Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика естественного течения и прогноз хронической HCV- инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Луцкий, Антон Александрович

• Луцкий, Антон Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Луцкий, Антон Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ НСУ-ИНФЕКЦИИ (Обзор литературы).

Этиология и патогенез НСУ - инфекции.

1.1 .Взаимодействие НСУ с иммунной системой.

1.2. Морфологические изменения в печени и фиброгенез при хронической НСУ-инфекции.

1.3. Естественное течение НСУ-инфекции.

1.4. Диагностика НСУ-инфекции.

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3 КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НСУ-ИНФЕКЦИИ НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ

ЗАБОЛЕВАНИЯ.

ГЛАВА 4 КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ-ИНФЕКЦИИ.

ГЛАВА 5 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ - ИНФЕКЦИИ НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРИ

РАЗЛИЧНЫХ ТЕМПАХ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика естественного течения и прогноз хронической HCV- инфекции»

Актуальность исследования. HCV - инфекция остается значимой проблемой современной медицины. По официальным данным в мире более 180 миллионов человек инфицированы вирусом гепатита С. В связи с преимущественно скрытым течением и высокой пораженностью отдельных социальных групп продолжается рост числа инфицированных. [Ивашкин В.Т., 1998; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Онищенко Г.Г., 2002 Балаян М.С., 1999; Антонова Т.В., 2002; Шляхтенко Л.И.,] Протекая в скрытой форме десятилетиями, хроническая HCV - инфекция приблизительно в 25 % случаев приводит к таким тяжелым состояниям как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003] Терапия последних является весьма сложной, дорогостоящей и зачастую не эффективной. HCV -инфекция является одной из основных причин выполнения операций по трансплантации печени. [Виноградова E.H., 1997; Крель П.Е., 1998;Рахманова А.Г., 2004, Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 2003;]

Хотя достигнуты впечатляющие результаты в исследованиях биологии вируса, патогенеза вирусного гепатита С и противовирусной терапии, остается открытым вопрос изучения естественного течения HCV — инфекции. [Жданов К.В., 2000; Кузнецов Н.И., 1997, Игнатова Т.М., 2002; Poynard Т. et al., 1997; Schalm S.W. et al., 1997; Seeff L.B., 2002]. Актуальность изучения которого, определяется высокой стоимостью, большим числом побочных эффектов и, в ряде случаев, не эффективностью существующей противовирусной терапии, требующей тщательного определения показаний и противопоказаний к назначению. [Блохина Н.П., Гусев Д.А., 2006 Никитин И.Г., 2002; Яковлев A.A., 2002; Manns М.Р. et al., 2001; Poynard Т. et al., 2002; Hadziyannis S J. et al., 2004; Shiffinan M.L., 2004; Zeuzum S. et al., 2006]

Хотя существует много научных работ изучающих клинику и прогноз HCV — инфекции, большинство из них посвящено оценке клинической и лабораторной картины, без учета различных вариантов протекания заболевания. [Лукашик С.П., 2006; Сологуб Т.В. и соавт., 2002; Подымова С.Д.,2005] Часто исследования ограничиваются простым описанием характерных для данного заболевания симптомов и синдромов и подробно не отражают динамику развития последних по мере прогрессирования НСУ-инфекции.

Это определяется тем, что проспективное изучение естественного течения ХГС требует дорогостоящих, длящихся десятилетиями исследований, а в настоящее время такое длительное наблюдение за больными является практически невозможным в связи с возникновением необходимости проведения противовирусной терапии.

Также остается не до конца изученными механизмы, определяющие, почему в одних случаев хроническая НСУ - инфекция протекает медленно и даже спустя десятилетия не достигает терминальных стадий, а в других приводит к циррозу в течение нескольких лет.

Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения естественного течения хронической НСУ - инфекции, поиска характерных для различных вариантов течения особенностей клинико-лабораторной и морфологической картины, а также разработки новых подходов к решению этих задач.

Цель исследования. Охарактеризовать естественное течение хронической НСУ - инфекции на разных стадиях поражения печени, а также выявить факторы, определяющие различную скорость прогрессирования заболевания.

Задачи исследования.

1. Проанализировать клинические и лабораторные данные на различных стадиях ХГС при различных темпах развития фиброза печени.

2. Оценить влияние различных факторов на естественное течение и прогноз хронической НСУ-инфекции.

3. Изучить морфологические проявления хронической НСУ -инфекции в зависимости от стадии заболевания и скорости развития фиброза печени.

Научная новизна исследования. Автором впервые показано, что хроническая НСУ-инфекция при естественном течении проходит три последовательных стадии - дофибротическую, развития фиброза и цирротическую, каждая из которых имеет характерную клинико-лабораторную и гистологическую картину.

