treatment of hepatitis С virus infection. J Infect Dis. 2008;197:361-370 .

27. André P, Komurian-Pradel F, Deforges S. at al. Characterization of low- and very-low-density hepatitis C virus RNA-containing particles. Journal of Virology. 2002; 76(14):6919-28.

28. André Patrice; Perlemuter Gabriel; Budkowska Agata; Bréchot Christian; Lotteau Vincent Hepatitis C virus particles and lipoprotein metabolism. Seminars in liver disease 2005;25(1):93-104.

29. Antunez I, Aponte N, Fernandez-Carbia A, et al. Steatosis as a predictive factor for treatment response in patient s with chronic hepatitis C. PR Health Sci J 2004;23 (Suppl. 2):57-60.

30. Asselah T, Boyer N, Guimont MC et al Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis C. Gut 2003; 52: 1638-1643.

31. Asselah T, Martinot M, Cazals-Hatem D, et al. Hypervariable region 1 quasispecies in hepatitis C virus genotypes lb and 3 infected patients with normal and abnormal alanine aminotransferase levels. J Viral Hepat 2002;9:29-35.

32. Aytug S, Reich D, Sapiro LE, Bernstein D, Begum N. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: A mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes. Hepatology 2003; 38: 1384-1392.

33. Bernsmeier C, Heim MH. Insulin resistance in chronic hepatitis C: mechanisms and clinical relevance. Swiss Med Wkly. 2009 Nov 28; 139(47-48):678-84.

34. Bjornsson E, Angilo P. Hepatitis C and steatosis. Arch Med Res 2007;38 (Suppl. 6):621-27.

35. Bloomgarden, Z. T. Second World Congress on the Insulin Resistance Syndrome: insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Care 200528: 1518-1523.

36. Bondini S, Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C infection. Minerva Gastroenterol Dietol. 2006;52(Suppl.2):135-43.

37. Boulant S, Douglas MW, Moody L. at al. Hepatitis C virus core protein induces lipid droplet redistribution in a microtubule- and dynein-dependent manner. Traffic (Copenhagen, Denmark). 2008; 9(8): 1268-82.

38. Boulant S, Montserret R, at al. Structural determinants that target the hepatitis C virus core protein to lipid droplets. The Journal of Biological Chemistry. 2006, 281(31):22236-47.

39. Brass V; Moradpour D; Blum H E Hepatitis C virus infection: in vivo and in vitro models. Journal of viral hepatitis 2007;14 Suppl 1:64-7.

40. Browning, J. D., Szczepaniak, L. S., Dobbins, R., et al Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004 40: 1387-1395.

41. Bugianesi E, Marchesini G, Gentilcore E, Cua IH, Vanni E, Rizzetto M, George J. Fibrosis in genotype 3 chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease: Role of insulin resistance and hepatic steatosis. Hepatology. 2006;44:1648-1655.

42. Bugianesi E, McCullough AJ, Marchesini G. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology. 2005;42:987-1000.

43. Bukh J. A critical role for the chimpanzee model in the study of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: 1469-1475.

44. Burlone M.E, Budkowska A. Hepatitis C virus cell entry: role of lipoproteins and cellular receptors. The Journal of General Virology. 2009; 90(Pt 5): 105570.

45. Cai D, Yuan M, Frantz DF, Melendez PA, Hansen L, Lee J, Shoelson SE.Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med. 2005 Feb; 11 (2): 183-90. Epub 2005 Jan 30.

46. Castera L, Chouteau P, Hezode C, Zafrani ES, Dhumeaux D, Pawlotskly JM. Hepatitis C virus induced hepatocellular steatosis. Am J Gastroenterol. 2005;100:711-5.

47. Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F, et al. Effect of antiviral treatment on evolution of liver steatosis in patients with chronic hepatitis C: indirect evidence of a role of hepatitis C virus genotype 3 in steatosis. Gut 2004;53(Suppl. 3): 420-24.

48. Castera L, Pawlotsky JM, Dhumeaux D. Worsening of steatosis and fibrosis progression in hepatitis C. Gut 2003; 52: 1531.

49. Castera L. Steatosis, insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C. Minerva Gastroenterol Dietol. 2006 Jun;52(2): 125-34.

50. Chang KS, Jiang J, Cai Z, Luo G. at al. Human apolipoprotein e is required for infectivity and production of hepatitis C virus in cell culture. Journal of Virology. 2007; 81(24):13783-93.

51. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC. et al. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology. 2002;35:373.

52. Cholet F, Nousbaum JB, Richecoeur M, Oger E, Cauvin JM, Lagarde N, Robaszkiewicz M, Gouérou H. Factors associated with liver steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients. Gastroenterol Clin Biol. 2004 Mar;28(3):272-8.

53. Ciccaglione AR, Marcantonio C, Tritarelli E. at al. Activation of the ER stress gene gaddl53 by hepatitis C virus sensitizes cells to oxidant injury. Virus Research. 2007; 126(l-2):128-38.

54. Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA. 2003;289(22):3000-4.

55. Clément S, Pascarella S, Negro F. Hepatitis C virus infection: molecular pathways to steatosis, insulin resistance and oxidative stress. Viruses. 2009

r

Sep; 1(2): 126-43.

56. Cornberg M., Razavi H. A., Alberti A. et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel Liver International. 2011 Jul;31 Suppl 2:30-60.

57. Cross TJ, Calvaruso V, Maimone S et al. Prospective Comparison of Fibroscan, King's Score and Liver Biopsy for the Assessment of Cirrhosis in Chronic Hepatitis C infection. J Viral Hepat 2010; 17 (8): 546-554.

58. Csepregi A, Ebert MP, Rocken C, Schneider-Stock R, Hoffmann J, Schulz HU, Roessner A, Malfertheiner P. Promoter methylation of CDKN2A and lack of pl6 expression characterize patients with hepatocellular carcinoma.BMC Cancer. 2010 Jun 22;10:317 .

59. Cua IH, Hui JM, Bandara P, Kench JG, Farrell GC, McCaughan GW, George J. Insulin resistance and liver injury in hepatitis C is not associated with virus-specific changes in adipocytokines. Hepatology. 2007;46:66-73.

60. Cua IH, Hui JM, Kench JG, George J. Genotype-specific interactions of insulin resistance, steatosis, and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2008;48:723-731.

61. Day CP, James Day CP, James. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology. 1998;114:842-845.

62. Del Campo JA, Romero-Gomez M. Steatosis and insulin resistance in hepatitis C: a way out for the virus? World J Gastroenterol. 2009 Oct 28;15(40):5014-9.

63. Delic D, Nesic Z, Prostran M, Boricic I, Tomanovic N, Cutovic M, Dokic L, Simonovic J, Svirtlih N.Histopathology of chronic hepatitis C in relation to virus genotype. Vojnosanit Pregl. 2006 Sep;63(9):819-25.

64. Deuffic-Burban S, Poynard T, Sulkowski MS, Wong JB. Estimating the future health burden of chronic hepatitis C and human immunodeficiency virus infections in the United States. J Viral Hepat 2007; 14:107- 115.

65. Dharancy S, Malapel M, Perlemuter G at al. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Gastroenterology; 2005, 128(2):334-42.

66. Di Bisceglie AM. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management. Hepatol 2000;31(4): 1014-1018.

67. Dubuisson J, Helle F, Cocquerel L. Early steps of the hepatitis C virus life cycle. Cellular Microbiology 2008, 10(4):821-7.

68. Dubuisson J, Penin F, Moradpour D. Interaction of hepatitis C virus proteins with host cell membranes and lipids. Trends in Cell Biology. 2002;

12(11):517-23;

69. El-Serag H.B., Tran T., Everhart J.E. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. P 460-468 .

70. Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol. 2008;48(1): 148-62.

71. Fabris P., Floreani A., Tositti G. et al. Type 1 diabetes mellitus in patients with chronic hepatitis C before and after interferon therapy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003 Vol. 18 P. 549-558.

72. Falck-Ytter, Y., Younossi, Z. M., Marchesini, G., McCullough, A. J. (2001) Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis. 21: 17-26.

73. Fartoux L, Chazouilleres O, Wendum D, et al. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C. Hepatology 2005; 41: 82-7.

74. Fernández Salazar L. I., Alvarez Gago T., Aller de la Fuente R., Orduña Domingo A., Arranz Santos T., F. de la Calle Valverde, L. del Olmo Martín, D. de Luis Román and J. M. González Hernández Iron overload and genotype 3 are associated with liver steatosis in chronic hepatitis C Rev Esp Enferm Dig 2004; 96 (12): 818-28.

75. Flamment M., Kammoun H.L.; Hainault I. et al. Endoplasmic reticulum stress: a new actor in the development of hepatic steatosis. Current Opinion in Lipidology: June 2010 - Volume 21 - Issue 3 - p 239-246.

76. Gao Z, Hwang D, Bataille F, Lefevre M, York D, Quon MJ, Ye J. Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibitor kappa B kinase complex. J Biol Chem. 2002;277:48115-48121.

77. Gastaminza P, Cheng G. at al. Cellular determinants of hepatitis C virus assembly, maturation, degradation, and secretion. Journal of Virology. 2008; 82(5):2120-9.

78. Gastaminza P, Kapadia SB, Chisari FV. Differential biophysical properties of infectious intracellular and secreted hepatitis C virus particles. Journal of Virology. 2006; 80(22): 11074-81.

79. Ghany M. et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update AASLD PRACTICE GUIDELINES. Hepatology, Vol. 49, No. 4, 2009, 1335-1374.

80. Giordanino C, Bugianesi E, Smedile A, Ciancio A, Abate ML, Olivero A, Pellicano R, Cassader M, Gambino R, Bo S, Ciccone G, Rizzetto M, Saracco G. Incidence of type 2 diabetes mellitus and glucose abnormalities in patients with chronic hepatitis C infection by response to treatment: results of a cohort study.Am J Gastroenterol. 2008 Oct;103(10):2481-7.

