Клинико-лабораторные и инструментальные особенности у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом при формировании хронической болезни почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Стулова Мария Владимировна

• Стулова Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Стулова Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об остром повреждении почек и функциональном состоянии эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

1.2 Механизмы повреждения почек и роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронической болезни почек

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Принципы формирования и общая характеристика клинических групп

2.2 Методы исследования и статистической обработки полученных данных....35 ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДА В ХРОНИЧЕСКУЮ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

3.1 Клиническая характеристика больных ГЛПС

3.2 Лабораторная характеристика больных ГЛПС

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК И ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДА В ХРОНИЧЕСКУЮ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

4.1 Изучение биомаркеров функционального состояния почек и эндотелия

4.2 Динамика инструментальных показателей функционального состояния эндотелия

4.3 Взаимосвязь изменений показателей функции почек и эндотелия

ГЛАВА 5. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные и инструментальные особенности у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом при формировании хронической болезни почек»

Актуальность исследования.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является острой природно-очаговой инфекцией, вызываемой хантавирусом, характеризуется генерализованным поражением мелких сосудов с возникновением коагулопатии, гемодинамическими нарушениями, тромбогеморрагическим синдромом и почечным повреждением по типу острого интерстициального нефрита с проявлением острого повреждения почек (ОПП) [33]. В мире регистрируется около 200 тыс. случаев заболевания ГЛПС ежегодно [67, 141, 146]. Лидирующее место занимает Китай, на долю которого в год приходится от 70% до 90% всех подтвержденных случаев в мире [128, 141]. Российская Федерация находится на втором месте по заболеваемости с регистрацией 5-6 тысяч случаев [15, 33, 140]. В Самарской области заболеваемость превосходит средние российские показатели более чем в 3,4 раза (2019 г. - 27,27 на 100 тыс., в 2020 г. - 8,80 на 100 тыс.) [16].

Несмотря на множество работ, посвященных исследованию ГЛПС, определенные патогенетические аспекты остаются не до конца изученными. В настоящее время описана роль иммунопатогенетических механизмов в формировании системного воспаления и ОПП [9, 89, 111, 172, 192]. Весомое значение в патогенезе ГЛПС занимает дисфункция сосудистого эндотелия, характеризующаяся повышением проницаемости сосудистой стенки, развитием системного воспаления мелких кровеносных сосудов и ДВС-синдрома [33, 112, 150, 175, 185, 196, 202]. Длительно сохраняющаяся эндотелиальная дисфункция (ЭД) регистрируется у реконвалесцентов ГЛПС в различные сроки наблюдения [29, 92].

Немаловажное значение отводится клиническим и лабораторным признакам нарушения со стороны мочевыделительной системы после перенесенной ГЛПС, выявляемым у части пациентов. Однако, мнения о патологии почек в исходе ГЛПС противоречивы.

Проблема формирования хронической болезни почек (ХБП) после перенесенной ГЛПС является актуальной. Ее изучение требует комплексного подхода, в том числе с использованием инструментальных методов, доступных в практическом здравоохранении.

Особый интерес представляет разработка современного способа прогнозирования развития ХБП у больных ГЛПС в различные периоды заболевания с использованием математико-статистического анализа, что позволит своевременно определиться с диагнозом пациента и дальнейшей тактикой ведения.

Степень разработанности темы исследования.

В результате значительного роста заболеваемости ГЛПС в Российской Федерации, в том числе на территории Самарской области, на кафедре инфекционных болезней СамГМУ в 70-х годах XX века профессором В.И. Рощупкиным было разработано новое научное направление по изучению эпидемических аспектов, патогенеза, а также оптимизации диагностики и лечения ГЛПС. Научные труды были продолжены его учениками: А.А. Суздальцевым, В.Г. Морозовым, О.А. Алексеевым, Е.В. Веховой, Л.Н. Стальновой, Е.А. Стребковой. В настоящее время продолжается изучение патогенетических аспектов возможности раннего прогноза степени тяжести ГЛПС (Любушкиной А.В., 2020 г.).

В РФ и за рубежом сложились научные школы, изучающие вопросы эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГЛПС, а также изменений со стороны мочевыделительной, сердечно-сосудистой, гепатобилиарной и эндокринных систем у реконвалесцентов ГЛПС. Это отражено в работах Г.К. Кустарникова (1982), И.А. Шапиро (1989), Д.Х. Хунафиной (1995), О.В. Малинина (1996), Д.А. Валишина (1999), Б.З. Сиротина и соавт. (2002), Р.Т. Мурзабаевой (2003), В.А. Иванис (2004), М.В. Дударева (2005), В.И. Рабиновича (2007), А.Ф. Попова (2008), В.Ф. Павелкиной (2010), А.Н. Евсеева (2010), Л.В. Кузнецовой (2012), Е.А. Давлетовой (2013), А.А. Байгильдиной (2014), Т.К.

Дзагуровой (2014), Е.А. Ткаченко (2016), Г.Д. Борис (2016), И.В. Артамоновой (2016), В.В. Малеева (2017), Т.М. Каменщиковой (2020), а также в работах J.S. Lee (1991), Xu et б1. (2002), D. Ledina et Б1. (2003), Yi J. et Б1. (2013), Tuula K. et Б1. (2019).

Однако, работ, посвященных изучению формирования ХБП у больных после перенесенной ГЛПС, недостаточно, что требует дальнейшего изучения.

Цель исследования.

На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования изучить возможность прогнозирования развития хронической болезни почек у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-лабораторные особенности течения ГЛПС в различные периоды заболевания у больных с исходом в хроническую болезнь почек.

2. Дать характеристику функционального состояния почек и эндотелия с помощью биомаркеров у больных в различные периоды ГЛПС в зависимости от исхода в хроническую болезнь почек.

3. Оценить функциональное состояние эндотелия с помощью метода компьютерной фотоплетизмографии у больных в различные периоды ГЛПС в зависимости от исхода в хроническую болезнь почек.

4. Определить наиболее информативные предикторы и разработать модель прогноза хронической болезни почек у больных ГЛПС.

Научная новизна исследования.

Определены клинико-лабораторные особенности течения различных периодов заболевания у больных ГЛПС с исходом в ХБП.

В динамике изучены показатели биомаркеров функционального состояния почек (скорость клубочковой фильтрации по формулам CKD-EPI по креатинину и ЖОЯС, уровень суточной альбуминурии в периодах реконвалесценции) и

эндотелия (количественное определение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови и СРБ) у больных ГЛПС с исходом в ХБП.

Установлена вазомоторная дисфункция эндотелия и снижение эластичности артерий, как фактор развития ХБП у больных ГЛПС.

Рассчитаны достоверные линейные дискриминантные функции с высокой чувствительностью и специфичностью, позволяющие прогнозировать развитие ХБП у больных ГЛПС в периодах полиурии, ранней и поздней реконвалесценции.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты исследования на основе углубленного изучения клинической картины заболевания, лабораторных и инструментальных методов диагностики позволили выявить особенности в течении ГЛПС у больных с исходом в ХБП.

Установлена взаимосвязь маркеров дисфункции эндотелия и почечного повреждения у больных ГЛПС в различные периоды заболевания.

Доказана практическая значимость применения метода компьютерной фотоплетизмографии с целью оценки функционального состояния эндотелия у больных ГЛПС.

На основании дискриминантного анализа разработан комплекс математических моделей, позволяющих прогнозировать развитие ХБП в периодах полиурии, ранней и поздней реконвалесценции. Создана компьютерная программа «Calculator for predicting CKD after HFRS» (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021615829).

Материалы и методы исследования.

Диссертационная работа основана на общенаучных системных принципах исследования и системно-деятельном подходе, в основе которого лежат методы научного прогнозирования и доказательной медицины. Этапы работы реализовались в соответствии с поставленной целью и задачами; были подобраны объекты и определены методы современной диагностики. В ходе

диссертационного исследования были применены клинические, лабораторные, инструментальные методы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом с исходом в хроническую болезнь почек выявлены достоверные изменения в клинико-лабораторных показателях. Наиболее выраженные отличия установлены в функциональном состоянии почек и эндотелия в периодах полиурии, ранней и поздней реконвалесценции, характеризующиеся низкими значениями СКФ, преобладанием микроальбуминурии, а также увеличением уровня эндотелина-1 и СРБ в периодах ранней и поздней реконвалесценции.

2. При изучении функции сосудистого эндотелия методом компьютерной фотоплетизмографии у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом с исходом в хроническую болезнь почек установлена вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции и снижение эластичности артерий, проявляющиеся увеличением индекса жесткости и сохранением отрицательных значений показателя функции эндотелия к периоду поздней реконвалесценции.

3. Результаты клинико-лабораторного и инструментального исследований позволяют определить наиболее информативные предикторы развития хронической болезни почек у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в периодах полиурии, ранней и поздней реконвалесценции, а также рассчитать линейные дискриминантные функции, позволяющие осуществлять прогнозирование с высоким индексом точности.

Степень достоверности и апробация работы.

Достоверность результатов исследования обуславливается достаточным количеством наблюдений, соблюдением критериев включения и исключения из исследования, применением современных методов и принципов доказательной медицины, а также использованием актуальных лабораторных и инструментальных методов обследований. Положения, выносимые на защиту,

выводы и практические рекомендации логичны, отражают цель исследования, обоснованы полученными результатами.

