Современные биомаркеры в мониторинге острого почечного повреждения при геморрагической лихорадке с почечным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Мингазова, Эльвира Минаксановна

• Мингазова, Эльвира Минаксановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мингазова, Эльвира Минаксановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История, этиология и эпидемиология геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.2 Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.3 Современные критерии острой почечной недостаточности

1.4 Биомаркеры почечной дисфункции: происхождение, строение катаболизм и функции ренального липокалина - 2 (КОЛЬ)

1.5 Происхождение, строение, катаболизм и функции интерлейкина -18

1.6 Происхождение, строение, катаболизм и функции цистатина С

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

2.2 Методы исследования

2.3 Методы статистической обработки данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ГЛПС

3.2 Показатели сывороточного цистатина С у больных ГЛПС

3.3 Показатели ренального липокалина -2 у больных ГЛПС

3.4 Показатели интерлейкина - 18 сыворотки крови и мочи у больных ГЛПС

3.4.1. Интерлейкин -18 сыворотки крови

3.4.2 Интерлейкин - 18 мочи

3.5 Факторный анализ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные биомаркеры в мониторинге острого почечного повреждения при геморрагической лихорадке с почечным синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - является природно-очаговым вирусным заболеванием, которое характеризуется развитием патологического процесса практически во всех органах и системах, и протекает с различными клиническими проявлениями [55]. Среди всех природно-очаговых болезней человека ГЛПС в Российской Федерации занимает ведущее место, в европейском регионе регистрируется 98% от общего числа случаев и только 2% - на Дальнем Востоке [22, 27, 29, 54, 56]. По показателям ежегодной заболеваемости ГЛПС лидируют Приволжский Федеральный округ, в котором одним из самых крупных и активных эндемических очагов ГЛПС является Республика Башкортостан (РБ). Ежегодный уровень заболеваемости в РБ составляет в среднем до 2500 человек, что составляет 30-60% от общего количества больных ГЛПС в РФ [43].

В последние годы наблюдается увеличение количества пациентов с тяжелыми формами заболевания, у которых нередко развиваются серьезные осложнения - инфекционно-токсический шок (ИТШ), острая почечная недостаточность (ОПН), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) с подкапсульными разрывами почек, кровоизлияния в гипофиз, надпочечники, брюшную полость, являющиеся иногда причинами летального исхода [35]. Высокий уровень заболеваемости ГЛПС среди лиц преимущественно трудоспособного возраста, продолжительная нетрудоспособность реконвалесцентов, развитие тяжелых осложнений, отсутствие методов специфической профилактики и эффективных средств этиотропной терапии обуславливают актуальность разработки способов ранней диагностики и прогнозирования тяжести течения заболевания. Как правило, основной причиной летальных случаев притяжелых формах ГЛПС является острое почечное повреждение (ОПП), поэтому весьма актуальным является поиск предикторов и

ранних маркеров развития ОПП, что будет способствовать своевременной диагностике и адекватной терапии данной патологии [35, 57].

Степень разработанности темы исследования

Общепринятыми диагностическими методами (определение уровня креатинина в сыворотке крови, объем диуреза) трудно объективно оценить степень повреждения клубочков и канальцев почек, особенно на ранних стадиях болезни [87]. В экспериментальной работе Николаева А.Ю. [40] показано, что успешное лечение ОПН с обратным развитием наиболее эффективно на ранней стадии (до повышения уровня креатинина крови). Цистатин С сыворотки крови, ренальные NGAL и 1Ь18 относятся к маркерам, отражающим состояние почечной функции. Цистатин С является маркером нарушения клубочковой фильтрации в почках. Среди большого количества исследований, в работе Дмитриева А.С. [16] показана его роль в развитии нарушений функции почек при ГЛПС. Опубликованы отдельные работы, посвященные изучению прогностической значимости NGAL в развитии ОПП при кардиохирургических вмешательствах [158, 181, 205], после трансплантации почки [173], печени [194], при септических состояниях [86, 246] и гемодиализе [172]. Его рассматривали как ранний маркер почечного повреждения у больных с хронической болезнью почек [93, 174], диабетической нефропатией [252], волчаночным нефритом [95, 226] гемолитико-уремическим синдромом [232]. Найдено незначительное число исследований 1Ь18 в моче как маркера ОПП при кардиохирургических вмешательствах [129], остром респираторном дистресс-синдроме у детей [205]. Комбинация ренального NGAL и 1Ь18 в моче является надежным для ранней диагностики и прогноза ОПП у детей, перенесших операцию на сердце [205]. Поскольку работы, посвященные изучению маркеров развития острого почечного повреждения у больных ГЛПС немногочисленны, представляется целесообразным установить дополнительные диагностические критерии оценки ранних нарушений функции почек, исследуя ренальный NGAL, ^18 в моче и сыворотке крови и цистатин С сыворотки крови больных ГЛПС. Изучение новых

маркеров в моче и крови несомненно является важным и актуальным для ранней диагностики ОПП и оценки ее тяжести.

Цель исследования

Изучить динамику современных биомаркеров почечной дисфункции липокалина-2 (NGAL), интерлейкина-18 (ИЛ-18), цистатина С в различные периоды ГЛПС для усовершенствования ранней диагностики и мониторинга острого почечного повреждения.

Задачи исследования

1. Исследовать динамику основных клинических и лабораторных показателей ГЛПС при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания.

2. Выявить динамику уровня липокалина-2 (NGAL) в моче больных со среднетяжелым и тяжелым течением ГЛПС.

3. Определить уровень сывороточного цистатина С у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ГЛПС.

4. Изучить динамику концентрации ИЛ-18 в моче и сыворотке крови больных ГЛПС различной степени тяжести.

5. Сделать анализ корреляционных взаимосвязей современных биомаркеров ОПП, общепринятых показателей почечной дисфункции и параметров гемостаза и оценить прогностическую значимость NGAL, цистатина С, ИЛ-18 в качестве возможных предвестников развития острой почечной недостаточности при ГЛПС.

Научная новизна исследования

Установлено, что уровень липокалина-2 (КОЛЬ) в моче больных среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС, позволяет диагностировать острое

почечное повреждение на ранних стадиях заболевания, что имеет прогностическое значение и позволяет выбирать тактику ведения пациентов.

Выявлено, что у больных ГЛПС сывороточный уровень цистатина С является более чувствительным маркером повреждения клубочкового аппарата почек по сравнению с сывороточным креатинином (218 % от контроля цистатина С в лихорадочный период ГЛПС против 157 % от контроля креатинина крови).

Показано, что динамика концентрации ИЛ-18 в моче при ГЛПС характеризуется поздними изменениями и не позволяет использовать данный маркер для ранней диагностики ОПП, а прогрессивный рост концентрации ИЛ-18 в крови от лихорадочного до реконвалесцентного периодов заболевания свидетельствует о динамике воспалительного процесса в почках, выраженного в период клинического выздоровления.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано, что у больных ГЛПС динамика уровня NGAL в моче, в отличие от сывороточного креатинина и других общепринятых биохимических показателей, в лихорадочном периоде заболевания позволяет выявить пациентов с более выраженным повреждением канальцевого эпителия почек, что впоследствии проявляется более тяжелым течением болезни. Незначительное повышение уровня мочевого NGAL в лихорадочном периоде и быстрая его нормализация характеризуют отсутствие значимых ишемических повреждений и благоприятный прогноз болезни.

Полученные результаты исследования уровня NGAL в моче позволяют проводить раннюю диагностику и дифференциальную диагностику заболеваний, протекающих с повреждением канальцевого аппарата почек, что является перспективным в разработке пациент-ориентированной терапии и совершенствования этиотропного и патогенетического лечения ГЛПС.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного поиска. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого клинического исследования с использованием клинико-лабораторных и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень липокалина-2 (NGAL) в моче, определяемый в динамике ГЛПС, позволяет диагностировать у больных ГЛПС острое почечное повреждение на ранних стадиях заболевания, что имеет прогностическое значение и может оказывать влияние на выбор дальнейшей тактики ведения пациентов.

2. У больных ГЛПС сывороточный уровень цистатина С является более чувствительным маркером повреждения клубочкового аппарата почек по сравнению с сывороточным креатинином. Однако, уровень цистатина С в ранний период ГЛПС не позволяет адекватно оценивать степень ОПП и прогнозировать тяжесть заболевания.

3. Динамика концентрации ИЛ-18 в моче при ГЛПС характеризуется достаточно поздними изменениями, что не позволяет использовать этот маркер для раннего выявления ОПП. Динамика концентрации ИЛ-18 в сыворотке крови может свидетельствовать о сохраняющемся воспалительном процессе в почечной ткани, несмотря на клиническое выздоровление.

4. Комплекс общепринятых и современных биомаркеров ОПП при среднетяжелом и тяжелом течении ГЛПС позволяет оценить острое почечное повреждение в раннем периоде заболевания даже при отсутствии клинических признаков острой почечной недостаточности, что предоставляет дополнительные возможности для корректного выбора тактики ведения больных.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным объемом наблюдений, четким формированием основных групп наблюдения и групп контроля, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки. Участие добровольцев в исследовании подтверждалось их письменным согласием, пробы пациентов исследовались на анонимной основе (преимущественно из остатков биоматериала после проведенных клинико-лабораторных исследований). Сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и вытекают из анализа полученных данных.

Основные материалы диссертации представлены в виде докладов на XVIII, XIX Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2013, 2014); на VI съезде инфекционистов Республики Беларусь (Витебск, 2014); на VII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2015); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экологии человека» (Уфа, 2015), на III Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2016).

Диссертация доложена и обсуждена на совместном научном заседании кафедры инфекционных болезней с курсом ИДПО, кафедры лабораторной диагностики ИДПО, кафедры биологии, кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии, кафедры эпидемиологии, кафедры фтизиатрии, патологической физиологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет» Минздрава России, Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет» Минздрава России (протокол №13 от 17.06.2016). Научные положения диссертации соответствуют шифрам

специальностей 14.01.09 - инфекционные болезни; 14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора

Диссертантом самостоятельно проведен сбор и анализ отечественных и зарубежных источников по теме диссертации, сбор первичного материала и выборка пациентов по теме исследования, динамическое наблюдение за пациентами, анализ статистических результатов и обобщение, написание текста диссертации и подготовка публикаций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 143 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований (3 главы) и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 27 рисунками и 13 таблицами. Список литературы включает 256 источников (77 отечественных и 179 зарубежных авторов).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История, этиология и эпидемиология геморрагической лихорадки с почечным

синдромом

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является острым вирусным природно-очаговым заболеванием, для которого характерны лихорадка, общая интоксикация, своеобразное поражение почек и развитие тромбогеморрагического синдрома. ГЛПС - это одна из наиболее распространённых природно-очаговых инфекций в мире [10, 29, 72]. Расширение ареалов природных очагов, рост заболеваемости, наличие тяжелых форм, высокая летальность, а также большие экономические затраты на профилактику и лечение данного заболевания обуславливают актуальность проблемы [11, 38].