81. Giusti G, Pasquale G, Galante D, et al: Clinical and histological aspects of chronic HCV infection and cirrhosis. Hepatogastroenterology 1993, 40:365369.

82. Gopal K, Johnson TC, Gopal S. at al. Correlation between beta-lipoprotein levels and outcome of hepatitis C treatment. Hepatology (Baltimore, Md.). 2006; 44(2):335-40.

83. Gottardi A; Pazienza V; Pugnale P; Bruttin F; Rubbia-Brandt L; Juge-Aubry C E; Meier C A; Hadengue A; Negro F Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -gamma mRNA levels are reduced in chronic hepatitis C with steatosis and genotype 3 infection. Alimentary pharmacology & therapeutics 2006;23(1):107-14.

84. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002;123(4):1367-1384.

85. Gulam H Syed, Yutaka Amako, and Aleem Siddiqui Hepatitis C Virus Hijacks Host Lipid Metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2010 January; 21(1): 33 .

86. Hirata, E.S.; Almeida, O.P.; Funari, R.R.; Klein, E.L. (2001) 'Validity of the Michigan Alcoholism Screening Test (MAST) for the Detection of Alcohol-Related Problems Among Male Geriatric Outpatients', American Journal of Geriatric Psychiatry 9:30-34

87. Hissar SS, et al., Hepatitis C virus genotype 3 predominates in North and Central India and is associated with significant histopathologic liver disease, Journal of Medical Virology, April 2006; 78:452-8 .

88. Hissar SS, Kumar M, Tyagi P, Goyal A, Suneetha PV, Agarwal S, Rastogi A, Sakhuja P, Sarin SK. Natural history of hepatic fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection in India. J Gastroenterol Hepatol. 2009 Apr;24(4):581-7.

89. Hofer H, Banki H C, Wrba F. et al Hepatocellular fat accumulation and low serum cholesterol in patients infected with HCV-3a. Am J Gastroenterol 2002. 972880-2885.2885.

90. Hora Caroline; Negro Francesco; Leandro Giacchino; Oneta Carl M; Rubbia-Brandt Laura; Muellhaupt Beat; Helbling Beat; Malinverni Raffaele; Gonvers Jean-Jacques; Dufour Jean-François; Connective tissue growth factor, steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2008;28(3):370-6.

91. Hsu CS, Liu CH, Liu CJ, Hsu SJ, Chen CL, Hwang JJ, Lai MY, Chen PJ, Chen DS, Kao JH. Association of metabolic profiles with hepatic fibrosis in chronic hepatitis C patients with genotype 1 or 2 infection. J Gastroenterol Hepatol. 2010 May;25(5):970-7.

92. Hu K.Q., Kyulo N.L., Esrailian E. et al. Overweight and obesity, hepatic steatosis, and progression of chronic hepatitis C: a retrospective study on a

large cohort of patients in the United States // J. Hepatol. 2004.Vol. 40 P. 147-154.

93. Huang H, Sun F, Owen DM. At al. Hepatitis C virus production by human hepatocytes dependent on assembly and secretion of very low-density lipoproteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2007, 104(14):5848-53.

94. Huang ZS, Huang TS, Wu TH, Chen MF, Hsu CS, Kao JH.Asymptomatic chronic hepatitis B virus infection does not increase the risk of diabetes mellitus: a ten-year observation.J Gastroenterol Hepatol. 2010 Aug;25(8): 1420-25.

95. Hui JM, Kench J, Farrell GC, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Byth K, George J. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis C infection. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:873-881.

96. Hui JM, Sud A, Farrell GC, Bandara P, Byth K, Kench JG, McCaughan GW, George J. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression corrected . Gastroenterology. 2003;125:1695-1704.

97. Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, Randhawa PS, Inzucchi S, Shoelson SE, Shulman GI. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2002;109:1321-1326.

98. Hung CH, Lee CM, Lu SN. Hepatitis C virus-associated insulin resistance: pathogenic mechanisms and clinical implications. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011 May;9(5):525-33.

99. Hwang SJ, Lee SD. Hepatic steatosis and hepatitis C: Still unhappy bedfellows? J Gastroenterol Hepatol. 2011 Jan;26 Suppl 1:96-101 .

100. Ikeda M, et al. Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon. Hepatology. 2006;44:117-125 .

101. Ishak K.G. Chronic hepatitis morphology and nomenclature. / K.G. Ishak // Mod.Patbol. 1994. Vol. 7 P. 690-713.

102. Jia Y, Qi C, Zhang Z, Hashimoto T, Rao MS, Huyghe S, Suzuki Y, Van Veldhoven PP, Baes M, Reddy JK. Overexpression of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARalpha)-regulated genes in liver in the absence of peroxisome proliferation in mice deficient in both L- and D-forms of enoyl-CoA hydratase/dehydrogenase enzymes of peroxisomal beta-oxidation system. J Biol Chem. 2003 Nov 21;278(47):47232-9.

