Клинико-лабораторная оценка эффективности применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора в практике гемодиализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Нестерова, Оксана Борисовна

• Нестерова, Оксана Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нестерова, Оксана Борисовна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Янтарная кислота - универсальный внутриклеточный

метаболит организма человека

1.2 Сукцинат как эндокринный стимул

1.3 Роль сукцината в коррекции митохондриальных дисфункций

1.4 Антиоксидантное действие янтарной кислоты

1.5 Применение препаратов янтарной кислоты в медицине

1.5.1 Применение препаратов янтарной кислоты в кардиологии

1.5.2 Применение препаратов янтарной кислоты в других областях медицины

1.6 Диализирующий раствор - важнейшая составляющая гемодиализа

2.1 Клинико-лабораторная характеристика группы больных

2.2 Дизайн исследования

2.3 Сравнительная характеристика групп пациентов до

начала исследования

2.4 Медико-технические аспекты применения диализирующего

раствора и проведения гемодиализа

2.5 Методы обследования больных

2.5.1 Оценка клинических показателей

2.5.2 Биохимические исследования

2.5.3 Инструментальное исследование сердечно-сосудистой системы

2.5.4 Тест с шестиминутной ходьбой

2.5.5 Оценка показателей эффективности гемодиализной процедуры

2.5.6 Оценка показателей качества жизни пациентов

2.6 Статистическая обработка результатов исследования

Глава III. Результаты

3.1 Общая клиническая оценка применения

сукцинатсодержащего диализирующего раствора

3.2 Анализ лабораторных показателей

3.3 Динамика уровня альдостерона

3.4 Динамика показателей липидного обмена

3.5 Данные суточного мониторирования ЭКГ до и после

применения Ацидосукцината

3.6 Данные эхокардиографии до и после применения Ацидосукцината

3.7 Данные теста с шестиминутной ходьбой

3.8 Динамика артериального давления до и после применения Ацидосукцината

3.9 Показатели качества жизни до и после применения Ацидосукцината

Глава IV. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВФ Артериовенозная фистула

АД Артериальное давление

АДФ Аденозиндифосфат

АМФ Аденозинмонофосфат

АТФ Аденозинтрифосфат

БЭН Белково-энергетическая недостаточность

ГАМК Гамма-аминомасляная кислота

ГД Гемодиализ

ГДФ Гуанозиндифосфат

глж Гипертрофия левого желудочка

ГТФ Гуанозинтрифосфат

ДК Диеновые конъюгаты

жк Жирные кислоты

зпт Заместительная почечная терапия

ИБС Ишемическая болезнь сердца

кос Кислотно-основное состояние

МДА Малоновый диальдегид

НАД/НАД+ Никотинамидадениндинуклеотид в восстановленной и окисленной формах

ПОЛ Перекисное окисление липидов

птг Паратиреоидный гормон

СРБ С-реактивный белок

ТПН Терминальная почечная недостаточность

тшх Тест с 6-минутной ходьбой

УФ Ультрафильтрация

Фн Фосфат неорганический

ФАД Флавинадениндинуклеотид

ХБП Хроническая болезнь почек

ЦТК Цикл трикарбоновых кислот

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЮГА Юкстагломерулярный аппарат

ЯК Янтарная кислота

Сг Креатинин (в расчетных формулах)

Кі/У Расчетный показатель эффективности диализного лечения

ЮТ-а Фактор некроза опухоли-альфа

иг Мочевина (в расчетных формулах)

ияя Степень снижения уровня мочевины в крови за сеанс гемодиализа в % от исходного

УОАС Вольтаж-зависимые анионные каналы

УЕвР Фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка эффективности применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора в практике гемодиализа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Главными задачами гемодиализного лечения являются коррекция нарушений электролитного состава крови и кислотно-основного состояния, адекватная дегидратация больного и снижение азотемии.

Эти задачи решаются с помощью методов диффузии и ультрафильтрации при контакте крови с диализирующим раствором через полупроницаемую мембрану диализатора [68,162].

В настоящее время в подавляющем большинстве случаев используют бикарбонатный диализирующий раствор, состав которого не претерпел каких-либо существенных изменений за последние десятилетия. Бикарбонатный диализирующий раствор содержит ион ацетата, что позволяет снизить рН раствора и предотвратить преципитацию нерастворимых солей кальция. Ацетат обладает также буферными свойствами, что способствует стабилизации раствора при его разведении в аппарате «искусственная почка».

Вместе с тем, в последние годы появились исследования, свидетельствующие о том, что даже минимальные количества ацетата в бикарбонатном диализирующем растворе (3-9 ммоль/л) оказывают неблагоприятное воздействие на организм больного, вызывая гипоксию, вазодилатацию и артериальную гипотензию, а также воспалительный стресс, являясь причиной повышения продукции воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-ф, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-а (ТИР-а) [99,100,103,110,123,182,218]. Эти эффекты особенно ярко проявляются при использовании конвекционных методов диализного лечения [203,218,235].

Было предложено несколько путей решения данной проблемы. Вместо ацетата в состав диализирующего раствора вводят другие кислоты (цитрат, лактат или соляную кислоту) [92,113,123,126,146,260]. Разработан метод безацетатной биофильтрации [101,182,252,274]. Применение этих методик, однако, имеет ряд ограничений и/или сопровождается нежелательными побочными явлениями. Так, использование цитратсодержащего

Анализирующего раствора приводит к возникновению выраженной гипокальциемии и гипомагнезиемии во время сеанса гемодиализа, а также сопровождается снижением систолического и диастолического артериального давления, увеличивая тем самым риск возникновения интрадиализной гипотонии [146,232,260]. По данным Т.Кипо, 2011 г., при применении цитратного диализирующего раствора клинические проявления, связанные с возникновением интрадиализной гипотонии, возникали в 42% от общего числа сеансов гемодиализа [182]. Лактатсодержащий диализирующий раствор не показал существенных преимуществ перед ацетатсодержащим и в настоящее время используется только при проведении низкопоточных методов заместительной почечной терапии [113,123]. При использовании соляной кислоты ухудшается коррекция метаболического ацидоза, поскольку за время сеанса гемодиализа происходит увеличение содержания в крови хлорид-иона и уменьшение - бикарбоната [113,138,144]. Препятствием для широкого использования безацетатной биофильтрации является, в первую очередь, существенно более высокая, чем при гемодиализе, стоимость лечения, обусловленная большим расходом стерильного замещающего бикарбонатного раствора [252].

В 2010 г. отечественными производителями совместно с НИИ нефрологии СПбГМУ им. И.П.Павлова был предложен другой способ решения проблемы: снижение концентрации ацетата в диализирующем растворе до уровня, соответствующего физиологическим возможностям организма по его конвертации путем частичной замены ацетата сукцинатом. Данный раствор получил название «Ацидосукцинат» (Ацидосукцинат®, НПО «Нефрон», Санкт-Петербург, Россия, регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития №ФСР 2011/12767 от 28 декабря 2011 г., срок действия не ограничен). Введение сукцината в состав диализирующего раствора преследовало также цель стимуляции метаболических процессов в организме, поскольку известно, что янтарная кислота обладает целым рядом

положительных эффектов: цитопротективным, кардиопротективным, нейропротективным, инсулинотропным [3,4,14,18,30,38,93,125,158,234,253].

Настоящее исследование посвящено оценке эффективности применения Ацидосукцината у больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом. Подобные исследования отсутствуют в мировой практике, поскольку только в 2010 г. пропись сукцинатсодержащего диализирующего раствора для гемодиализа была впервые запатентована в Японии (патент № 2010-042124, Fuso pharmaceutical industries Ltd).

Цель исследования

Определение эффективности применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора «Ацидосукцинат» в сравнении со стандартным бикарбонатным диализирующим раствором путем оценки динамики клинического состояния и данных лабораторных и инструментальных исследований у больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом.

Задачи исследования

1. Оценить динамику клинических показателей (артериальное давление, частота интрадиализных осложнений, оценка физического состояния при помощи теста с 6-минутной ходьбой) у больных, получающих лечение гемодиализом с использованием сукцинатсодержащего диализирующего раствора.

2. Исследовать динамику биохимических показателей крови, характеризующих выраженность нарушений фосфорно-кальциевого обмена (общий кальций, неорганический фосфат, кальций-фосфорное произведение, щелочная фосфатаза, паратгормон), липидного обмена (липидограма), белково-энергетической недостаточности (общий белок, альбумин), функцию печени (трансаминазы, билирубин, гамммаглутамилтранспептидаза, мочевая

кислота), эффективность процедуры гемодиализа (мочевина, креатинин), динамику уровня альдостерона на фоне применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора.

3. Определить динамику данных эхокардиографического исследования (размеры и толщина стенок камер сердца, наличие и выраженность систолической и диастолической дисфункции, диаметр магистральных сосудов, скорость кровотока и градиент давления на клапанах сердца) у больных, получающих лечение гемодиализом с использованием сукцинатсодержащего диализирующего раствора.

4. Исследовать динамику данных 24-часового мониторирования электрокардиограммы (частота сердечных сокращений в разное время суток, частота и длительность эпизодов депрессии сегмента ST, количество и профиль аритмий) на фоне применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора.

5. Оценить динамику показателей качества жизни и интеллектуально-мнестической функции у пациентов, получающих лечение гемодиализом с использованием сукцинатсодержащего диализирующего раствора, путем анкетирования пациентов с использованием российской версии опросника Kidney Disease Quality of Life Short Form (KDQOL-SF, версия 1.3).

Научная новизна

Впервые в отечественной и зарубежной практике гемодиализа с помощью рандомизированного перекрестного исследования произведена клинико-лабораторная оценка эффективности применения

сукцинатсодержащего диализирующего раствора. Показано, что применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, приводит к уменьшению проявлений сердечной недостаточности, снижению количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, сокращению количества наджелудочковых аритмий, к уменьшению эхокардиографических признаков ремоделирования

миокарда. Впервые выявлен гипофосфатемический эффект сукцинатсодержащего диализирующего раствора. Впервые отмечено, что использование сукцинатсодержащего диализирующего раствора способствует коррекции белковоэнергетической недостаточности у больных на гемодиализе, а также приводит к значительному снижению уровня гаммаглутамилтранспептидазы и мочевой кислоты в крови, что не только свидетельствует о его гепатопротективном действии, но и является дополнительным фактором кардиопротекции.

Проведенное исследование открывает новые перспективы по использованию диализирующего раствора в качестве вектора доставки в организм больного с терминальной почечной недостаточностью необходимых веществ и лекарственных препаратов в соответствии с поставленными клиническими задачами.

Практическая значимость работы

Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора позволяет обеспечить лучшую, по сравнению со стандартным бикарбонатным гемодиализом, коррекцию гиперфосфатемии и белковоэнергетической недостаточности, способствует уменьшению количества эпизодов аритмий и ишемии миокарда. Использование сукцинатсодержащего диализирующего раствора не сопровождается увеличением количества интрадиализных осложнений, а в ряде случаев, особенно у больных с тяжелыми сердечнососудистыми нарушениями, приводит к стабилизации гемодинамики во время сеансов гемодиализа.

Таким образом, применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора позволяет улучшить качество жизни и прогноз пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом (особенно у больных, имеющих сердечно-сосудистую патологию, выраженные нарушения питания и фосфорно-кальциевого обмена), не требуя при этом использования

дополнительного оборудования и расходных материалов, а также перенастройки диализной аппаратуры.

Положения, выносимые на защиту

1. Сукцинатсодержащий диализирующий раствор обладает кардиопротективным эффектом, который выражается в уменьшении проявлений сердечной недостаточности, стабилизации гемодинамики во время сеансов гемодиализа, снижении количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, сокращении количества наджелудочковых аритмий, уменьшении эхокардиографических признаков ремоделирования миокарда у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом.

2. Гемодиализ с применением сукцинатсодержащего диализирующего раствора позволяет более успешно, чем стандартный бикарбонатный гемодиализ, корригировать гиперфосфатемию у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом.

3. Использование сукцинатсодержащего диализирующего раствора приводит к значимому снижению уровня мочевой кислоты и уменьшению активности гаммаглутамилтранспептидазы в крови, а также к нарастанию содержания в крови общего белка и альбумина, что свидетельствует о гепатопротективном и анаболическом действии сукцинатсодержащего диализирующего раствора.

4. Использование сукцинатсодержащего диализирующего раствора позволяет улучшить качество жизни и физическое состояние пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования и основные положения данной работы были представлены в виде докладов и обсуждений на II конференции «Инновационные технологии Gambro в заместительной почечной терапии» (Марбелья, Испания, 2008 г.), нефрологической конференции «Белые ночи»

(Санкт-Петербург, 2009 г.), Всероссийском конгрессе нефрологов (Санкт-Петербург, 2009 г.), VII Съезде Научного Общества Нефрологов России (Москва, 2010 г.), ежегодной научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ совместно с 19-й конференцией Московского общества гемафереза в 2011 году, на заседании нефрологического общества г. Санкт-Петербурга в 2012 году, в виде стендовых докладов на 49-м (Париж, 2012 г.) и 50-м (Стамбул, 2013 г.) конгрессах ERA-EDTA.

Диализирующий раствор Ацидосукцинат используется в практической работе отделений гемодиализа СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова, 26 городской больницы г. Санкт-Петербурга, Мариинской больницы г. Санкт-Петербурга.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

12

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Янтарная кислота - универсальный внутриклеточный метаболит организма человека.

Янтарная кислота НООС-СН2-СН2-СООН относится к группе двухосновных предельных карбоновых кислот. Концентрация янтарной кислоты в тканях составляет 0,5 - 0,8 ммоль/л, а ее содержание в плазме крови значительно меньше и в физиологических условиях находится в пределах 2-20 мкмоль/л [105,184]. Впервые исследование содержания янтарной кислоты в организме человека было произведено Робертом Кохом в 1865 году, во время его обучения на медицинском факультете Геттингенского университета [75]. Янтарная кислота (ЯК) является малотоксичным соединением и не обладает мутагенным и тератогенным действием [3,30]. ЯК и ее соли представляют собой универсальный внутриклеточный метаболит, широко участвующий в обменных реакциях в организме. Значимость ЯК в клеточном обмене обусловлена ее участием в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса) и процессах окислительного фосфорилирования.

Цикл Кребса - заключительный этап катаболизма, в котором углерод ацетильного остатка ацетилкофермента А (ацетил-КоА) окисляется до двух молекул углекислого газа. Атомы водорода, освобождающиеся в окислительно-восстановительных реакциях, доставляются в цепь переноса электронов при участии НАД- и ФАД-зависимых дегидрогеназ, в результате чего происходит синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ).

Окисление ацетильного остатка происходит в несколько стадий, образующих циклический процесс из 8 реакций (Рис. 1):

1. Образование цитрата.

2. Превращение цитрата в изоцитрат.

3. Окислительное декарбоксилирование изоцитрата.

4. Окислительное фосфорилирование а-кетоглутарата.

Піровиноградная кислота

СИ

Щавелевоуксусная

кислота СООН І

СО

КоА

Конденсирующий фермент

Яблочная HOOC кислота

ноос

Дегидрогеиаза яблочной кислоты

Н2С—СООН Лимонная I кислота

•нос—соон< соон

[Тконитаза [НС-СООН

ФДДН,

/-'■' /_

I Фумараз; -СИ

ноос-бн

С—СООИ Цис-акомитоеая | кислота

Фумаровая , _

кислота НООС-СИ

Н,С-СООН

Y":

О

ФДД

3

Дегидрогеиаза янтарной кислоты

ноос-снг

НООС-СНг Янтарная кислота

ГТФ + КоА S И

нос-соои

I

HC-COOH Изслимонная I кислота

Нгс—СООН

ct-кетоглутарат- r-Q/^u дегидрогеназа ] |

СО

Дегидрогеиаза

ИЗОГіИМОИНЗЙ

кислоты

НАДФ+

НАДФН * Н<

фиЄ„рг.+ гАф

ог-соон

I

НС —СООН ІДавелевоянтарндя I кислота

н,с-соон

СООН

<х -КЕтэглутаровая кислота

Рис. 1. Цикл трикарбоновых кислот

5. Превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Эту реакцию катализирует фермент сукцинаттиокиназа. Сукцинил-КоА - высокоэнергетическое соединение. Изменение свободной энергии гидролиза этого тиоэфира составляет -37,5 кДж/моль. В митохондриях разрыв тиоэфирной связи сукцинил-КоА сопряжен с реакцией фосфорилирования гуанозиндифосфата (ГДФ) до гуанозинтрифосфата (ГТФ). Это единственная стадия цикла трикарбоновых кислот, в ходе которой генерируется высокоэнергетическая фосфатная связь на субстратном уровне. Промежуточный этап реакции - фосфорилирование молекулы фермента по одному из гистидиновых остатков активного центра. Затем

остаток фосфорной кислоты присоединяется к ГДФ с образованием ГТФ. С молекулы ГТФ концевая фосфатная группа может переноситься на молекулу аденозиндифосфата (АДФ) с образованием АТФ; эту обратимую реакцию катализирует фермент нуклеозиддифосфокиназа.

6. Дегидрирование сукцината. Образовавшийся на предыдущем этапе сукцинат превращается в фумарат под действием фермента сукцинатдегидрогеназы. Это единственная дегидрогеназная реакция цикла Кребса, в ходе которой осуществляется прямой перенос водорода с субстрата на флавопротеин без участия НАД+.