Описание геморрагической лихорадки с почечным синдромом найдено еще в китайских трактатах, написанных более тысячи лет назад. Широкую известность ГЛПС получила в результате вспышки заболевания среди солдат американской гражданской войны, Корейской войны, Первой и Второй мировых войн, войны в Боснии [20]. В то время она имела разные названия: эпидемическая нефропатия, Тульская лихорадка, Скандинавская эпидемическая нефропатия, Дальневосточный геморрагический нефрозонефрит, Корейская геморрагическая лихорадка, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом [20]. В 1944 г. А.А. Смородинцевым была доказана вирусная природа ГЛПС, но только в 1976 г. южно-корейскому ученому Н. W. Lee удалось выделить из легких грызуна Apodemus agrarius coreae вирус Hantaan, получивший свое название в честь реки Хантаан, протекающей в Корее. Это открыло новую эру в изучении геморрагической лихорадки во всем мире. В 1982 году по рекомендации ВОЗ заболевания, подобные Корейской геморрагической лихорадке (KHF), вызванные вирусами Hantaan или Hantaan-подобными вирусами, принято называть геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС). В дальнейшем была

установлена таксономическая принадлежность вируса к семейству буньявирусов (Bunyaviridae), роду Hantavirus. Был определен его ареал, круг естественных хозяев и чувствительных лабораторных животных, а также разработаны специфические методы лабораторной диагностики.

В 1982 году был выделен вирус Seul в Корее, в 1982-1983гг. в Финляндии-Puumala и CG1820/Уфа-83/, с 1985-1993 гг. в Белграде - серотип Dobrava [11].

К настоящему времени к семейству Bunyaviridae род Hantavirus относятся свыше 40 генетически и серологически отличающихся друг от друга хантавирусов, для некоторых из них до конца не установлена роль в развитии заболеваний у человека [2, 10, 20, 24].

Их можно подразделить на вирусы Старого Света (Seul, Puumala, Hantaan, Saaremaa, Tula, Dobrava /Belgrade/, Khabarovsk, Topografov, Thailand, Amur, Vladivostok) и Нового Света (Sin-Nobre, Prospect Hill, New - York, BlackCanal, Bayou и др.) [б5].

К настоящему времени признаны две клинические формы данного зооноза, вызываемого вирусами рода Hantavirus: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, вызываемая вирусами Hantaan, Seul, Puumala, Dobrava /Belgrade/, и хантавирусный кардиолегочный синдром (ХКЛС), возбудителями которого являются хантавирусы Sin-Nobre, New - York, BlackCreekCanal, Bayou, Laguna Negra, Andes [1б, 30, б3, 209, 219].

Возбудитель ГЛПС имеет форму сферы, размеры которой составляют в диаметре S5-110 нм [б7]. Негативный РНК-геном хантавирусов состоит из L-, М-, S- сегментов, кодирующих N протеин, гликопротеины поверхностной оболочки (G1 и G2), и РНК-зависимую РНК - полимеразу [35]. Синтез N - протеина, необходимый для репликации, и в некоторых хантавирусах синтез неструктурных протеинов (NSs) кодирует S сегмент. N - протеин участвует в образовании оболочки вокруг вирусных РНК, которые формируются тремя независимыми рибонуклеопротеинами, окруженными внешней оболочкой вируса. Одними из основных факторов, определяющими переключение от синтеза мРНК к репликации вируса являются концентрация свободного N протеина и,

соответственно, инициация его репликации [35, 142, 222]. Установлено, что КБб протеин ингибирует действие бета-интерферона (Ш№В) и нарушает регуляцию эффектов №-кВ [35, 210, 225]. Ь-сегмент обычно ассоциируется с РНК-полимеразой и обеспечивает транскрипцию и репликацию вируса в инфицированной клетке. М-сегмент кодирует гликопротеины поверхностной оболочки G1 и G2. Оба гликопротеина охватывают вирусную мембрану таким образом, что их С-концевые фрагменты (цитоплазматические хвосты) находятся во внутривирусном пространстве, в то время как другие части белков находятся в контакте с внешней средой (эктодомены) [35].

Хантавирусы реплицируются преимущественно в эндотелии и обладают выраженной висцеротропностью [35]. Гликозилирование G1 и G2 является важным процессом при проникновении вируса в клетку. Для хантавирусов было описано несколько предполагаемых рецепторов, которые включают в себя: фактор (DAF) / CD55, компоненты рецепторов gClqR, недостаточно изученный белок с молекулярной массой 70 кДа и pi- и р3- интегрины [1, 35, 88, 170, 182]. Размножение его осуществляется в цитоплазме инфицированных клеток.

По данным C.B. Jonsson, T. Manigold and P. Vial: «Заболеваемость ГЛПС и ХКЛС в мире составляет от 150 до 200 тысяч случаев в год» [20, 144, 175]. Максимальный показатель заболеваемости ГЛПС наблюдается в Китае и составляет 50 тыс. случаев, что соответствует 90% мировой заболеваемости. На втором месте находятся Россия (5-6 тыс. случаев в год) и Корея (1-2 тыс. случаев в год) [20, 57, 58, 175, 219, 251]. В Финляндии и Швеции заболеваемость ГЛПС составляет 500-1000 случаев в год [20, 21]. Имеются случаи ГЛПС в Балканских

90 - 100 nm

Рисунок 1 - Схема вириона [210].

странах, Малазии, Японии [20, 98, 176, 217]. В России среди всех природно-очаговых болезней человека ГЛПС ведущее место, в европейском регионе регистрируется 98% от общего числа случаев и только 2% - на Дальнем Востоке [20, 27, 29, 54, 56]. По показателям ежегодной заболеваемости ГЛПС лидируют Уральский, Поволжский и Волго-Вятский регионы. Активные очаги ГЛПС располагаются на Среднем Урале, Предуралье, Ульяновской, Самарской, Оренбургской областях, Хабаровском крае [3, 42]. По данным Роспотребнадзора РФ за период с 2000 по 2014 гг. было зарегистрировано 108 109 случаев ГЛПС на территориях 58 из 83 субъектов Российской Федерации (в среднем 5,2 случая на 100 тыс. человек). Более 98% случаев заражения ГЛПС зарегистрировано в 46 из 58 административных субъектов Европейской части России, главным образом, в очагах, приуроченных к лесным ландшафтам [20]. На территории Республики Башкортостан (РБ) находится наиболее активный очаг ГЛПС. По данным Роспотребнадзора РБ в период с 2010-2016 года 24-30% всей заболеваемости ГЛПС на территории Российской Федерации [6]. Среднегодовой показатель заболеваемости в европейских регионах России, включая Республику Башкортостан и Удмуртию, составляет от 14,1 до 81,53 на 100 тыс. населения, а на Дальнем Востоке - 2 случая на 100 тыс. населения [20, 62, 72]. Заболеваемость ХКЛС на американском континенте значительно меньше, в основном наблюдается в странах Центральной и Южной Америки (США, Аргентина, Чили, Мексика, Панама, Бразилия, Парагвай) и составляет 200-300 случаев в год, но степень тяжести и исход заболевания нередко представляют угрозу для жизни человека [20, 144, 175]. Обе формы хантавирусной инфеекции характеризуются тяжелым течением, высокой частотой неблагополучных исходов, непредсказуемостью вспышечной заболеваемости, возможностью использования в качестве биологического оружия, что ставит эту инфекцию в ряд emerging infection [20, 144, 209]. Несмотря на значительные достижения вирусологии, многие вопросы этиологии, эпизоотологии, лабораторной диагностики, патогенеза (особенно ранних фаз), терапии и профилактики хантавирусной инфекции изучены недостаточно [20].

1.2 Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с

почечным синдромом

Рисунок 2 - Схема иммунопатогенеза ГЛПС [24]. Примечание: АПК - антиген-презентирующие клетки; В - В-лимфоцит; ДК - дендритные клетки; ИЛ - интерлейкин; ИФН - интерферон; ММС -моноцитарно-макрофагальная система; ОПН-острая почечная недостаточность; РДСВ - респираторный дистресс-синдром взрослых; ^ - Т-лимфоциты-хелперы; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.

Результаты исследований, проведенных в последнее десятилетие показали, что для обеих форм инфекции, ассоциированной с разными хантавирусами характерен общий иммуноопосредованный характер патогенеза и патоморфологии органов-мишеней (легкие, миокард, почки, печень) (рисунок 2). Пусковым моментом инфекционного процесса является инициация вирусом

иммунного ответа, который играет критическую роль в активации эндотелиоцитов и развитии сосудистых дисфункций, которые способствуют возникновению деструктивных процессов в тканях и полиорганной недостаточности [2, 23]. С позиции клинической иммунологии современная трактовка основных звеньев патогенеза хантавирусной инфекции включает: респираторный путь проникновения возбудителя, виремию и диссеминацию с репликацией в эндотелиоцитах микроциркуляторного русла органов-мишеней (легкие, почки, миокард, печень, мозг) и последующее развитие системного и локального иммунного воспаления, дисрегуляцией клеточного (врожденного и адаптивного) иммунитета [20, 23, 97, 98, 153, 175, 176]. Хотя в результате виремии инфицируются многие ткани, но основной клеткой в патогенезе ГЛПС служит эндотелиоцит [20].