103. Kapadia SB, Chisari FV. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:2561-2566.

104. Kawaguchi T, Yoshida T, Harada M, et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3. Am J Pathol 2004; 165: 1499-508.

105. Kawaguchi T., Taniguchi E., Itou M. et al. Insulin resistance and chronic liver disease. World J Hepatol. 2011 May 27; 3(5): 99-107.

106. Kazuyuki Ohata, Keisuke Hamasaki, Kan Toriyama, Kojiro Matsumoto, Akira Saeki, Kenji Yanagi, Seigou Abiru, Yuichi Nakagawa, Masaya Shigeno, Seiji Miyazoe, Tatsuki Ichikawa, Hiroki Ishikawa, Kazuhiko Nakao, Katsumi Eguchi Hepatic steatosis is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection Cancer, Volume 97, Issue 12, 2003, p 3036-3043.

107. Khedmat H., Taheri S., Non-alcoholic steatohepatitis: An update in pathophysiology, diagnosis and therapy. Hepat Mon. 2011; 11(2):74-85.

108. Kiyosawa, K., et al. Hepatocellular carcinoma: recent trends in Japan. Gastroenterology. 2004.127(5 Suppl. 1):S17-S26.

109. Koike K. Molecular basis of hepatitis C virus-associated hepatocarcinogenesis: lessons from animal model studies Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 0ct;3(10 Suppl 2):S132-5.

110. Koike Kazuhiko; Moriya Kyoji; Kimura Satoshi Role of hepatitis C virus in the development of hepatocellular carcinoma: transgenic approach to viral

hepatocarcinogenesis. Journal of gastroenterology and hepatology 2002;17(4):394-400.

111. Koutroubakis IE, Oustamanolakis P, Malliaraki N, Karmiris K, Chalkiadakis I, Ganotakis E, Karkavitsas N, Kouroumalis EA. Effects of tumor necrosis factor alpha inhibition with infliximab on lipid levels and insulin resistance in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21:283-288.

112. Kumar D, Farrell GC, Fung C et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response. Hepatology 2002; 36(5): 1266-1272.

113. Kumar D, Farrell GC, Kench J, et al. Hepatic steatosis and the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 1395-400.

114. Leandro Gioacchino, Mangia Alessandra, Hui Jason, Fabris Paolo, Rubbia-Brandt Laura et al. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology 2006;130(6):1636-42.

115.Lecube A, Hernández C, Genescá J, Esteban JI, Jardí R, Simó R.. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury.Diabetes Care. 2004 May;27(5):l 171-5.

116. Lecube A, Hernandez C, Simo R, Esteban JI, Genesca J. Glucose abnormalities are an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2007;102:2189-95.

117. Lerat H, Honda M, Beard MR, Loesch K, Sun J, Yang Y, Okuda M, Gosert R, Xiao SY, Weinman SA, Lemon SM. Steatosis and liver cancer in transgenic mice expressing the structural and nonstructural proteins of hepatitis C virus. Gastroenterology 2002; 122: 352-365.

118. Letteron P, Sutton A, Mansouri A, Fromenty B, Pessayre D. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein: another mechanism for drug-induced steatosis in mice Hepatology. 2003 Jul;38(l): 133-40

119. Leu GZ, et al. Anti-HCV activities of selective polyunsaturated fatty acids. Biochem Biophys Res Commun. 2004;318:275-280,

120. Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P et al. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease // Gastroenterology 2004; 126 (Suppl. 2):586-97.

121. Lonardo A, Adinolfi LE, Petta S, Craxi A, Loria P.Hepatitis C and diabetes: the inevitable coincidence?Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Apr;7(3):293-308.; 75: 355-9.

122. Lonardo A., Loria P., Adinolfi L. E., Carulli N.and Ruggiero G. Hepatitis C and Steatosis: A Reappraisal: Is Hypolipidaemia Relevant to the Pathogenesis of Steatosis Observed in the Setting of HCV Chronic Infection? J Viral Hepat. 2006;13(2):73-80.

123. Maillard P, Huby T, Andreo U. At al. The interaction of natural hepatitis C virus with human scavenger receptor SR-BI/Clal is mediated by ApoB-containing lipoproteins. FASEB Journal. 2006; 20(6):735-7.

124. Mallet V., Vallet-Pichard A., Pol S. New trends in hepatitis C management. Press Med 2010; 39: 446-51.

125. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003;37:917.

126. Marchesini Giulio; Moscatiello Simona; Di Domizio Silvia; Forlani Gabriele Obesity-associated liver disease. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2008;93(11 Suppl l):S74-80.

127. Marks KM, Petrovic LM, Talal AH, Murray MP, Gulick RM, Glesby MJ. Histological findings and clinical characteristics associated with hepatic steatosis in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus. J Infect Dis. 2005 Dec l;192(ll):1943-9.