7. Образование малата из фумарата.

8. Дегидрирование малата с образованием оксалоацетата.

ЯК является продуктом пятой и субстратом шестой реакции ЦТК. Окисление янтарной кислоты в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью специфического фермента -сукцинатдегидрогеназы, локализованного на внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий, характерной особенностью которого является независимость его активности от соотношения окисленной и восстановленной форм НАДН/НАД+, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии при нарушении НАД-зависимого дыхания клеток [3]. Ферменты ЦТК обнаруживаются и вне митохондрий, за исключением а-кетоглутарат- и сукцинатдегидрогеназы [40]. Необходимо отметить, что активность именно этих двух дегидрогеназ наиболее высока в клетках с высокой активностью Ыа,К-АТФазы, например, в восходящих отделах петли Генле и дистальных извитых канальцах, где происходит активный процесс реабсорбции натрия против градиента концентрации и, следовательно, наиболее велики затраты АТФ для работы ионного насоса [45].

Феномен активного окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой получил название «монополизации дыхательной цепи», биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ клетками и повышении их антиоксидантной активности [121,180]. Дыхательная цепь митохондрий имеет 4 мультиферментных комплекса, расположенных на внутренней митохондриальной мембране и осуществляющих перенос электронов от донора (а-кетоглутарат, пируват, жирные кислоты) на кислородный акцептор: восстановленный НАД - коэнзим С)-оксидоредуктаза (комплекс 1), сукцинат - коэнзим С)-оксидоредуктаза (комплекс 2), коэнзим <3 - цитохром С - оксидоредуктаза (комплекс 3) и цитохром С-оксидаза (комплекс 4). Последним, пятым компонентом дыхательной цепи является АТФ-синтетаза. Система окисления ЯК включает в себя 2-й, 3-й и 4-й комплексы [39]. В условиях гипоксии, когда развивается дефицит НАД-зависимых субстратов, что приводит к нарушению функционирования 1-го комплекса дыхательной цепи, ЯК поставляет электроны непосредственно на 2 комплекс, обеспечивая тем самым бесперебойную работу дыхательной цепи и адекватность энергетического обмена в целом. Ингибирование комплекса 1 приводит также к деполяризации внутренней мембраны митохондрии, что сопровождается тяжелыми нарушениями трансмембранного транспорта и, в конечном счете, может явиться причиной гибели клетки [157]. Активация сукцинатом 2-го комплекса дыхательной цепи восстанавливает электрохимический градиент на митохондриальной мембране [157].

При изменениях энергетического баланса организма, в частности, при гипоксии и гипергликемии, происходит повышение содержания сукцината в крови [51,105,117,268]. При гипоксии накопление сукцината происходит за счет снижения активности сукцинатдегидрогеназы и/или других ферментов в дыхательной цепи, а также за счет частичной реверсии ЦТК, при которой реакции 6-8 этапов ЦТК идут в обратном направлении, от щавелевоуксусной кислоты до янтарной (Рис. 2).

НАДН + Н+ НАД+

Оксалоацетат

Ацетил-КоА

Малат

Фумарат

А.

Сукцинат

ГТФ

Цитрат

Изоцитрат

НАД*

СО,

С02ч

НАДН + H а-кетоглутарат

НАД'

НАДН + Н'

Сукцинил-КоА

ГДФ

НАДН + Н+

НАД+

Оксалоацетат

Б.

Малат

Фумарат

фадн2

ФАД

ГТФ

а-кетоглутарат

НАД'

СО,«*

НАДН + Н*

Сукцинат Сукцинил-КоА

ГДФ

Рис.2. Схема цикла трикарбоновых кислот в нормальных физиологических условиях (А) и в состоянии клеточного стресса (Б). По Ariza A.C. et al, 2012 г.

При гипергликемии также происходит уменьшение активности сукцинатдегидрогеназы за счет того, что в условиях высокой активности ЦТК

вследствие перегруженности его субстратом, возрастает градиент Н+ на внутренней мембране митохондрий, что приводит к ингибированию всех 4 комплексов дыхательной цепи [268].

Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает концентрацию в крови других интермедиаторов цикла (лактата, пирувата, цитрата), накапливающихся в клетках на ранних стадиях гипоксии [3,180].

В условиях стресса и гипоксии органов и тканей продукция эндогенного сукцината возрастает также за счет окислительного дезаминирования а-кетоглутаровой кислоты в печени [105]. В нервной ткани функционирует так называемый у-аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого янтарная кислота образуется из у-аминомасляной кислоты (ГАМК) через промежуточную стадию янтарного альдегида [159].

Антигипоксический эффект сукцината может быть связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого фермента окислительно-восстановительной активности митохондрий — цитохромоксидазы [118].

Повышение содержания сукцината в тканях и появление его в крови в случае функционирования митохондрий в анаэробных условиях позволяет предположить, что сукцинат может окисляться тканями не только тогда, когда он образуется и находится в матриксе митохондрий, но и тогда, когда он попадает в кровь из участков аноксии и ишемии или поступает извне в составе пищи и лекарственных препаратов [37,83,248]. При обследовании добровольцев после перорального приема глюкозы и ЯК, меченых стабильным нерадиоактивным изотопом углерода-13, показано, что после приема ЯК углерод-13 в 3-4 раза быстрее, чем после приема глюкозы, выводится в виде выдыхаемого углекислого газа, что свидетельствует об активном включении в метаболизм введенного в организм извне сукцината [38]. В эксперименте показано, что метаболизму подвергается более 90%

введенного в клеточную среду сукцината, меченого изотопом углерода-14 [109].

Таким образом, легкая окисляемость янтарной кислоты, массивный поток восстановительных эквивалентов от ЯК в дыхательную цепь митохондрий, возможность дополнительных путей «подтока» ЯК в цикл трикарбоновых кислот и шунтирование цикла в сторону образования ЯК, способность ЯК монополизировать дыхательную цепь делают этот субстрат незаменимым при энергетическом обеспечении организма [3,30].

1.2. Сукцинат как эндокринный стимул.

Действие сукцината не ограничивается его участием в ЦТК и в процессе окислительного фосфорилирования. Сукцинат является мощным эндокринным стимулом, что было показано в исследованиях последнего десятилетия. Во многих органах и тканях (почки, сердце, центральная нервная система, печень, жировая ткань и др.) экспрессированы специфические сукцинатные мембранные рецепторы, ОРЯ91, или ЗиСЫШ. В наибольшем количестве они представлены в различных отделах нефрона и юкстагломерулярном аппарате почек. ОРЛ91 относятся к семейству в-протеиновых рецепторов [189].

в-протеиновые рецепторы имеют общую структуру, состоящую из трех компонентов: рецептор как таковой, состоящий из семи трансмембранных а-спиралей с внутриклеточным С-терминалом и внеклеточным Ы-терминалом, О-протеин, выступающий как передатчик сигнала и состоящий из двух субъединиц, и эффектор, в роли которого могут выступать либо ферменты (например, аденилатциклаза), либо мембранные ионные каналы [91,153]. Сукцинат является лигандом для одного из рецепторов вРЯ-семейства -ОРЯ91. Малеат и метилмалонат также способны активировать эти рецепторы, но в 5-10 раз слабее, чем сукцинат [105]. Концентрация сукцината, при которой активация данных рецепторов составляет половину от максимальной, составляет 56±8 мкмоль/л [158]. Таким образом, в нормальных

физиологических условиях уровень сукцината в крови (2-20 мкмоль/л) недостаточен для выраженной активации GPR91.

Физиологическая функция GPR91 заключается в реагировании и преодолении последствий нарушения энергетического баланса, связанного в первую очередь с гипоксией и гипергликемией. Как известно, в условиях гипогликемии под влиянием глюкагона в адипоцитах белой жировой ткани происходит активная деградация триглицеридов с образованием высокоэнергетичных жирных кислот. Сукцинат ингибирует липолиз, предотвращая поступление свободных жирных кислот в кровь, где уже содержится избыточное количество другого энергетически активного субстрата, глюкозы [105].

В печени GPR91 экспрессированы исключительно в звездчатых клетках. В эксперименте содержание сукцината в перфузате ишемизированной печени возрастало 14-кратно. Одновременно увеличивалась продукция гепатоцитами миофибробластических маркеров, что свидетельствовало об активации клеток [125]. Таким образом, сукцинат стимулирует репарагивные процессы в печени, но может способствовать также и формированию фиброза.

GPR91 широко представлены в различных отделах почек: в кровеносных сосудах, в особенности в афферентных артериолах и сосудах клубочков, а также в толстом восходящем отделе петли Генле, в macula densa и в кортикальных и медуллярных собирательных трубочках [105,216,223]. В эксперименте микроперфузия изолированных клубочков

сукцинатсодержащим буферным раствором вызывала активный выброс ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) и дилатацию приносящих артериол [253]. Таким образом, сукцинат играет важную роль в формировании гломерулярной гиперфильтрации и ренин-зависимой артериальной гипертензии. Сукцинат-зависимый выброс ренина из клеток ЮГА опосредован повышением продукции монооксида азота (N0), а также высвобождением внутри клеток арахидоновой кислоты, что, под влиянием циклооксигеназы-2, приводит к продукции и высвобождению простагландина

Е2 с последующей активацией ЕР2 и/или ЕР4 рецепторов гранулярных клеток [224,253]. Аналогичный механизм описан и при повышении содержания сукцината в первичной моче, то есть при стимуляции люминальных мембран клеток ЮГА [263].

Длительная инкубация кардиомиоцитов в условиях высокой (10 ммоль/л) концентрации сукцината стимулировала апоптоз клеток [91]. Таким образом, ОРЯ91, вероятно, играют роль в регуляции апоптоза клеток миокарда в условиях ишемии и гипоксии. Одним из вероятных механизмов индуцируемого сукцинатом апоптоза миоцитов авторы считают сукцинат-зависимую активацию простагландиновой системы.

Авторами данной работы отмечено также, что сукцинат увеличивает содержание ионов кальция в цитозоле миокардиоцитов, что может лежать в основе антиаритмического действия препаратов ЯК, а в том случае если данный эффект распространяется и на гладкомышечные клетки сосудов — способствовать повышению артериального давления. Поскольку специфический транспортер дикарбоновых кислот в клетках миокарда до настоящего времени не обнаружен и, следовательно, проникновение экзогенного сукцината внутрь миокардиоцита представляется невозможным, повышение содержания внутриклеточного кальция, вероятно, является результатом связывания сукцината с ОРЯ91 с последующей активацией цАМФ-зависимой протеинкиназы [172,213]. Этот же механизм, вероятно, лежит в основе продемонстрированного в другом исследовании повышения содержания внутриклеточного калия под влиянием сукцината, поскольку это повышение не было связано с изменением активности Ыа+-К+-АТФазы [153].

Существуют данные о том, что повышение как внутриклеточной, так и внеклеточной концентрации сукцината приводит к повышению продукции и высвобождения фактора роста эндотелия сосудов (УЕСИ) [214].

Таким образом, роль янтарной кислоты в организме далеко не ограничивается участием в цикле трикарбоновых кислот. При исследовании метаболических эффектов сукцината необходимо

учитывать сигнальную и регуляторную функции молекулы янтарной кислоты.

1.3. Роль сукцината в коррекции митохондриальных дисфункций.

Митохондриальные дисфункции, то есть нарушение функции митохондрий по высвобождению энергии органических веществ и аккумуляции ее в виде макроэргических фосфатных соединений, играют важную роль в патогенезе целого ряда болезней, в том числе атеросклероза, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) и рака [119,143].

Сравнительно недавно появились данные о наличии дисфункции митохондрий у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Исследование генома мононуклеаров периферической крови у больных с ХБП 4-5 стадии, получающих консервативное лечение (9 больных) и терапию гемодиализом (17 пациентов), выявило "ир"-регуляцию 44 генов, 11 из которых (25%) кодируют белки, участвующие в процессе окислительного фосфорилирования [152]. Активность 4-го комплекса дыхательной цепи у этих больных была достоверно ниже, чем у здоровых лиц из контрольной группы.

Процедура гемодиализа приводит к усугублению дисфункции митохондрий: количество лимфоцитов периферической крови, на мембране митохондрий которых отсутствует электрохимический потенциал, к концу сеанса гемодиализа возрастает (43,4±4,6% против 32,6±2,9% перед сеансом, р<0,01) [222].

Дисфункция митохондрий может быть обусловлена не только нарушениями окислительного фосфорилирования и дыхательной цепи, но и дефектами митохондриального мембранного транспорта. Митохондрии имеют двухслойную оболочку. Метаболизм митохондрий требует постоянного обмена субстратов между цитозолем и митохондриальным матриксом (процессы анаплероза и катаплероза). На внутренней складчатой мембране локализованы специфические транспортные комплексы, например,

транспортер дикарбоновых кислот, фосфатный транспортер, переносчик карнитина и ацетилкарнитина и др. Транспорт всех водорастворимых метаболитов через гладкую наружную мембрану, напротив, осуществляется через вольтаж-зависимые анионные каналы (VDAC) без участия специфических транспортеров [104,130]. Наружная мембрана имеет и другие, не вольтаж-зависимые каналы, но они в обычных условиях закрыты и служат для специфических целей, участвуя, в частности, в процессах апоптоза. Функционирование VDAC крайне необходимо для поддержания энергетического баланса клетки в целом. Закрытие этих каналов, например, в условиях ишемии, оксидативного стресса или острой нагрузки алкоголем, приводит к нарушению транспорта метаболитов через наружную мембрану и, следовательно, подавлению функционирования митохондрии в целом и гибели клетки [164].

Препараты ЯК активно используют при лечении митохондриальных болезней, в том числе у детей, поскольку примерно у трети пациентов с недостаточностью ферментов дыхательной цепи начальные симптомы проявляются в первый месяц жизни [24]. Описан случай успешного применения ЯК у 27-летнего больного с синдромом MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды). Прием сукцината в суточной дозе 6 г перорально привел к полному исчезновению неврологических нарушений, до того не поддающихся лечению, на протяжении 30 месяцев [208].

Известно, что янтарную кислоту используют с целью уменьшения отрицательных последствий приема алкоголя, а ее препараты (например, Реамберин) применяют при лечении острой алкогольной интоксикации [26,36]. Таким образом, можно предполагать, что использование сукцината приводит к повышению его внутриклеточной концентрации, что искусственно создает условия, напоминающие физиологический процесс анаплероза, а, следовательно, сопровождается открытием VDAC и восстановлением (или интенсификацией) метаболических процессов.

Можно также предполагать, что имеющаяся у больных с уремией митохондриальная дисфункция обусловлена в том числе и нарушением функционирования вольтаж-зависимых каналов, закрытие которых приводит к снижению процессов синтеза АТФ и бета-окисления жирных кислот, что, в свою очередь, имеет следствием развитие белково-энергетической недостаточности и гипертриглицеридемии у этих больных. Увеличение внутриклеточного содержания сукцината, способствующее открытию VDAC, интенсифицирует процесс транспорта сукцината в митохондрии.

1.4. Антиоксидантное действие янтарной кислоты.

Одним из основных патогенетических механизмов поражения сердца и сосудов является оксидативный стресс, то есть повреждение тканей в результате избыточного образования окислительных компонентов и недостаточности механизмов антиоксидантной защиты. Эндотелий сосудов является одновременно источником и главной мишенью активных форм кислорода. Одним из ключевых факторов, влияющих на состояние сосудистой стенки, является монооксид азота (NO), который синтезируется в клетках эндотелия во время превращения аргинина в цитруллин в реакции, катализируемой ферментом NO-синтетаза [241]. В ответ на окислительный стресс увеличивается синтез VEGF, который ингибирует продукцию N0 [183,258]. Активные формы кислорода, концентрация которых в крови повышается в условиях оксидативного стресса, реагируют с NO, что, во-первых, приводит к снижению его концентрации, а во-вторых, к образованию новых реактогенных форм кислорода, таких, как пероксинитриты, активно связывающиеся с тирозиновыми остатками структурных белков и ферментов, что приводит к нарушению их функции [188]. Снижение концентрации NO, повышение уровня VEGF способствуют ремоделированию сосудистой стенки [78,183,188].

Оксидативный стресс играет значительную роль в возникновении ишемических аритмий. При ишемических аритмиях эктопический очаг, как

правило, располагается вблизи зоны ишемии, что было доказано при помощи метода позитронной эмиссионной томографии [85]. Внутриклеточная аккумуляция недоокисленных продуктов катаболизма жирных кислот, образующихся в результате замедления процессов бета-окисления, оказывает ингибирующее действие на метаболизм клетки и приводит к повреждению клеточных мембран.

ХБП можно рассматривать как прооксидантное состояние. Уже на ранних стадиях ХБП происходит значительное увеличение продукции активных форм кислорода, повышение концентрации в плазме продуктов перекисного окисления липидов, р2-изопростанов, 3-хлортирозина, уменьшение содержания витаминов С и Е, селена, снижение антиоксидантной способности, в том числе, ферментативной [188,195]. При ХБП вторичные продукты перекисного окисления липидов, такие, как малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненал, образуя соединения с белками, препятствуют реализации их биологических функций, в частности, снижают активность ферментов. Другие продукты свободнорадикалыюго окисления - оксистеролы - ускоряют развитие атеросклероза и увеличивают риск развития ишемической болезни сердца [78]. Оксидативный стресс способствует апоптозу кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов в миокарде, что приводит к развитию гипертрофии и фиброза миокарда.