В презентации антигена главная роль отводится дендритным клеткам и инфицированным моноцитам, трансформирующимся в дендритные клетки [123, 153, 185]. У вируса ГЛПС прослеживается клеточный тропизм, который, возможно, связан с тем, что Б-белки на поверхности суперкапсида хантавируса сходны со специфическими Б-рецепторами эндотелиоцитов и моноцитов и являются белками слияния с ними [2]. В результате этого конформационного сходства указанные клетки становятся мишенями для данного вируса [1, 2, 8]. Для прохождения внутрь эндотелиоцита, по данным последних исследований, хантавирус использует в качестве рецептора av - Р3-интегрины - поверхностные клеточные рецепторы, которые взаимодействуют с внеклеточным матриксом и передают различные межклеточные сигналы. Далее av - Р3-интегрины отделяются от вируса и возвращаются на поверхность клетки, чтобы обеспечить проникновение в клетку новой вирусной частицы. Одновременно липопротеиновая оболочка хантавируса сливается с мембраной рецептосомы, что обуславливает удаление с поверхности нуклеокапсида сначала оболочки, блокирующей инфекционную активность нуклеопротеина, а затем и матриксного белка [2, 123]. Так нуклеокапсид приобретает функциональную активность, встраивается в хромосому клетки и служит матрицей для воспроизводства новых

вирусных частиц [2, 123, 202]. Процесс репликации завершается последующей «сборкой» вирионов, выпячиванием конгломератов и отторжением от этих клеток. Воспроизведение нескольких таких репродуктивных циклов ведет к виремии, где гематогенно, как в свободном виде, так и в составе инфицированных моноцитов с последующим поражением новых моноцитов и эндотелиоцитов и дальнейшим повреждением органов и тканей [2]. Ускользание вируса от факторов защиты организма, вероятно, происходит с помощью нескольких способов, которые включают мимикрию под соединения, необходимые для функционирования клеток-мишеней, для депрессии Т-клеточного звена иммунитета [2, 8, 41, 66, 77] и блокирования синтеза интерферонов [39]. Этот процесс происходит в инкубационный период ГЛПС.

В ответ на массовую антигенную атаку в организме начинается выброс провоспалительных цитокинов (цитокиновый «шторм»), которые вырабатывают клетки моноцитарно-макрофагальной системы, эндотелий, МК-клетки и нейтрофилы (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2 ФНО-а и противовоспалительный ИЛ-4), воздействуя на центр терморегуляции гипоталамуса, обуславливают возникновение лихорадки и интоксикационного синдрома [2, 2, 39]. ГЛПС, ассоциированная серотипом Рииша1а, по данным исследования Р.Т. Мурзабаевой, сопровождается снижением продукции интерферона у (ИФН у) [2, 2, 39, 228], что, в свою очередь, задерживает созревание костномозговых предшественников моноцитов и ингибирует пролиферативную активность макрофагов и лимфоцитов. Вероятно, это и служит причиной депрессии Т-клеточного звена иммунитета. Определенную роль в этот процессе играют моноциты/макрофаги, что подтверждается увеличением синтеза интерлейкина-12, который активирует выработку Т-хелперами 1-го типа и CD8-лимфоцитами гамма интерферона [21]. Но, вероятно, степень активации макрофагов недостаточная, что может быть связано с повреждением белоксинтезирующих органелл макрофагов при активной репликации вируса [2, 21, 39]. В результате длительного дефицита ИФНу, ингибируется пролиферативная активность лимфоцитов, а именно, подавляется Т-клеточное звено иммунитета, наиболее выраженное при осложненном течении

заболевания [2, 8, 22]. По данным Д.А. Валишина: «Снижение числа CD95-KneTOK при Puumala-инфекции отмечается только при тяжелых неосложненной и осложненной формах болезни, в то время как в группе больных со среднетяжелой формой их уровень, напротив, повышается» [2, 2, 8]. Другой причиной снижения Т-лимфоцитов могут быть эффекторные функции естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов CD8+ по отношению к инфицированным CD4-лимфоцитам [2]. По данным ряда исследователей: «Подъем уровня клеток CD8+ связан с инициацией апоптоза, играющего ключевую роль в процессе цитолиза инфицированных клеток и, следовательно, в ограничении распространения вируса и в его элиминации» [2, 2, 8, 22, 75, 82]. Валишиным Д.А., Хасановой Г.М., Иванис В.А., Ahn, H.J. установлено: «Повышение при ГЛПС активности каспаз в лимфоцитах и количества Fas-рецепторов на цитоплазматической мембране СЭ95-позитивных лимфоцитов, а Fas-рецепторы - это рецепторы для проапоптозных лигандов - ФНО-а, глюкокортикоидов, некоторых цитокинов и других эффекторов. Активные формы кислорода (АФК) также относятся к числу соединений, которые способствуют апоптозу как Т-лимфоцитов, так и других клеток организма, инфицированных хантавирусом. Повышение их содержания в пораженных клетках выше «критической массы» является сигналом к усилению экспрессии проапоптотических генов (р53, bax, bak, bad и др.)» [8, 22, 75, 82]. Temonen M., Плехова Н.Г. утверждают: «Первопричиной моноцитарной недостаточности является их инфицирование хантавирусами» [46, 228]. Супрессорный эффект недостаточности синтеза y-IFN развивается на поздних сроках заболевания, и он усиливает первичное вирусное повреждение этих клеток [2]. Снижение функциональной активности моноцитарно-макрофагальной системы из-за репродукции в них хантавируса способствует частичному выполнению антигенпредставляющей функции при реализации специфического иммунного ответа [2, 2].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мингазова, Эльвира Минаксановна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, А. В. Современные биомаркеры острого повреждения почек / А. В. Алексеев, А. Ж. Гильманов, Р. С. Гатиятуллина [и др.] // Практическая медицина - 2014. - № 3 - С. 22-27.

2. Байгильдина, А. А. Особенности метаболизма и структурно-функционального состояния эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: дис. ... д-ра мед. наук: 03.01.04 / Байгильдина Асия Ахметовна. - Новосибирск, 2014. - 349 с.

3. Байгильдина, А. А. Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А. А. Байгильдина // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, № 1. - С. 98-108.

4. Бернштейн, А. Д. Особенности природной очаговости хантавирусных зоонозов / А. Д. Бернштейн, И. Н. Гавриловская, Н. С. Апекина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010. - № 2. - С. 5-13.

5. Бунин, К. В. Роль внутрисосудистого свертывания крови в патогенезе геморрагического синдрома и клиническом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом / К. В. Бунин, Р. Ф. Абдурашитов // Терапевтический архив. - 1976. - № 7. - С. 125-130.

6. Быстровский, В. Ф. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных ГЛПС / В. Ф. Быстровский // Клиническая хирургия. - 1984. - Т. 62, № 5. - С. 97-99.

7. Валишин, Д. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых: клинические рекомендации / Д. А. Валишин - Уфа: Изд-во ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, 2015. - 74 с.

8. Валишин, Д. А. Гормонально-иммунологический статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.10 / Валишин Дамир Асхатович. - М., 1999. - 205 с.

9. Валишин, Д. А. Иммунологические и патоморфологические аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д. А. Валишин,

В. И. Рабинович, Р. Т. Мурзабаева [и др.] // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции (Уфа, 11апр. 2006 г.). - Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО Микроген», 2006. - С. 58-64.

10. Валишин, Д. А. Эндокринные нарушения у больных ГЛПС / Д. А. Валишин, О. Л. Андриянова // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. - Уфа: Гилем, 2006. - С. 132-142.

11. Вельков, В. В. NGAL - «ренальный ишемический тропонин»: ранний маркер острого повреждения почек / В.В. Вельков. - М.: «Диакон», 2011. - 55 с.

12. Владимирова, Т. П. Циркулирующие иммунные комплексы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Т. П. Владимирова, Н. М. Пуховская, Г. И. Ким // Природно-очаговые инфекции и инвазии на Дальнем Востоке. - Хабаровск: ХМИ, 1983. - С. 39-45.

13. Галиева, А. Т. Оксид азота в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А. Т. Галиева, И. Г. Кулагина // Биохимия: от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику: материалы межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья. - Оренбург, 2003. - С. 424-428.

14. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / под редакцией академика АНРБ Р. Ш. Магазова. - Уфа: Гилем, 2006. - 162 с.

15. Гончарова, И. А. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям / И. А. Гончарова, М. Б. Фрейдин, А. А. Рудко [и др.] // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 540-552.

16. Давидович, И. М. Фактор Виллебранда, антитромбин III, 5'-нуклеотидаза и атромбогенные свойства сосудистой стенки при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / И. М. Давидович // Терапевтический архив. -1993.- Т. 65, № 11. - С. 84-86.

17. Дмитриев, А. С. Состояние эндотелиальной и почечной дисфункции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: дис... канд. мед. наук: 14.01.09 / Дмитриев Александр Сергеевич. - Уфа, 2011. - 144 с.

18. Еникеев, Д. А. Патофизиология гемостаза и гемостазопатий. ДВС-синдром: учебное пособие / Д. А. Еникеев. - Уфа: «Полиграфдизайн», 2015. - 88 с.

19. Ермоленко, В. М. Острая почечная недостаточность: руководство / В. М. Ериоленко, А. Ю. Николаев. — М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 240 с.

20. Зотова, И. В. Синтез оксида азота и развитие атерогенеза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2002. - № 4. - С. 5867.

21. Иванис, В. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом -проблема здравоохранения настоящего времени / В. А. Иванис, А. Ф. Попов, Г. С. Томилка, В. А. Фигурнов // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2015. - № 1. -С. 21-25.

22. Иванис, В. А. Иммунопатогенез, клиника, иммунокорригирующая терапия геморрагической лихорадки с почечным синдромом в регионе циркуляции разных серотипов хантавируса: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.36 / Иванис Виктория Александровна. — Владивосток, 2004. - 323 с.

23. Иванис, В. А. Клинико-патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Приморском крае / В. А. Иванис // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток: ОАО «Примполиграфкомбинат», 2003. - С. 20-41.

24. Иванис, В. А. Современные представления о патогенезе хантавирусной инфекции / И. А. Иванис // Тихоокеанский медицинский журнал. -2008. - № 2. - С. 15-19.

25. Иванова, М. В. Иммунопатогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом / М. В. Иванова, К. В. Шмагель, Н. Н. Воробьева [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6, № 15. - С. 107-117.

26. Ким, Дж.-О. Факторный анализ: статистические методы и практические вопросы / Дж.-О. Ким, Ч. У. Мьюллер. - М.: Финансы и статистика, 1989. - 77 с.

27. Ковальский, Ю. Г. Липиды крови и показатели перекисного окисления липидов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ю. Г. Ковальский // Терапевтический архив. - 1988. - № 6. - С. 8285.

28. Компанец, Г. Г. Биологические свойства хантавирусов, циркулирующих в Приморском крае / Г. Г. Компанец // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 61-64.