128. Masroor A Qazi, Fayyaz M, Chaudhary G M, Afitab Jamil, Malik A H, Gardezi A I, Bukhari M H. Hepatitis C virus Genotypes in Bahawalpur Biomedica Jan - Jun 2006;22(l):51-4.

129. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-9. 35,

130. McAuley KA, Williams SM, Mann JI, Walker RJ, Lewis-Barned NJ, Temple LA, Duncan AW (2001) Diagnosing insulin resistance in the general population. Diabetes Care 24:460-464

131.McMullan Laura K; Grakoui Arash; Evans Matthew J; Mihalik Kathleen; Puig Montserrat; Branch Andrea D; Feinstone Stephen M; Rice Charles M Evidence for a functional RNA element in the hepatitis C virus core gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2007;104(8):2879-84.

132. Mehta Shruti H; Brancati Frederick L; Strathdee Steffanie A; Pankow James S; Netski Dale; Coresh Josef; Szklo Moyses; Thomas David L Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes. Hepatology (Baltimore, Md.) 2003;38(l):50-6.

133. Mendes LS, Nita ME, Ono-Nita SK, Mello ES, da Silva LC, Alves VA, Carrilho FJ. Prognostic factors for progression of liver structural lesions in chronic hepatitis C patients. World J Gastroenterol. 2008 Apr 28;14(16):2522-8.

134. Mirandola S, Realdon S, Iqbal J. at al. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis. Gastroenterology. 2006; 130(6):1661-9.

135. Molina S, Castet V, Fournier-Wirth C. at al. The low-density lipoprotein receptor plays a role in the infection of primary human hepatocytes by hepatitis C virus. Journal of Hepatology 2007, 46(3):411-9.

136. Montano-Loza Aldo J; Sultan Aqib; Falanga Debbie; Loss George; Mason Andrew L Immunogenetic susceptibility to diabetes mellitus in patients with liver disease.// Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2009;29(10): 1543-51.

137. Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D, Voitot H, Boyer N, Ripault MP, Sobesky R, Martinot-Peignoux M, Maylin S, Nicolas-Chanoine MH, et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology. 2008;134:416-423.

138. Nainan OV, Alter MJ, Kruszon-Moran D, Gao FX, Xia G, McQuillan G, et al. Hepatitis C virus genotypes and viral concentrations in participants of a general population survey in the United States. Gastroenterology 2006;131:478-484.

139. Naoki Tanaka, Kyoji Moriya, Kendo Kiyosawa, Kazuhiko Koike, Frank J. Gonzalez and Toshifumi Aoyama PPARa activation is essential for HCV core protein-induced hepatic steatosis and hepatocellular carcinoma in mice Clin Invest. 2008;118(2):683-694.

140. Napolitano M, Giuliani A. at al. Very low density lipoprotein and low density lipoprotein isolated from patients with hepatitis C infection induce altered cellular lipid metabolism. Journal of Medical Virology. 2007; 79(3):254-8.

141. Nasta P, Gatti F, Puoti M, Cologni G, Bergamaschi V, Borghi F, et al. Insulin resistance impairs rapid virologic response in HIV/hepatitis C virus coinfected patients on peginterferonalfa-2a. Aids. 2008;22:857-61.

142. National Council on Alcoholism and Drug Dependence of the San Fernado Valley. "Michigan Alcohol Screening Test (MAST)." Retrieved July 2007.

143. Negro F, Sanyal AJ. Hepatitis C virus, steatosis and lipid abnormalities: clinical and pathogenic data. Liver Int. 2009 Mar;29 Suppl 2:26-37.

144. Negro F. Hepatitis C virus and liver steatosis: is it the virus? Yes it is, but not always // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 1050-1052.

145. Negro F. Hepatitis C virus and liver steatosis: when fat is not beautiful. Journal of Hepatology. 2004, 40(3):533-5.

146. Negro F. Hepatitis C virus-induced steatosis: an overview. Dig Dis. 2010;28(l):294-9. Epub 2010 May 7.

147. Negro F. Insulin resistance and HCV: will new knowledge modify clinical management? J Hepatol. 2006;45:514-519.

148. Nelson, PK; Mathers, BM. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. The Lancet. 2011; 378 (9791): 571-583.

149. Nielsen SU, Bassendine MF, Burt AD at al. Association between hepatitis C virus and very-low-density lipoprotein (VLDL)/LDL analyzed in iodixanol density gradients. Journal of Virology. 2006, 80(5):2418-28.

150. Nielsen SU, Bassendine MF, Martin C. at al. Characterization of hepatitis C RNA-containing particles from human liver by density and size. The Journal of General Virology 2008, 89(Pt 10):2507-17.

151. Ohata K, Hamasaki K, Toriyama K, Matsumoto K, Saeki A, Yanagi K, Abiru S, Nakagawa Y, Shigeno M, Miyazoe S, Ichikawa T, Ishikawa H, Nakao K, Eguchi K. Hepatic steatosis is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection. Cancer 2003; 97: 3036-3043.