У больных, получающих лечение гемодиализом, отмечены признаки выраженного оксидативного стресса [140,211,269]. При контакте с диализной мембраной активируются нейтрофилы, которые являются источником свободных радикалов [148,163,269]. Количество лимфоцитов, в которых происходит генерация активных форм кислорода, в конце сеанса гемодиализа достоверно выше, чем перед сеансом (20,7±5,2% против 12,5±2,9% для супероксид-аниона, р<0,02, и 51,1±7,8% против 38,2±5,9% для пероксида, р<0,04) [222]. За счет образования при контакте лейкоцитов с диализной мембраной большого количества свободных радикалов, процедура гемодиализа сопровождается инактивацией N0 [155]. У больных,

получающих лечение программным гемодиализом, отмечено значительное повышение содержания в крови продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов - в среднем на 35% - и оснований Шиффа - в 7 раз по сравнению со значениями здоровых доноров), а также уменьшение концентрации восстановленных тиолов в среднем до 60% от нормальных значений [66].

Важную роль мембраны диализатора в развитии оксидативного стресса подтверждают результаты применения диализаторов с инкорпорированным в мембрану антиоксидантом. Показано, что покрытие целлюлозной мембраны витамином Е приводит к снижению уровня маркеров перекисного окисления липидов в крови и уменьшению концентрации липопротеидов низкой плотности [166,191,204,259]. Однократная процедура гемодиализа увеличивает перекисное окисление липидов и снижает уровень антиоксидантов, у больных происходит снижение уровня восстановленного глутатиона [127,225]. В крови больных на гемодиализе обнаружены антитела к окислительно-модифицированным липопротеидам низкой плотности, причем титр последних является независимым предиктором сердечнососудистой смертности в данной популяции [107]

У больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) гемодиализом, наблюдается выраженная эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельствует снижение кровоток-зависимой вазодилатации, важную роль в возникновении которой играет оксидативный стресс [65,199]. Это объясняет тесную взаимосвязь между выраженностью оксидативного стресса и средним артериальным давлением, выявленную в ряде исследований [245]. В эксперименте на крысах при удалении у них 5/6 массы почек показано, что оксидативный стресс - важный патогенетический фактор развития уремической гипертензии, причем ведущее значение имеет увеличение продукции гидроксильного радикала, а не супероксиданиона или перекиси водорода [249].

Частая, в сравнении с общей популяцией, инфицированность вирусными гепатитами у диализных больных также ассоциируется с увеличением активности оксидативного стресса [114].

В связи с вышесказанным, большое значение имеет наличие антиоксидантного действия у препаратов ЯК. Янтарная кислота является антиоксидантом направленного митохондриального действия [3,4,17,30]. Активное окисление янтарной кислоты способно подерживать высокую степень восстановленное™ коэнзима О, предупреждая накопление его семихинонной (полувосстановленной) формы, которая является генератором супероксид-аниона [6,55].

В эксперименте применение моноэтилового эфира янтарной кислоты у крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом ч приводило к значительному снижению продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [234]. В условиях выраженного оксидативного стресса вследствие повреждения митохондриальных мембран происходит активный выход белковых молекул из митохондрий в цитозоль. Введение сукцината в клеточную культуру предотвращает этот эффект, что было доказано с помощью электрофореза митохондриальных белков [257].

В уже упомянутом исследовании у больных с нестабильной стенокардией терапия Мексикором приводила к быстрому снижению концентрации первичных (диеновые конъюгаты, ДК) и вторичных (малоновый диальдегид, МДА) продуктов перекисного окисления липидов, начиная с 3-х суток введения препарата (на 31,2 и 24,9% соответственно). К 5-м суткам содержание продуктов ПОЛ снизилось на 53,1 и 49,8%, к 10-м суткам - на 71,0 и 65,5% соответственно (р < 0,05). В группе сравнения содержание ДК и МДА начинало снижаться с 7-го дня наблюдения (на 33,1 и 24,3%) и к 10-м суткам снижение составило только 42,3 и 38,6% соответственно [19]. Аналогичная динамика указанных маркеров оксидативного стресса отмечена и в группах больных с острым инфарктом миокарда и гипертонической болезнью с кризовым течением.

У больных, получающих лечение программным гемодиализом, после двухнедельного курса лечения сукцинатсодержащим препаратом «Реамберин» (6 внутривенных инфузий по 400 мл 1,5% раствора) отмечено снижение содержания в сыворотке крови диеновых конъюгатов в среднем на 25%, малонового диальдегида - на 40% и оснований Шиффа - на 10%, однако через две недели после прекращения введения препарата значения данных показателей вернулись к исходному уровню [66].

Таким образом, для больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, характерно наличие хронического оксидативного стресса. Можно предположить, что препараты янтарной кислоты, обладающие антиоксидантным действием, при постоянном применении будут способны уменьшить проявления оксидативного стресса и связанных с ним осложнений у этой категории больных.

1.5. Применение препаратов янтарной кислоты в медицине.

История применения ЯК в качестве лекарственного препарата насчитывает уже несколько десятилетий. В СССР использовать препараты ЯК в клинической практике начали с 1972 г., когда было получено временное разрешение Фармакологического комитета Минздрава СССР на лечебное применение ЯК [38]. В настоящее время препараты, содержащие сукцинат, существуют и применяются как в пероральной (Мексикор, Мексидол, Цитофлавин, Лимонтар), так и в парентеральной (Реамберин, Цитофлавин, Мексидол) формах. Области применения препаратов янтарной кислоты весьма разнообразны и включают кардиологию, неврологию, эндокринологию, токсикологию и наркологию, инфекционные болезни, педиатрию, восстановительную медицину. Достаточно успешно используют эти препараты в хирургии, пульмонологии, гематологии, дерматологии, акушерстве и гинекологии. Такое многообразие областей применения ЯК обусловлено непосредственным участием ЯК в процессах тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях.

1.5.1. Применение препаратов янтарной кислоты в кардиологии.

Описанные в литературе кардиотропные эффекты сукцинатсодержащих препаратов имеют большое значение для больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих заместительную почечную терапию. Больные с хронической болезнью почек имеют значительно повышенный риск поражения сердечно-сосудистой системы. Осмысление общности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП привело к формированию концепции кардиоренального континуума, т.е. взаимообусловленности патологических процессов в сердечно-сосудистой системе и почках [63]. Помимо «традиционных» факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе), у больных с ХБП значительную роль в прогрессировании сердечно-сосудистой патологии играют «нетрадиционные» факторы: нарушения кальций-фосфорного обмена, воспалительный и оксидативный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия [21,63].

Сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность нарастают по мере снижения скорости клубочковой фильтрации и достигают максимума у больных, получающих заместительную почечную терапию [64,67,102,161]. После начала диализного лечения нарастает выраженность специфических факторов риска, обусловленных терминальной почечной недостаточностью (гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный и воспалительный стрессы, анемия, гиперфосфатемия), а также появляются новые, специфичные для этой группы больных, состояния (артериовенозная фистула и связанное с ней увеличение объемной нагрузки на сердце, оксидативный и воспалительный стрессы, обусловленные контактом крови с чужеродными материалами мембраны диализатора и кровопроводящей системы) [9,21,62,67]. Это приводит к тому, что у больных на гемодиализе сердечно-сосудистая смертность в несколько раз превышает таковую в общей популяции, а у пациентов молодого возраста (25-35 лет) этот риск возрастает более чем в 300 раз [142].

В основе поражения сердечно-сосудистой системы при ХБП лежит атеросклеротический процесс. Концепция «ускоренного атеросклероза» у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, была выдвинута A. Lindner et al. еще в 1974 году [187]. При этом одно из ведущих мест в процессе формирования сердечно-сосудистых осложнений занимает гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Риск сердечно-сосудистых осложнений нарастает параллельно увеличению массы левого желудочка [236]. Наличие ГЛЖ увеличивает риск возникновения аритмий, в том числе фибрилляции предсердий, а также приводит к развитию диастолической дисфункции сердца и сердечной недостаточности. Свой вклад в ремоделирование сердца вносят многие факторы, среди которых артериальная гипертензия, вторичный гиперпаратиреоз и дефицит кальцитриола, анемия [94,98,185,190,205,242]. Многочисленные данные свидетельствуют о влиянии артериосклероза и фиброза миокарда на прогрессирование ГЛЖ [97,98,165]. Наконец, экспериментальные исследования продемонстрировали, что уремические токсины вызывают гипертрофию кардиомиоцитов как компенсаторную реакцию на повреждение, активируют процессы интерстициального роста и фиброза, способствуя ремоделированию миокарда [156,250]. При эхокардиографическом обследовании миокардиальная дисфункция отмечена у двух третей больных на гемодиализе, не имеющих клинических признаков ишемической болезни сердца, в том числе, у детей [134].

При ХБП неоангиогенез, необходимый при нарастании массы миокарда и обеспечивающий адекватную капилляризацию миокарда в условиях ГЛЖ, ингибирован, что нашло подтверждение как в экспериментальных работах, так и при аутопсиях пациентов с ХБП [95,96,254]. Механизмы, которые ингибируют неоангиогенез, до настоящего времени подробно не изучены. Известно, однако, что повышение содержания сукцината в ишемизированной сетчатке глаза, активируя GPR-91, приводит к увеличению продукции ряда факторов ангиогенеза, в том числе фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)

[233]. Вероятным механизмом является ингибирование гидроксилаз, ответственных за дезактивацию гипоксия-индуцированного фактора (HIF), что приводит к увеличению транскрипции VEGF [176,237].

Самостоятельным и весьма значительным фактором риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности у больных на гемодиализе является гиперфосфатемия [139,173]. Гиперфосфатемия вносит существенный вклад в развитие кальцификации сосудов [149,150,170,200]. Показано, что высокий уровень неорганического фосфата (Фн) в крови способствует сосудистой кальцификации благодаря двум механизмам: трансдифференциации гладкомышечных сосудистых клеток в хондро- и остеобласты, вследствие повышения уровня фактора транскрипции RUNX2, а также индукции апоптоза вследствие ингибирования пути выживания клеток gas6/Axl/PI3K/Akt [196,239]. Под влиянием гиперфосфатемии отмечено повышение синтеза таких факторов кальцификации, как остеокальцин, остеопонтин, костный морфогенный протеин-2 (ВМР-2) [196]. Существуют данные о том, что вызванное гиперфосфатемией образование нанокристаллов индуцирует (апрегулирует) гены ВМР-2 и остеопонтина в гладкомышечных клетках сосудов крыс [230].

В ряде исследований была выявлена прямая связь между уровнем гиперфосфатемии и выраженностью ГЛЖ [147,167,192,246]. Предполагается существование дополнительного, не связанного с сосудистой кальцификацией, механизма, реализующего влияние гиперфосфатемии на развитие ГЛЖ у диализных пациентов. Так, показано, что достижение контроля уровня неорганического фосфата с помощью ежедневного ночного гемодиализа в течение 12 месяцев приводит к регрессу ГЛЖ, не уменьшая при этом сосудистую кальцификацию [106,167]. В опытах на животных было установлено, что гиперфосфатемия, вызванная субтотальной нефрэктомией с паратиреоидэктомией, последующей заместительной терапией ПТГ и назначением диеты с высоким содержанием фосфатов, ведет к развитию ГЛЖ без возникновения кальцификации сосудов [207].

Важным фактором, запускающим процесс атерогенеза, является эндотелиальная дисфункция [226,251]. Получены сведения о связи между гиперфосфатемией и развитием эндотелиальной дисфункции, но механизм этой связи остается не до конца изученным. В эксперименте подвергнутые гиперфосфатемии эндотелиальные клетки аорты быков увеличивали продукцию активных форм кислорода, что связывали с ингибированием продукции монооксида азота вследствие фосфорилирования эндотелиальной NO-синтетазы [240]. В другом исследовании in vitro было показано, что высокая концентрация Фн, аналогичная уремической сыворотке (более 2,5 ммоль/л), вызывает апоптоз эндотелиальных клеток [132].

Неорганический фосфат является весьма активным и необходимым метаболитом любой живой клетки. Фн - главный внутриклеточный анион: содержание элементарного фосфора, как минимум, в 2 раза выше внутри клеток, чем во внеклеточной жидкости [201]. Только неорганическая фракция фосфатов может быть использована для синтеза АТФ. Внутрь митохондрий, где в ходе окислительного фосфорилирования происходит синтез АТФ, Фн переносит нейтральный транспортер в обмен на гидроксильный ион или при помощи симпорта с ионом водорода [115]. Поддержание оптимального уровня Фн в плазме крови обеспечивается взаимодействием целого ряда гормонов (паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин, фактор роста фибробластов-23, кальцитриол или D-гормон), влияющих на процессы всасывания Фн в кишечнике, экскрецию и реабсорбцию его в почках, резорбцию Фн из костей [11,136,220].

Стандартный режим гемодиализного лечения (3 раза в неделю по 4-5 часов) далеко не всегда способен обеспечить должный клиренс Фн, поскольку Фн в организме находится в основном внутриклеточно и имеет значительную сферу гидратации, вследствие чего выходит во внеклеточное пространство с определенной задержкой [174,272]. В течение стандартного 4-часового гемодиализа обычно удается удалить около 500 мг Фн (1500 мг в неделю) [106,128,181,219]. Наиболее активное удаление Фн из организма происходит в

начале сеанса гемодиализа, когда уровень Фн в крови высок [90,254,272]. Затем выведение фосфата из плазмы в диализат снижается и примерно через 2 часа от начала гемодиализа уровень Фн в плазме крови достигает плато без дальнейшего падения в ходе процедуры [197,273]. В течение первых 3-4 часов после окончания гемодиализа происходит активный выход Фн из клеток и содержание Фн в плазме крови может достичь почти додиализного уровня (эффект «рикошета») [151,197]. У больных ХБП 5Д стадии ежедневно поступает с пищей в среднем 1000 мг фосфора, из которых приблизительно 500 мг всасывается (3500 мг в неделю). Следовательно, ежедневный положительный баланс фосфатов при стандартном гемодиализном лечении составляет около 300 мг ((3500 мг - 1500 мг) / 7), вследствие чего требуется назначение фосфат-связывающих и фосфат-снижающих препаратов.

Коррекция гиперфосфатемии у больных, получающих диализное лечение, может быть обеспечена за счет уменьшения поступления фосфора с пищей, применения фосфат-связывающих препаратов и увеличением выведения Фн за счет повышения эффективности диализа. Однако даже комбинация этих методов не всегда позволяет успешно корригировать гиперфосфатемию.

Данных о влиянии сукцинатсодержащих препаратов на уровень Фн в крови в доступной нам литературе обнаружить не удалось, но можно было предположить, что применение препаратов ЯК будет способствовать коррекции гиперфосфатемии вследствие увеличения связывания Фн при активизации синтеза макроэргических соединений.

Предпосылкой использования препаратов ЯК в кардиологии послужила, в первую очередь, способность сукцината поддерживать энергосинтезирующую способность клеток в условиях гипоксии. Исходя из ключевой роли атеросклероза в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, наиболее радикальным методом лечения является восстановление нарушенного кровоснабжения. Однако у многих пациентов, получающих заместительную почечную терапию, возможности хирургической

реконструкции часто ограничены в силу наличия тяжелой сопутствующей патологии. Это обусловливает необходимость поиска других подходов в комплексном лечении поражений сердечно-сосудистой системы, например, оптимизацию использования кислорода клетками с помощью препаратов, действующих на внутриклеточный метаболизм и обладающих цитопротективными свойствами, то есть способностью повышать энергосинтезирующую и энергосберегающую функцию клеток без изменения коронарной и системной гемодинамики [4,18,84].

В физиологических условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты, обеспечивающие от 60% до 80%) синтеза АТФ, и глюкоза (20-40% синтеза АТФ) [48,243]. Глюкоза вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого, около 10% от общего, количества АТФ, а также пирувата, который поступает в митохондрии, где происходит его окислительное декарбоксилирование с образованием ацетил-КоА. Свободные жирные кислоты, поступая в цитоплазму кардиомиоцита, превращаются в ацилкоэнзим А, который затем подвергается бета-окислению в митохондриях с образованием ацетил-КоА. Образующийся в ходе метаболизма глюкозы и жирных кислот ацетил-КоА поступает в цикл Кребса.

Необходимо учитывать, что при окислении глюкозы на синтез одной молекулы АТФ расходуется на 35-40%) меньше кислорода, чем при окислении жирных кислот, не только за счет метаболических особенностей процесса окисления глюкозы, но и за счет отсутствия необходимости активного транспорта жирных кислот (ЖК) в митохондрии, при котором происходит потребление АТФ. В клетках ишемизированного миокарда тормозится процесс окисления глюкозы с одновременным повышением использования ЖК [69]. Увеличение утилизации свободных жирных кислот ведет к повышенному потреблению кислорода. В дальнейшем, при усугублении ишемии, блокируется и бета-окисление ЖК, а затем и анаэробный гликолиз, что приводит к исчерпанию ресурсов для энергообразования [69]. Такой

дисбаланс, а также повышенная концентрация ЖК в ишемизированной зоне являются важными факторами реперфузионного повреждения и дисфункции миокарда, развития опасных нарушений ритма сердца [48,69].