Этапы работы и результаты диссертационного исследования представлены на 66-й научно-практической конференции с международным участием «Роль и место инновационных технологий в современной медицине» (Душанбе, 23 ноября 2018 г.), XI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (г. Москва, 1-3 апреля 2019 г.), на XII Ежегодном Всероссийском интернет-конгрессе по инфекционным болезням с международным участием «Инфекционные болезни в современном мире: эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (г. Москва, 7-9 сентября 2020 г.), Аспирантских чтениях - 2020: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые: научные исследования и инновации» с международным участием, посвященной 90-летию з.д.н. РФ профессора А.А. Лебедева (г. Самара, 2020 г.), Ассоциации врачей-инфекционистов Самарской области (г. Самара, 2021 г.), на заседании Самарского отделения Всероссийского научного общества инфекционистов (г. Самара, 2021 г.), на Юбилейной всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.И. Рощупкина «Актуальные вопросы инфектологии» (г. Самара, 21-22 апреля 2022 г.), на конгрессе терапевтов и врачей общей практики средней Волги (г. Самара, 16 июня 2022 г.).

По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 работы - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, 1 в базе данных Scopus. Получено 3 патента на изобретение, разработано 5 электронных компьютерных программ.

Автор самостоятельно осуществлял планирование диссертационного исследования, анализировал данные современной научной литературы, лично проводил клиническое обследование больных, участвовал в лечении и ведении пациентов, в организации и проведении лабораторной диагностики, самостоятельно проводил исследование функции сосудистого эндотелия методом компьютерной фотоплетизмографии. Диссертант разработал базу данных и индивидуальную карту случая ГЛПС, самостоятельно анализировал стационарные и амбулаторные медицинские карты пациентов. Автор лично проводил статистическую обработку полученных данных и обобщал результаты исследования.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного работы были внедрены в клиническую практику работы врачей-инфекционистов, терапевтов, нефрологов на базе Клиник СамГМУ, а также больниц городов Самара, Тольятти, Чапаевск, Жигулевск, Сызрань.

Отдельные положения теоретического и практического характера внедрены в курс лекций и практических занятиях по инфекционным болезням со студентами, ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений и списка литературы. Диссертационное исследование изложено на 138 страницах и включает в себя 38 таблиц и 11 рисунков. Список литературы включает 203 источника, в том числе 98 российских и 105 иностранных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об остром повреждении почек и функциональном состоянии эндотелия при геморрагической лихорадке с

почечным синдромом

Возбудитель геморрагической лихорадки с почечным синдромом относится к семейству Bunyaviridae роду Hantaan, имеет более 40 различных серотипов, различающихся между собой генетически и серологически [11, S6, 102, 110]. В литературе выделяют хантавирусы Старого Света (Hantaan, Puumala, Seoul, Dobrava-Belgrad, Khabarovsk, Amur, Vladivostok, Tul), при которых клинически более часто регистрируют почечным синдромом, и Нового Света (Andes, Languna Negra, Baoyou, Black Creek Canal, New-York, Rio Segundo, Sin Nombre и др.), проявлением которых преимущественно является хантавирусный кардиопульмональный синдром [23, 34, 52, 137, 1б7, 1S1, 202]. Для Самарской области характерен серотип Puumala с наиболее активными эпидемическими очагами в г. Жигулевске с поселками, в северо-восточных районах Самары, а также в лесных массивах, расположенных вокруг города [17, 42, 97].

Ведущим звеном патогенеза ГЛПС принято считать эндотелильную несостоятельность микроциркуляторного русла, характеризующуюся повышением проницаемости сосудистой стенки, развитием системного воспаления мелких кровеносных сосудов и развитием ДВС-синдрома [41, 91, 151, 175, 1S4].

Патофизиологические и патоморфологические механизмы начинаются с проникновения возбудителя, виремии и диссеминации вируса с репликацией в эндотелиацитах и моноцитах/макрофагах с дальнейшим формированием иммунного воспаления [22, 32, б1]. Происходит инициация вирусом иммунного ответа и нарушение регуляции клеточного иммунитета (врожденного и приобретенного) [14S, 1б4, 1б5]. Все это ведет к активации эндотелиоцитов и нарушению функции сосудов, что влияет на возникновение деструктивных процессов в тканях, ведущих к полиорганной недостаточности [2, 32].

В представлении антигена ведущее значение занимают плазматические клетки и моноциты, инфицированные вирусом, которые сами способны видоизменяться в дендритные клетки [132, 153, 172, 190]. Причиной тропности вируса к эндотелиоцитам и моноцитам является наличие у хантавируса клеточного тропизма, предположительно связанного с наличием Б-белков на поверхности вируса, которые сходны с F-рецепторами моноцитов и эндотелиоцитов, которые являются белками фузии [2, 10, 83, 135]. Было доказано, что хантавирус проникает в клетки-мишени через поверхностные клеточные рецепторы- av - Р3-интегрины, которые, взаимодействуя с внеклеточным матриксом, обладают способностью к передаче межклеточных сигналов [104, 109]. Лу - Р3-интегрины могут определять агрегацию тромбоцитов и межклеточную адгезию [180]. Для предоставления новой частицы вируса описанные интегрины отщепляются и вновь возвращаются на оболочку клетки. Нуклеокапсид становится функционально активным за счет присоединения оболочки вируса к мембране рецептосомы [2, 176, 190]. Нуклеокапсид приобретет способность интегрироваться в хромосому клетки, становясь матрицей для сборки новых частиц вируса [2, 176, 190]. Повторение нескольких репродуктивных циклов ведет к массивной виремии, затем гематогенно в свободном виде и в виде инфицированных моноцитов происходит поражение новых эндотелиоцитов и моноцитов [2]. Ускользание вируса от защищающих факторов происходит как из-за способности вируса мимикрировать под соединения, участвующие в обеспечении жизнедеятельности клеток-мишеней и снижении Т-клеточного иммунитета, так и по причине уменьшения выработки интерферонов [10, 66, 87].

Результаты исследований ГЛПС доказали, что сам хантавирус не обладает цитопатическим эффектом, его повреждающий механизм связан с иммуноопосредованным ответом, интенсивность процесса формируется из особенностей вируса и полиморфных вариантов генов [22, 79, 115]. Данные механизмы происходят в инкубационном периоде, который длится от 4 до 49 дней.

Начальный период заболевания для инфицированного организма характеризуется массивным выбросом прововоспалительных цитокинов, которые

вырабатываются эндотелием, моноцитами/макрофагами, естественными киллерами и нейтрофилами, так называемый «цитокиновый каскад». К ним относятся: ИЛ: 1, 2, 4, 6 и ФНО-а [19, 56, 66, 76, 145, 170]. Данные цитокины воздействуют на гипоталамус, что приводит клинически к развитию интоксикации и лихорадки [2, 66]. В отдельных работах сообщается, что концентрации ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-10 были значительно выше у пациентов с хантавирусной инфекцией в сопоставлении с контролем, достигая максимальных значений уже в начальном периоде, преимущественно при тяжелом течении ГЛПС [111, 122]. Исследования in vitro и in vivo доказали увеличение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8, IP-10 и CCL5 при ГЛПС [122, 189]. Outinen T. K. et. al. (2010) рассмотрели тромбоцитопению, тяжелую острую почечную недостаточность и высокий уровень ИЛ-6 у пациентов с ГЛПС, вызванной Puumala, как маркер тяжелого течения заболевания [199].

В современных исследованиях Zhang Y., Zhang C. et al. (2015) показали, что уровень IL-33 и его рецептора sST2 был значительно выше у пациентов, инфицированных хантавирусом, чем в группе контроля. Была выявлена положительная корреляция с уровнем лейкоцитов и вирусной нагрузкой, отрицательная корреляция с количеством тромбоцитов. Авторы считают, что IL-33 действует как активатор цитокинового каскада, что вносит вклад в иммунопатогенез заболевания [145].

Активации нейтрофилов при ГЛПС посвящены отдельные современные работы. Так, T. Strandin, S.Makela et al. (2018) выявили повышенное содержание ферментов нейтрофилов: эластазы и миелопероксидазы вместе с IL-8 в остром периоде ГЛПС, которые положительно коррелировали с патологией почек. Данные маркеры обнаруживались преимущественно в тубулоинтерстициальном пространстве почек, что подтверждало роль активации нейтрофилов в иммунопатогенезе ГЛПС [172]. Z. Yang., Q. Hu et al. (2021) разработали модель для прогнозирования тяжести ГЛПС в остром периоде в виде номограммы, включающую в себя прогностические показатели: уровень нейтрофилов, гемоглобина, тромбоцитов, креатинина, кальция и выраженность одышки [119].

Естественные клетки-киллеры (КК) также участвуют в патогенезе ГЛПС и играют важную роль в раннем защитном ответе, увеличивая проницаемости сосудов [141, 186]. МК-клетки мобилизуются цитокинами, индуцированными вирусной инфекцией, такими как ШК типа I, 1Ь-12, 1Ь-15, 1Ь-18 и IL-21 [131]. В исследовании J. Klingstrom е1 а1. (2019) отмечено, что в острый период заболевания содержание СЭ56 МК-клеток увеличивается, при этом сохраняясь высокими спустя 2 месяца после заболевания и достигая нормальных значений к периоду поздней реконвалесценции [148]. Исследователи Ы X., Эй N. е1 а1. (2018) выявили высокую частоту встречаемости моноцитов СЭ14 ++ СЭ16 + у пациентов с ГЛПС и повышенную выработку маркеров СЭ163 + и СЭ206 + на этих моноцитах, что коррелировало с тяжестью течения заболевания [130].