152. Oikawa T, Ojima H, Yamasaki S, et al. Multistep and multicentric development of hepatocellular carcinoma: histological analysis of 980 resected nodules. J Hepatol 2005; 42: 225-9.

153. Okuda M, Li K, Beard MR. et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. Gastroenterology. 2002;122:366-75.

154. Pagano G, Pacini G, Musso G. et al. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: Further evidence for an etiologic association. Hepatology. 2002;35:367.

155. Paintsil E, Verevochkin SV, Dukhovlinova E, Niccolai L, Barbour R, White E, Toussova OV, Alexander L, Kozlov AP, Heimer R. Hepatitis C virus

infection among drug injectors in St Petersburg, Russia: social and molecular epidemiology of an endemic infection. Addiction. 2009 Nov;104(ll):1881-90.

156. Papatheodoridis GV, Chrysanthos N, Savvas S, Sevastianos V, Kafiri G, Petraki K, Manesis EK.Diabetes mellitus in chronic hepatitis B and C: prevalence and potential association with the extent of liver fibrosisJ Viral Hepat. 2006 May;13(5):303-10.

157. Par G, Berki T, Pâlinkâs L, Balogh P, Szereday L, Halâsz M, Szekeres-Bartho J, Miseta A, Hegedus G, Môzsik G, Hunyady B, Par A. Immunology of HCV infection: the causes of impaired cellular immune response and the effect of antiviral treatment Orv Hetil. 2006 Apr 2;147(13):591-600,

158. Patton H M, Patel K, Behling C. et al The impact of steatosis on disease progression and early sustained treatment response in chronic hepatitis C patients. J Hepatol 2004. 40:484-490.

159. Pazienza V, Vinciguerra M, Andriulli A, Mangia A. Hepatitis C virus core protein genotype 3a increases SOCS-7 expression through PPAR-{gamma} in Huh-7 cells. J Gen Virol. 2010 Jul;91(Pt 7): 1678-86. Epub 2010 Mar 31.;

160. Pazienza V., Clément S., Pugnale P., et al., The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and lb downregulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms, Hepatology, vol. 45, no. 5, pp. 1164-1171, 2007.

161. Perlemuter G, Sabile A, Letteron P, Vona G, Topilco A, Chrétien Y, Koike K, Pessayre D, Chapman J, Barba G, Bréchot C. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triglyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis. FASEB Journal. 2002,16(2): 185-94.

162. Petit Jean Michel; Minello Anne; Brisard Catherine; Galland Françoise; Duvillard Laurence; Verges Bruno; Hillon Patrick Plasma resistin concentration, and steatosis and insulin sensitivity in hepatitis C virus-

infected patients. Journal of gastroenterology and hepatology 2006;21(3):624.

163. Petit JM, Benichou M, Duvillard L, Jooste V, Bour JB, Minello A, Verges B, Brun JM, Gambert P, Hillon P. Hepatitis C virus-associated hypobetalipoproteinemia is correlated with plasma viral load, steatosis, and liver fibrosis. Am J Gastroenterol. 2003 May;98(5):l 150-4.

164. Piodi A, Chouteau P, Lerat H, Hezode C, Pawlotsky JM. Morphological changes in intracellular lipid droplets induced by different hepatitis C virus genotype core sequences and relationship with steatosis. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008, 48(1): 16-27.

165. Pol S, Vallet-Pichard A, Corouge M, Mallet VO. Hepatitis C: epidemiology, diagnosis, natural history and therapy. Contrib Nephrol. 2012;176:1-9.

166. Poovarawan Y., Chatchatee P., Chongsrisavat V. Epidemiology and prophylaxis of viral hepatitis: a global perspective // J. Gastroenterol Hepatol.-2002.-V. 17.-P. 155-166.

167. Poustchi H, Negro F, Hui J, Cua IH, Brandt LR, Kench JG, et al. Insulin resistance and response to therapy in patients infected with chronic hepatitis C virus genotypes 2 and 3. J Hepatol. 2008;48:28-34.

168. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J et al Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and Ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 75-85

169. Pratima Sharma, Vijayan Balan, Jose Hernandez, et al Hepatic Steatosis in Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection: Does It Correlate with Body Mass Index, Fibrosis, and HCV Risk Factors? DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES Vol. 49, No. 1, 2004, 25-29.

170. Price DA, Bassendine MF, Norris SM, Golding C, Toms GL, Schmid ML, Morris CM, Burt AD, Donaldson PT. Apolipoprotein epsilon3 allele is associated with persistent hepatitis C virus infection. Gut. 2006 May;55(5):715-8.

171. Qureshi S, Batool U, Iqbal M, Burki UF, Khan NU. Pre-treatment predictors of response for assessing outcomes to standard treatment in infection with HCV genotype 3. J Coll Physicians Surg Pak. 2011 Feb;21(2):64-8 .

172. Reddy KR, Govindarajan S, Marcellin P et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis C: baseline host and viral characteristics and influence on response to therapy with peginterferon alpha-2a plus ribavirin. J Viral Hepat 2008; 15: 129-36.