В результате, наиболее эффективным путем энергообразования в условиях нормального снабжения миокарда кислородом является утилизация свободных жирных кислот, а в условиях ишемии миокарда предпочтительным является окисление глюкозы, так как этот путь позволяет расходовать кислород более экономно [48,168,243]. В лечебной практике широко используют препараты, блокирующие бета-окисление ЖК (р-ИОХ-ингибиторы) и переключающие метаболизм кардиомиоцитов на окисление глюкозы. Известным представителем этой группы препаратов является триметазидин (Предуктал). Триметазидин тормозит бета-окисление жирных кислот в митохондриях, блокируя последнюю реакцию процесса окисления жирных кислот (фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу) [48,77,145], что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса энергобразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов на фоне блокады бета-окисления ЖК.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол, Мексикор) стимулирует прямое окисление глюкозы, активируя

сукцинатдегидроденазный путь окисления. Клеточный метаболизм, таким образом, переключается с преимущественного окисления ЖК на окисление глюкозы. При этом, в отличие от триметазидина, который блокирует бета-окисление ЖК как в условиях гипоксии, так и при восстановлении коронарного кровотока, сукцинатсодержащие препараты при улучшении оксигенации миокарда не препятствуют окислению ЖК на фоне полного использования глюкозы в энергетической цепи. Вместе с тем, Мексидол и Мексикор, повышая уровень восстановленных нуклеотидов, способствуют сохранению уровня эндогенных антиоксидантов и усиливают антиоксидантную защиту клетки [69].

В острых экспериментах на модели коронароокклюзионного инфаркта миокарда у крыс показано, что внутривенная инфузия Мексикора в дозе 50 мг/кг перед началом ишемии достоверно уменьшает размер инфаркта и уровень тропонина I, а также уменьшает частоту возникновения реперфузионной фибрилляции желудочков [74]. Аналогичные данные получены и зарубежными исследователями: применение сукцината при реперфузии ишемизированного сердца крыс либо добавление сукцината в состав раствора для кардиоплегии приводило к значительному улучшению восстановления сердечной функции после ишемии по сравнению с контролем [118,231].

Значительный интерес вызывают данные отечественного открытого рандомизированного исследования эффективности Мексикора с участием 338 больных с острым коронарным синдромом и гипертонической болезнью кризового течения [19]. Пациенты основной группы получали Мексикор в дозе 6-9 мг/кг/сут. Больным из контрольной группы проводили традиционное лечение. У больных острым инфарктом миокарда при лечении Мексикором к 14-м суткам наблюдалось снижение числа зон акинезии на 42,2%. В группе сравнения достоверной динамики этого показателя не отмечено. Число зон дискинезии в основной группе с 14-х по 24-е сутки уменьшилось в 1,5 раза, в то время как в группе сравнения число зон дискинезии увеличилось в 2,6 раза (вероятно, за счет формирования у ряда больных аневризмы сердца). Индекс сократимости в первые сутки инфаркта был существенно повышен в обеих группах, что свидетельствовало о наличии выраженных нарушений сократимости левого желудочка. К 24-м суткам при лечении Мексикором индекс сократимости уменьшился на 11,2%, в то время как в группе сравнения он существенно не изменился. Время изоволемического расслабления левого желудочка (1УИ.Т) существенно превышало норму в 1-е сутки инфаркта в обеих подгруппах. При лечении Мексикором к 14-м суткам наблюдалось его уменьшение на 17%, в то время как аналогичное уменьшение 1УЯТ (на 15,2%) в контрольной группе отмечено лишь к 24-м суткам.

Анализ результатов холтеровского мониторирования у больных с нестабильной стенокардией показал, что в обеих группах частота и продолжительность ишемических эпизодов в 1-е сутки достоверно не различались. В дальнейшем у больных, получавших Мексикор, частота и продолжительность периодов ишемии сократилась к 5-м суткам на 66,7 и 67,8%, к 10-м суткам - на 88,1 и 83,4% соответственно. В группе сравнения частота и продолжительность периодов ишемии к 5-м суткам снизились только на 38,7 и 41,9%, к 10-м суткам - на 58,9 и 66,8% соответственно. Суммарный интеграл смещения сегмента ST в основной подгруппе к 5-м суткам уменьшился на 79,7%, к 10-м - на 82,1%. В контрольной группе его изменения были менее выраженными: уменьшение к 5-м суткам на 31,0%, к 10-м - на 51,8%. Таким образом, включение Мексикора в комплексную терапию нестабильной стенокардии способствовало более выраженному, чем в группе сравнения, уменьшению частоты, продолжительности и выраженности ишемии миокарда.

Анализ результатов применения Мексикора у больных с кризовым течением гипертонической болезни показал, что, хотя исходные уровни АД в основной группе (205 ±29 / 112 ± 18 мм рт. ст.) и в группе сравнения (203 ± 25 / 111 ± 16 мм рт. ст.) достоверно не различались, средний срок полного купирования жалоб больных и стабилизации АД в основной группе (2,6 ± 0,2 сут) был достоверно меньше, чем в группе сравнения (3,7 ± 0,08 сут). Таким образом, применение Мексикора в комплексной терапии гипертонической болезни на этапе посткризовой стабилизации сопровождалось дополнительным гипотензивным влиянием.

В другом исследовании у больных с артериальной гипертензией стабильного течения показано, что сочетанная терапия Мексикором (0,3 г/сут) и эналаприлом (20-30 мг/сут) более эффективно снижает артериальное давление, чем монотерапия эналаприлом. В основной группе к 10 суткам терапии среднесуточное систолическое и диастолическое артериальное давление снижались на 15,6% и 17,5% соответственно, а к 30 суткам - на

25,2% и 26,4%. В контрольной группе (монотерапия эналаприлом) соответствующие показатели составили к 10 суткам 9,2% и 5,2%, а к 30 суткам - 16,6% и 11,3% (р<0,05) [82]. При этом применение комбинации Мексикора с эналаприлом приводило к достоверно большему приросту диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, что свидетельствовало о способности Мексикора улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию и восстанавливать функциональную активность эндотелия сосудов.

Помимо потенцирующего эффекта Мексикора по отношению к гипотензивным препаратам, в эксперименте показано, что Мексикор, практически не влияя на тонус коронарной артерии самостоятельно, существенно увеличивает вазодилатирующее действие нитроглицерина [18].

Данные другого исследования свидетельствуют о том, что Мексикор обладает выраженным антиаритмическим действием в отношении ишемических желудочковых нарушений ритма. В результате применения Мексикора в суточной дозе 300 мг при анализе результатов холтеровского мониторирования выявлен достоверный положительный эффект в отношении одиночных и парных желудочковых экстрасистол, а также эпизодов желудочковой тахикардии [85]. Применение Мексикора позволило к 5 и 10 суткам терапии сократить общее число аритмических эпизодов соответственно на 81,7% и 91,8%, в то время как в контрольной группе данные показатели составили 23,4% и 44.7%, р<0,05. Помимо антиаритмического действия препаратов янтарной кислоты, показана также их способность уменьшать кардиодепрессивное и гипотензивное действие антиаритмических препаратов [31].

Внутрикоронарное введение Мексикора после восстановления кровотока в инфаркт-ответственной коронарной артерии уменьшало реперфузионное повреждение миокарда [4]. В исследование был включен 51 пациент с острым инфарктом миокарда с полной окклюзией коронарной артерии. Всем больным в первые 6 часов от начала заболевания была

выполнена селективная коронарография, успешная процедура реканализации и ангиопластики коронарной артерии. У 32 больных (основная группа) после первой дилатации инфаркт-ответственной артерии в нее вводили Мексикор (200 мг на 150 мл физиологического раствора), а затем осуществляли внутривенное (3 раза в сутки в течение 5 дней), а затем внутримышечное введение Мексикора (3 раза в сутки в течение 9 дней) с последующим переходом на пероральный прием препарата. Все больные получали традиционную терапию нитратами, бета-адреноблокаторами и дезагрегантами. В основной группе уровень тропонина I (512,7±63,6 нг/мл) и миоглобина (143,5±18,5 нг/мл) к 12-му часу лечения был достоверно (р<0,05) ниже, чем в группе сравнения (671,1 ±84,3 нг/мл и 203,5±17,4 нг/мл соответственно) [4]. Также в основной группе был отмечен достоверный прирост показателя фракции выброса на 10 сутки лечения, в то время как в контрольной группе изменений данного показателя выявлено не было. Применение Мексикора, таким образом, ускоряло восстановление систолической функции левого желудочка.

Таким образом, назначение сукцината показано как при острой, так и при хронических формах ишемической болезни сердца. Это особенно важно тогда, когда проведение реконструктивной операции на коронарных артериях невозможно, а резервы стандартной терапии исчерпаны. Такая ситуация часто возникает в практике современного гемодиализа в связи с прогресивным возрастанием числа больных старшего возраста с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также больных сахарным диабетом, получающих заместительную почечную терапию.

1.5.2. Применение препаратов янтарной кислоты в других областях медицины.

В неврологии одним из перспективных путей улучшения энергетического обмена нейронов и клеток глии в условиях гипоксии

считается стимуляция метаболической цепи цикла Кребса. Одним из способов достижения такого эффекта является использование сукцинатсодержащих препаратов. Помимо антигипоксического и антиоксидантного эффектов, препараты янтарной кислоты оказывают ноотропное, противосудорожное и анксиолитическое действие [50,53,58]. Препараты данной группы модулируют активность ферментов клеточных мембран (Са2+-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), способствуя их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи; повышают концентрацию в головном мозге дофамина, усиливают компенсаторную активацию аэробного гликолиза [46,50].

В исследовании с участием 200 пациентов при проведении длительного мониторинга функционального состояния мозга путем оценки нативных электроэнцефалограмм, картирования и спектрального анализа ЭЭГ была показана эффективность применения этилметилгидроксиперидина сукцината в отношении выраженности клинических проявлений, течения, исходов и функционального состояния головного мозга у больных при церебральном ишемическом инсульте [80]. По сравнению с контрольной группой, получавшей базисную терапию, были отмечены более быстрые темпы регресса расстройств сознания, афатических, моторных, чувствительных и координаторных нарушений, что подтверждалось отчетливой положительной динамикой электрогенеза мозга. Было показано, что смертность в основной группе, получавшей сукцинатсодержащий препарат, была на 15% ниже, чем в группе, получавшей базисную терапию. Частота благоприятных исходов в основной группе составляла 73%, в контрольной - только 58%. При этом проводимая терапия не сопровождалась развитием значимых побочных и нежелательных реакций.

При назначении препаратов в первые часы пребывания в ОРИТ больных с ишемическим инсультом происходило достоверно более быстрое улучшение клинико-лабораторных показателей, восстановление нейродинамики и реактивности ЦНС, снижение концентрации в крови лактата и креатинфосфокиназы [53,61].

Эффективным оказалось применение препаратов янтарной кислоты у больных с синдромом полиорганной недостаточности, развившимся на фоне критических состояний, связанных с гипоксическими факторами (клиническая смерть, наркозные осложнения, циркуляторные гиповолемические расстройства с вторичной гипоксией). При введении Реамберина непосредственно после клинической смерти была отмечена значительная положительная динамика в виде активации сознания от комы IV до сопора, быстрое восстановление спонтанного дыхания, стабилизация параметров системного гомеостаза, уменьшение выраженности расстройств мышечного тонуса и вегетативно-дистрофических расстройств [58].

Таким образом, препараты янтарной кислоты могут применяться как при острых состояниях, в том числе одновременно с проведением нейровегетативной блокады, так и в восстановительном периоде после состоявшейся мозговой катастрофы.

Достаточно широко применяют сукцинатсодержащие препараты в эндокринологии, особенно при лечении осложнений сахарного диабета, таких как синдром диабетической стопы и сенсомоторная полиневропатия. Лечение больных сахарным диабетом, осложненным диабетической полинейропатией, Реамберином приводило к редукции нейропатической симптоматики, оцениваемой с помощью шкал нейропатического симптоматического счета (НСС) и нейропатического дисфункционального счета (НДС). В основной группе суммарный балл по шкале НСС, составлявший в контрольной группе 5,07±0,45, уменьшился до 1,53±0,26 (р<0,05), а суммарный балл по шкале НДС снизился с 15,97±0,79 до 10,58±0,98 (р<0,05). Таким образом, в результате лечения Реамберином в течение 14 дней клинические показатели

диабетической нейропатии переместились из диапазона «выраженной нейропатии» (14-28 баллов по шкале НДС) в область «умеренной нейропатии» (5-13 баллов) [14].

Применение янтарной кислоты в суточной дозе 1,5 г перорально в течение 1 месяца у пожилых больных с сахарным диабетом (26 больных в возрасте 60-76 лет) привело к достоверному уменьшению проявлений полинейропатии и улучшению параметров качества жизни (уменьшение депрессии и тревожности, улучшение кратковременной памяти) [47]. В ряде других плацебо-контролируемых проспективных исследований установлено, что использование Реамберина приводит к достоверному уменьшению проявлений диабетической нейро- и ангиопатии, сокращает сроки пребывания в стационаре, отдаляет сроки выполнения ампутации нижних конечностей [13,71,73]. У больных с диабетической макроангиопатией нижних конечностей и синдромом диабетической стопы, получивших в дополнение к базисной терапии курс из 10 инфузий Реамберина, дистанция ходьбы до возникновения болевых ощущений увеличивалась более чем в 2 раза у 88% больных против 35% в группе сравнения, р<0,001 [73].

При приеме больными сахарным диабетом Мексикора показано увеличение активности В-клеток поджелудочной железы и снижение инсулинорезистентности [13]. Моноэтиловый эфир янтарной кислоты рассматривают как перспективный инсулинотропный препарат при лечении сахарного диабета. В эксперименте у крыс со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом эффективность этого препарата в отношении снижения уровня гликемии была сопоставимой с эффектом метформина [234].

10-дневный курс инфузий Цитофлавина (комбинированный препарат, содержащий янтарную кислоту, инозин, никотинамид и рибофлавин) у больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей привел к увеличению максимальной проходимой дистанции на 30,1%) в группе некурящих больных и на 130,5%) у курильщиков [5].

При хронических вирусных гепатитах необходимость фармакологической коррекции нарушения энергетического обмена клеток и клеточного метаболизма диктуется значительной ролью окислительного стресса в патогенезе поражений ткани печени и выраженностью побочных эффектов заместительной терапии препаратами интерферона. Показаниями для назначения антигипоксантов в комплексной терапии больных гепатитами служат наличие цитолитического синдрома, проявления мезенхимально-воспалительной реакции, недостаточности гепатоцитов, ферментативного и неферментативного звеньев системы антиоксидантной защиты, выраженность процессов липопероксидации [27,29]. В результате применения сукцинатсодержащих препаратов происходило снижение выраженности цитолиза гепатоцитов, проявлялся иммунокорригирующий эффект, возрастало абсолютное количество лимфоцитов и тромбоцитов, повышалась степень ответа на противовирусную терапию (в том числе у 12 (27%) из 44 ранее на нее не отвечавших больных) [2,29,70]. Использование этих препаратов при лечении больных вирусными гепатитами наркозависимых лиц сопровождалось ярко выраженным дезинтоксикационным эффектом с благоприятным исходом крайне тяжелых состояний, в том числе, печеночной комы [2].

Сукцинатсодержащие препараты применяют и в оперативной гепатологии, где повреждающее действие на печень ухудшает ее детоксицирующую и биотрансформирующую функции, усугубляет ксенобиотическую нагрузку, вызывает энергодефицит в гомеостатических системах организма [72].

Как известно, отношение лактат/пируват отражает соотношение процессов аэробного и анаэробного гликолиза, и, соответственно, степень тканевой гипоксии [41]. В рандомизированном исследовании, включившем 259 больных разлитым перитонитом, осложненным синдромом полиорганной недостаточности, максимальное (на 52,8%) снижение этого показателя к 5-м суткам лечения отмечено в группе больных, которые получали инфузии

Реамберина, что свидетельствует о выраженном антигипоксантном действии этого препарата. В 6 группах сравнения, получавших лечение без применения Реамберина, этот показатель составил 25, 8, 19, 3, 22,1 и 39,3% соответственно, что достоверно (р<0,01) ниже, чем в основной группе [89]. Применение Реамберина у 59 больных с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями, осложненными септическим шоком, имело результатом более быстрое (в среднем на 2,5 дня) разрешение воспалительного синдрома по сравнению с группой сравнения, а также привело к снижению летальности (20,7% против 26,7% в контрольной группе, р<0,05) [15].

Было исследовано влияние сукцинатсодержащих препаратов на содержание в крови металлопротеидов (трансферрин, церулоплазмин, лактоферрин), являющихся белками острой фазы воспаления, у пациентов с респираторными инфекциями. Назначение препаратов этой группы приводило к снижению уровня металлопротеидов, способствовало более выраженной стабилизации антиоксидантного потенциала сыворотки крови в сравнении с базисной терапией, что сопровождалось улучшением клинического статуса больных [27].

Тяжелое течение пневмонии сопровождается гипоксией тканей и выраженной интоксикацией на фоне вторичного иммунодефицита. Реамберин, обладающий антиоксидантным и антигипоксическим, эффектом, рекомендован для комплексной терапии больных с тяжелой пневмонией. Отмечено также иммуномодулирующее и дезинтоксикационное действие Реамберина [54]. Острые нагноения легких и плевры относятся к числу наиболее тяжелых форм гнойной инфекции. Одними из ключевых звеньев патогенеза при этом являются эндотоксикоз и гипоксия. При данной патологии сочетаются практически все, но в различной степени выраженные, виды гипоксии: респираторная, гемическая, гемодинамическая, тканевая. При использовании сукцинатсодержащих препаратов в комплексном лечении острых инфекционных деструкций легких (37 больных - острый абсцесс легкого и 6 больных - гангрена легкого) отмечено уменьшение признаков

гнойной интоксикации, более быстрое купирование синдрома системной воспалительной реакции, сокращение сроков пребывания в стационаре [81].