29. Кутдусова, А. М. Особенности иммунного и гормонального статуса у женщин при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09 / Кутдусова Алия Минзагитовна. - Уфа, 2013. - 169 с.

30. Кушнарева, Т. В. Резервуарный потенциал природных хозяев хантавирусов в динамике эпизоотического процесса в экосистемах Приморского края / Т. В. Кушнарева, Р. А. Слонова // Сибирский экологический журнал. - 2014. - № 1. - С. 27-34.

31. Ли, Х. В. Выявление хантавирусных инфекций и контроль над ними / Х. В. Ли // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток, 2003. -С. 4255.

32. Лопатникова, Ю. А. Биологические свойства рекомбинантных белков ИЛ-18, ИЛ-18СБ и трансгенного растения Daucus carota L., несущего ген ИЛ-18 человека: дис. ... канд. биол. наук: 14.00.36 / Лопатникова Юлия Анатольевна. -Новосибирск, 2006. - 127 с.

33. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - С. 10071019.

34. Максёма, И. Г. Оценка значения циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / И.

Г. Максёма, Т.В. Кушнерева, Р.А. Слонова [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 35-38.

35. Мингазова, Э. М. Клинико-патогенетическое значение определения уровня липокалина в моче при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Э. М. Мингазова, Д. А. Валишин, А.Ж. Гильманов // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2014. - №3. - С. 58-61.

36. Мингазова, Э. М. Современные аспекты этиотропной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Э. М. Мингазова, Л. Р. Шайхуллина, Д. А. Валишин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2015. - №1. - С. 108-113.

37. Мингазова, Э.М. Анализ изменений показателей сывороточного цистатина С, креатинина и ренального липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов, у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Э.М. Мингазова, Д.А. Валишин, А.Ж. Гильманов [и др.] // Журнал Инфектологии. - 2015. - Т. 7, № 3. - С. 64 - 71.

38. Мирсаева, Г. Х. О роли перекисного окисления липидов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Г. Х. Мирсаева, Р. М. Фазлыева, Ф. Х. Камилов. - Уфа: ИПК при АП РБ, 2000. - 234 с.

39. Мурзабаева, Р. Т. Система интерферона и иммунный статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.10 / Мурзабаева Расима Тимеряровна. - М., 2003. - 276 с.

40. Мурзабаева, Р. Т. Состояние иммунной и интерфероновой систем у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Р. Т. Мурзабаева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - №5. - С. 40-43.

41. Николаев, А. Ю. Лечение почечной недостаточности: Руководство для врачей / А. Ю. Николаев, Ю. С. Милованов. - 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицинское информационное агентство, 2011. - 592 с.

42. Новомлинцева, Л. Н. Характер иммунного ответа на фоне гормональной терапии тяжелых форм ГЛПС / Л. Н. Новомлинцева // Клиническая

иммунология тяжелых форм вирусных инфекций: сборник научных трудов. -Куйбышев, 1982. - С. 12-17.

43. Онищенко, Г. Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике / Г. Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 4. - С. 4-8.

44. Онищенко, Г. Г. Современное состояние геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Е.А. Ткаченко, Г.Г. Онищенко // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийская научно-практическая конференция (Уфа, 10 сент. 2006 г.). - Уфа, 2006. - С. 4-14.

45. Пименов, Е. В. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний / Е. В. Пименов, А. А. Тотолян, А. А. Бывалов [и др.] // Вестник РАМН. - 2003. - № 6. - С. 3-9.

46. Плехова, Н. Г. Метаболическая активность макрофагов, зараженных НиПау1гше8 - возбудителями геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Н. Г. Плехова, Л. М. Сомова, Р. А. Слонова [и др.] // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 9. - С. 1198-1208.

47. Плехова, Н. Г. Роль клеток моноцитарного происхождения в патогенезе хантавирусных инфекций / Н. Г. Плехова, Л. М. Сомова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 32-37.

48. Покровский В. М. Выделительная система / В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько // Физиология человека: учебник для студентов медвузов. - М.: Медицина, 2003. - Ч. 2, гл. 12. - С. 450-552.

49. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 306 с.

50. Реутов, В. П. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности / В. П. Реутов, Е. Г. Сорокина, Н. С. Косицын, В. Е. Охотин. - М.: Издательство научной и учебной литературы, 2003. - 96 с.

51. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 592 с.

52. Рощупкин, В.И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / В.И. Рощупкин, А.А. Суздальцев. - Самара, 1995. - 48 с.

53. Сафина, А. И. Острая почечная недостаточность у новорожденных / А. И. Сафина, М. А. Даминова // Практическая медицина. - 2011. - №5. - С. 43-50.

54. Сидельников, Ю. Н. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом на юге Хабаровского края / Ю. Н. Сидельников. - Хабаровск: Издательский центр института повышения квалификации специалистов здравоохранения, 2005.-156 с.

55. Сиротин, Б. З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / Б. З. Сиротин. - Хабаровск, 1994. - 300 с.

56. Сиротин, Б. З. Очерки изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Б. З. Сиротин. - Хабаровск: РИОТИП, 2005. -194 с.

57. Слонова, Р. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современные аспекты экологии, этиологии, эпидемиологии, иммунопатогенеза, диагностики, клиники и лечения / Р. А. Слонова, Е. А. Ткаченко, В. А. Иванис [и др.]. - Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2006. - 196 с.

58. Слонова, Р. А. Современные аспекты природной очаговости хантавирусной инфекции в Приморском крае / Р. А. Слонова, Т. В. Кушнарева, Г. Г. Компанец // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 5-9.

59. Смирнов А. В. Проблема оценки скорости клубочковой фильтрации в современной нефрологии: новый индикатор - цистатин С / А. В. Смирнов, И. Г. Каюков // Нефрология. - 2005. - № 3. - C.16-27.

60. Смирнов, А. В. Острое повреждение почек и острая почечная недостаточность: некоторые уроки международных инициатив / А. В. Смирнов // Нефрология. - 2008. - Т. 12, № 3. - C. 7-12.

61. Суздальцев, А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные критерии оценки тяжести течения, эффективности лечения и прогноза): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.10 / Суздальцев Алексей Александрович. - СПб., 1992. - 19 с.

62. Ткаченко, Е. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России - проблема XXI века / Е. А. Ткаченко, Т. К. Дзагурова, А. Д. Бернштейн // Вестник РАЕН. - 2012. - № 1. - С. 48-54.

63. Ткаченко, Е. А. История изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Е. А. Ткаченко // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Уфа, 2006. - С. 4-14.

64. Ткаченко, Е. А. Современное состояние проблемы ГЛПС / Е. А. Ткаченко, Р. А. Слонова, Л. И. Иванов [и др.] // Природно-очаговые болезни человека. - Омск, 2001. - С. 22-33.

65. Ткаченко, Е. А. Хантавирусы / Е. А. Ткаченко, А. Е. Деконенко, Ф. П. Филатов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2003. - № 3. - С. 50-55.

66. Ткаченко, Е. А. Хантавирусы: экология, молекулярная биология, морфология, патогенез и диагностика хантавирусных инфекций / Е. А. Ткаченко, Т. К. Дзагурова, П. Е. Ткаченко // Молекулярная медицина. - 2009. - № 5. - С. 36-41.

67. Хабелова, Т. А. Молекулярно-генетический анализ STR-полиморфизма гена индуцибельной синтазы оксида азота у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Т. А. Хабелова, В. А. Вахитов, Д. Х. Хунафина [и др.] // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 11. - С. 35-39.

68. Хабелова, Т. А. Полиморфизм гена фактора некроза опухоли а у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Т. А. Хабелова, В. А. Вахитов, Д. Х. Хунафина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - № 2. - С. 24-27.

69. Халфин А.А. Statistica 6.Статистический анализ данных / А.А. Халфин // М.: ООО Бином-Пресс, 2008. - 512 с.

70. Хантавирусы и хантавирусные инфекции / под ред. Р. А. Слоновой, В. А. Иванис. - Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2003. - 335 с.

71. Хасанова, Г. М. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с тяжестью течения геморрагической лихорадки

с почечным синдромом / Г. M. Хасанова, Т. В. Викторова // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 1. - С. 32-34.

72. Хасанова, Г. M. Динамика содержания цитокинов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г. M. Хасанова, A. В. Тутельян, Д. A. Валишин // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 31-34.

73. Холлендер, M. Непараметрические методы статистики / M. Холлендер, Д. Вульф. - M.: Финансы и статистика, 1983. - 518 с.

74. Шайхуллина, Л.Р. Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина: дис. ... канд. мед наук: 03.00.04 / Шайхуллина Лиана Робертовна. - Уфа, 2004. - 139 с.

75. Юсупова, Р. Ш. Экспрессия FAS (CD95), FASL (CD1V8) на лимфоцитах периферической крови у больных ГЛПС / Р. Ш. Юсупова, Н. К. Aхматова, С. В. Сибиряк [и др.] // Mедицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 328-334.

76. Якушенко, E. В. Интерлейкин -18 и его роль в иммунном ответе / E. В. Якушенко, Ю. A. Лопатникова, С. В. Сенников // Mедицинская Иммунология. -2005. - Т. V, № 4. - С. 355-364.

77. Янбаев, Б. Ш. Состояние клеточного иммунитета у больных ГЛПС на фоне лечения интерфероном / Б. Ш. Янбаев, Ш. З. Загидуллин, Р. Х. Исанбаева [и др.] // Mолодые ученые - практическому здравоохранению: материалы республиканской конференции. - Уфа, 1996. - С. 45-46.

78. Abrahamson, M. Cystatins / M. Abrahamson // Methods Enzymology. - 1994. -Vol. 244. - P. 685-700.

79. Afonso, S. The expression and function of cystatin C and cathepsin B and cathepsin L during mouse embryo implantation and placentation / S. Afonso, L. Romagnano, B. Babiarz // Development. - 1997. - Vol. 124. - P. 3415-3425.

80. Ahlstrom, A. Evolution and predictive power of serum cystatin C in acute renal failure / A. Ahlstrom, M. Tallgren, S. Peltonen [et al.] // Clinical Nephrology. - 2004. -Vol. 62, № 5 - P. 344-350.

81. Ahn, H. J. A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-gamma-inducing factor in enhanced production of IFN-gamma / H.J. Ahn, S. Maruo, M. Tomura [et al.] // Journal of Immunology. - 1997. - Vol. 159. - P. 2125-2131.