173. Romero-Gómez M, Fernández-Rodríguez CM, Andrade RJ, Diago M, Alonso S, Planas R, Solá R, Pons JA, Salmerón J, Barcena R, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2008;48:721-727.

174. Rosen HR. Clinical practice. Chronic hepatitis C infection. The New England journal of medicine. 2011; 364 (25)

175. Rubbia-Brandt L, Fabris P, Paganin S et al. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way. Gut 2004; 53: 406-12.

176. Rubbia-Brandt L, Quadri R, Abid K, Giostra E, Malé PJ, Mentha G, Spahr L, Zarski JP, Borisch B, Hadengue A, Negro F. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. J Hepatol. 2000 Jul;33(l):106-15..

177. Rustagi T, Newton E, Kar P. Percutaneous liver biopsy.Trop Gastroenterol. 2010 Jul-Sep;31(3): 199-212.

178. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology. 2001;120:1183.

179. Scheuer PJ, Ashrafzadeh P, Sherlock S, Brown D, Dusheiko GM. The pathology of hepatitis C Hepatology. 1992 Apr;15(4):567-71.

180. Seirafi M, Negro F. Hepatitis C and insulin resistance Rev Med Suisse. 2008 Sep 3;4(169): 1859-62.

181. Serfaty L, Andreani T, Giral P.at al. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2001 Mar;34(3):428-34.

182. Sharma P, Balan V, Hernandez J. et al Hepatic steatosis in hepatitis C virus genotype 3 infection: does it correlate with body mass index, fibrosis, and HCV risk factors? Dig Dis Sci 2004. 4925-29.

183. Shavinskaya A, Boulant S. at al. The lipid droplet binding domain of hepatitis C virus core protein is a major determinant for efficient virus assembly. The Journal of Biological Chemistry. 2007; 282(51):37158-69.

184. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005; 5:558-67.

185. Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H, Tsutsumi T, Tsukamoto K, Kimura S, Moriya K, Koike K. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology. 2004; 126:840-848.

186. Shoelson SE, Lee J, Yuan M. Inflammation and the IKK beta/I kappa B/NF-kappa B axis in obesity- and diet-induced insulin resistance. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 Suppl 3:S49-S52.

187. Shustov AV, Kochneva GV, Sivolobova GF, et al. Molecular epidemiology of the hepatitis C virus in Western Siberia. J Med Virol. 2005 Nov;77(3):382-9.

188. Shustov AV, Kochneva GV, Sivolobova GF, Grazhdantseva AA, Gavrilova IV, Akinfeeva LA, Rakova IG, Aleshina MV, Bukin VN, Orlovski VG, Bespalov VS, Zelicoff AP, Netesov SV. Occurrence of markers, distribution of genotypes and risk factors for viral hepatitis C among some groups of the population in the Novosibirsk region. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2004 Sep-Oct;(5):20-5.

189. Siagris D, Christofidou M. at al. Serum lipid pattern in chronic hepatitis C: histological and virological correlations. Journal of Viral Hepatitis. 2006; 13(1):56-61.

190. Simó R, Lecube A, Genescá J, Esteban JI, Hernández C. Sustained virological response correlates with reduction in the incidence of glucose abnormalities in patients with chronic hepatitis C virus infection. Diabetes Care. 2006;29:2462-2466..

191. Sir D, Chen WL, Choi J, Wakita T, Yen TS, Ou JH. Induction of incomplete autophagic response by hepatitis C virus via the unfolded protein response. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008, 48(4): 1054-61.

192. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M, Christophers E, Weichenthal M. Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch Dermatol Res. 2006;298:321-328.

193. Songtao Yu, Kimihiko Matsusue, Papreddy Kashireddy, Wen-Qing Cao, Vaishalee Yeldandi, Anjana V. Yeldandi, M. Sambasiva Rao, Frank J. Gonzalez, and Janardan K. Reddy Adipocyte-specific Gene Expression and Adipogenic Steatosis in the Mouse Liver Due to Peroxisome Proliferator-activated Receptor -1 (PPAR-1) Overexpression The Journal of Biological Chemistry, Vol. 278, No. 1, 278, 498-505

194. Soresi M, Tripi S, Franco V, et al. Impact of liver steatosis on the antiviral response in the hepati- tis C virus-associated chronic hepatitis. Liver Int 2006;26(Suppl. 9):1119-25.

195. Su AI, Pezacki JP, Wodicka L. at al., Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002; 99(24): 15669-74.

196. Suzuki R, Sakamoto S, Tsutsumi T, Rikimaru A, Tanaka K, Shimoike T, Moriishi K, Iwasaki T, Mizumoto K, Matsuura Y, Miyamura T, Suzuki T. Molecular determinants for subcellular localization of hepatitis C virus core protein. J Virol. 2005;79:1271-1281.