Препараты янтарной кислоты успешно используют в гинекологии и при родовспоможении [16,60], при комплексной терапии перинатальной гипоксии [12] и при анестезиологическом обеспечении новорожденных [34], в педиатрии [57].

Препараты, содержащие сукцинат, активно применяют в восстановительной медицине, у больных, уже переживших мозговую или сердечно-сосудистую катастрофу. Отмечена суммация положительных эффектов традиционного лечения и инфузионной терапии сукцинатсодержащими препаратами в виде снижения функционального класса стенокардии, улучшения биохимических показателей крови, регресса неврологической симптоматики, увеличения проходимой дистанции при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, улучшения памяти и. концентрации внимания [1,59].

Известно о применении реамберина в дерматологии. После 7-11 дневного курса Реамберина в дополнение к базисной терапии при обострении псориаза клиническое выздоровление либо значительное улучшение отмечены у 50% больных против 30% в контрольной группе [56]. В патогенезе псориаза большое значение имеют процессы свободнорадикального окисления: у больных в прогрессирующей стадии уровень маркеров перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) повышен в среднем в 2-2,5 раза [76]. Таким образом, в данном случае ведущую роль, по-видимому, играет антиоксидантное действие сукцината.

Как следует из приведенных данных, препараты янтарной кислоты находят эффективное применение во многих областях медицины. Их использование является патогенетически обоснованным и эффективным как для монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, когда они дополняют и потенцируют действие последних.

1.6. Диализирующий раствор - важнейшая составляющая гемодиализа.

Современная история лечения больных с ХБП гемодиализом начинается с 1960 года, когда В. БспЬпег е1 а1. начали проведение регулярных процедур этим пациентам [111,160]. Такая возможность появилась благодаря модернизации аппарата «искусственная почка» и созданию артериовенозного шунта, а затем и артерио-венозной фистулы как постоянного сосудистого доступа [116,221]. Применение в диализирующем растворе бикарбоната натрия в качестве буфера было очевидным для пионеров гемодиализа. Однако это создавало определенные технические сложности: диализирующий раствор готовили в большой открытой емкости, поэтому для предотвращения преципитации карбоната кальция требовалось смещение рН раствора в кислую сторону, что достигалось постоянным пропусканием через раствор углекислого газа.

В 1963 году С.М. Мюп е1 а1. предложили заменить бикарбонат натрия в диализирующем растворе ацетатом в эквивалентном количестве (36 ммоль/л), что позволило создать стабильный, пригодный для длительного хранения концентрат диализирующего раствора [198]. Применение ацетата позволяло не только стабилизировать диализирующий раствор, но и обеспечить необходимую коррекцию метаболического ацидоза. Поступивший в организм 1 ммоль ацетата приводит к образованию 1 ммоль бикарбоната. На первом этапе метаболизма ацетат превращается в ацетил-кофермент-А под воздействием фермента ацетил-КоА-синтетаза: ацетат + АТФ + КоА —» ацетил-КоА + АМФ + пирофосфат. Ацетил-КоА-синтетаза локализуется как на поверхности внешней мембраны митохондрий, так и в митохондриальном матриксе [42]. Значение константы Михаэлиса для данного фермента составляет около 0,7 ммоль/л [40,105]. Таким образом, при возрастании содержания ацетата в крови с физиологических 0,1 ммоль/л до 0,7 ммоль/л скорость метаболизма ацетата достигает половины максимальной, а при дальнейшем нарастании концентрации ацетата может только удвоиться. В результате, после того, как уровень ацетата в крови достигнет 1,4 ммоль/л,

последующая нагрузка организма ацетатом будет приводить к быстрому повышению его содержания в крови и тканях.

Далее ацетил-КоА в цикле Кребса метаболизируется до углекислого газа и воды. Общее уравнение превращения ацетата в бикарбонат таково: ацетат + 4Н20 + ЗНАД + ФАД + АДФ + Фн бикарбонат + С02 + ЗНАДН + ЗН+ + ФАДН2 + АМФ + пирофосфат, где НАД и НАДН никотинамидадениндинуклеотид в окисленной и восстановленной формах; ФАД и ФАДН2 - флавинадениндинуклеотид в окисленной и восстановленной формах, АДФ - аденозиндифосфат; АМФ - аденозинмонофосфат; Фн -неорганический фосфат. Как видно из приведенных уравнений, превращение ацетата в бикарбонат сопровождается продукцией неорганического пирофосфата и, соответственно, увеличением его содержания в клетке, а также потреблением АТФ и АДФ.

Отрицательные эффекты нагрузки организма ацетатом стали очевидными в течение последующего за внедрением ацетатного гемодиализа десятилетия. Несмотря на то, что ацетат является естественным метаболитом, излишнее его количество приводит к чрезмерной активации путей, которые идут с поглощением энергии, а не являются энергопродуцирующими. Содержание ацетата в крови больных после сеанса ацетатного гемодиализа могло достигать 7-8 ммоль/л, что значительно выше физиологической нормы [133,264,267]. Даже после приема больших доз алкоголя (одним из этапов метаболизма этанола является его превращение в ацетат) и у больных сахарным диабетом максимальные отмеченные концентрации ацетата в крови не превышали 1 ммоль/л [264].

При активной конверсии ацетата в ацетил-КоА, как видно из приведенного выше уравнения, в тканях повышается содержание АМФ. Избыток АМФ стимулирует реакцию превращения АМФ в аденозин под действием фермента 5-нуклеотидаза [186]. Аденозин является мощным вазодилататором, что объясняет высокую частоту эпизодов интрадиализной гипотензии при проведении ацетатного гемодиализа [265]. Активное

окисление ацетата индуцирует тканевую гипоксию с последующей активацией провоспалительного цитокинового каскада, интерлейкина-6, активацию циклооксигеназы и липооксигеназы, увеличение продукции простагландинов и тромбоксана, высвобождение фактора некроза опухоли-альфа СШР-а), фактора роста опухоли (ТвР-ВО [103,110,123,218,235]. Кроме того, ацетат индуцирует массивное высвобождение N0 посредством стимуляции синтеза ЫО-синтетазы, что вызывает снижение периферического сосудистого сопротивления и развитие гемодинамической нестабильности у больных [99,100]. Показано, что ацетат подавляет пролиферацию эндотелиоцитов, способствует прогрессированию белково-энергетической недостаточности (БЭН) [214,266].

Снижению скорости метаболизма ацетата могут способствовать различные факторы, наиболее значимыми из которых являются печеночная недостаточность, сахарный диабет, тяжелый метаболический ацидоз, пожилой возраст, сердечная недостаточность, снижение питания и физических нагрузок [264].

Необходимость в возврате к использованию бикарбонатного буфера стала ещё более очевидной, когда произошло повышение эффективности рутинного диализного лечения за счет увеличения площади поверхности и проницаемости мембраны диализатора, а также объемной скорости потока диализирующего раствора и крови [227]. На сегодняшний день бикарбонатный гемодиализ используется практически повсеместно.

При бикарбонатном гемодиализе концентрированный раствор бикарбоната натрия (концентрат В) готовят отдельно от раствора остальных солей (концентрат А). Две емкости с концентратами подсоединяют к диализному монитору, в котором они сначала смешиваются в нужной пропорции с очищенной водой, а далее друг с другом. Поскольку рН бикарбонатного раствора около 8,6, около 5% бикарбоната присутствует в нем в виде иона С03 Для того, чтобы снизить рН раствора и избежать тем самым образования нерастворимого карбоната кальция при смешении раствора соды

с кислотным компонентом диализирующего раствора, в концентрат А добавляют уксусную кислоту. Содержание ацетата в готовом растворе составляет 3-9 ммоль/л. Таким образом, даже в случае бикарбонатного гемодиализа содержание ацетата в диализирующем растворе значительно превышает его физиологическую концентрацию в крови. Имеются данные о повышении содержании ацетата в крови в 4 раза по сравнению с додиализным уровнем после сеанса бикарбонатного гемодиализа с содержанием ацетата в диализирующем растворе 3 ммоль/л [79]. Поэтому были предприняты попытки замены ацетата в бикарбонатном диализирующем растворе на другую кислоту.

До клинической практики дошли лишь несколько вариантов таких растворов. В эру ацетатного гемодиализа предпринимались попытки частичной [256] или полной [126] замены ацетата в диализирующем растворе на лактат, не продемонстрировавшие значительных преимуществ по сравнению с ацетатным гемодиализом. Повышение содержания в крови лактата приводит к нарушению соотношения лактат/пируват (подобно тому, как это происходит в условиях ишемии тканей) с последующим снижением отношения НАД/НАДН и нарушением окислительного фосфорилирования [48,243,264]. В настоящее время лактатсодержащий диализирующий раствор применяют лишь ограниченно, в особых условиях, когда нагрузка организма лактатом сравнительно невелика и растянута во времени, например, при проведении низкопоточного ежедневного гемодиализа или в качестве замещающего раствора при низкопоточной гемофильтрации [113,123].

Значительно более широко в современной практике гемодиализа используют цитратсодержащий диализирующий раствор [92]. Помимо стабилизации диализирующего раствора, цитрат, как и ацетат, в ходе метаболизма превращается в бикарбонат, что вносит дополнительный вклад в коррекцию метаболического ацидоза. Концентрация цитрата в рабочем диализирующем растворе слишком мала (0,8 ммоль/л), чтобы вызвать системную гипокоагуляцию, но за счет связывания кальция крови

уменьшается тромбообразование в капиллярах диализатора, что приводит, в частности, к некоторому увеличению диализных клиренсов креатинина, мочевины и неорганического фосфата [146,232,260]. Применение цитратсодержащего диализирующего раствора сопровождается, однако, развитием интрадиализной гипокальциемии, снижением периферического сосудистого сопротивления и снижением системного артериального давления, что не позволяет использовать этот раствор в качестве базового у всех пациентов [146]. В настоящее время цитратный диализ используют в основном у больных с острым повреждением почек, либо в особых обстоятельствах при хроническом гемодиализе, например, у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией [179].

Наконец, необходимого снижения рН диализирующего раствора можно достичь с помощью соляной кислоты (НС1) [113,123,138,144]. У больных при применении безацетатного раствора, содержащего НС1, на фоне отсутствия повышения уровня ацетата в крови во время сеанса диализа, отмечены достоверно более низкие уровни интерлейкина-6 по сравнению с пациентами, получавшими бикарбонатный гемодиализ с диализирующим раствором, содержащим 4,0 ммоль/л ацетата, что говорит о лучшей биосовместимости безацетатного раствора [123]. Соляная кислота, однако, не обладает буферными свойствами, вследствие чего при использовании диализирующего раствора, содержащего НС1, происходит снижение содержания ионов бикарбоната в крови больного вследствие их взаимодействия с водородными ионами. Дополнительная нагрузка хлорид-ионом вкупе с уменьшением уровня бикарбоната у некоторых больных может усугубить метаболический ацидоз [123].

Предпринимались также попытки использовать диализирующий раствор для доставки в организм больного некоторых веществ и лекарственных препаратов, например, карнитина [262] и аминокислот [122]. Карнитин не только играет ведущую роль в транспорте жирных кислот (в виде ацилкоэнзима А) в митохондриальный матрикс для последующего бета-

окисления, но и является своеобразным буфером для избытка ацетил-КоА (карнитин реагирует с ацетил-КоА с образованием ацетилкарнитина и восстановленного коэнзима А), что может способствовать смягчению отрицательных эффектов острой нагрузки организма ацетатом во время сеанса гемодиализа [48,244]. Применение диализирующего раствора, содержащего аминокислоты, позволяет, в зависимости от концентрации аминокислот в растворе, либо просто компенсировать потерю аминокислот во время сеанса гемодиализа, либо обеспечить положительный азотистый баланс за время процедуры. Так, при использовании диализирующего раствора, концентрация аминокислот в котором в три раза превышала содержание аминокислот в крови больных, за сеанс гемодиализа больной получал 36,9±4,1г аминокислот, а содержание аминокислот в плазме крови возрастало на 45±9% [122]. Препятствием для широкого применения подобных методик служит, однако, их высокая стоимость.

Таким образом, существует потребность в поиске новых вариантов композиции раствора для бикарбонатного гемодиализа. С одной стороны, целесообразным является уменьшение содержания ацетата в диализирующем растворе с целью снижения его нежелательных эффектов. С другой стороны, даже минимальные количества ацетата, содержащиеся в диализирующем растворе, будут способствовать образованию избытка ацетил-КоА, что будет являться главным стимулом к запуску реакций цикла Кребса. Однако интенсификация процессов метаболизма произойдет только в том случае, если в достатке будут промежуточные продукты ЦТК, например, сукцинат или цитрат. В противном случае ацетил-КоА будет использоваться для синтеза других веществ, в частности, обладающих токсическим действием (например, ацетальдегид).

При гемодиализе диффузия низкомолекулярных веществ через полупроницаемую мембрану диализатора (собственно, диализ) является двунаправленным процессом и происходит как из крови в диализирующий раствор, так и в обратном направлении в соответствии с концентрационным

градиентом, что делает возможным использование диализирующего раствора в качестве вектора по доставке в организм пациента необходимых лекарственных препаратов и компонентов. Таким образом, у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, имеется уникальная возможность обеспечения систематического дозированного поступления лекарственных веществ в организм из диализирующего раствора.

Идеальным представляется включение в дализирующий раствор вещества, которое сочетало бы в себе способность к стабилизации раствора, и, в то же время, обладало положительными эффектами, направленными на коррекцию имеющихся метаболических нарушений и ассоциированных с гемодиализом осложнений. Введение в состав раствора сукцината натрия путем частичной замены им ацетата натрия позволяет, с одной стороны, реализовать положительные эффекты сукцината (антигипоксический, антиоксидантный, энергетический), а, с другой - уменьшить нагрузку организма ацетатом. При этом сукцинат, как и ацетат, является естественным и необходимым метаболитом организма.

Таким образом, комбинация уксусной и янтарной кислот в диализирующем растворе позволяет не только поддерживать кислотно-основное равновесие в организме, но и интенсифицировать синтез АТФ в митохондриях, пополняя тем самым внутриклеточный запас энергии.

52

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Нестерова, Оксана Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, не сопровождается увеличением количества интрадиализных осложнений, а в ряде случаев способствует стабилизации гемодинамики во время сеансов гемодиализа, особенно у больных с выраженными проявлениями сердечной недостаточности.

2. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора позволяет более эффективно, чем при стандартном бикарбонатном гемодиализе, корригировать гиперфосфатемию у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом.

3. При использовании сукцинатсодержащего диализирующего раствора отмечен достоверный кардиопротективный эффект, выражающийся в снижении средней и максимальной частоты сердечных сокращений в дневное и ночное время, уменьшении количества и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда, сокращении количества наджелудочковых аритмий, уменьшении проявлений сердечной недостаточности и увеличении толерантности к физической нагрузке.

4. Использование сукцинатсодержащего диализирующего раствора приводит к значительному снижению уровней гаммаглутамилтранспептидазы и мочевой кислоты в крови, что не только свидетельствует о его гепатопротективном действии, но и является дополнительным кардиопротективным фактором.

5. Сукцинатсодержащий диализирующий раствор обладает анаболическим действием, что проявляется в виде нарастания уровня альбумина и общего белка в крови и свидетельствует об уменьшении проявлений белковоэнергетической недостаточности у больных, получающих гемодиализное лечение.

6. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора приводит к улучшению связанного со здоровьем качества жизни пациентов, о чем свидетельствует положительная динамика показателей качества жизни больных по всем 15 шкалам опросника КХХ^ОЬ-БР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора показано пациентам с сердечнососудистыми осложнениями, такими как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, наджелудочковые аритмии.

2. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора показано также больным с нестабильной интрадиализной гемодинамикой.

3. Показано применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора в качестве дополнительного метода коррекции гиперфосфатемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом.

4. Гемодиализ с сукцинатсодержащим диализирующим раствором показан также больным с белковоэнергетической недостаточностью, вирусными гепатитами и другими поражениями печени

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нестерова, Оксана Борисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аретинский В.Б., Антюфьев В.Ф., Болозович A.B. Применение плазмозаменителя 1У поколения реамберина в практике восстановительного лечения // Трансфузиология. - 2002. - №4. - С. 68-71.

2. Архипов Г.С., Исаков В.А., Коваленко А.Л. Влияние реамберина на клинико-лабораторные показатели у наркозависимых больных вирусным гепатитом // Лечащий врач. - 1999. - №10. - С.22-25.

3. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк) // СПб: Полисан. - 2005. - 39 с.

4. Белоусов Ю.Б., ред. Современный подход к цитопротекторной терапии. Методическое пособие для врачей // М. - 2010. - 30 с.

5. Богомолов М.С., Седов В.М., Едовина Л.М. и др. Результаты применения цитофлавина при консервативном лечении больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Вестник хирургии им. Грекова. - 2011. - Т. 170, № 1. - С.43-46.

6. Василев С.Ц., Сафонов А.Б. Роль янтарной кислоты в терапии митохондриальных болезней у детей // Педиатрия. - 2000. - №2. - С.88-90.

7. Васильева И.А. Качество жизни больных на хроническом гемодиализе // Нефрология. - 2005. - Т.9,№3. - С.48-54.