82. Akhmatova, N. K. Lymphocyte apoptosis during hemorrhagic fever with renal syndrome / N. K. Akhmatova, R. S. Yusupova, S. F. Khaiboullina [et al.] // Russian Journal of Immunology. - 2003. - Vol. 8, № 3. - P. 37-46.

83. Akita, K. Involvement of caspase-1 and caspase-3 in the production and processing of mature human interleukin 18 in monocytic THP 1 cells / K. Akita, T. Ohtsuki, Y. Nukada [et al.] // Journal of Biological. Chemistry. - 1997. - Vol. 272. - P. 26595-26603.

84. Alekseyev, O. A. Elevated levels of total and Puumala virus-specific immunoglobulin E in the Scandinavian type of hemorrhagic fever with renal syndrome / O.A. Alekseyev, C. Ahlm, J. Billheden [et al.] // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. - 1994. - Vol. 1, № 3. - P. 269-272.

85. APACHE II: A severity of disease classification system / W. A. Knaus E. A. Draper, D. P. Wagner [et al.] // Critical Care Medicine. - 1985. - Vol. 13. - P. 818-829.

86. Bagshaw, S. M. Plasma and urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin in septic versus non-septic acute kidney injury in critical illness/ S. M.Bagshaw, M. Bennett, M. Haase [et al.] // Intensive Care Medicine. - 2010. - Vol. 36, № 3. - P. 452-461.

87. Bagshaw, S. M. Urinary biomarkers in septic acute kidney injury / S. M. Bagshaw, C. Langenberg, M. Haase [et al.] // Intensive Care Medicine. - 2007. - Vol. 33. - P. 1285-1296.

88. Battisti, A. J. Structural studies of hantaan virus / A. J.Battisti, Y. K. Chu, P. R. Chipman [et al.] // Journal of Virology. - 2010. - Vol. 85, № 2. - P. 835-841.

89. Bellomo, R. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group / R. Bellomo, C. Ronco, J. A. Kellum [et al.] // Critical Care Medicine. - 2004. - Vol. 8, № 4. - P. 204212.

90. Bjarnadottir, M. Promoter-mediated dexamethasone- induced increase in cystatin C production by Hela cells / M. Bjarnadottir, A.Crubb, I. Olafsson // Scandinavian journal of clinical & laboratory investigation. - 1995. - Vol. 55. - P.617-623.

91. Blumczynski, A. Hypertensive nephropathy in children - do we diagnose early enough? / A. Blumczynski, J. Soltysiak, K. Lipkowska [et al.] // Blood Pressure. - 2012. -Vol. 21, № 4. - P. 233-239.

92. Bokenkamp, M. Cystatin C serum concentration underestimate glomerular filtration rate in renal transplant patients / M. Bokenkamp, M. Domanetzki, R. Zinck [et al.] // Clinical chemistry. - 1999. - Vol. 45. - P. 1866-1868.

93. Bolignano, D. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and progression of chronic kidney disease / D. Bolignano, A. Lacquaniti, G.Coppolino // Clinical journal of the American. Society of Nephrology. - 2009. - Vol. 4. - P. 337-344.

94. Bolignano, D. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker of kidney damage / D. Bolignano, V. Donato, G. Coppolino [et al.] // American Journal of. Kidney Diseases. - 2008. - Vol. 52. - P. 595-605.

95. Brunner, H.I. Urinary NGAL as a biomarker of nephritis in childhood-onset SLE / H.I. Brunner, M. Mueller, C. Rutherford [et al.] // Arthritis &Rheumatism. - 2006. - Vol. 54. - P. 2577-2584.

96. Carvalho Nicacio de, C. Immunoglobulin A responses to Puumala hantavirus / C. de Carvalho Nicacio, E. Bjorling, A. Lundkvist // Journal of General Virology. - 2000. -Vol. 81, № 6. - P. 1453-1461.

97. Charbonnel, N. Immunogenetic factors affecting susceptibility of humans and rodents to Hantaviruses and the clinical course of Hantaviral disease in humans / N. Charbonnel, M. Pages, T. Sironen // Viruses. - 2014. - Vol. 6. - P. 2214-2241.

98. Clement, I. HFRS in the New, and HPS in the Old World: paradi(se)gm lost - or regained? / I. Clement, P. Maes, V. Vergote // Abstracts of IX international conference of HFRS, HPS and hantaviruses. Beijing (China), 2013. - P. 4.

99. Clerico, A. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as biomarker of acute kidney injury: a review of the laboratory characteristics and clinical evidences / A.

Clerico, C. Galli, A. Fortunato [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. -2012. - Vol. 50, №9. - P. 1505-17.

100. Connor, S. D. Regulated portals of entry into the cells / S. D. Connor, S. L. Schimid // Nature. - 2003. - Vol. 422. - P. 37-44.

101. Conti, B. Cultures of astrocytes and microglia express interleukin 18 / B. Conti, L.C. Park, N.Y. Calingasan [et al.] // Molecular Brain Research. - 1999. - Vol. 67. - P.46-52.

102. Conti, B. Induction of interferon-gamma inducing factor in the adrenal cortex / B. Conti, J.W. Jahng, C. Tinti [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1997. -Vol. 272. - P.2035-2037.

103. Cowland, J. B. IL-1beta-specific up-regulation of neutrophil gelatinase-associated lipocalin is controlled by IkappaB-zeta / J. B. Cowland, T. Muta, N. Borregaard // Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 176. - P.5559-5566.

104. Cowland, J. B. Molecular characterization and pattern of tissue expression of the gene for neutrophil gelatinase-associated lipocalin from humans / J. B. Cowland, N. Borregaard // Genomics. - 1997. - Vol. 45. - P. 17-23.

105. Cowland, J. B. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is up-regulated in human epithelial cells by IL-1 beta, but not by TNF-alpha / J. B. Cowland, O. E Sorensen, M. Sehested [et al.] // Journal of Immunology. - 2003. - Vol. 171. - P. 6630-6639.

106. Demeure, C. E. CD47 engagement inhibits cytokine production and maturation of human dendritic cells / C.E. Demeure, H. Tanaka, V. Mateo [et al.] // Journal of Immunology. - 2000. - Vol.164. - P.2193-2199.

107. Devarajan, P. Biomarkers for the Early Detection of Acute Kidney Injury / P. Devarajan // Current Opinion in Pediatrics. - 2011. - Vol. 23, №2. - P. 194-200.

108. Devarajan, P. Emerging biomarkers of acute kidney injury / P. Devarajan // Contributions of Nephrology. - 2007. - Vol. 156. - P. 203-212.

109. Devarajan, P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising biomarker for human acute kidney injury / P. Devarajan // Biomarkers in Medicine. -2010. - Vol. 4, № 2. - P. 265-280.

110. Dharnidharka, V. R. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis / V. R. Dharnidharka, C. Kwon, G.Stevens // American Journal of Kidney Disease. - 2002. - Vol. 40, № 2. - P. 221-226.

111. Diaz-Guerra, M. J. M. Evidence for common mechanisms in the transcriptional control of type II nitric oxide synthase in isolated hepatocytes. Requirement of NF-B activation after stimulation with bacterial cell wall products and phorbol esters / M. J. M. Diaz-Guerra, M. Velasco, P. Martin-Sanz [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271. - P. 30114-30120.

112. Dinarello, C. A. IL-18: A TH1-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family / C. A. Dinarello // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 1999. - Vol. 103. - P. 11-24.

113. Doi, K. Mild elevation of urinary biomarkers in prerenal acute kidney injury / K. Doi, D. Katagiri, K. Negishi // Kidney International. - 2012. - Vol. 1. - P. 1114-1120.

114. Du, Y. Urinary biomarkers to detect acute kidney injury in the pediatric emergency center / Y. Du, M. Zappitelli, A. Mian [et al.] // Pediatric Nephrology. - 2011. - № 26. - P. 267-274.

115. Elliott, R.M. (1990). Molecular biology of the Bunyaviridae / R. M. Elliott // Journal of General Virology. - 1990. - Vol. 71, №3. - P. 501-522.

116. Fanos, V. Cystatin C in pediatric nephrology. Present situation and prospects / V. Fanos, M. Mussap, M. Plebani [et al.] // Minerva Pediatrica. - 1999. - Vol. 51, № 5. - P. 167-177.

117. Fehniger, T. A. Differential cytokine and chemokine gene expression by human NK-cells following activation with IL-18 or IL-15 in combination with IL-12: implications for the innate immune response / T. A. Fehniger, M. H. Shah, M. J. Turner [et al.] // Journal Immunology. - 1999. - Vol. 162. - P. 4511-4520.

118. Ferrero, E. Roles of tumor necrosis factor p55 and p75 receptors in TNF-alpha-induced vascular permeability / E. Ferrero, M.R. Zocchi, E. Magni [et al.] // American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2001. - Vol. 281. - P. 1173-1179.

119. Finney, H. Initial elevation of cystatine C measurement by particle-enhanced immunonephelometry on the Behring nefelometer systems (BNA, BNII) / H. Finney, D. J. Newman, W. Gruber [et al.] // Clinical Chemistry. - 1997. - Vol. 43. - P. 1016-1022.

120. Fliser, D. Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly / D. Fliser, E. Ritz // American Journal of Kidney Diseases. - 2001. - Vol. 37. - P.79-83.

121. Fukami, T. Elevated expression of interleukin-18 in the granulomatous lesions of muscular sarcoidosis / T. Fukami, E. Miyazaki, T. Matsumoto [et al.] // Clinical Immunology. - 2001. - Vol. 101. - P. 12-20.

122. Gabutti, L. Does cystatin C improve the precision of Cockroft and Gault's creatinine clearance estimation? / L. Gabutti, L. Ferrari, N. Ferrari [et al.] // Journal of Nephrology. - 2004. - Vol. 17. - P. 673-678.

123. Gavrilovskaya, I. N. ANDV regulation of signaling responses in primary human microvascular and lymphatic endothelial cells / I. Gavrilovskaya, E. Gorbunova, E. Roth // Abstracts of IX international conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Beijing (China), 2013. - P. 11-12.

124. Gavrilovskaya, I. N. Cellular entry of hantaviruses which cause hemorrhagic fever with renal syndrome is mediated by beta3 integrins / I. N. Gavrilovskaya, E. J. Brown, M. H. Ginsberg [et al.] // Journal of Virology. - 1999. - Vol. 73. - P. 3951-3959.

125. Gott, P. RNA binding of recombinant nucleocapsid proteins of hantaviruses / P. Gott, R. Stohwasser, P. Schnitzler [et al.] // Virology. - 1993. - Vol. 194. - Р. 332-337.