Наряду с этим, провоспалительные цитокины участвуют в выработке кальцийнезависимой индуцибельной КО-синтазы, которая локализуется преимущественно в фибробластах, макрофагах/моноцитах и гепатоцитах. На процесс экспресии также оказывают влияние эндотоксины, свободные радикалы и ФНО-а [2, 129, 166]. В выработке оксида азота участвуют - синтаза и макрофаги [85]. В различных исследованиях отмечена гиперпродукция оксида азота при любой степени тяжести заболевания, которая достигает максимума в периоде олигурии и приближается к значениям группы контроля в периоде восстановления диуреза [2, 13, 14, 168]. Таким образом, продукция N0 ведет к вазодилатации сосудов среднего калибра и снижению давления в периферических сосудах. Дилатация сосудов ведет к развитию инфекционно-токсического шока (ИТШ) с включением в процесс различных органов мишеней - сердце, почек, надпочечников, легких, гипофиза, печени [2].

В зарубежной и отечественной литературе отмечено снижение синтеза интерферона у (ИФН у) при хантавирусной инфекции, что угнетает пролиферацию макрофагов и лимфоцитов и ведет к недостаточной функции Т-клеточного звена иммунитета [2, 62, 66, 192, 194]. Lohoff М. е! а1. (2005) определили, что ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-1 являются цитокинами, запускающими лихорадку, продукцию

острофазовых белков и септический шок, а также, что ФНО-а, ИЛ-6 и ИФН-у ответственны за увеличение проницаемости эндотелия [160, 196].

В различных работах были обнаружены высокие значения цитотоксических CD8 + Т-лимфоцитов в сыворотке крови. Повышенный уровень регистрировался уже в инкубационном периоде, превалируя над уровнем CD4 + Т-лимфоцитов, при этом достигая максимальных значений в фазе лихорадки. Выявлена отрицательная взаимосвязь хантавирус-специфичных CD8 + Т-лимфоцитов с уровнем мочевины и креатинина крови [161, 185]. В исследованиях M. Wang, Y. Zhu et. al. (2011) при инфицировании мышей хантавирусом была продемонстрирована способность вируса сдерживать продукцию цитотоксических CD8 + Т-лимфоцитов. Была доказана важная роль CTL в защитном ответе против инфекции, вызванной хантавирусом [144, 196].

Одним из проявлений иммунопатологичского звена патогенеза является повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые усиливают инфекциозность вируса [2, 46]. Они обнаруживаются в сыворотке крови больных ГЛПС, на поверхности эритроцитов и тромбоцитов, в почечных клубочках и в моче [117]. Накопление на поверхности эндотелиоцитов ЦИК является главной причиной повреждения интимы сосуда, что при водит к дальнейшему формированию синдрома полиорганной недостаточности [12, 13, 32, 89, 150]. Участие в элиминации ЦИК принимают клетки системы мононуклеарных фагоцитов селезенки, печени, лимфоузлов, в том числе используя систему комплемента. К периоду реконвалесценции отмечено увеличение количества ЦИК, содержащих вирусную РНК, что подтверждает их роль в удалении возбудителя [70, 74, 75].

Из вышеперечисленного следует, что эндотелий повреждается не напрямую цитотоксическим действием хантавируса, а провоспалительными цитокинами, продуцируемыми специфическими Т-лимфоцитами, которые действуют на эндотелиальные клетки и увеличивают проницаемость капилляров [77, 89, 101, 192].

Описанные механизмы определяют клинические признаки в начальном периоде ГЛПС. Ведущие синдромы данного периода - ремиттирующая или интермиттирующая лихорадка, достигающая фебрильных значений, с потливостью и ознобом; интоксикация, проявляющаяся головной болью, пониженным аппетитом, слабостью, ломотой в мышцах, сухостью во рту; вазопатия, проявляющаяся гиперемией, инъекция сосудов склер и конъюнктив; у части больных - диспепсический синдром, характеризующиеся тошнотой, рвотой, немногократным жидким стулом и геморрагический синдром разной степени выраженности [21, 42, 56, 80, 107, 127].

В начальном периоде в общеклиническом исследовании крови обнаруживаются тромбоцитопения, у части больных может наблюдаться лейкоцитоз, лимфо- и моноцитоз, гемоконцентрация (повышенный уровень эритроцитов, гемоглобина и гематокрита). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) остается нормальным или несколько сниженным при тяжелом течении. В общеклиническом исследовании мочи отмечается умеренная протеинурия, цилиндурия, гематурия [33, 42, 56].

А.В. Любушкина (2020) в своем диссертационном исследовании выявила в начальном периоде ГЛПС повышенное содержание сывороточного железа, ферритина, коэффициента насыщения трансферрина железом и уменьшение показателя трансферрина [56]. Также были отмечены повышения значений в анализах крови С-реактивного белка (СРБ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Были выявлены наиболее значимые клинические (температура тела) и лабораторные (уровень ферритина, гематокрита, лимфоцитов) предикторы, которые позволяют с чувствительностью 88% и специфичностью 100% определить прогноз течения ГЛПС [56].

В олигурическом периоде ГЛПС происходит усугубление повышения проницаемости сосудистой стенки с уменьшением ее тонуса, что является причиной возникновения сосудистой дисфункции и плазмореи в ткани с развитием серозно-геморрагического отека.

Данные механизмы способствуют развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД). На современном этапе понятие ЭД можно представить в виде трех взаиморегулирующих процессов: смещение равновесия регуляторов-антагонистов, нарушение взаимных процессов в системе с обратной связью, образование «порочных кругов», преобразующих значение эндотелиальных клеток, что является причиной дисбаланса в работе органов и тканей [39, 45, 50, 95, 105, 125].

Учитывая тот факт, что хантавирусы обладают эндотелиотропизом, актуальной является роль вазоактивных веществ в патогенезе ГЛПС, выделяемые эндотелиальными клетками (ЭК). Одним из маркеров ЭД является эндотелин-1 (ЭТ-1) [125, 126, 200, 201]. Эндотелин является пептидом, состоящим из 21 аминокислоты, и представляет собой вазоконстриктор. Выделяют 3 изоформы эндотелина: Et-1, Et-2, Et-3, кодирующиеся разными генами [95, 98, 121]. Наибольшее внимание заслуживает ЭТ-1, который синтезируется не только клетками эндотелия, но и эпителиальными клетками почечных канальцев, гломерул, медуллярных собирательных протоков и мезангиальными клетками [58, 98, 103].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стулова Мария Владимировна, 2022 год

ФПГ - фотоплетизмография

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭК - эндотелиальные клетки

ЭТ-1 - эндотелин-1

CD - кластеры дифференцировки

CD4+ - маркер Т-хелперов

CD8+ - маркер цитотоксических Т-лимфоцитов

CTL - цитотоксические Т-лимфоциты

IFN-y (ИФНу, у-ИФ) - интерферон гамма

ICAM-1 - молекула клеточной адгезии

ICAM-2 - молекула клеточной адгезии

MFI-20 - субъективная шкала оценки астении

NК - естественные клетки-киллеры

NO-синтаза - синтаза оксида азота

RANTES (CCL5) - хемокин, фактор активации моноцитов и лимфоцитов sST2 - растворимый рецептор фактора подавления туморогенности VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

1. Артамонова, И. В. Роль маркеров воспаления и повреждения эндотелия в формировании последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом : специальность 14.01.04 «Внутренние болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / И. В. Артамонова. -Челябинск, 2016. - 150 с.

2. Байгильдина, А. А. Особенности метаболизма и структурно -функционального состояния эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : специальность 03.01.04 «Биохимия» : диссертация на соискание учетной степени доктора медицинских наук / Байгильдина Асия Ахметовна. - Новосибирск, 2014. - 349 с.

3. Байгильдина, А. А. Патогенетическая роль эндотелина-1 при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А. А. Байгильдина // Наука молодых (БгиёШо 1иуешиш). - 2016. - № 1. - С. 12-16.

4. Байгильдина, А. А. Полиморфизм локуса Lys198Asn гена эндотелина-1 и уровень его белкового продукта в крови при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А. А. Байгильдина, Д. В. Исламгулов, Э. К. Хуснутдинова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 5. - С. 59-64.

5. Бакина, А. А. Хроническая болезнь почек как проявление коморбидности у больных хронической обструктивной болезнью легких / А. А. Бакина, В. И. Павленко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - № 69. -С. 115-122.

6. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции и атерогенеза у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Е. А. Давлетова, Б. А. Ибрагимов, Г. Х. Мирсаева [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - Т. 12, № 4(68). - С. 34-36

7. Борис, Г. Д. Взаимосвязь функционального состояния почек и артериальной гипертензии у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом : специальность 14.01.04 «Внутренние болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Борис Гульназ Данусовна. - Уфа, 2016. - 123 с.