8. Васильева И.А. Российская версия опросника Kidney Disease and Quality of Life Short Form (KDQOL-SF™) - ценного диагностического инструмента для оценки качества жизни больных на диализе // Нефрология. - 2007. -Т.11,№1. -С.64-70.

9. Волков М.М., Смирнов A.B., Добронравов В.А. и др. Кальциноз сердечных клапанов у пациентов с хронической болезнью почек // Клин. Мед. - 2009.-Т.87,№6.-С.31-35.

10. Волков М.М. Биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической болезнью почек 1-5 стадий // Нефрология. - 2009. -Т.13,№3. - С.49-51.

И. Волков М.М., Каюков И.Г., Смирнов A.B. Фосфорно-кальциевый обмен и его регуляция // Нефрология. - 2010. - Т.14,№1. - С.91-103.

12. Володин H.H., Рогаткин С.О., Людовская Е.В. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в период ранней неонатальной адаптации // Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии. - 2005. -№1. - С.20-25.

13. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина E.H.. Влияние антиоксидантов на проявления сенсомоторной полиневропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете // Клин. Мед. - 2004. -№11.-С.31-35.

14. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина E.H. Влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на нейропатическую симптоматику и систолическую функцию миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы // Тер. Архив. - 2005. - Т.77, №10. - СЛ 0-15.

15. Гаин Ю.М., Алексеев С.А., Шахрай C.B., Богдан В.Г. Реамберин в комплесном лечении больных с тяжелой интраабдоминальной инфекцией // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. -2004.-№2.- С. 122-124.

16. Галушка C.B., Назаров Б.Ф., Власенко A.B.. Применение растворов гидроксиэтилкрахмала и реамберина в комплексном лечении тяжелого гестоза // Анестезиология и реаниматология. - 2004. - №6. - С.41-44.

17. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободно-радикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. - 2003. - №4. - С.34-47.

18. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. и др. Антиоксиданты -цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №6, ч.2. - С.66-74.

19. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю. и др. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии // Тер. архив. - 2004. — Т.76 №4. - С.60-65.

20. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. и др. Метаболический цитопротектор мексикор в терапии стабильной стенокардии напряжения // Агрокурорт. - 2005. - №2(20). - С. 13-20.

21. Добронравов В.А., Жлоба A.A., Трофименко И.И. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога // Нефрология. - 2006. -Т. 10,№2. - С.7-17.

22. Добронравов В.А., Смирнов A.B., Владимирова Ю.Ф., Боровская Е.А. Связь между развитием эпизодов ишемии миокарда и изменениями артериального давления у больных с ИБС, получающих лечение хроническим гемодиализом // Нефрология. - 2008. - Т.12,№3. - С.24-35.

23. Добронравов В.А., Боровская Е.А., Владимирова Ю.Ф., Смирнов A.B. Динамика артериального давления и его суточного профиля у пациентов на стандартном программном гемодиализе: данные двухсуточного мониторирования // Нефрология. - 2009. - Т. 13,№2. - С.42-49.

24. Ершова С.А. Дисфункция митохондрий при нефропатиях у детей // Нефрология и диализ. - 2003. - Т.5,№4. - С.344-353.

25. Есаян A.M., Карабаева А.Ж., Каюков И.Г. Показатели эхокардиографии у больных с хронической болезнью почек и их динамика под влиянием терапии спиронолактоном // Нефрология. - 2008. - Т. 12,№ 1. - С.40-52.

26. Захаров В.В., Федоров A.B., Чухрова М.Г. Купирование алкогольного абстинентного синдрома и прерывание запоев с применением препаратов янтарной кислоты // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2004. - №2. - С. 116-118.

27. Исаков В.А., Архипов Г.С., Коваленко А.Л.и др. Терапия вирусных инфекций // Лечащий врач. - 2000. - №3. - С.34-36.

28. Карабаева А.Ж., Есаян A.M., Каюков И.Г. Кардиоваскулярные эффекты альдостерона // Нефрология. - 2008. - Т. 12,№2. - С.36-38.

29. Козлов В.К., Стельмах В.В. Применение корректоров клеточного метаболизма и регуляторов энергетического обмена клеток в комплексной

терапии больных хроническим вирусным гепатитом С // Мед. новости. - 2004.

- №4. - С.5-9.

30. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В. Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэроионами // Журнал общей биологии. - 1985. - Т.46,№4. - С.516-526.

31. Котляров A.A., Сернов JI.H. Особенности комбинированного применения мексикора с некоторыми антиаритмическими препаратами при острой окклюзии коронарной артерии в эксперименте // Рос. Кардиол. журнал - 2003.

- №5. - С.77-82.

32. Кучер А.Г., Есаян A.M., Шишкина J1.H. и др. Влияние нагрузок растительным и животным белком на функциональное состояние почек у здоровых людей // Нефрология. - 1997. - Т. 1 ,№2. - С.79-84.

33. Кучер А.Г., Яковенко A.A., Лаврищева Ю.В., Асанина Ю.Ю. Особенности недостаточности питания и ее коррекция у больных, получающих лечение программным гемодиализом // Нефрология. - 2008. -Т.12,№1. - С.14-18.

34. Лазарев В.В., Михельсон В.А., Хелимская H.A.и др. Первый опыт применения реамберина в анестезиологическом обеспечении новорожденных // Детская хирургия. - 2003. - №6. - С.31-34.

35. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине // М.: Практическая медицина, 2011. - 477 с.

36. Ливанов Г.А., Куценко С.А., Батоцыренов Б.В. и др. Коррекция свободнорадикальных процессов препаратом янтарной кислоты (реамберином) в интенсивной терапии острых отравлений // Анестезиология и реаниматология. - 2001. - №4. - С.28-31.

37. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С. и др. Сравнительная оценка энергетического вклада анаэробного образования сукцината из различных субстратов в митохондриях печени. В: Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве: сб. науч. статей // Пущино: ОНТИ ГШЦ РАИ, 1997. - С. 42-51.

38. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд A.C. и др. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления - возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию // Биомедицинский журнал. -2000.-№1.-С.32-36.

39. Мейес П. Окислительное фосфорилирование и транспортные системы митохондрий. В: Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека, в 2-х т.т. // М.: Мир, 2009. - Т.1. - С. 127-139.

40. Мейес П. Цикл лимонной кислоты: катаболизм ацетил-СоА. В: Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека, в 2-х т.т. // М.: Мир, 2009.- Т.1. - С.172-180.

41. Мейес П. Гликолиз и окисление пирувата. В: Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека, в 2-х т.т. // М.: Мир, 2009. - Т.1. -СЛ 81-188.

42. Мейес П. Окисление и биосинтез жирных кислот. В: Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека, в 2-х т.т. // М.: Мир, 2009. - Т.1.

- С.236.

43. Михеева Ю.С. Нарушения ритма у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом // Нефрология. - 2000.

- Т.4,№3. - С.27-39.

44. Мухин H.A. (ред.) Гиперурикемия, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек: интерпретация взаимосвязи и стратегия действий // Клиническая нефрология. - 2010. - №4. - С.4-11.

45. Наточин Ю.В. Ионорегулирующая функция почки // Ленинград: Наука, 1976. - С.99-108.

46. Нечипуренко Н.И., Василевская Л.А., Грибоедова Т.В. и др. Эффективность применения мексидола при экпериментальной ишемии головного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2006. - Прилож. 1. - С.224-229.

47. Один В.И., Беликова Т.В., Пушкова Е.С. Сахарный диабет у пожилых: препараты янтарной кислоты в лечении диабетической нейропатии // Успехи геронтологии - 2002. - №9. - С.83-87.

48. Олесова В.М., Маркатюк О.Ю., Юрова Ю.Ю., Обрезан А.Г. Метаболизм миокарда и препараты метаболического действия // Кардиология. - 2013. -№1. - С.66-71.

49. Перепеч Н.Б., Кутузова А.Э., Недошивин А.О. Применение пробы с 6-минутной ходьбой для оценки состояния больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью // Клин. Мед. - 2000. - Т.78, № 12. - С.31 -33.

50. Пизова Н.В. Производные янтарной кислоты в терапии цереброваскулярных заболеваний // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2010. - №1. - С.67-68.

51. Писаренко О.И., Хлопков В.Н., Рууге Э.К. Изучение методом ЯМР образования сукцината из экзогенных предшественников в неаэрируемых митохондриях сердца крысы // Биохимия. - 1986. - Т.51, вып.4 - С. 1174 - 1179.

52. Полтавская М.Г. Рекомендации по проведению проб с физической нагрузкой у больных с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т.4, № 5(21). - С.269-270.

53. Привалов A.A., Холманских Н.В., Обухов Н.Г., Свиридова JI.K. Применение реамберина в лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу // Консилиум. - 2005. - №4. - С.28-29.

54. Ржеутская P.E. Мембранотропное и дезинтоксикационное действие реамберина в комплексе интенсивной терапии у больных с тяжелой внебольничной пневмонией // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2005. - №2. - С. 112-114.

55. Розенфельд A.C., Маевский Е.И.. Теоретико-методологические аспекты действия сукцината при спортивных нагрузках и гипоксии // Екатеринбург: Изд-во ГОУ ВПО « Рос. гос. проф.-пед. ун-т», 2007. - 174 с.

56. Романцов М.Г., Коваленко А.Л., Рыбалкин С.Б. Псориаз. Эффективность лечения реамберином // Леч. врач. - 2000. - №2. - С.42-44.

57. Романцов М.Г. (ред.). Реамберин - инфузионный раствор для интенсивной терапии в педиатрической клинике // СПб: Полисан, 2002. - 64 с.

58. Румянцева С.А.. Комплекная антиоксидантная терапия реамберином у больных с критическими состояниями неврологического генеза. В: сборник научных статей: Реамберин: реальность и перспективы // СПб: Полисан. -2002. - С.74-93.

59. Савельев О.Н., Болозович A.B., Антюфьев В.Ф. Первый опыт применения базисной инфузионной терапии реамберином в практике восстановительной медицины // Трансфузиология. - 2002. - №4. - С.68-71.

60. Салов И.А., Романовская A.B. Коррекция реологических свойств крови больных послеродовым эндометриозом // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2004. - №4. - С. 168-169.

61. Серегин В.И. Применение глиатилина и мексидола в интенсивной терапии тяжелого острого ишемического инсульта // Фарматека. - 2006. - №5. -С.130-133.

62. Смирнов A.B., Каюков И.Г., Есаян A.M. и др. Превентивный подход в современной нефрологии // Нефрология. - 2004. - Т.8,№3. - С.7-14.

63. Смирнов A.B., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. - 2005. - Т.9,№3. - 7-15.

64. Смирнов A.B., Седов В.М., Jlxaaxyy Од-Эрдэне и др. Снижение скорости клубочковой фильтрации как независимый фактор риска сердечно-сосудистой болезни // Нефрология. - 2006. - Т. 10,№4. - С.7-17.

65. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю. и др. Скорость клубочковой фильтрации - показатель функционального состояния эндотелия на ранних стадиях развития хронической болезни почек // Тер. Архив. - 2007. - Т.79,№6. - С.25-29.

66. Смирнов A.B., Васильев А.Н., Костерева Е.М. и др. Опыт применения препарата «Реамберин» и его влияние на показатели крови пациентов,

получающих лечение программным гемодиализом. Материалы V конференции РДО // Нефрология и диализ. - 2007. - Т.9, № 3. - С.290.

67. Смирнов A.B., Каюков И .Г., Добронравов В.А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек // Нефрология. - 2008. - Т. 12,№ 1. - С.7-13.

68. Смирнов A.B. Заместительная почечная терапия // Нефрология. — 2011. — X. 15,Прилож. 1. - С.33-46.

69. Стаценко М.Е., Туркина C.B., Лемперт Б.А., Евтерева Е.Д. Использование метаболических средств в комплексной терапии ишемической болезни сердца // Леч. Врач. - 2012. - №3. - С.81-84.

70. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах // Тер. Архив. - 2011. - Т.83, №2. - с.67-70.

71. Сухоруков В.П., Иванов C.B., Соболев A.A. Реамберин как средство потенцирования лечения диабетической периферической нейропатии // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. -2003. - №4. - С. 131-132.

72. Сухоруков В.П., Мазина Н.К., Булдакова A.B.. Фармакоэкономическая оценка препарата энергопротекторного типа - реамберина в послеоперационном обеспечении резекций печени // Вестник интенсивной терапии. - 2005. - №5. - С.68-69.

73. Сухоруков В.П., Мазина Н.К., Иванов C.B., Соболев A.A. Фармакоэкономический анализ применения реамберина в компексном лечении диабетической макроангиопатии нижних конечностей и синдрома диабетической стопы // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2005. - № 1. - С. 193-194.

74. Сыренский A.B., Галагудза М.М., Егорова Е.И. и др. Влияние изменения метаболического и антиоксидантного статуса миокарда на выраженность его ишемического и реперфузионного поражения // Рос. Физиол. журнал им. Сеченова. - 2008. - Т.94, № 10. - С. 1171 -1180.

75. Теличкин И.А. Роберт Кох (1843-1910) // Клин. Мед. - 1996. - №1. - С.78-79.

76. Трофимова И.Б., Костянова E.H., Коралкин A.B. Некоторые аспекты патогенеза и лечения псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. -2004. - №6. - С.33-35.

77. Тугушева Ф.А., Куликова А.И., Коношкова P.JI. О влиянии предуктала-20 на ишемию миокарда и показатели липопероксидации в крови больных с хронической почечной недостаточностью, получающих регулярный гемодиализ // Нефрология. - 1997. - Т. 1, № 2. - С.73-78.

78. Тугушева Ф.А., Зубина И.М., Митрофанова О.В. Оксидативный стресс и хроническая болезнь почек // Нефрология. - 2007. - Т. 11 ,№3. - С.29-47.

79. Унароков З.М., Мухоедова Т.В., Шуваева О.В. Динамика ацетатемии при применении бикарбонатного и безацетатного диализата у больных с острым почечным повреждением // Нефрология. - 2011. - Т. 15,№4. - С.34-38.

80. Федин А.И., Евсеев В.Н., Кузнецов О.Р., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия ишемического инсульта. Клинико-электрофизиологические корреляции // РМЖ. - 2009. - Т. 17,№5. - С.332-335.

81. Фуфаев Е.Е., Тулупов А.Н.. Реамберин в комплексном лечении острых инфекционных деструкций легких // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2005. - №1. - С.137-139.

82. Хлебодаров Ф.Е., Михин В.П., Мезенцева H.J1., Забелина И.В. Влияние сочеианной терапии мексикором и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на суточный профиль артериального давления и эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии у больных артериальной гипертензией // Мед. Вестник МВД. - 2005. - Т. 15, №2. - С.5-8.

83. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация // М.: Мир, 1988. - 568 с.

84. Шляхто Е.В., Галагудза М.М., Нифонтов Е.М. и др. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные

возможности метаболической терапии // Сердечная недостаточность. - 2005. -№4. - С.148-155.

85. Шляхто Е.В., Трешкур Т.В., Пармон Е.В. и др. Возможности метаболической терапии у больных ишемическими желудочковыми аритмиями // Вестник аритмологии. - 2006. - №44. - С.5-11.

86. Яковенко А.А., Асанина Ю.Ю., Кучер А.Г., Румянцев А.Ш. Современные представления о недостаточности питания у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом // Нефрология. - 2006. - Т. 10,№4. - С.23-30.

87. Яковенко А.А., Яковлев В.Д., Асанина Ю.Ю., Кучер А.Г. Роль хронического воспаления в патогенезе «уремической недостаточности питания» у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом // Нефрология. - 2009. -Т.13,№1. - С.51-55.

88. Яковенко А.А., Кучер А.Г., Румянцев А.Ш. Значение интерлейкина-6 в патогенезе «уремической недостаточности питания» у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом // Нефрология. - 2010. - Т.14,№1. - С.56-62.

89. Яковлев А.Ю., Бояринов Г.А., Мухина И.В. и др. Коррекция метаболизма и эндотоксикоза при полиорганной дисфункции у больных перитонитом // Вестник Интенс. Тер. - 1999. - №5. - С. 144-147.

90. Achinger S.G., Ayus J.С. The role of daily dialysis in the control of hyperphosphatemia // Kidney Int. Suppl. - 2005. - Vol.95. - P.S28-S32.

91. Aguiar C.J., Andrade V.L., Gomes E.R. et al. Succinate modulates Ca(2+) transient and cardiomyocyte viability through РКА-dependent pathway // Cell. Calcium. - 2010. - Vol.47,№1. - P.37-46.

92. Ahmad S., Callan R., Cole J.J., Blagg C.R. Dialysate made from dry chemicals using citric acid increases dialysis dose // Am. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol.35, №3. - P.493-499.

93. Alarcon C., Wicksteed B., Prentki M. et al. Succinate is a preferential metabolic stimulus-coupling signal for glucose-induced proinsulin biosynthesis translation // Diabetes. - 2002. - Vol.51, №8. - P.2496-2504.

94. Amann K., Tornig J., Flechtenmacher C. et al. Blood pressure-independent wall thickening of intramyocardial arterioles in experimental uraemia: evidence for a permissive action of PTH // Nephrol. Dial. Transplant. - 1995. - Vol.10, №11. -P.2043-2048.

95. Amann K., Ritz E. Cardiac structure and function in renal disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1996. - Vol.5, № 1. - P. 102-106.