126. Grubb, A. Diagnostic value of analysis of cystatin C and protein HC in biological fluids / A. Grubb // Clinical Nephrology. - 1992. - Vol. 38. - P.20-27.

127. Haase, M. Novel biomarkers early predict the severity of acute kidney injury after cardiac surgery in adults / M. Haase, R. Bellomo, P. Devarajan [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 2009. - Vol. 88, № 1. - С. 124-130.

128. Haase, M. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) - positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of

prospective studies / M. Haase, P. Devarajan, A. Haase-Fielitz // Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - Vol. 57, № 17. - P. 1752-61.

129. Haase, M. Urinary interleukin-18 does not predict acute kidney injury after adult cardiac surgery: a prospective observational cohort study [Электронный ресурс] / M. Haase, R. Bellomo, D. Story [et al.] // Critical Care. - 2008. - Vol. 12. - R. 96. Режим доступа:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2575584/pdf/cc6972.pdf.

130. Han, W. K. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery / W.K. Han, G. Wagener, Y. Zhu, [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2009. - Vol. 4, № 5. - Р. 873-882.

131. Harmoinen, A. Diagnostic accuracies of plasma creatinine, cystatin C and glomerular filtration rate calculated by the Cockcroft-Gault and Levey (MDRD) formulas / A. Harmoinen, T. Lehtimaki, M. Korpela [et al.] // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 49, № 7. - P. 1223-1225.

132. Herget-Rosental, S. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C / S. Herget-Rosental, G. Marggraf, J. Husing [et al.] // Kidney International. - 2004. -Vol. 66, № 3. - P. 1115-1122.

133. Herget-Rosental, S. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonoliguric acute tubular necrosis / S. Herget-Rosental, D. Poppen, J. Husing [et al.] // Clinical Chemistry. - 2004. - Vol. 50. - P. 552-558.

134. Hilton, R. Acute renal failure / R. Hilton // BMJ. - 2006. - Vol. 333. - P. 786-790.

135. Hinze, C. H. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a predictor of the course of global and renal childhood-onset systemic lupus erythematosus disease activity / C. H. Hinze, M. Suzuki, M. Klein-Gitelman [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2009. -Vol. 60, №9. - Р.2772-2781.

136. Hoek, F. J. A compassion between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate / F. J. Hoek, F. A. Kemperman, R. T. Krediet // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2003. - Vol. 18. - P. 2024-2031.

137. Hollmen, M. E. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a marker of graft recovery after kidney transplantation / M. E. Hollmen, L. E. Kyllönen, K. A. Inkinen // Kidney International. - 2010. - Vol. 79. - Р. 89-98.

138. Hong, T. P. Interleukin-18 mRNA, but not interleukin-18 receptor mRNA, is constitutively expressed in islet beta-cells and up-regulated by interferon-gamma / T. P. Hong, N. A. Andersen, K. Nielsen [et al.] // European Cytokine Network. - 2000. - Vol. 11. - P.193-205.

139. Huang, X. Effect of the soluble immunocomplexes on the pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome / X. Huang, Y. Liu, Y. Zhang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 1998. - Vol. 78, № 1. - P. 40-43.

140. Hunter, C. A. Comparison of the effects of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta and interferon-gamma-inducing factor on the production of interferon-gamma by natural killer / C. A. Hunter, J. Timans, P. Pisacane [et al.] // European Journal Immunology. -1997. - Vol. 27. - P. 2787-2792.

141. Huynh, T. K. Reference range of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in very low-birth-weight infants: preliminary data / T. K. Huynh, D. A. Bateman, E. Parravicini [et al.] // American Journal of Perinatology. - 2009. - № 26. - Р. 437-440.

142. Jin, M. Hantaan virus enters cells by clathrin-dependent receptor-mediated endocytosis / M. Jin, J. Park, S. Lee [et al.] // Virology. - 2002. - Vol. 294, № 1. - Р. 60.

143. Jones, B. Cystatin A expression reduces bile salt-induced apoptosis in a rat hepatoma cell line / B. Jones, P.J. Roberts, W.A. Faubion [et al.] // American Journal of Phisiology (Gastrointestinal Liver Phisiology. Vol. 275). - 1998. - Vol. 38. - P. G723-G730.

144. Jonsson, C. B. A global perspective on Hantavirus ecology, epidemiology, and disease / C. B. Jonsson, L.T. M. Figueiredo, O. Vapalahti // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - Vol. 23, №. 2. - P. 412-441.

145. Kanner, J. Nitric oxide as an antioxidant / J. Kanner, S. Harel, R. Granit // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1991. - Vol. 289, № 1. - P. 130-136.

146. Karlsen, J. R. Induction of neutrophil gelatinase-associated lipocalin expression by co-stimulation with interleukin-17 and tumor necrosis factor-alpha is

controlled by IkappaB-zeta but neither by C/EBP-beta nor C/EBP-delta / J. R. Karlsen, N. Borregaard, J. B. Cowland // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285. - P. 14088-14100.

147. Kashiwamura, S. Roles of interleukin-18 in tissue destruction and compensatory reactions / S. Kashiwamura, H. Ueda, H. Okamura // Journal of Immunotherapy. - 2002. - Vol.25, Suppl. 1. - P. 4-11.

148. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury // Kidney International Supplements, 2012. - P. 1-2.

149. Khaiboullina, S. F. Hantavirus immunology / S. F. Khaiboullina, S. C. St. Jeor // Viral Immunology. - 2002. - Vol. 15. - P. 609-625.

150. Kjeldsen, L. Isolation and Primary Structure of Ngal, A Novel Protein Associated with Human Neutrophil Gelatinase / L. Kjeldsen, A. H. Johnsen, H. Sengelov [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268. - P. 10425-10432.

151. Klein, S. A. Quantification of human interleukin 18 mRNA expression by competitive reverse transcriptase polymerase chain reaction / S.A. Klein, O. G. Ottmann, K. Ballas [et al.] // Cytokine. - 1999. - Vol. 11. - P. 451-458.

152. Klein, S. L. Hormonal and immunological mechanisms mediating sex differences in parasite infection / S. L. Klein // Parasite Immunology. - 2004. - Vol. 26, № 6-7. - P. 247-264.

153. Klingstrom, J. Hantavirus protein interactions regulate cellular functions and signaling responses / J. Klingstrom, C. Ahlm // Expert Review of anti-infective therapy. - 2011. - Vol. 9, №1. - P. 33-47.

154. Knight, E. L. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement / E. L Knight., J. C. Verhave, D. Spigelman [et al.] // Kidney International. - 2004. - Vol. 65, № 4. - P. 1416-1421.

155. Kohno, K. IFN-gamma-inducing factor (IGIF) is a costimulatory factor on the activation of Th1 but not Th2 cells and exerts its effect independently of IL-12 / K. Kohno, J. Kataoka, T. Ohtsuki [et al.] // Journal Immunology. -1997. - Vol.158. - P. 1541-1550.

156. Korva, M. HLA-associated hemorrhagic fever with renal syndrome disease progression in slovenian patients / M. Korva, A. Saksida, S. Kunilo [et al.] // Clinical and Vaccine Immunology. - 2011. - Vol. 18, № 9. - P. 1435-1440.

157. Koyner, J. L. Urinary Biomarkers in the Clinical Prognosis and Early Detection of Acute Kidney Injury / J. L. Koyner, V. S. Vaidya, M. R. Bennett [et al.] // Clinical Journal of American Society of Nephrology. - 2010. - Vol 5, № 12. - Р. 21542165.

158. Koyner, J. L. Urinary cystatin C as an early biomarker of acute kidney injury following adult cardiothoracic surgery / J. L. Koyner, M. R. Bennett, E. M. Worcester [et al.] // Kidney International. - 2008. - Vol. 74, № 8. - P. 1059-1069.

159. Laterza, O. F. Cystatin C: improved estimator of glomerular filtration rate? [Review] / O. F. Laterza, C. P. Price, M. G. Scott // Clinical Chemistry. - 2002. - Vol. 48. - P. 669-707.

160. Lattanzio, M. R. Acute Kidney Injury: New concepts in definition, diagnosis, pathophysiology and treatment / M. R. Lattanzio, P. Nelson // JAOA. - 2009. -Vol. 109, № 1. - P. 13-19.

161. Lee, H. J. Ectopic expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin suppresses the invasion and liver metastasis of colon cancer cells / H. J. Lee, E. K. Lee, K. J. Lee [et al.] // International Journal of Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P.2490-2497.

162. Lee, H.W. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) / H.W. Lee // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 1982. - Vol. 36. - Р. 82-85.

163. Leung-Tack, J. Modulation of phagocytosis-associated respiratory burst by human cystatin C: role of the N-terminal tetrapeptide Lys-Pro-Pro-Arg / J.Leung-Tack, C. Tavera, M.C. Gensac [et al.] // Experimental Cell Research. - 1990. - Vol. 188. - P. 1622.

164. Leung-Tack, J. Neutrophil chemotactic activity is modulated by human cystatin C, an inhibitor of cysteine proteases / J. Leung-Tack, C. Tavera, M.C. Martinez [et al.] // Inflammation. - 1990. - Vol. 14. - P. 247-258.

165. Levi, T. M. Comparison of the RIFLE, AKIN and KDIGO criteria to predict mortality in critically ill patients / T. M. Levi, S. P. de Souza, J. G. de Magalhaes [et al.] // Revista Brasileira de Terapia Intensiva. - 2013. - Vol. 25, № 4. - P. 290-296.

166. Lim, R. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) an early-screening biomarker for ovarian cancer: NGAL is associated with epidermal growth factor-induced epithelio-mesenchymal transition / R. Lim, N. Ahmed, N. Borregaard [et al.] // International Journal of Cancer. - 2007. - Vol. 120. - P. 2426-2434.

167. Ling, W. Urinary IL-18 and NGAL as early predictive biomarkers in contrast-induced nephropathy after coronary angiography / W. Ling, N. Zhaohui, H. Ben [et al.] // Nephron Clinical practice. - 2007. - Vol. 108, № 3. - C. 176-181.

168. Liu, J. Lysosomal cysteine proteases in atherosclerosis / J. Liu, G. K. Sukhova, J. S. Sun [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2004. -Vol. 24. - P. 1359-1366.