8. Вагапова, В. Ш. Структурно-метаболические изменения эндотелия при осложненном течении геморрагической лихорадке с почечным синдромом / В. Ш. Вагапова, А. А. Байгильдина // Астраханский медицинский журнал. -2012. - Т. 7, № 4. - С. 62-64.

9. Валишин, Д. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых: клинические рекомендации / Д. А. Валишин. - Уфа : Изд-во ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, 2015. - 74 с.

10. Валишин, Д. А. Гормонально-иммунологический статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом : специальность 14.00.10 «Инфекционные болезни» : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Валишин Дамир Асхатович. - Москва, 1999. - 205 с.

11. Валишин, Д. А. Эндокринные нарушения у больных ГЛПС / Д. А. Валишин, О. Л. Андриянова // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. - Уфа : Гилем, 2006. - С. 132-142.

12. Вельков, В. В. NGAL - «ренальный ишемический тропонин»: ранний маркер острого повреждения почек / В. В. Вельков. - Москва : Диакон, 2011. - 55 с.

13. Владимирова, Т. П. Циркулирующие иммунные комплексы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Т. П. Владимирова, Н. М. Пуховская, Г. И. Ким // Природно-очаговые инфекции и инвазии на Дальнем Востоке. - Хабаровск : ХМИ, 1983. - С. 39-45.

14. Галиева, А. Т. Оксид азота в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А. Т. Галиева, И. Г. Кулагина // Биохимия: от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику : материалы межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья. - Оренбург, 2003. - С. 424-428.

15. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - проблема здравоохранения настоящего времени / В. А. Иванис, А. Ф. Попов, Г. С. Томилка [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2015. - № 1. -С. 21-25.

16. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС). - Текст : электронный // О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Самарской области в 2020 году. Государственный доклад / Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Самарской области, ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Самарской области». - Самара, 2021. - С. 130-133. - URL: http://63.rospotreb nadzor.ru/documen/doclad/-/asset_publisher/Js74/content (дата обращения: 26.12.2021).

17. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (история, проблемы и перспективы изучения) / Е. А. Ткаченко, Т. К. Дзагурова, А. Д. Бернштейн [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2016. - № 15(3). - С. 23-34.

18. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Актуальные вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения / В. Н. Павлов, Р. М. Фазлыева, Г. Х. Мирсаева [и др.]. - Москва, 2019. - 150 с. (63*)

19. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / под ред. акад. АНРБ Р. Ш. Магазова. - Уфа : Гилем, 2006. - 162 с.

20. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: вопросы ранней клинической диагностики и догоспитальной терапии / Д. Х. Хунафина, А. Т. Галиева, Л. Р. Шайхуллина [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 6. - С. 40-44.

21. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: клиника, диагностика и лечение : учебное пособие для врачей / Д. А. Валишин, Р. Т. Мурзабаева, А. П. Мамон [и др.]. - Уфа : Изд-во ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России, 2012. - 51 с.

22. Генетические факторы, определяющие индивидуальные особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Е. А. Тюгаева, В. И. Корчагин, К. О. Миронов [и др.] // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. -2019. - № 18(2). - С. 113-122.

23. Давидович, И. М. Фактор Виллебранда, антитромбин III, 5'-нуклеотидаза и атромбогенные свойства сосудистой стенки при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / И. М. Давидович // Терапевтический архив. - 1993. -Т. 65, № 11. - С. 84-86.

24. Давлетова, Е. А. Клинико-биохимическая характеристика функций эндотелия и почек у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом : специальность 03.01.04 «Биохимия» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Давлетова Елена Альбертовна. - Москва, 2013. - 127 с.

25. Дисфункция сосудистого эндотелия и автономной нервной системы в стратификации сердечно-сосудистого риска / П. А. Лебедев, А. И. Грачева, Е. П. Лебедева [и др.] // СаМюСоматика. - 2013. - № S1. - С. 58.

26. Дисфункция эндотелия и апоптоз на ранних стадиях хронической болезни почек / А. В. Смирнов, Н. Н. Петрищев, М. М. Мнускина [и др.] // Терапевтический архив. - 2012. - № 6. - С. 9-15.

27. Дударев, М. В. Клинико-функциональная характеристика последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом и их лечебная коррекция на амбулаторном этапе реабилитации : специальность 14.01.04 «Внутренние болезни» : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Дударев Михаил Валерьевич. - Уфа, 2005. - 308 с.

28. Дынник, О. Б. Поражение эндотелия в клинической практике: роль лазерной допплеровской флоуметрии (обзор литературы) / О. Б. Дынник, Н. А. Марунчин, С. Е. Мостовой // Международный эндокринологический журнал. - 2019. - Т. 15, № 4. - С. 358-362.

29. Евсеев, А. Н. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / А. Н. Евсеев. - Хабаровск : Омега-Пресс, 2010. - 293 с.

30. Жарский, С. Л. Последствия геморрагической лихорадки с почечным синдромом (вопросы диагностики и диспансеризации) : специальность 14.00.05 «Внутренние болезни» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Жарский Сергей Леонидович. -Хабаровск, 2001. - 44 с.

31. Жукова, В. А. С-реактивный белок: современное состояние проблемы / В. А. Жукова, С. А. Шальнова, В. А. Метельская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 90-95.

32. Иванис, В. А. Клинико-патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Приморском крае / В. А. Иванис // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток : Примполиграфкомбинат, 2003. - С. 20-41.

33. Инфекционные болезни : национальное руководство / под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 1104 с.

34. К проблеме ортохантавирусной зоонозной инфекции в мире и СевероЗападном регионе России / В. В. Салухов, Е. А. Кан, А. Н. Коваленко [и др.] // Лечение и профилактика. - 2020. - Т. 10, № 1. - С. 48-55.

35. Калакутский, Л. И. Диагностика дисфункции сосудистого эндотелия методом контурного анализа пульсовой волны / Л. И. Калакутский, А. А. Федотов // Известия ЮФУ. Технические науки. - 2009. - № 9(98). - С. 93-98.

36. Калакутский, Л. И. Методика анализа контура пульсовой волны в диагностике функции сосудистого эндотелия / Л. И. Калакутский, П. А. Лебедев, М. В. Комарова // Известия ЮФУ. Технические науки. - 2008. - № 5(82). - С. 43-47.

37. Калакутский, Л. И. Фотоплетизмограф для клинического мониторинга сердечного ритма / Л. И. Калакутский, Е. В. Молчков, П. И. Бахтинов // Известия ЮФУ. Технические науки. - 2012. - № 11(136). - С. 87-91.

38. Каменщикова, Т. М. Клинико-патогенетическая характеристика поражения печени у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом : специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Каменщикова Татьяна Михайловна. - Ижевск, 2020. - 138 с.

39. Киричук, В. Ф. Дисфункция эндотелия / В. Ф. Киричук, П. В. Глыбченко, А. И. Понаморёва. - Саратов : Изд-во Саратовского мед. ун-та, 2008. - 140 с.

40. Кирьянов, Н. А. Патоморфология геморрагической лихорадки с почечным / Н. А. Кирьянов, А. Г. Мокрецов, С. А. Суханов // Международный научно-исследовательский журнал. - 2019. - № 1-1(79). - С. 128-131.

41. Клинико-лабораторные критерии тяжести течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д. А. Валишин, А. П. Мамон, Р. Т. Мурзабаева [и др.] // Актуальные вопросы клинической медицины : сборник научных трудов, посвященный 70-летию кафедры факультетской терапии. - Уфа, 2005. - С. 46-49.

42. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России / В. Г. Морозов, А. А. Ишмухаметов, Т. К. Дзагурова [и др.] // Медицинский Совет. - 2017. - № (5). - С. 156-161.

43. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП) / А. В. Смирнов, А. В. Ватазин, В. А. Добронравов [и др.] // Нефрология. - 2021.

- Т. 25, № 5. - С. 10-82.

44. Кнышова, С. А. Ранняя диагностика хронической болезни почек на первом этапе диспансеризации у пациентов старшей возрастной группы / С. А. Кнышова, И. Б. Шикина, Ю. Ф. Кнышов // Клиническая геронтология. - 2019.

- Т. 25, № 11-12. - С. 10-14.

45. Кобалава, Ж. Д. Сердечно-сосудистые заболевания и функциональное состояние почек / Ж. Д. Кобалава, С. В. Виллевальде, В. С. Моисеев // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 4. - С. 33-37.

46. Козлов, К. В. Изменения метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С / К. В. Козлов // Актуальные вопросы инфекционной патологии-2008. Тез. докл. Всерос. науч. конф. молодых ученых с международным участием. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 16.

47. Компьютерная фотоплетизмография в оценке функции эндотелия / Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, С. В. Грязнов [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. - 2016. - Т. 11, № 1. - С. 91-93.

48. Крупаткин, А. И. Неинвазивные лазерные технологии функциональной диагностики состояния микроциркуляторно-тканевых систем / А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: материалы седьмой всероссийской конференции с международным участием. - Москва, 2015. - С. 221.

49. Кузнецова, Л. В. Хроническая болезнь почек у больных, перенесших острое повреждение почек при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : специальность 14.01.04 «Внутренние болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Кузнецова Любовь Васильевна. - Ульяновск, 2012. - 107 с.

50. Курапова, М. В. Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных хронической болезнью почек : специальность 14.01.04 «Внутренние болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Курапова Марина Владимировна. - Самара, 2015. - 145 с.