96. Amann K., Ritz E. Reduced cardiac ischaemia tolerance in uraemia - What is the role of structure abnormalities of the heart // Nephrol. Dial. Transplant. - 1996. -Vol.11, №7.-P.1238-1241.

97. Amann K., Rychlik I., Miltenberger-Milteny G., Ritz E. Left ventricular hypertrophy in renal failure // Kidney Int. Suppl. - 1998. - Vol.68. - S78-S85.

98. Amann K., Ritz E. Cardiovascular abnormalities in ageing and in uraemia -only analogy or shared pathomechanisms? // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. -Vol.13, Suppl. 7.- P.6-11.

99. Amore A., Cirina P., Mitola S. et al. Acetate intolerance is mediated by enhanced synthesis of nitric oxide by endothelial cells // J. Am. Soc. Nephrol. -1997. - Vol.8, №9. - P. 1431 -1436.

100. Amore A., Couti G., Cirina P. et al. Biocompatibility of the acetate in the dialysis fluid // G. Ital. Nefrol.'- 2004. - Vol.21, Suppl.30. - P.S91-S96.

101. Amore A., Cirina P., Bonaudo R. et al. Bicarbonate dialysis, unlike acetate-free biofiltration, triggers mediators of inflammation and apoptosis in endothelial and smooth muscle cells // J. Nephrol. - 2006. - Vol. 19, № 1. - P.57-64.

102. Anavekar N.S., Pfeffer M.A. Cardiovascular risk in chronic kidney disease // Kidney Int. -2004. - Vol.66, Suppl. 92. - P.S11-S15.

103. Anderson Y., Briefel G., Jones J.M. et al. Effects of acetate dialysate on transforming growth factor Pi, interleukin and (^-microglobulin plasma levels // Kidney Int. - 1991. - Vol.40, №6. - P.l 110-1117.

104. Antignani A., Youle R.J. How do Bax and Bak lead to permeabilization of the outer mitochondrial membrane ? // Curr. Opin. Cell Biol. - 2006. - Vol.18, №6. -P.685-689.

105.Ariza A.C., Deen P.M.T., Robben J.H. The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2012. - Vol.3,№22. - P.l-8.

106.Ayus J.C., Mizani M.R., Achinger S.G. et al. Effects of short daily versus conventional hemodialysis on left ventricular hypertrophy and inflammatory markers: a prospective, controlled study // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol.16, №9. - P.2778-2788.

107. Bayes B., Pastor M.C., Bonal J. et al. Oxidative stress, inflammation and cardiovascular mortality in haemodialysis - role of seniority and intravenous ferrotherapy: analysis at 4 year follow-up // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. -Vol.21, №4.-P.984-990.

108.Bazzato G., Coli U., Landini S. et al. Removal of phosphate either by bicarbonate dialysis or biofiltration in uremics // Kidney Int. Suppl. - 1988. -Vol.24. - S180-S183.

109. Bessman S.P., Mohan C., Zaidise I. Intracellular site of insulin action: mitochondrial Krebs cycle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - Vol.83, №14. -P.5067-5070.

110. Bingel M., Lonnemann G., Koch K.M. et al. Enhancement of in vitro human interleukin-1 production by sodium acetate // Lancet. - 1987. - №1(8523). - P. 1416.

111.Blagg S.R. The 50th anniversary of long-term hemodialysis: University of Washington Hospital, March 9th, 1960 // J. Nephrol. - 2011. - Vol.24, Suppl. 17. -P. S84-S88.

112. Block G.A., Hulbert-Shearon T.E., Levin N.W., Port F.K. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study // Am. J. Kidney Dis. - 1998. - Vol.31, №4. -P. 607-617.

113.Bolasco P., Panici V., Paletti S., Mancini E. Will there be acetate in dialysis solutions for the foreseeable future? // G. Ital. Nephrol. - 2011. - Vol.28, №4. -P.359-368.

114.Borawski J., Pawlak K., Naumnik B., Mysliwiec M. Relations between oxidative stress, hepatocyte growth factor, and liver disease in hemodialysis patients // Ren. Fail. - 2002. - Vol.24,№6. - P.825-837.

115.Bose S., French S., Evans F.J. et al. Metabolic network control of oxidative phosphorylation //. J. Biol. Chem. - 2003. - Vol.278, №40. - P.39155-39165.

116. Brescia M.J., Cimino J.E., Appel K., Hurwich B.J. Chronic hemodialysis using venipuncture and a surgically created arteriovenous fistula // N. Engl. J. Med. -1966. - Vol.275, №20. - P. 1089-1092.

117. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. - 2005. - Vol.54, №6. - P. 1615-1625.

118. Cairns C.B., Ferroggiaro A.A., Walther J.M. et al. Postishemic administration of succinate reverses the impairment of oxidative phosphorylation after cardiac ischemia and reperfusion injury // Circulation. - 1997. - Vol.96, Suppl.9. - P.260-265.

119. Camara A.K., Lesnefsky E.J., Stowe D.F. Potential therapeutic benefits of strategies directed to mitochondria // Antioxid. Redox. Signal. - 2010. - Vol.13, №3. - P.279-347.

120. Carvalho K.T., Silva M.I., Bregman R. Nutritional profile of patients with chronic renal failure // J. Ren. Nutr. - 2004. - Vol. 14, №2. - P.97-100.

121. Chance B., Hollunger G. The interaction of energy and electron transfer reactions in mitochondria: 1. General properties and nature of the products of succinate-linked reduction of pyridine nucleotide // J. Biol. Chem. - 1961. -Vol.236, №5. - P. 1534-1543.

122.Chazot C., Shahmir E., Matias B. et al. Dialytic nutrition: provision of amino acids in dialysate during hemodialysis // Kidney Int. - 1997. - Vol.52, №6. -P. 1663-1670.

4 » ^

1»

123. Coll E., Perez-Garcia R., Rodriguez-Benitez P. et al. Clinical and analytical changes in hemodialysis without acetate // Nefrologia. - 2007. - Vol.27, №6, P.742-748.

124. Colucci W.S., Braunwald E. Patophysiology of heart failure. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, edts. Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine, 7th ed. // Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005. - P.509-538.

125.Correa P., Kruglov E., Thompson M. et al. Succinate is a paracrine signal for liver damage // J. Hepatol. - 2007. - Vol.47, №2. - P.262-269.

126. Dalai S., Yu A.W., Gupta D.K. et al. L-lactate high-efficiency hemodialysis: hemodynamics, blood gas changes, potassium/phosphorus, and symptoms // Kidney Int. - 1990. - Vol.38, №5. - P.896-903.

127.Daschner M., Lenhartz H., Botticher D. et al. Influence of dialysis on plasma lipid peroxidation products and antioxidants levels // Kidney Int. - 1996. - Vol.50, №4.-P. 1268-1272.

128. Davenport A., Gardner C., Delaney M. The effect of dialysis modality on phosphate control: hemodialysis compared to haemodiafiltration - The Pan Thames Renal Audit // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol.25, №3. - P.897-901.

129. Daugirdas J.T., Ing T.S. (Eds). Handbook of dialysis. 3-rd ed. // Philadelphia, PA, USA: Lippincott Williams& Wilkins, 2001. - P.29.

130.Dejean L.M., Martinez-Caballero S., Kinnatly K.W. Is MAC the knife that cuts cytochrome c from mitochondria during apoptosis? // Cell Death Differ. - 2006. -Vol.13, №8.-P.1387-1395.

131. Dhingra R., Gona P., Wang T.J. et al. Serum y-glutamyl transferase and risk of heart failure in the community // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2010. -Vol.30, №9.-P. 1855-1860.

132. Di Marco G.S., Hausberg M., Hillebrand U. et al. Increased inorganic phosphate induces human endothelial cell apoptosis in vitro // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2008. - Vol.294, №6. - P. 1381 -1387.

133.Dolan M.J., Whipp B.J., Davidson W.D. et al. Hypopnea associated with acetate hemodialysis: carbon dioxide flow-dependent ventilation // New Engl. J. Med. - 1981. - Vol.305, №2. - P.72-75.

134. Dorairajan S., Chockalingam A., Misra M. Myocardial stunning in hemodialysis: what is the overall message? // Hemodial. Int. - 2010. - Vol.14, №4. -P.447-450.

135.Drogan D., Weikert C., Dierkes J. et al. Plasma y-glutamyltransferase, cysteinyl-glycine, and oxidised low-density lipoprotein. A pathway associated with miocardial infarction risk? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2010. - Vol.30, №10. - P.2053-2058.

136. Drueke T.B. Klotho, FGF23, and FGF receptors in chronic kidney disease: a yin-yang situation? // Kidney Int. - 2010. - Vol.78, № 11. - P. 1057-1060.

137. Duprez D.A. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review // J. Hypertens. - 2006. - Vol.24, №6.- P.983-991.

138.Duranti E. Acetate-free hemodialysis: a feasibility study on a technical alternative to bicarbonate dialysis // Blood Purif. - 2004. - Vol.22, №5. - P.446-452.

139. Eddington H., Hoefield R., Sinha S. et al. Serum phosphate and mortality in patients with chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc.Nephrol. - 2010. - Vol.5, №12.-P.2251-2257.

140.Epperlein M.M., Nourooz-Zadeh J., Jayasena S.D. et al. Nature and biological significance of free radicals generated during bicarbonate hemodialysis // J. Am. Soc. Nephrol. - 1998. - Vol.9, №3. - P.457-463.

141.Fiermonte G., Dolce V., Arrigoni R. et al. Organization and sequence of the gene for the human mitochondrial dicarboxylate carrier: evolution of the carrier family // Biochem. J. - 1999. - Vol.344, №3. - P.953-960.

142. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnac M.J. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease // Am. J. Kidney Dis. - 1998. - Vol.32, Suppl. 3. - P.S112-S119.

143.Fosslien E. Mitochondrial medicine - molecular pathology of defective oxidative phosphorylation //Ann. Clin. Lab. Sci. - 2001. - Vol.31, №1. - P.25-67.

144.Fournier G., Potier J., Thebaud H.E. et al. Substitution of acetic acid for hydrochloric acid in the bicarbonate buffered dialysate // Artif. Organs. - 1998. -Vol.22, №7. - P.608-613.

145.Fragasso G., Perseghin G., De Cobelli F. et al. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure // Eur. Heart J. - 2006. - Vol.27, №8. - P.942-948.

146. Gabutti L., Luccini B., Marone C. et al. Citrate- vs. Acetate-based dialysate in bicarbonate haemodialysis: consequences on haemodynamics, coagulation, acid-base status, and electrolytes // BMC Nephrology. - 2009. - 10:7. - doi: 10.1186/1471-2369-10-7.

147.Galetta F., Cupisti A., Franzoni F. et al. Left ventricular function and calcium phosphate plasma levels in uraemic patients // J. Intern. Med. - 2005. - Vol.258, №4. - P.378-384.

148. Galle J. Oxidative stress in chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. -2001. - Vol.16, №11. -P.2135-2137.

149. Ganesh S.K., Stack A.G., Levin N.W. et al. Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol.12, №10. -P.2131-2138.

150. Giachelli C.M. Vascular calcification: in vitro evidence for the role of inorganic phosphate // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol.14, №9, Suppl. 4. -P.S300-S304.

151.Gotch F.A., Panlilio F., Sergeyeva O. et al. A kinetic model of inorganic phosphorus mass balance in hemodialysis therapy // Blood. Purif. - 2003. - Vol.21, №1. - P.51-57.

152. Granata S., Zaza G., Simone S. et al. Mitochondrial dysregulation and oxidative stress in patients with chronic kidney disease // BMC Genomics. - 2009. - 10:388.-doi: 10.1186/1471-2164-10-388.

153.Gullans S.R., Kone B.C., Avison M.J., Giebisch G. Succinate alters respiration, membrane potential, and intracellular K+ in proximal tubule // Am. J. Physiol. - 1988. - Vol.255, №6, Pt.2. - P.F1170-1177.

154. Guyatt G.H., Sullivan M.J., Thompson P.J. et al. The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure // Can. Med. Assoc. J. - 1985. - Vol.132, №8. - P.919-923.

155. Haag-Weber M., Horl W.H. Dysfunction of polymorphonuclear leucocytes in uremia // Semin. Nephrol. - 1996. - Vol. 16, №3. - P. 192-201.

156. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumour necrosis factor and inductible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy // Lancet. - 1996. -Vol.347, №9009. - P.l 151-1155.

157. Hawkins B.J., Levin M.D., Doonan P.J. et al. Mitochodrial complex II prevents hypoxic but not calcium- and proapoptotic Bcl-2 protein-induced mitochondrial membrane potential loss // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol.285, №34. - P.26494-26505.

158. He W., Miao F.J., Lin D.C. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors // Nature. - 2004. - Vol.429(6988). - P. 188193.

159. Hearl W.G., Churchich J.E. A mitochondrial NADP+-dependent reductase related to the 4-aminobutyrate shunt // J. Biol. Chem. - 1985. - Vol.260, №30. -P.16361-16366.

160. Hegstrom R.M., Murray J.S., Pendras J.P. et al. Hemodialysis in the treatment of chronic uremia // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1961. - №7. - P. 136152.

161. Henry R.M., Kostense P.J., Bos G. et al. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular mortality: the Hoorn Study // Kidney Int. - 2002. -Vol.62, №4. - P. 1402-1407.

162.Himmelfarb J. Hemodialysis // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.363, №19. -P.1833-1845.

163.Hoenich N.A. Platelet and leucocytes behaviour during hemodialysis // Contrib. Nephrol. - 1999. - №125. - P.120-132.

164. Holmuhamedov E., Lemasters J.J. Ethanol exposure decreases mitochondrial outer membrane permeability in cultured rat hepatocytes // Arch. Biochem. Biophys. - 2009. - Vol.481, №2. - P.226-233.

165.Horl W.H., Riegel W. Cardiac depressant factors in renal disease // Circulation.

- 1993. - Vol.87, Suppl. 5. - P. iv 77-82.

166. Horl W.H. Hemodialysis membranes: interleukins, biocompatibility, and middle molecules // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, Suppl. 1. - P.S62-S71.

167. Hsu H.J., Wu M.S. Fibroblast growth factor 23: a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients // Am. J. Med. Sci. - 2009. -Vol.337, №2.-P.l 16-122.

168.1ngwall J.S. Energy metabolism in heart failure and remodelling // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol.81, №.3. - P.412-419.

169. Iwashima Y., Horio T., Kamide K. et al. Uric acid, left ventricular mass index, and risk of cardiovascular disease in essential hypertension // Hypertension. - 2006. -Vol.47, №2.-P. 195-202.

170. Jono S., Peinado C., Giachelli C.M. Phosphorylation of osteopontin is required for inhibition of vascular smooth muscle cell calcification // J. Biol. Chem. - 2000.

- Vol.275, №26. - P.20197-20203.

171.Kanellis J., Kang D.H. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease // Seinin. Nephrol. - 2005. - Vol.25, №1. -P.39-42.

172.Kekuda R., Wang H., Huang W. et al. Primary structure and functional characteristics of a mammalian sodium-coupled high affinity dicarboxylate transporter // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274, №6. - P.3422-3429.

173.Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. -2005. - Vol. 16, №2. - P.520-528.

174.Kimata N., Akiba T., Pisoni R.L. et al. Mineral metabolism and haemoglobin concentration among haemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol.20, №5. -P.927-935.

175.Knochel J.P. Hypophosphatemia // West J. Med. - 1981. - Vol.134, №1. -P. 15-26.

176.Koivunen P., Hirsila M., Remes A.M. et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases by citric acid cycle intermediates: possible links between cell metabolism and stabilization of HIF // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol.282, №7. -P.4524-4532.

177. Komukai K., Mochizuki S., Yoshimura M. Gender and the renin-angiotensin-aldosterone system // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol.24, №6. - P.687-698.

178.Kopple J.D. Nutritional status as a predictor of morbidity and mortality in maintenance dialysis patients // ASAIO J. - 1997. - Vol.43, №3. - P.246-250.

179.Kossmann R.J., Gonzales A., Callan R., Ahmad S. Increased efficiency of hemodialysis with citrate dialysate: a prospective controlled study // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol.4, №9. - P. 1459-1464.

180.Krebs H.A., Eggleston L.V., D'Alessandro A. The effect of succinate and amytal on the reduction of acetoacetate in animal tissues // Biochem. J. - 1961. -Vol.79. -P.537-549.

181.Kuhlmann M.K. Phosphate elimination in modalities of hemodialysis and peritoneal dialysis // Blood Purif. - 2010. - Vol.29, №2. - P. 137-144.

182.Kuno T. Who needs acetate-free biofiltration? // Contrib. Nephrol. - 2011. -Vol.168.-P.188-194.

183.Kuroki M., Voest E.E., Amano S. et al. Reactive oxygen species intermediates increase vascular endothelial growth factor expression in vitro and in vivo II J. Clin. Invest.. - 1996. - Vol.98, №7. - P. 1667-1675.

184. Kushnir M.M., Komaromy-Hiller G., Shushan B. et al. Analysis of dicarboxylic acids by tandem mass spectrometry. High-throughput quantitative measurement of methylmalonic acid in serum, plasma, and urine // Clin. Chem. -2001. - Vol.47, №11.- P. 1993-2002.

185. Levin A., Singer J., Thompson C.R. et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention // Am. J. Kidney Dis. - 1996. - Vol.27, №3. - 347-354.