169. Maes, P. Hantaviruses: immunology, treatment and prevention / P. Maes, J. Clement, I. Gavrilovskaya [et al.] // Viral. Immunol. - 2004. - Vol. 17, № 4. - P. 481-497.

170. Maes, P. Tumor necrosis factor-alpha genetic predisposing factors can influence clinical severity in nephropathia epidemica / P. Maes, J. Clement, P. H. Groeneveld [et al.] // Viral Immunology. - 2006. - Vol. 19, № 3. - P. 558-564.

171. Makris, K. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as an early marker of acute kidney injury in critically ill multiple trauma patients / K. Makris, N. Markou, E. Evodia [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2009. -Vol. 47, № 1. - P. 79-82.

172. Malyszko, J. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in Dialyzed Patients Is Related to Residual Renal Function, Type of Renal Replacement Therapy and Inflammation / J. Malyszko, J.S. Malyszko, E. Koc-Zorawska [et al.] // Kidney & Blood Pressure Research. - 2010. - Vol. 32, № 6. - P. 464-469.

173. Malyszko, J. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a new and sensitive marker of kidney function in chronic kidney disease patients and renal allograft recipients / J. Malyszko, J.S. Malyszko, H. Bachorzewska-Gajewska [et al.] // Transplantation Proceedings. - 2009. - Vol. 41, № 1. - P. 158-161.

174. Malyszko, J. Serum neutrophil gelatinaseassociated lipocalin as a marker of renal function in non-diabetic patients with stage 2-4 chronic kidney disease / J. Malyszko, H. Bachorzewska-Gajewska, E. Sitniewska [et al.] // Renal Failure. - 2008. -Vol. 30, № 6. - P. 625-628.

175. Manigold, T. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology / T. Manigold, P. Vial // Swiss Medical Weekly. - 2014. -Vol. 144. - P. 1-10.

176. Marcotic, A. Clinic and laboratory findings of HFRS patients in South-East Europe / A. Marcotic // Abstracts of IX international conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Beijing (China), 2013. - P. 13.

177. Marel, J. Use of cystatin C determination in clinical diagnostics / J. Marel, D. Stejskal, J. Vavraulkova [et al.] // Biomedical Papers. - 2003. - Vol. 147, № 2. -Р. 177-180.

178. Marks-Konczalik, J. Cytokine-mediated transcriptional induction of the human inducible nitric oxide synthase gene requires both activa-tor protein 1 and nuclear factor kB-binding sites / J. Marks-Konczalik, S. C. Chu, J. P. Moss // Journal Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 237, № 35. - P. 22201-22208.

179. Matsui, K. Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4+ NK1.1+ T cells but induces type I T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18 production from Kupffer cells / K. Matsui, T. Yoshimoto, H. Tsutsui [et al.] // Journal of Immunology. - 1997. - Vol. 159. - P. 97-106.

180. McCullough, P. A. Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury / P. A. McCullough, S. Mullaney, M. Ostermann [et al.] // Critical Care. - 2013. - № 17. - Р. 25.

181. McIlroy, D. R. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery: The Effect of Baseline Renal Function on Diagnostic Performance / D. R. McIlroy, G. Wagener, H. T. Lee // Clinical Journal of American Society of Nephrology. - 2010. - Vol. 5. - P. 211-219.

182. Medina, R. A. Ribavirin, human convalescent plasma and anti-beta3 integrin antibody inhibit infection by sin nombre virus in the deer mouse model /

R. A. Medina, K. Mirowsky-Garcia, J. Hutt [et al.] // Journal General Virology. - 2007. -Vol.88. - Р. 493-505.

183. Melnikov, V. Y. Neutrophil-independent mechanisms of caspase-1- and IL-18-mediated ischemic acute tubular necrosis in mice / V. Y. Melnikov, S. Faubel, B. Siegmund [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 110, №8.

184. Micallef, M. J. Interferon-gamma-inducing factor enhances T helper 1 cytokine production by stimulated human T cells: synergism with interleukin-12 for interferon-gamma production / M. J. Micallef, T. Ohtsuki, К. Kohno [et al.] // European Journal of Immunology. -1996. - Vol. 26. - P. 1647-1651.

185. Mir, M. Hantaviruses / M. Mir // Clinics in Laboratory Medicine. - 2010. -Vol. 30, № 1. - P. 67-91.

186. Mitsnefes, M.M. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of renal function in children with chronic kidney disease / M. M. Mitsnefes, T. S. Kathman, J. Mishra // Pediatric Nephrology. - 2007. - Vol. 22. - P. 101-108.

187. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacological Reviews. - 1991. - Vol. 43, № 2. - P. 109-142.

188. Mustonen, J. Genetic susceptibility to severe course of nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus / J. Mustonen, J. Partanen, M. Kanerva [et al.] // Kidney International. - 1996. - Vol. 49, № 1. - P. 217-221.

189. Mustonen, J. The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions / J. Mustonen, S. Makela, T. Outinen // Antiviral Res earch. -2013. - Vol. 100, № 3. - P. 589-604.

190. Naik, S. M. Human keratinocytes constitutively express interleukin-18 and secrete biologically active interleukin-18 after treatment with pro-inflammatory mediators and dinitrochlorobenzene / S.M. Naik, G. Cannon, G. J. Burbach [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. -1999. - Vol. 113. - P. 766-772.

191. Nakanishi, K. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu / K. Nakanishi, T. Yoshimoto, H. Tsutsui [et al.] // Cytokine Growth Factor Reviews. - 2001. - Vol. 12. - P. 53-72.

192. Newman, D. J. Serum cystatin C measured by automated immunoassay: a more sensitive marker of changes in GFR that serum creatinine / D. J. Newman, H. Thakkar, R. G. Edwards [et al.] // Kidney International. - 1995. - Vol. 47, № 1. - P. 312-318.

193. Nguyen, M. T. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury / M. T. Nguyen, P. Devarajan // Pediatric Nephrology. - 2008. - Vol. 23, № 12. - P. 21512157.

194. Niemann, C.U. Acute kidney injury during liver transplantation as determined by neutrophil gelatinase-associated lipocalin / C.U. Niemann A. Walia, J. Waldman [et al.] // Liver Transplantation. - 2009. - Vol. 15, № 12. - P. 1852-1860.

195. Nomaguchi, H. IL-12 and IL-18 synergistically induce the bactericidal activity of murine peritoneal cells against M. leprae / H. Nomaguchi, N. Jahan, B.C. Mandal [et al.] // Nihon Hansenbyo Gakkai Zasshi. - 2001. - Vol. 70. - P. 113-119.

196. Obijeski, J.F. Structural proteins of La Crosse virus / J. F. Obijeski, D. H. Bishop, F. A. Murphy [et al.] // Journal of Virology. - 1976. - Vol. 19. - Р. 985997.

197. Ogura, T. Interleukin-18 stimulates hematopoietic cytokine and growth factor formation and augments circulating granulocytes in mice / T. Ogura, H. Ueda, K. Hosohara [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 2101-2107.

198. Okamura, H. A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock / H. Okamura, K. Nagata, T. Komatsu [et al.] // Infection and Immunity. -1995. - Vol. 63. - P. 3966-3972.

199. Okamura, H. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells / H. Okamura, H. Tsutsi, T. Komatsu [et al.] // Nature. - 1995. -Vol. 378. - P. 88-91.

200. Okamura, H. Regulation of interferon-gamma production by IL-12 and IL-18 / H. Okamura, S. Kashiwamura, H. Tsutsui [et al.] // Current Opinion in Immunology. -1998. - Vol. 10. - P. 259-264.

201. Omar, M. Evaluation of Serum Cystatin C as a Marker of Early Renal Impairment in Patients with Liver Cirrhosis / M. Omar, W. Abdel-Razek, G. Abo-Raia [et al.] // Internation Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-8.

202. Pages, M. B3-integrin sequence variation and rodent susceptibility to hantaviruses / M. Pages, C. Tatard, M. Galan // Abstracts of VIII Internation conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Athens (Greece), 2010. - P. 205.

203. Paragas, N. The Ngal Reporter Mouse Detects the Response of the Kidney to Injury in Real Time / N. Paragas, A. Qiu, Q. Zhang [et al.] // Nature Medicine. - 2011. -Vol. 17, № 2. - Р. 216-222.

204. Parikh, C. R. Urinary IL-18 is a marker of human acute tubular necrosis / C. R. Parikh, A. Jani, V. Y. Melnikov [et al.] // American Journal of Kidney Diseases. -2004. - Vol. 43. - P. 405-414.

205. Parikh, C. R. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery / C. R. Parikh, J. Mishra, H. Thiessen-Philbrook [et al.] // Kidney International. - 2006. - Vol. 70. - P. 199-203.

206. Parikh, C. R. Urine IL-18 is an early diagnostic marker for acute kidney injury and predicts mortality in the intensive care unit / C. R. Parikh, E. Abraham, M. Ancukiewicz [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2005. - Vol.16. - P. 3046- 3052.

207. Parravicini, E. Reference range of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in very low-birth-weight infants: preliminary data / E. Parravicini, J. M. Lorenz, S. L. Nemerofsky [et al.] // American Journal of Perinatology. - 2009. - № 26. - Р. 437440.

208. Peters, C. J. Emerging infections: lessons from the viral hemorrhagic fevers / C.Peters // Transactions of the American Clinical and Climatological Association. -2006. - Vol. 117. - P. 189-197.

209. Peters, C. J. Spectrum of hantavirus infection: hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome / C. J. Peters, G. L. Simpson, H. Levy // Annals of Internal Medicine. - 1999. - Vol. 50. - P. 531-545.

210. Plyusnin, A. Genetics of hantaviruses: implications to taxonomy/ A. Plyusnin // Archives of Virology. - 2002. - Vol. 147, № 4. - Р. 665-682.

211. Poge, U. Beta-trace protein is an alternative marker for glomerular filtration rate in renal transplantation patients / U. Poge, T.M. Gerhardt, B. Stoffel-Wagner // Clinical Chemistry. - 2005. - Vol. 51. - P. 1531-1533.

212. Porter, C. J. A real-time electronic alert to improve detection of acute kidney injury in a large teaching hospital / C. J. Porter, I. Juurlink, L. H. Bisset [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2014. - Vol. 29, № 10. - P. 1888-1893.

213. Prinz, M. Murine microglial cells produce and respond to interleukin-18 / M. Prinz, U.K. Hanisch // Journal Neurochemistry. -1999. - Vol. 72. - P. 2215-2218.