51. Кустарников, Г. К. Диспансеризация реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом : методические рекомендации / Г. К. Кустарников ; под ред. А. И. Чукавиной. - Можга, 1978. - 20 с.

52. Кушнарева, Т. В. Резервуарный потенциал природных хозяев хантавирусов в динамике эпизоотического процесса в экосистемах Приморского края / Т. В. Кушнарева, Р. А. Слонова // Сибирский экологический журнал. - 2014. - № 1. - С. 27-34.

53. Ладожская-Гапеенко, Е. Е. Возможности лазерной допплеровской флоуметрии с использованием ортостатической пробы в оценке функционального состояния микроциркуляции / Е. Е. Ладожская-Гапеенко, К. Н. Храпов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2020. - Т. 19, № 3(75). - С. 39-45.

54. Латыпова, Г. Р. Клинико-патогенетическое значение гомоцистеина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Латыпова Гульнара Руслановна. - Уфа, 2020. -152 с.

55. Лобастова, Г. С. Функциональное состояние и патология почек у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом : специальность 14.00.05 «Внутренние болезни» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Лобастова Галина Сергеевна. -Хабаровск, 1977. - 22 с.

56. Любушкина, А. В. Клинико-патогенетическое обоснование раннего прогноза степени тяжести геморрагической лихорадки с почечным синдромом : специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Любушкина Анна Валентиновна. - Самара, 2020. - 157 с.

57. Маргиева, Т. В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита / Т. В. Маргиева, Т. В. Сергеева // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 22-30.

58. Маргиева, Т. В. Эндотелиальная дисфункция при хроническом гломерулонефрите у детей : специальность 14.00.09 «Педиатрия» : диссертация на соискание ученой степи кандидата медицинских наук / Маргиева Теа Валикоевна. - Москва, 2006. - 165 с.

59. Мельникова, Ю. С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю. С. Мельникова, Т. П. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 4. - С. 659-665.

60. Мещерина, Н. С. Изучение параметров артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом методом фотоплетизмографии / Н. С. Мещерина, В. Р. Аверьянова, Н. А. Щербенев // Фундаментальные и прикладные научные исследования: актуальные вопросы, достижения и инновации. Сборник статей XXI Международной научно-практической конференции. - Пенза : Наука и Просвещение (ИП Гуляев Г.Ю.), 2019. - С. 187-189.

61. Мингазова, Э. М. Клинико-патогенетическое значение определения уровня липокалина в моче при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Э. М. Мингазова, Д. А. Валишин, А. Ж. Гильманов // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2014. - № 3. - С. 58-61.

62. Мингазова, Э. М. Современные биомаркеры с мониторинге острого почечного повреждения при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни», специальность 14.03.10 «Клиническая лабораторная диагностика» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Мингазова Эльвира Минаксановна. -УФА, 2017. - 143 с.

63. Молекулярно-генетический анализ STR-полиморфизма гена индуцибельной синтазы оксида азота у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Т. А. Хабелова, В. А. Вахитов, Д. Х. Хунафина [и др.] // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 11. - С. 35-39.

64. Морозов, В. Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика, специфическая диагностика и лечение различных вариантов геморрагической лихорадки с почечным синдромом : специальность 14.01.09 «Инфекционные болезни» : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Морозов Вячеслав Геннадьевич. - Санкт-Петербург, 2002. - 300 с.

65. Морозов, Ю. А. Микроальбуминурия: патофизиологические аспекты и лабораторные методы определения / Ю. А. Морозов, Т. В. Марченко, А. М. Исаева // Медицинский алфавит. - 2012. - Т. 4, № 20. - С. 28-33.

66. Мурзабаева, Р. Т. Система интерферона и иммунный статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом : специальность 14.00.10 «Инфекционные болезни» : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Мурзабаева Расима Тимеряровна. - Москва, 2003. - 276 с.

67. Нехаев, С. Г. Актуальные аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом (обзор литературы) / С. Г. Нехаев, Л. В. Мельник // Вестник новых медицинских технологий. - 2018. - № 1. - С. 151-158.

68. Новые неинвазивные методы оценки атеросклеротического ремоделирования коронарных артерий / П. А. Лебедев, Е. П. Лебедева, Л. И. Калакутский [и др.] // Са^юСоматика. - 2012. - Т. 3, № 1. - С. 28-33.

69. Осинцева, В. С. Клинические, поликардиографические и ренографические наблюдения над больными геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (по материалам Удмуртской АССР) : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Осинцева Валентина Сергеевна. - Ижевск, 1970. - 21 с.

70. Оценка значения циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / И. Г. Максёма, Т. В. Кушнерева, Р. А. Слонова [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 35-38.

71. Оценка роли с-реактивного белка при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Г. А. Мухетдинова, А. А. Казихинуров, Г. Д. Борис [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - С. 43.

72. Ощепкова, Е. В. Цистатин С и доклиническое поражение органов-мишеней у больных гипертонической болезнью / Е. В. Ощепкова, В. А. Дмитриев, В. А. Титов // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 9. - С. 31-37.

73. Парфёнов, А. С. Клиническая значимость современных методов оценки функции эндотелия: достижения и перспективы / А. С. Парфёнов // Вестник «МЕДСИ» Клинические рекомендации и лекции для практикующих врачей. -2009. - № 4. - С. 22-29.

74. Патент № 2484478 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/53 (2006/01). Способ обнаружения антител к хантавирусу при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и прогнозирование тяжелых форм заболевания : заявка № 2012119409/15, 11.05.2012 : опубл. 10.06.2013 / К. С. Хаертынов, И. М. Хаертынова, В. Г. Шакирова [и др.]. - Бюл. № 16. - 9 с.

75. Патент № БИ 1654747 А1 СССР, МПК G01N 33/53. Способ прогнозирования хронической патологии почек у переболевших геморрагической лихорадкой с почечным синдромом : заявка № 4384441, 25.01.1988 : опубл. 07.06.1991 / И. С. Старостина, Т. П. Владимирова, И. А. Шапиро [и др.] ; заявитель Хабаровский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии, хабаровский государственный медицинский институт. - Бюл. № 21. - 3 с.

76. Покровский, В. М. Выделительная система / В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько // Физиология человека : учебник для студентов медвузов. -Москва : Медицина, 2003. - Ч. 2, гл. 12. - С. 450-552.

77. Потенциальная роль микрорнк в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / И. Ф. Гареев, О. А. Бейлерли, В. Н. Павлов [и др.] // Урология. - 2021. - № 1. - С. 112-119.

78. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции / И. Н. Бобкова, Н. В. Чеботарева, В. В. Рамеев [и др.] // Терапевтический архив. - 2005. - № 6. - С. 92-96.

79. Связь полиморфизмов генов цитокинов (Т№А, 1Ь1В, IL1RN) и индуцибельной синтазы оксида азота (NOS2A)с развитием осложнений у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Э. М. Мингазова, Т. А. Хабелова, Д. А. Валишин [и др.] // Практическая медицина. - 2015. - № 3-1(88). - С. 86-90.

80. Сиротин, Б. З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / Б. З. Сиротин. - Хабаровск : Хабаровский медицинский институт, 1994. - 302 с.

81. Сиротин, Б. З. Патология почек у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом / Б. З. Сиротин, Г. С. Лобастова. - Хабаровск, 1980. - 96 с.

82. Сиротин, Б. З. Состояние почек после геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Б. З. Сиротин // Клиническая нефрология. - 2013. - № 2. - С. 6566.

83. Современные биомаркеры острого повреждения почек / А. В. Алексеев, А. Ж. Гильманов, Р. С. Гатиятуллина [и др.] // Практическая медицина - 2014. - № 3 - С. 22-27.

84. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине / А. В. Шабров, А. Г. Апресян, А. Л. Добкес [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12, № 6. - С. 733-742.

85. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний / Е. В. Пименов, А. А. Тотолян, А. А. Бывалов [и др.] // Вестник РАМН. - 2003. - № 6. - С. 3-9.

86. Ткаченко, Е. А. История изучения этиологии геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Е. А. Ткаченко, А. А. Ишмухаметов // Медицинский совет. - 2017. - № 4. - С. 86-92.

87. Ткаченко, Е. А. Хантавирусы: экология, молекулярная биология, морфология, патогенез и диагностика хантавирусных инфекций / Е. А. Ткаченко, Т. К. Дзагурова, П. Е. Ткаченко // Молекулярная медицина. - 2009. - № 5. - С. 3641.

88. Тяпкина, М. А. Скорость клубочковой фильтрации как маркер сердечнососудистого риска у пациентов с ревматоидным артритом / М. А. Тяпкина, Е. В. Волошинова, А. П. Ребров // Нефрология и диализ. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 339-340.

89. Ускова, Ю. Г. Динамика иммунологических показателей у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом различной степени тяжести / Ю. Г. Ускова, В. Ф. Павелкина // Практическая медицина. - 2016. -№ 3(95). - С. 99-103.

90. Ускова, Ю. Г. Оптимизация патогенетической терапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ю. Г. Ускова, В. Ф. Павелкина // Практическая медицина. - 2019. - Т. 17, № 8. - С. 90-96.