186. Liang C., Lowenstein J.M. Metabolic control of the circulation. Effects of acetate and pyruvate // J. Clin. Invest. - 1978. - Vol.62, №5. - P.1029-1038.

187. Lindner A., Charra B., Sherrard D.J. Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis // N. Engl. J. Med. - 1974. - Vol.290. - P.697-701.

188.Locatelli F., Canaud B., Eckardt K.-U. et al. Oxidative stress in end-stage renal disease: an emerging threat to patient outcome // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. -Vol.18, №7.-P.1272-1280.

189. Lohse M.J., Krasel C., Winstel R., Mayor F. G-protein-coupled receptor kinases // Kidney Int. - 1996. - Vol.49, №4. - P. 1047-1052.

190. London G.M. Left ventricular hypertrophy: why does it happen? // Nephrol. Dial. Transplant.-2003.-Vol.18, Suppl. 8.-P.viii 2-6.

191.Lucchi L., Bergamini S., Botti B. et al. Influence of different hemodialysis membranes on red blood cell susceptibility to oxidative stress // Artif. Organs. -2000.-Vol.24, №l.-P.l-6.

192.Marchais S.J., Metivier F., Guerin A.P., London G.M. Association of hyperphosphataemia with haemodynamic disturbances in end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol.14, №9. - P.2178-2183.

193.Markovich D., Murer H. The SLC13 gene family of sodium sulphate/carboxylate cotransporters // Pflugers Arch. - 2004. - Vol.447. - P.594-602.

194. Mason J.E., Starke R.D., Van Kirk J.E. Gamma-glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk biomarker // Prev. Cardiol. - 2010. - Vol.13, №1. - P.36-41.

195. Massy Z.A., Nguyen-Khoa T. Oxidative stress and chronic renal failure: markers and management // J. Nephrol. 2002. - Vol.15, №4. - P.336-341.

196.Mathew S., Tustison K.S., Sugatani T. et al. The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol.19, №6. -P.1092-1105.

197. Minutolo R., Bellizzi V., Cioffi M. et al. Postdialytic rebound of serum phosphorus: pathogenetic and clinical insights // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. -Vol.13, №4.-P.1046-1054.

198.Mion C.M., Hegstrom R.M., Boen S.T., Scribner B.H. Substitution of sodium acetate for sodium bicarbonate in the bath fluid for hemodialysis // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1964. - №10. - P.l 10-113.

199. Miyazaki H., Matsuoka H., Itabe H. et al. Hemodialysis impairs endothelial function via oxidative stress. Effects of vitamin E-coated dialyser // Circulation. -2000. - Vol. 101, №9. - P. 1002-1006.

200. Мое S.M., Chen N.X. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease // Circ. Res. - 2004. - Vol.95, №6. - P.560-567.

201. Мое S.M. Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium // Prim. Care. - 2008. - Vol.35, №2. - P.215-237.

202. Moher D., Hopewell S., Schulz K.F. et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials // Int. J. Surg. -2012. - Vol.10, №1. - P.28-55.

203.Morgera S., Heering P., Szentandrasi T. et al. Comparison of a lactate- versus acetate-based hemoflltration replacement fluid in patients with acute renal failure // Ren. Fail. - 1997.-Vol. 19, №1.-P. 155-164.

204.Mune M., Yukawa S., Kishino M. et al. Effect of vitamin E on lipid metabolism and atherosclerosis in ESRD patients // Kidney Int. - 1999. - Vol.56, Suppl 71. - P.S126-S129.

205. Murphy S.W., Foley R.N., Parfrey P.S. Screening and treatment for cardiovasular disease in patients with chronic renal disease // Am. J. Kidney Dis. -1998. - Vol.32, №5, Suppl 3. - P.S184-S199.

206. Navaneethan S.D., Beddhu S. Associations of serum uric acid with cardiovascular events and mortality in moderate chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant - 2009. - Vol.24, №4. - P. 1260-1266.

207. Neves K.R., Graciolli F.G., dos Reis L.M. et al. Adverse effects of hyperphosphatemia on myocardial hypertrophy, renal function, and bone in rats with renal failure // Kidney Int. - 2004. - Vol.66, №6. - P.2237-2244.

208. Oguro H., Iijima K., Takahashi K et al. Successful treatment with succinate in a patient with MELAS // Int. Med. - 2004. - Vol.43, №5. - P.427-431.

209. Oksa H., Pasternack A., Pasanen M. Serum urea-creatinine ratio as a prognostic index in hemodialysis patients // Clin. Nephrol. - 1987. - Vol.27, №3. -P.125-130.

210. Oswald S., Grube M., Siegmund W., Kroemer H.K. Transporter-mediated uptake into cellular compartments // Xenobiotica. - 2007. - Vol.37, №10-11. -P.1171-1195.

211.0zden M., Maral H., Akaydin D. et al. Erythrocyte glutathione peroxidase activity, plasma malondialdehyde and erythrocyte glutathione levels in hemodialysis and CAPD patients // Clin. Biochem. - 2002. - Vol.35, №4. - P.269-273.

212. Owen O.E., Kalhan S.C., Hanson R.W. The key role of anaplerosis and cataplerosis for citric acid cycle function // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol.277, №34. -P.30409-30412.

213.Pajor A.M. Molecular properties of sodium/dicarboxylate cotransporters // J. Membr. Biol. - 2000. - Vol. 175, № 1. - P. 1 -8.

214.Panzetta G. Protein intake does not depend on the dose of dialysis delivered-provided Kt/V is adequate // Nephrol. Dial. Transplant. - 1995. - Vol.10, №12. -P.2286-2289.

215. Petitclerc T., Diab R., Le Roy F. et al. Acetate-free hemodialysis : what does it mean ? // Nephrol. Ther. - 2011. - Vol.7, №2. - P.92-98.

216. Peti-Peterdi J., Kang J.J., Toma I. Activation of the renin-angiotensin system in diabetes - new concepts // Nephrol. Dial. Transplant. - 2008. - Vol.23, №10. -P.3 047-3049.

217. Phillips D., Aponte A.M., French S.A. et al. Succinil-CoA synthetase is a phosphate target for the activation of mitochondrial metabolism // Biochemistry. -2009. - Vol.48, №30. - P.7140-7149.

218.Pizzarelli F., Cerrai T., Dattolo P., Ferro G. On-line haemofiltration with and without acetate // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol.21, №6. - P. 1648-1651.

219. Pogglitsch H., Petek W., Ziak E. et al. Phosphorus kinetics during haemodialysis and haemofiltration // Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc. Eur. Ren. Assoc. - 1985. - №21. - P.461-468.

220. Prie D., Torres P.U., Friedlanger G. Latest findings in phosphate homeostasis //

i

Kidney Int. - 2009. - Vol.75, №9. - P.882-889.

221.Quinton W., Dillard D., Scribner B.H. Cannulation of blood vessels for prolonged hemodialysis // ASAIO J. - 1960. - Vol.6, № 1. - P. 104-113.

222. Raj D.S., Boivin M.A., Dominic E.A. et al. Haemodialysis induces mitochondrial dysfunction and apoptosis // Eur. J. Clin. Invest. - 2007. -Vol.37,№12. - V.911-911.

223. Regard J.B., Sato I.T., Coughlin S.R. Anatomical profiling of G proteincoupled receptor expression // Cell. - 2008. - Vol.135, №3. - P.561-571.

224.Robben J.H., Fenton R.A., Vargas S.L. et al. Localisation of the succinate receptor in the distal nephron and its signaling in polarised MDCK cells // Kidney Int. - 2009. - Vol.76, №12. - P. 1258-1267.

225. Ross E.A., Koo L.C., Moberly J.B. Low whole blood and erythrocyte levels of glutathione in hemodialysis and peritoneal dialysis patients // Am. J. Kidney Dis. -1997. - Vol.30, №4. - p.489-494.

226. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. - 1999. -Vol.340, №2.-P. 115-126.

227. Rotellar E., Martinez E., Samso J. et al. Large surface hemodialysis // Artif. Organs. - 1986. - Vol. 10, №5. - P.387-396.

228.Roul G., Germain P., Bareiss P. Does the 6-minute walk test predict the prognosis in patients with NYHA class II or III chronic heart failure? // Am. Heart J. - 1988. - Vol.36, №3. - P.449-457.

229. Sadagopan N., Li W., Roberds S.L. et al. Circulating succinate is elevated in rodent models of hypertension and metabolic disease // Am. J. Hypertens. - 2007. -Vol.20, №11.-P.1209-1215.

230. Sage A.P., Lu J., Tintut Y., Demer L.L. Hyperphosphatemia-induced nanocrystals upregulate the .expression of bone morphogenetic protein-2 and osteopontin genes in mouse smooth muscle cells in vitro // Kidney Int. - 2011. -Vol.79, №4. -P.414-422.

231. Sakamoto M., Takeshige K., Yasui H., Tokunaga K. Cardioprotective effect of succinate against ishemia/reperfusion injury // Surg. Today. - 1998. - Vol.28, №5. -P.522-528.

232. Sands J.J., Kotanko P., Segal J.H. et al. Effects of citrate acid concentrate (Citrasate®) on heparin N requirements and hemodialysis adequacy: a multicenter, prospective noninferiority trial // Blood Purif. - 2012. - Vol.33, №1-3. - P. 199-204. 233.Sapieha P., Sirinyan M., Hamel D. et al. The succinate receptor GPR 91 in neurons has a major role in retinal angiogenesis // Nat. Med. - 2008. - Vol.14, №10.-P. 1067-1076. '

234. Saravanan R., Pari L. Succinic acid monoethyl ester, a novel insulinotropic agent: effect on lipid composition and lipid peroxidation in streptozotocin-nicotinamide induced type 2 diabetic rats // Mol. Cell. Biochem. - 2007. - Vol.296, № 1-2.-P. 165-176.

235. Savoldi S., Sereni L., Bertok S. et al. The hemodiafiltration with infusion of acetate-free dialysis fluid can modify the inflammatory response in patients "high responders" to inflammatory stimuli? // G. Ital. Nefrol. - 2004. - Vol.21, Suppl. 30. -P.S122-S12.7

236. Schillaci G., Verdecchia P., Porcellati C. et al. Continuous relation between left ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension // Hypertension. -2000. - Vol.35, №2. - P.580-586.

237. Semenza G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 // Physiology (Bethesda). - 2009. - Vol.24,№2. - P.97-106.

238. Shinaberger C.S., Kilpatrick R.D., Regidor D.L. et al. Longitudinal associations between dietary protein intake and survival in hemodialysis patients // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - Vol.48, № 1. - P.37-49.

239. Shioi A., Nishizawa Y. Roles of hyperphosphatemia in vascular calcification // Clin. Calcium. - 2009. - Vol.19, №2. - P. 180-185.

240. Shuto E., Taketani Y., Tanaka R. et al. Dietary phosphorus acutely impairs endothelial function // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol.20, №7. - P. 1504-1512. 241.Silacci P., Hayoz D. Oxidative stress as the triggering event for vascular remodelling // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. - Vol.13, №6. - P. 1343-1346.

242. Silberberg J.S., Rabal D.R., Patton D.R., Sniderman A.D. Role of anemia in the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease // Am. J. Cardiol. - 1989. - Vol.64, №3. - P.222-224.

243. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart // Physiol. Rev. - 2005. - Vol. 85, №3. - P. 10931129.

244. Stephens F.B., Constantin-Teodosiu D., Greenhaff P.L. new insights concerning the role of carnitine in the regulation of fuel metabolism in skeletal muscle // J. Physiol. - 2007. - Vol.581, №2. - P.431 -444.

245. Stewart T., Jung F.F., Manning J., Vehascari V.M. Kidney immune cell infiltration and oxidative stress contribute to prenatally programmed hypertension // Kidney Int. - 2005. - Vol.68, №5. - P.2180-2188.

246. Strozecki P., Adamowicz A., Nartowicz E. et al. Parathormon, calcium, phosphorus, and left ventricular structure and function in normotensive hemodialysis patients // Ren. Fail. - 2001. - Vol.23, №1. - P. 115-126.

247. Suzuki H., Kondo K. Chronic kidney disease in postmenopausal women // Hypertens. Res. - 2012. - Vol.35, №2. - P. 142-147.

248. Taegtmeyer H. Metabolic responses to cardiac hypoxia. Increased production of succinate by rabbit papillary muscles // Circ. Res. - 1978. - Vol.43, №5. -P.808-815.

249.Tepel M. Oxidative stress: does it play a role in the genesis of essential hypertension and hypertension of uremia // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. -Vol.18, №8.-P.1439-1442.

250.Thaik C.M., Calderone A., Takahashi N., Colucci W.S. Interleukin-1 beta modulates the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol.96, №2. - P. 1093-1099.

251.Toborek M., Kaiser S. Endothelial cell functions. Relationship to atherogenesis //Basic. Res. Cardiol. - 1999.-Vol.94, №5.-P.295-314.

252. Todeschini M., Macconi D., Fernandez N.G. et al. Effect of acetate-free biofiltration and bicarbonate hemodialysis on neutrophil activation // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol.40, №4. - P.783-793.

253.Toma I., Kang J.J., Sipos A. et al. Succinate receptor GPR91 provides a direct link between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, №7. - P.2526-2534.

254.Tonelli M., Bohm C., Pandeya S. et al. Cardiac risk factors and the use of cardioprotective medications in patients with chronic renal insufficiency // Am. J. Kidney Dis. - 2001. - Vol.37, №3. - P.484-489.

255.Tonelli M., Wang W., Hemmelgarn B. et al. Phosphate removal with several thrice-weekly dialysis methods in overweight hemodialysis patients // Am. J. Kidney Dis. - 2009. - Vol.54, №6. - P. 1108-1115.

256.Torrente J., Coronel F., Herrero J.A. et al. Partial substitution of sodium lactate for sodium acetate in the bath fluid for hemodialysis // Artif. Organs. - 1990. -Vol.14, №l.-P.2-6.

257.Tretter L., Szabados G., Ando A., Horvath I. Effect of succinate on mitochondrial lipid peroxidation. 2. The protective effect of succinate against

functional and structural changes induced by lipid peroxidation // J. Bioenerg. Biomembr. - 1987. - Vol. 19, № 1. - P.31 -44.

258.Tsurumi Y., Murohara T., Krasinski K. et al. Reciprocal relation between VEGF and NO in the regulation of endothelial integrity // Nat. Med. - 1997. -Vol.3, №8. - P.879-886.

259. Tsuruoka S., Kawaguchi A., Nishiki K. et al. Vitamin E-bonded hemodialyser improves neutrophil function ahd oxidative stress in patients with end-stage renal failure // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol.39, № 1. - P. 127-133.

260. Tu A., Ahmad S. Heparin-free hemodialysis with citrate-containing dialysate in intensive care patients // Dial. Transpl. - 2000. - Vol.29, №10. - P.620-624.

261.Turgut O., Tandogan I. Gamma-glutamyltransferase to determine cardiovascular risk: shifting the paradigm forward // J. Atheroscler. Thromb. -2011.- Vol.18, №3.-P.177-181.

262. Vacha G.M., Giorcelli G., d'lddio S. et al. L-Carnitine addition to dialysis fluid //Nephron. - 1989. - Vol.51, №2. - P.237-242.

263. Vargas S.L., Toma I., Kahg J.J. et al. Activation of the succinate receptor GPR91 in macula densa cells causes renin release // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. -Vol.20, №5.-P. 1002-1011.

264. Veech R.L. The untoward effects of the anions of dialysis fluids // Kidney Int. - 1988. - Vol.34, №5. - P.587-597.

265. Veech R.L., Gitomer W.L. The medical and metabolic consequences of administration of sodium acetate // Adv. Enzyme Regul. - 1988. - Vol.27. - P.313-343.

266. Verzetti G., Navina C., Bolzani R. et al. Acetate-free biofiltration versus bicarbonate haemodialysis in the treatment of patients with diabetic nephropathy : a cross-over multicentric study // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. - Vol.13, №4. -P.955-961.

267. Vinay P., Prud'homme M., Vinet B. et al. The acid-base status does not influence the rate of acetate metabolism in hemodialyzed patients // Clin. Invest. Med. - 1986. - Vol.9, №3. - P.160-166.

268. Weinberg J.M., Venkatahalam M.A., Roeser N.E., Nissim I. Mitochondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol.97.-P.2826-2831.

269. Westhuyzen J., Adams C.E., Fleming S.J. Evidence for oxidative stress during in vitro dialysis // Nephron. - 1995. - Vol.70, №1. - P.49-54.

270. Yao Q., Axelsson J., Heimburger O. et al. Systemic inflammation in dialysis patients with end-stage renal disease: causes and consequences // Minerva Urol. Nefrol. - 2004. - Vol.56, №3. - P.237-248.

271.Yilmaz Y. Liver function tests: association with cardiovascular outcomes // World J. Hepatol. - 2010. - Vol.2, №4. - P. 143-145.

272. Young E.W., Albert J.M., Satayathum S. et al. Predictors and consequences of altered mineral metabolism: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study // Kidney Int. - 2005. - Vol.67, №3. - P. 1179-1187.

273.Zucchelli P., Santoro A. Inorganic phosphate removal during different dialytic procedures//Int. J. Artif. Organs. - 1987. - Vol.10, №3. - P. 173-178.

274. Zucchelli P., Santoro A., Ferrari G., Spongano M. Acetate-free biofiltration: hemodiafiltration with base-free dialysate // Blood Purif. - 1990. - Vol.8, №.1. -P. 14-22.