214. Puren, A. J. Interleukin-18 (IFN gamma-inducing factor) induces IL-8 and IL-1beta via TNF-alpha production from non-CD14+ human blood mononuclear cells /

A. J. Puren, G. Fantuzzi, Y. Gu [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1998. - Vol. 101. - P. 711-21.

215. Risch, L. Effects of glucocorticoid immunosuppression on serum cystatin C concentration in renal transplant patients / L. Risch, R. Herklotz, A. Blumberg [et al.] // Clinical Chemistry. - 2001. - Vol. 47. - P. 2055-2059.

216. Ronco, C. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial / C. Ronco, R. Bellomo, P. Homel [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 26-30.

217. Sanada, T. Isolation and characterization of Hokkaido virus, genus Hantavirus / T. Sanada, Y.Ozaki, T. Seto // Abstracts of IX international conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Beijing (China), 2013. - P. 20.

218. Saverio, C. Roles of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in human cancer / C. Saverio, R. Maestro, J. Polesel [et al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, № 6. - P. 1576-1594.

219. Schmaljohn, C. Hantaviruses: a global disease problem / C. Schmaljohn, B. Hjelle // Emerging Infectious Diseases. - 1997. - Vol. 3. - Р. 95-104.

220. Schmaljohn, C. S. Analisis of Hantaan virus RNA evidence for a new genus of Bunyaviride / C. S. Schmaljohn, J. M. Dalrymple // Virology. - 1983. - Vol. 131. - P. 482-491.

221. Siew, E. D. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin moderately predicts acute kidney injury in critically ill adults / E. D. Siew, L. B. Ware, T. Gebretsadik [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2009. - Vol. 20, № 8. - Р. 1823-1832.

222. Song, J. W. In vivo characterization of the integrin beta-3 as a receptor for hantaan virus cellular entry / J. W. Song, K. J. Song, L. J, Baek [et al.] // Experimental and Molecular Medicine. - 2005. - Vol. 37, № 2. - Р. 121-127.

223. Stober, D. IL-12 / IL-18-dependent IFN-gamma releases by murine dendritic cells / D. Stober, R. Schirmbeck, J. Reimann // Journal of Immunology. - 2001. -Vol. 167. - P. 957-65.

224. Stoll, S. Production of IL-18 (IFN-gamma-inducing factor) messenger RNA and functional protein by murine keratinocytes / S. Stoll, G. Muller, M. Kurimoto [et al.] // Journal of Immunology. - 1997. - Vol. 159. - P. 298-302.

225. Strandin, T. Hantavirus infection: insights into entry, assembly and pathogenesis / T. Strandin // Academic dissertation. - Helsinki, 2011. - 98 p.

226. Suzuki, M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of disease activity in pediatric lupus nephritis / M. Suzuki, K. M. Wiers, M. S Klein-Gitelman [et al.] // Pediatric Nephrology. - 2008. - Vol. 23, №3. - Р.403-412.

227. Takeuchi, M. Immunohistochemical and immunoelectron-microscopic detection of interferon-gamma-inducing factor («interleukin-18») in mouse intestinal epithelial cells / M. Takeuchi Y. Nishizaki, O. Sano [et al.] // Cell and Tissue Research. -1997. - Vol. 289. - P. 499-503.

228. Temonen, M.Susceptibility of human cells to Puumala virus infection / M. Temonen, O. Vapalahti, H. Holthofer [et. al.] // Journal of General Virology. - 1993. -Vol. 74, № 3. - P. 515-518.

229. Tkaczyk, M. Increased cystatin C concentration in urine of nephrotic children / M. Tkaczyk, M. Nowicki, J. Lucamowicz // Pediatric Nephrology. - 2004. -Vol. 19, № 11. - Р. 1278-1280.

230. Tomura, M. Differential capacities of CD4+, CD8+, and CD4-CD8- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-gamma in response to IL-18 / M. Tomura, S. Maruo, J. Mu [et al.] // Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 160. - P. 37593765.

231. Tong, Z. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a novel suppressor of invasion and angiogenesis in pancreatic cancer / Z. Tong, A. B. Kunnumakkara, H. Wang [et al.] // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68, № 15. - P. 6100-6108.

232. Trachtman, H. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in D+HUS: a novel marker of renal injury / H. Trachtman, E. Christen, A. Cnaan [et al.] // Pediatric Nephrology. - 2006. - Vol. 21. - P. 989-994.

233. Tsergouli, K. Cytokine levels in hemorrhagic fever with renal syndrome caused by Dobrava / Belgrade virus / K. Tsergouli, E. Papadimitriou, E. Gavana // Abstracts of VIII international conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Athens (Greece), 2010. - P. 206.

234. Tsutsui, H. IFN-gamma-inducing factor up-regulates Fas ligand-mediated cytotoxic activity of murine natural killer cell clones / H. Tsutsui, K. Nakanishi, K. Matsui [et al.] // Journal of Immunology. - 1996. - Vol. 157. - P.3967-3973.

235. Tuladhar, S. M. Rapid detection of acute kidney injury by plasma and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin after cardiopulmonary bypass / S. M. Tuladhar, V. O. Puntmann, M. Soni [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2009. - Vol. 53, №3. - P. 261-266.

236. Turk, B. Regulating cysteine protease activity: essential role of protease inhibitors as guardians and regulators / B. Turk, D. Turk, S. Salvesen // Current Pharmaceutical Design. - 2002. - Vol.8. - P. 1623-1637.

237. Uchida, K. Measurements of cystatin C and creatinine in urine / K. Uchida, A. Goton // Clinica Chimica Acta. - 2002. - Vol. 323, № 1-2. - P. 121-128.

238. Udagawa, N. Interleukin-18 (interferon-gamma-inducing factor) is produced by osteoblasts and acts via granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and not via interferon-gamma to inhibit osteoclast formation / N. Udagawa, N. J. Horwood, J. Elliott [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 1997. - Vol. 185. -P. 1005-1012.

239. Ushio, S. Cloning of the cDNA for human IFN-gamma-inducing factor, expression in Escherichia coli, and studies on the biologic activities of the protein / S. Ushio, M. Namba, T. Okura [et al.] // Journal of Immunology. - 1996. - Vol. 156. - P. 4274-4279.

240. Venkatesha, S. Lipocalin - 2 antagonizes the proangiogenic action of ras in transformed cells / S. Venkatesha, J. Hanai, P. Seth [et al.] // Molecular Cancer Research. - 2006. - Vol.4. - P. 821-829.

241. Vey, E. Expression and cleavage of tumor necrosis factor a and tumor necrosis factor receptors by human monocytic cell lines upon direct contact with stimulated T cells / E. Vey, D. Burger, J. M. Dayer // European Journal of Immunology. -1996. - Vol. 26. - P. 2404-2409.

242. Virzi, G.M. Genomics and biological activity of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in several clinical settings / G.M. Virzi, A. Clementi, M. de Cal [et al.] // Blood Purification. - 2012. - Vol. 35. - P. 139-143.

243. Warwas, M. The role of cystatin in neoplastic progression and diagnosis / M. Warwas, H. Haczynska // Postepy Higieny i Medycyny Doswiadczalnej. - 1998. - Vol. 52, № 5. - P. 515-526.

244. Washburn, K. K. Urinary interleukin-18 is an acute kidney injury biomarker in critically ill children / K.K. Washburn, M. Zappitelli, A. A. Arikan [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2008. - Vol. 23. - P.566-572.

245. Wei, B. Association of hemorrhagic fever with renal syndrome and HLA-DRB allele polymorphisms in Han nationality, Hubei province / B. Wei, Y. Q. Zhu, W. Hou [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 30, № 11. - P. 11431146.

246. Wheeler, D.S. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker of acute kidney injury in critically ill children with septic shock / D.S. Wheeler, P. Devarajan, Q. Ma [et al.] // Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 36, № 4. - P. 12971303.

247. Woo, K. S. Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Levels in Comparison with Glomerular Filtration Rate for Evaluation of Renal Function in Patients with Diabetic Chronic Kidney Disease / K. S. Woo, J. L. Choi, B. R. Kim [et al.] // Diabetes & Metabolism. - 2012. - Vol. 36, №4. - Р. 307-313.

248. Xu, D. Selective expression and functions of interleukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not Th2 cells / D. Xu, W.L. Chan, B.P. Leung [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 1998. - Vol. 188. - P. 1485-1492.

249. Yakushenko, E.V. Biological and specific activity of recombinant human Interleukin-18 / E. V. Yakushenko, J. A. Lopatnikova, E. A. Khrapov [et al.] // Cytokine network, and Regulatory Cells. - Medimond, Inernational proceedings, 2004. - P. 423428.

250. Yan, L. The high molecular weight urinary matrix metalloproteinase (MMP) activity is a complex of gelatinase B/MMP-9 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Modulation of MMP-9 activity by NGAL / L. Yan, N. Borregaard, L. Kjeldsen [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 58-65.

251. Yanagihasra, R. Hantavirology: a story of rediscovery and new beginnings/ R. Yanagihasra // Abstracts of IX international conference of HFRS, HPS and hantaviruses. - Beijing (China), 2013. - P. 1-2.

252. Yang, Y.H. Changes of serum and urine neutrophil gelatinaseassociated lipocalin in type-2 diabetic patients with nephropathy: one year observational follow-up study / Y.H. Yang, X.J. He, S.R. Chen [et al.] // Endocrine. - 2009. - Vol. 36, № 1. -Р. 45-51.

253. Yilmaz, A. Early prediction of urinary tract infection with urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin / A. Yilmaz, E. Sevketoglu, A. Gedikbasi [et al.] // Pediatric Nephrology. - 2009. - Vol. 24, № 12. - Р. 2387-2392.

254. Yoshimoto, T. Interleukin 18 together with interleukin 12 inhibits IgE production by induction of interferon-gamma production from activated B cells / T. Yoshimoto, H. Okamura, Y. I. Tagawa [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Vol. 94. - P. 3948-3953.

255. Zand, F. Early Acute Kidney Injury based on Serum Creatinine or Cystatin Cin Intensive Care Unit after Major Trauma / F. Zand, G. Sabetian, G. Abbasi [et al.] // Iranian Journal of Basic Medical Sciences. - 2015. - Vol. 40, № 6. - P. 485-492.

256. Zappitelli, M. Preoperative prediction of acute kidney injury from clinical scores to biomarkers / M. Zappitelli // Pediatric Nephrology. - 2013. - Vol.28, №8. -P.1173-1182.