91. Фазлыева, Р. М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Республике Башкортостан / Р. М. Фазлыева, Д. Х. Хунафина, Ф. Х. Камилов. - Уфа, 1995. - 243 с.

92. Фазлыева, Р. М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: новые подходы к патогенезу / Р. М. Фазлыева, Г. Х. Мирсаева, Л. А. Ибрагимова // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - № S4. - С. 188-190.

93. Цистатин с и NGAL (липокалин 2): маркеры преклинической болезни почек и субклинического острого повреждения почек у больных артериальной гипертензией / А. С. Волков, О. В. Шевченко, Э. А. Федотов [и др.] // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 36-38.

94. Цитокины и артериальная жесткость на ранней стадии хронической болезни почек: взаимосвязь и прогностическая роль / И. Т. Муркамилов, К. А. Айтбаев, В. В. Фомин [и др.] // Клиническая нефрология. - 2018. - № 4. - С. 25-32.

95. Чуянова, А. А. Ассоциация полиморфизмов генов селектинов и эндотелина-1 с развитием тромбоэмболии легочной артерии / А. А. Чуянова, А. В. Понасенко // Сибирское медицинское обозрение. - 2018. - №2 4(112). - С. 5-12.

96. Шишкин, А. Н. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек / А. Н. Шишкин, Д. В. Кирилюк // Нефрология. -2005. -Т. 9, № 2. - С. 16-22.

97. Эпидемиологические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Самарской области / С. В. Архипова, В. В. Аржанова, Л. В. Чупахина [и др.] // Национальные приоритеты России. - 2021. - №2 3(42). - С. 97-99.

98. Эфффекты эндотелина-1 в развитии и прогрессировании метаболического синдрома и других социально значимых неинфекционных заболеваний (обзор литературы) / Т. П. Голивец, Д. Г. Дубоносова, О. А. Осипова [и др.]. - Текст : электронный // Актуальные проблемы медицины. - 2017. - № 19(268). - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/efffekty-endotelina-1-v-razvitii-i-progressirovanii-metabolicheskogo-sindroma-i-drugih-sotsialno-znachimyh-neinfektsionnyh-zabolevaniy (дата обращения: 08.07.2021).

99. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Russ. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 1(105). - P. 7-94.

100. Apoptosis in glomerular en-dothelial cells during the development of glomerulosclerosis in the remnant kidney model / H. Kitamura, A. Shimizu, Y. Masuda [et al.] // Exp. Nephrol. - 1998. - Vol. 6. - P. 328-336.

101. Association of low serum TGF-plevel in hantavirus infected patients with severe disease / Mahmoud Sadeghi, Imad Lahdou, Jakob Ettinger [et al.]. - Text : electronic // BMC Immunology. - 2015. - Vol. 16(1). - URL: https://www.researchgate.net/publication/275065838_Association_of_low_serum_ TGF-b_level_in_hantavirus_infected_patients_with_severe_disease (date accessed: 26.11.2019).

102. Avsic-Zupanc, T. Hantavirus infections / T. Avsic-Zupanc, A. Saksida, M. Korva // Clin. Microbiol. Infect. - 2019. - Apr., vol. 21S. - P. e6-e16. (11)

103. Benigni, A. Endothelin antagonists in renal disease / A. Benigni // Kidney Int.-2000.

- Vol. 57. - P. 1778-1794.

104. Beta3 Integrins mediate the cellular entry of hantaviruses that cause respiratory failure / I. N. Gavrilovskaya, M. Shepley, R. Shaw [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1998. - Vol. 95. - P. 7074-7079.

105. Beta-Arrestins and Receptor Signaling in the Vascular Endothelium / C. Lee, G. Viswanathan, I. Choi [et al.]. - Text: electronic // Biomolecules. - 2020. -Vol. 11(1). - 9. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33374806/ (date accessed: 24.01.2022).

106. Bidirectional and Temporal Association Between Hypertension and Microalbuminuria: A Longitudinal Study in Chinese Adults / M. Zhang, Y. Jiang, Q. Zhang [et al.]. - Text: electronic // J. Am. Heart Assoc. - 2018. - Vol. 7(22). -e010723. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571489/ (date accessed: 24.01.2022).

107. Brorstad, A. Early diagnosis of hantavirus infection by family doctors can reduce inappropriate antibiotic use and hospitalization / A. Brorstad, K. B. Oscarsson, C. Ahlm // Scand. J. Prim. Health Care. - 2010. - Vol. 28(3). - P. 179-184.

108. Celermajer, D. S. Reliable endothelial function testing: at our fingertips? / D. S. Celermajer // Circulation. - 2008. - Vol. 117(19). - P. 2428-2430. (81*)

109. Cellular entry of Hantaan virus A9 strain: specific interactions with ß3 integrins and a novel 70 kDa protein / D. L. Mou, Y. P. Wang, C. X. Huang [et al.] // Biochem. Biophy. Res. Commun. - 2006. - Vol. 339. - P. 611-617.

110. Changes to taxonomy and the international Code of Virus Classificacion and Nomenclature ratified by the international Committee on Taxonomy of Viruses / M. J. Adams, E. J. Lefkowitz, A. M. Q. King [et al.] // Arch. Virol. - 2017. -Vol. 162, № 8. - P. 2505-2538.

111. Characterization of Biomarker Levels in Crimean-Congo Hemorrhagic Fever and Hantavirus Fever with Renal Syndrome / M. Korva, K. R. Rus, M. Pavletic [et al.].

- Text: electronic // Viruses. - 2019. - Vol. 11(8). - 686. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31357521/ (date accessed: 24.01.2022).

112. Circulating Extracellular Vesicle Tissue Factor Activity During Orthohantavirus Infection Is Associated With Intravascular Coagulation / C. M. Schmedes, S. P. Grover, Y. M. Hisada [et al.] // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 222(8). - P. 1392-1399.

113. Clement, J. Clinical Characteristics of Ratborne Seoul Hantavirus Disease / J. Clement, J. W. LeDuc, L. M. McElhinney // Emerg. Infect. Dis. - 2019. - Vol. 25, № 2. - P. 387-388.

114. Clement, J. Dengue versus hantavirus in CNS infections / J. Clement, P. Colson, Marc Van Ranst // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 2163-2164.

115. Clinical characterization of two severe cases of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) caused by hantaviruses Puumala and Dobrava-Belgrade genotype Sochi / Ellen Krautkrämer, Christian Nusshag, Alexandra Baumann [et al.]. - Text : electronic // BMC Infectious Diseases. - 2016. - Nov., vol. 16(1). - 675. - URL : https://link.springer.com/content/pdf/10.1186/ s12879-016-2012-2.pdf (date accessed: 21.10.2021).

116. Combined association of albuminuria and cystatin C-based estimated GFR with mortality, coronary heart disease, and heart failure outcomes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / S. Waheed, K. Matsushita, Y. Sang [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2012. - Vol. 60(2). - P. 207-216.

117. Cosgriff, T. M. Mechanisms of disease in hantavirus infectionA pathophysiology hemorrhagic fever with renal syndrome / T. M. Cosgriff // Rev. Infect. Dis. - 1991. - Vol. 13. - P. 19-107.

118. Cystatin C, Vitamin D and Thyroid Function Test Profile in Chronic Kidney Disease Patients / M. Tapper, D. A. McGrowder, L. Dilworth [et al.]. - Text : electronic // Diseases. - 2021. - Vol. 9(1). - 5. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401560/ (date accessed: 24.01.2022).

119. Development and validation of a nomogram for predicting severity in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome: A retrospective study / Z. Yang, Q. Hu, Z. Feng [et al.] // Open Med. (Wars). - 2021. - Vol. 16(1). - P. 944-954.

120. Dhingra, R. Chronic kidney disease and the risk of heart failure in men / R. Dhingra, J. M. Gaziano, L. Djoussé // Circ. Heart Fail. - 2011. - Mar., vol. 4(2). - P. 138144.

121. Diabetic retinopathy and endothelin system: microangiopathy versus endothelial dysfunction / F. S. Sorrentino, S. Matteini, C. Bonifazzi [et al.] // Eye (Lond). -2018. - Vol. 32(7). - P. 1157-1163.

122. Elevated serum concentrations of inflammatory cytokines and chemokines in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome / P. Z. Wang, Z. D. Li, H. T. Yu [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40. - P. 648-656.

123. Endothelial Damage, Inflammation and Immunity in Chronic Kidney Disease / M. Diaz-Ricart, S. Torramade-Moix, G. Pascual [et al.]. - Text: electronic // Toxins (Basel). - 2020. - Vol. 12(6). - 361. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492843/ (date accessed: 24.01.2022).

124. Endothelial Dysfunction and Coronary Vasoreactivity - A Review of the History, Physiology, Diagnostic Techniques, and Clinical Relevance / T. Gunawardena, I. Merinopoulos, U. Wickramarachchi [et al.] // Curr. Cardiol. Rev. - 2021. -Vol. 17(1). - P. 85-100.

125. Endothelial Dysfunction, Inflammation and Coronary Artery Disease: Potential Biomarkers and Promising Therapeutical Approaches / D. J. Medina-Leyte, O. Zepeda-García, M. Domínguez-Pérez [et al.]. - Text: electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 8. - 3850. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917744/ (date accessed: 24.01.2022).