197. Suzuki Tetsuro; Miyamura Tatsuo; Koike Kazuhiko Tacrolimus ameliorates metabolic disturbance and oxidative stress caused by hepatitis C virus core protein: analysis using mouse model and cultured cells. The American journal of pathology 2009; 175(4): 1515-24.

198. Sy T, Jamal MM. Epidemiology of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci. 2006;3:41-6.

199. Tam LS, Tomlinson B, Chu TT, Li TK, Li EK. Impact of TNF inhibition on insulin resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2007;26:1495-1498.

200. Tanaka N, Moriya K, Kiyosawa K, Koike K, Gonzalez FJ, Aoyama T. PPARalpha activation is essential for HCV core protein-induced hepatic steatosis and hepatocellular carcinoma in mice. J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):683-94.

201. Tanaka, Y., et al. Inaugural article: a comparison of the molecular clock of hepatitis C virus in the United States and Japan predicts that hepatocellular carcinoma incidence in the United States will increase over the next two decades. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002.99:15584-15589.

202. Tardif KD, Waris G, Siddiqui A. Hepatitis C virus, ER stress, and oxidative stress. Trends in Microbiology. 2005, 13(4):159-63.

203. Tellinghuisen TL, Evans MJ, von Hahn T, You S, Rice CM. at al. Studying hepatitis C virus: making the best of a bad virus. Journal of Virology; 2007; 81(17):8853-67.

204. The Canadian Hepatitis Information Network: www.canadianharmreduction.com.

205. The Global Burden of Hepatitis C Working Group. Global burden of disease (GBD) for hepatitis C. J Clin Pharmacol. 2004;44(l):20-9.

206. Thomas F. Babor, John C. Higgins-Biddle, John B. Saunders, and Maristela G. Monteiro. AUDIT: The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for Use in Primary Care Second edition, by Retrieved June 24, 2006.

207. Thuluvath PJ, John PR. Association between hepatitis C, diabetes mellitus, and race, a case-control study. Am J Gastroenterol 2003; 98: 438-41.

208. Tsutsumi T, Suzuki T, Shimoike T. et al. Interaction of hepatitis C virus core protein with retinoid X receptor alpha modulates its transcriptional activity. Hepatology. 2002 ;35:937-46.

209. Vauloup-Fellous C.; Pene V.; Garaud-Aunis J., et al. Signal peptide peptidase-catalyzed cleavage of hepatitis C virus core protein is dispensable for virus budding but destabilizes the viral capsid. The Journal of biological chemistry 2006;281(38):27679-92.

210. Vidali Matteo; Tripodi Marie-Francoise; Ivaldi Alesandra; Zampino Rosa; Occhino Giuseppa; Restivo Luciano; Sutti Salvatore; Marrone Aldo; Ruggiero Giuseppe; Albano Emanuele; Adinolfi Luigi E Interplay between oxidative stress and hepatic steatosis in the progression of chronic hepatitis C. Journal of hepatology 2008;48(3):399-406.

211. von Hahn T, Rice CM. Hepatitis C virus entry. The Journal of Biological Chemistry. 2008; 283(7):3689-93.

212. Wakita T, Pietschmann T, Kato T, Date T, Miyamoto M, Zhao Z, et al. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat Med. 2005;11:791-796.

213. Waris G, Felmlee DJ, Negro F, Siddiqui A. Hepatitis C virus induces proteolytic cleavage of sterol regulatory element binding proteins and stimulates their phosphorylation via oxidative stress. Journal of Virology. 2007; 81(15):8122-30.

214. Westin J, Nordlinder H, Lagging M, Norkrans G, Wejstal R. Steatosis

accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3

/

infected patients. J Hepatol. 2002 Dec;37(6):837-42.

215. White DL, Ratziu V, El-Serag HB. Hepatitis C infection and risk of diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2008; 49: 831-44.

/

/

(

216. Wilkins T; Malcolm JK, Raina D, Schade RR. Hepatitis C: diagnosis and treatment. American family physician. 2010; 81 (11): 1351-7;

217. Willner IR, Waters B, Patil SR. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: Insulin resistance, familial tendency, and severity of disease. Am J Gastroenterol. 2001;96:2957.

218. www.who.int/immunization/topics/hepatitis_c/en/.

219. Wyatt J, Baker H, Prasad P, et al. Steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C. J Clin Pathol 2004;57(Suppl. 4):402-06.

220. Yamaguchi A, Tazuma S. At al. Hepatitis C virus core protein modulates fatty acid metabolism and thereby causes lipid accumulation in the liver. Digestive Diseases and Sciences 2005, 50(7):1361-71.

221. Yoon EI, Hu K-Q. Hepatitis C virus (HCV) infection and hepatic steatosis Int J Med Sci 2006;3(Suppl.2);53-56.

222. Zapata R. Clinical approach to the patient with chronic hepatitis C infection and normal aminotransferases. Ann Hepatol. 2010;9 Suppl:72-9.

223. Zein CO, Levy C, Basu A, Zein NN. Chronic hepatitis C andtype II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 48-55.