126. Endothelin-1 activates endothelial cell nitric-oxide synthase via heterotrimeric G-protein betagamma subunit signaling protein kinase B/Akt / S. Liu, R. T. Premont, C. D. Kontos [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278(50). - P. 49929-49935.

127. Epidemiologic Characteristics of Domestic Patients with Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome in Taiwan: A 19-Year Retrospective Study / C. J. Hsieh, C. W. Li, C. A. Cheng [et al.]. - Text: electronic // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2020. - Vol. 17(15). - 5291. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32708017/ (date accessed: 24.01.2022).

128. Estimating the Long-Term Epidemiological Trends and Seasonality of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome in China / X. Yuhan, L. Yanyan, L. Yuhong [et al.] // Infect. Drug. Resist. - 2021. - Vol. 14. - P. 3849-3862.

129. Evidence for common mechanisms in the transcriptional control of type II nitric oxide synthase in isolated hepatocytes. Requirement of NF-B activation after stimulation with bacterial cell wall products and phorbol esters / M. J. M. Diaz-Guerra, M. Velasco, P. Martin-Sanz [et al.] // Journal of Biological Chemistry. -1996. - Vol. 271. - P. 30114-30120.

130. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14(++)CD16(+) monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity / X. Li, N. Du, G. Xu [et al.] // Virus Res. -2018. - Vol. 253. - P. 92-102.

131. Functions of natural killer cells / E. Vivier, E. Tomasello, M. Baratin [et al.] // Nat. Immunol. - 2008. - Vol. 9. - P. 503-510.

132. Gavrilovskaya, I. N. ANDV regulation of signaling responses in primary human microvascular and lymphatic endothelial cells / I. N. Gavrilovskaya, E. Gorbunova, E. Roth // Abstracts of IX international conference of HFRS, HPS and hantaviruses.

- Beijing (China), 2013. - P. 11-12.

133. Giesbert, T. W. Exotic emerging viral diseases: progress and challenges / T. W. Giesbert, P. B. Jahrling // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10 (Suppl 12). - P. 110121.

134. Glomerulonephritis emerging shortly after Puumala hantavirus infection: a report on 7 patients / M. Miettinen, S. Mäkelä, M. Haapala [et al.] // Clin. Nephrol. - 2011. -Vol. 75, N 6. - P. 550-556.

135. Hantavirus entry: Perspectives and recent advances / E. Mittler, M. E. Dieterle, L. M. Kleinfelter [et al.] // Adv. Virus Res. - 2019. - Vol. 104. - P. 185-224.

136. Hantavirus infection with severe proteinuria and podocyte foot-process effacement / C. Boehlke, B. Hartleben, T. Huber [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2014. - Vol. 64.

- P. 452-456.

137. Hantavirus infection: a global zoonotic challenge / Hong Jiang, Xuyang Zheng, Limei Wang [et al.] // Virol. Sin. - 2017. - Feb., vol. 32(1). - P. 32-43. (14)

138. Hantavirus infections in Europe and their impact on public health / A. Vaheri, H. Henttonen, L. Voutilainen [et al.] // Rev. Med. Virol. - 2013. - Vol. 23(1). - P. 3549.

139. Health related quality of life assessment in acute coronary syndrome patients: the effectiveness of early phase I cardiac rehabilitation / L. Anchah, M. A. Hassali, M. S. Lim [et al.]. - Text: electronic // Health Qual Life Outcomes. - 2017. -Jan. 13, vol. 15(1). - 10. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28086784/ (date accessed: 24.01.2022).

140. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Russia / E. A. Tkachenko, A. A. Ishmukhametov, T. K. Dzagurova [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2019. - Dec., vol. 25(12). - P. 2325-2328.

141. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture / H. Jiang, H. Du, L. M. Wang [et al.]. - Text : electronic // Front. Cell. Infect. Microbiol.

- 2016. - Fed. 3, vol. 6. - 1. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26870699/ (date accessed: 06.04.2020).

142. HTNV infection of CD8+ T cells is associated with disease progression in HFRS patients / R. Liu, R. Ma, Z. Liu [et al.]. - Text : electronic // Commun Biol. - 2021.

- Vol. 4(1). - 652. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34079056/ (date accessed: 24.01.2022).

143. Hypokalemia induces renal injury and alterations iii vasoactive mediators that favor salt sensitivity / S. I. Suga, M. I. Philips, P. E. Ray [et al.] // Fm. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2001. - Vol. 281. - P. F620-F629.

144. Identification of three novel CTL Epitopes within nucleocapsid protein of hantaan virus / M. Wang, Y. Zhu, J. Wang [et al.] // Viral. Immunol. - 2011. - Vol. 24. - P. 449-454.

145. IL-33/ST2 correlates with severity of haemorrhagic fever with renal syndrome and regulates the inflammatory response in Hantaan virus-infected endothelial cells / Y. Zhang, C. Zhang, R. Zhuang [et al.]. - Text: electronic // PLoS Negl. Trop. Dis. -2015. - Vol. 9(2). - e0003514. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25658420/ (date accessed: 24.01.2022).

146. Improving the precision of modeling the incidence of hemorrhagic fever with renal syndrome in mainland China with an ensemble machine learning approach / Guo-hua Ye, Mirxat Alim, Peng Guan [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2021. -Vol. 16(3). - e0248597. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33725011/ (date accessed: 24.01.2022).

147. Inflammatory Markers and Incidence of Hospitalization With Infection in Chronic Kidney Disease / J. Ishigami, J. Taliercio, H. I. Feldman [et al.] // Am. J. Epidemiol.

- 2020. - Vol. 189(5). - P. 433-444.

148. Innate and adaptive immune responses against human Puumala virus infection: immunopathogenesis and suggestions for novel treatment strategies for severe hantavirus-associated syndromes / J. Klingström, A. Smed-Sörensen, K. T. Maleki [et al.] // J. Intern. Med. - 2019. - Vol. 285(5). - P. 510-523.

149. Insulin resistance and chronic kidney disease progression, cardiovascular events, and death: findings from the chronic renal insufficiency cohort study / S. J. Schrauben, C. Jepson, J. Y. Hsu [et al.]. - Text: electronic // BMC Nephrol. - 2019.

- Vol. 20(1). - 60. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786864/ (date accessed: 24.01.2022).

150. Jonsson, C. B. A global perspective on Hantavirus ecology, epidemiology, and disease / C. B. Jonsson, L. T. M. Figueiredo, O. Vapalahti // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - Vol. 23, N 2. - P. 412-441.

151. Khaiboullina, S. F. Hantavirus immunology / S. F. Khaiboullina // Viral Immunology. - 2002. - Vol. 15, N 4. - P. 609-625.

152. Kidney disease in Puumala hantavirus infection / J. Mustonen, T. Outinen, O. Laine [et al.] // Infect. Dis. (Lond). - 2017. - Vol. 49(5). - P. 321-332.

153. Klingström, J. Hantavirus protein interactions regulate cellular functions and signaling responses / J. Klingström, C. Ahlm // Expert Review of anti-infective therapy. - 2011. - Vol. 9, N 1. - P. 33-47.

154. Krautkramer, E. Hantavirus infection: An emerging infectious disease causing acute renal failure / E. Krautkramer, M. Zeier, A. Plyusnin // Kidney Int. - 2013. - Vol. 83. - P. 23-27.

155. Laboratory findings in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / I. Puljiz, I. Kuzman, D. Turcinov [et al.] // Acta Med. Croatica. - 2005. - Vol. 59, N 2. - P. 105-111.

156. Larson, T. S. Evaluation of proteinuria / T. S. Larson // Mayo Clin. Prot. - 1994. -Vol. 69(12). - P. 1154-1158.

157. Levels of HTNV-specific CD8+T lymphocytes in PBMC from the patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / M. Xie, Y. Dong, Y. Zhou [et al.] // Intern. Emerg. Med. - 2013. - Vol. 8. - P. 503-508.

158. Levey, A. S. Cardiovascular disease in chronic renal disease / A. S. Levey, G. Eknoyan // Nephrol. Dial Transplant. - 1999. - Vol. 14 - P. 828-833.

159. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis role of C-reactive protein in risk assessment / P. Libby, P. M. Ridker // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 116. - P. 9-16.

160. Lohoff, M. Roles of interferon-regulatory factors in T-helper-cell differentiation / M. Lohoff, T. W. Mark // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 125-135.

161. Longitudinal analysis of the human T cell response during acute hantavirus infection / T. Lindgern, C. Ahlm, N. Mohamed [et al.] // J. Virol. - 2011. - Vol. 85. - P. 10252-10260.

162. Low - grade albuminuria and cardiovascular risk i what is the evidence? / R. E. Schmieder, J. Schrader, W. Zidek [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 96, N 5. - P. 247-257.

163. Luan, Y. Y. The Clinical Significance and Potential Role of C-Reactive Protein in Chronic Inflammatory and Neurodegenerative Diseases / Y.Y. Luan, Y. M. Yao. -Text: electronic // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - 1302. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29951057/ (date accessed: 24.01.2022).

164. Manigold, T. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology / T. Manigold, P. Vial // Swiss Medical Weekly. -2014. - Vol. 144. - P. 1-10.

165. Marcotic, A. Clinic and laboratory findings of HFRS patients in South-East Europe / A. Marcotic. - Text: electronic // Abstracts of IX international conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Beijing (China), 2013. - P. 13. (date accessed: 24.01.2022).

166. Marks-Konczalik, J. Cytokine-mediated transcriptional induction of the human inducible nitric oxide synthase gene requires both activa-tor protein 1 and nuclear factor kB-binding sites / J. Marks-Konczalik, S. C. Chu, J. P. Moss // Journal Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 237, N 35. - P. 22201-22208.

167. Molecular diagnosis of hemorrhagic fever with renal syndrome caused by Puumala virus / E. Alm, G. Bucht, C. Ahlm [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2016. - Vol. 54. -P. 1335-1339.

168. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / S. Moncada, R. M. Palmer, E. A. Higgs // Pharmacological Reviews. - 1991. - Vol. 43, N 2. - P. 109-142.

169. Murzabaeva, R. T. Interferon in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / R. T. Murzabaeva // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 2002. -Vol. 5. - P. 74-76.

170. Mustonen, J. The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions / J. Mustonen, S. Mäkelä, T. Outinen // Antiviral Research. -2013. - Vol. 100, N 3. - P. 589-604.

171. Nathan, C. Nonresolving inflammation / C. Nathan, A. Ding // Cell. - 2010. - Mar. 19, vol. 140(6). - P. 871-882.

172. Neutrophil Activation in Acute Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome Is Mediated by Hantavirus-Infected Microvascular Endothelial Cells / T. Strandin, S. Mäkelä, J. Mustonen [et al.]. - Text: electronic // Front. Immunol. - 2018. - Sep. 18, vol. 9. - 2098. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30283445/ (date accessed: 24.01.2022).

173. New Potential Biomarkers for Chronic Kidney Disease Management-A Review of the Literature / I. Lousa, F. Reis, I. Beirao [et al.]. - Text: electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 22(1). - 43. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33375198/ (date accessed: 24.01.2022).

174. Oliviera, G. H. Novel serologic markers of cardiovascular risk / G. H. Oliviera // Curr. Atheroscler. Rep. - 2005. - Vol. 7. - P. 148-154.

175. Orthohantavirus Pathogenesis and Cell Tropism / D. Noack, M. Goeijenbier, C. B. E. M. Reusken [et al.]. - Text: electronic // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2020. -Vol. 10. - 399. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32903721/ (date accessed: 24.01.2022).

176. Pages, M. ß3-integrin sequence variation and rodent susceptibility to hantaviruses / M. Pages, C. Tatard, M. Galan // Abstracts of VIII Internation conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Athens (Greece), 2010. - P. 205.

177. Pal, E. Hemorrhagic fever with renal syndrome in the Pomurje region of Slovenia--an 18-year survey / E. Pal, F. Strle, T. Avsic-Zupanc // Wien Klin Wochenschr. -2005. - Vol. 117(11-12). - P. 398-405.

178. Parikh, C. R. Key concepts and limitations of statistical methods for evaluating biomarkers of kidney disease / C. R. Parikh, H. Thiessen-Philbrook // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, N 8. - P. 1621-1629.

179. Performance of glomerular filtration rate estimation equations in Congolese healthy adults: The inopportunity of the ethnic correction / J. B. Bukabau, E. K. Sumaili, E. Cavalier [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(3). - e0193384. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29499039/ (date accessed: 24.01.2022).

180. Peters, C. J. Hantavirus pulmonary syndrome: the new American hemorrhagic fever / C. J. Peters, A. S. Khan // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 34. - P. 1224-1231.

181. Peters, C. J. Spectrum of hantavirus infection: hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome / C. J. Peters, G. L. Simpson, H. Levy // Annals of Internal Medicine. - 1999. - Vol. 50. - P. 531-545.

182. Podkowinska, A. Chronic Kidney Disease as Oxidative Stress- and Inflammatory-Mediated Cardiovascular Disease / A. Podkowinska, D. Formanowicz. - Text: electronic // Antioxidants (Basel). - 2020. - Vol. 9(8). - 752. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32823917/ (date accessed: 24.01.2022).

183. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Patient with Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome / E. Muco, A. Hasa, A. Rroji [et al.]. - Text: electronic // Case Rep. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 2020. - 1017689. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32181028/ (date accessed: 24.01.2022).

184. Powel, G. M. Hemorrhagic fever; a study of 300 cases / G. M. Powel // Medicine. -1954. - Vol. 33, N 2. - P. 97-153.

185. Protective CD8+ T-cell response against Hantaan virus infection induced by immunization with designed linear multi-epitope peptides in HLA-A2.1/Kb transgenic mice / Y. Ma, K. Tang, Y. Zhang [et al.]. - Text: electronic // Virol. J. -2020. - Vol. 17(1). - 146. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33028368/ (date accessed: 24.01.2022).

186. Rapid expansion and long term persistence of elevated NK cell numbers in humans infected with hantavirus / N. K. Björkström, T. Lindgren, M. Stoltz [et al.] // J. Exp. Med. - 2011. - Vol. 208. - P. 13-21.

187. Rare glomerular capillary regeneration and subsequent capillary regression with endothelial cell apoptosis in progressive glomerulonephritis / A. Shimizu, H. Kitamura, Y. Masuca [et al.] // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol. 151. - P. 1231-1239.

188. Risk Factors for Heart Failure in Patients With Chronic Kidney Disease: The CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study / J. He, M. Shlipak, A. Anderson [et al.]. - Text: electronic // J. Am. Heart Assoc. - 2017. - Vol. 6(5). - e005336. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28515118/ (date accessed: 24.01.2022).

189. Saksida, A. Serum levels of inflammatory and regulatory cytokines in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / A. Saksida, B. Wraber, T. Avsic-Zupanc. - Text : electronic // BMC Infect. Dis. - 2011. - Vol. 11. - 142. - URL: https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/track/pdf/ (date of access: 21.10.2021).

190. Schönrich, G. Dendritic Cells (DCs) as "Fire Accelerants" of Hantaviral Pathogenesis / G. Schönrich, M. J. Raftery. - Text : electronic // Viruses. - 2019. -Vol. 11(9). - 849. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540199/ (date accessed: 24.01.2022).

191. Sequential assessment of clinical and laboratory parameters in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / E. Pal, M. Korva, Rus K. Resman [et al.].

- Text : electronic // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(5). - e0197661. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29791494/ (date accessed: 24.01.2022).

192. Serum Cytokine Profiles Differentiating Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome / S. F. Khaiboullina, S. Levis, S. P. Morzunov [et al.]. - Text : electronic // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - 567. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28572804/ (date accessed: 24.01.2022).

193. Surrogate markers for atherosclerotic disease / R. R. Sankatsing, E. de Groot, J. W. Jukema [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. - 2005. - Vol. 16. - P. 434-441.

194. Susceptibility of human cells to Puumala virus infection / M. Temonen, O. Vapalahti, H. Holthofer [et. al.] // Journal of General Virology. - 1993. - Vol. 74, N 3. - P. 515-518.

195. Swanink, C. Autochthonous Human Case of Seoul Virus Infection, the Netherlands / C. Swanink // Emerg. Infect. Dis. - 2018. - Vol. 24, N 12. -P. 2158-2163.

196. T-Cell Response to Viral Hemorrhagic Fevers / F. Perdomo-Celis, M. S. Salvato, S. Medina-Moreno [et al.]. - Text : electronic // Vaccines (Basel). - 2019. - Vol. 7(1).

- 11. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678246/ (date accessed: 24.01.2022).

197. Ter Avest, E. What is the role of non-invasive measurements of atherosclerosis in individual cardiovascular risk prediction? / E. Ter Avest, A. F. Stalenhoef, J. de Graaf // Clin. Sci. (Lond). - 2007. - Vol. 112. - P. 507-516.

198. The pathogenetic mechanisms of acute kidney injury and chronic kidney disease (a literature review) / T. M. Boychuk, A. I. Gozhenko, N. D. Filipets [et al.] // Zaporozhye Medical Journal. - 2018. - Vol. 20. - No 2(107). - P. 259-264.

199. The severity of Puumala hantavirus induced nephropathia epidemica can be better evaluated using plasma interleukin-6 than C-reactive protein determinations / T. K. Outinen, S. M. Mäkelä, I. O. Ala-Houhala [et al.]. - Text : electronic // BMC Infect. Dis. - 2010. - Vol. 10. - 132. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20500875/ (date accessed: 24.01.2022).

200. Vascular origin determines angiotensin I-converting enzyme expression in endothelial cells / B. Baudin, M. Berard, J. L. Carrier [et al.] // Endothelium. -1997. - Vol. 5(1). - P. 73-84.

201. Wedgwood, S. Endothelin-1 decreases endothelial NOS expression and activity through ETA receptor-mediated generation of hydrogen peroxide / S. Wedgwood, S. M. Black // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2005. - Vol. 288(3). - P. 480-487.

202. Wild Rats, Laboratory Rats, Pet Rats: Global Seoul Hantavirus Disease Revisited / J. Clement, J. W. LeDuc, G. Lloyd [et al.]. - Text : electronic // Viruses. - 2019. -Jul., vol. 11(7). - 652. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31319534/ (date accessed: 24.01.2022).

203. Yang, B. The significance of dynamic change of plasma endothelin level in epidemic hemorrhagic fever / B. Yang, Y. Ma, C. Liu // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 1995. -Vol. 34(6). - P. 396-399.