Установлено, что иммунный ответ с тенденцией к умеренной активацией клеточного звена, с нарастанием активности на поздних стадиях заболевания, ведет к ранней активации специфического иммунитета и преобладанию на ранних стадиях неспецифических клеточных, а на поздних - специфических клеточных механизмов цитолиза, вероятно, является наиболее эффективным и определяет минимальную скорость прогрессирования НСУ-инфекции. В случае ранней, чрезмерной активации клеточного иммунитета имеет место средняя скорость прогрессирования. Иммунный ответ с тенденцией к угнетению клеточного звена на поздних стадиях ХГС, с преобладанием гуморальной аутоиммунной цитотоксичности ведет к быстрому прогрессированию НСУ-инфекции.

Выявлены особенности динамики клинико-лабораторных и морфологических проявлений хронической НСУ-инфекции при различной скорости развития фиброза и дано описание факторов, определяющих развитие той или иной скорости прогрессии фиброза.

Обнаружены различия в характере иммунного ответа у пациентов, инфицированных различными генотипами НСУ.

Практическая значимость. Проанализировано естественное течение НСУ - инфекции и показано, что стихание патологического процесса, сопровождающееся исчезновением жалоб и клинических симптомов, а так же нормализацией лабораторных и иммунологических показателей, сопровождает появление фиброза в печени. По мере роста фиброза вновь происходит нарастание активности патологического процесса, а переход к стадии цирроза сопровождается максимальной выраженностью клинических проявлений и лабораторных сдвигов.

Произведено описание характерных для различных темпов прогрессирования сочетаний эпидемиологических, клинических, лабораторных и гистологических показателей. Установлено, что комплексное изучение анамнеза, клинико-лабораторных, иммунологических и морфологических показателей позволяет предположить тот или иной темп прогрессирования НСУ - инфекции.

Личное участие автора в получении результатов. Автором научно обоснована методология исследования течения и прогноза хронической НСУ -инфекции, проанализированы клинико-лабораторные и морфологические проявления заболевания на различных ее этапах и при различных темпах прогрессирования.

Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Естественное течение хронической НСУ-инфекции характеризуется последовательным прохождением трех стадий: дофибротической, развития фиброза и цирротической.

2. Варианты прогрессирования ХГС определяются разными иммунными механизмами, клинико-лабораторными и гистологическими проявлениями и зависят от возраста, пути инфицирования, характера иммунного ответа и генотипа НСУ.

3. Различные генотипы НСУ приводят к активации разных звеньев иммунной системы, в особенности на ранних стадиях заболевания, что вызывает развитие того или иного типа прогрессии ХГС.

4. Гистологические проявления НСУ-инфекции при различных темпах развития заболевания позволяют прогнозировать вероятный тип прогрессирования ХГС.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина. Данные, полученные в работе, используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД СПб МАПО.

Апробация и публикация материалов исследования. Положения диссертационного исследования были доложены на VI российском Съезда врачей-инфекционистов (Санкт-Петербургб 2003). Отдельные положения работы доложены и обсуждены VII российском Съезде врачей-инфекционистов (нижний Новгород. 2006). Результаты исследований по теме диссертации доложены на конференции "Актуальные Проблемы Современной Инфектологии" (Иркутск, 2008). По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ из них одна статья в научно-практическом издании - «Вестник Санкт-Петербургского Универсистета», рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на ххх страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 277 источника, в том числе 55 отечественных и 222 зарубежных. Текст содержит 42 таблицы и 17 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Луцкий, Антон Александрович

Выводы

Начало развития фиброза при хронической HCV-инфекции сопровождается стиханием активности патологического процесса, что проявляется снижением относительных значений Т-лимфоцитов, Т-хелперов и ЦТЛ в иммуннограмме, исчезновением болезненности края печени и спленомегалии, нормализацией б/х показателей, а так же снижением частоты обнаружения липофусцииноза, баллонной дистрофии, телец Каунсильмена и белка NS3 в биоптатах печени.

2. Медленное прогрессирование ХГС характеризуется большей активностью перипортального некроза на стадии минимального фиброза, вероятно более ранней активацией специфического иммунитета (наличием лимфоидных фолликулов). Для большей скорости прогрессирования характерна большая активность перипортального некроза на стадии выраженного фиброза и большая частота обнаружения липофусцииноза, баллонной дистрофии и телец Каунсильмена.

3. Медленное прогрессирование ХГС характеризуется поздним нарастанием активности клеточного иммунитета, выраженности цитолиза (АлАТ <150 Ед./л), а также положительной корреляцией между АлАТ и показателями клеточного иммунитета. Для средней скорости прогрессирования характерна ранняя, но без нарастания на поздних стадиях ХГС активация клеточного иммунитета, значения АлАТ > 150 Ед./л, имеющие тенденцию к снижению по мере прогрессирования и коррелирующие с числом Т-регуляторных клеток. Быстрое прогрессирование характеризуется высоким цитолизом (АлАТ >250 Ед./л) имеющим тенденцию к снижению по мере прогрессирования, угнетением клеточного иммунитета поздних стадиях HCV-инфекции, отрицательной корреляцией между АлАТ, числом Т-лимфоцитов и Т-хелперов,.

4. У пациентов инфицированных 2 и За генотипами НСУ имеет место высокая активность Т-регуляторных клеток и ЦТЛ на ранних стадиях ХГС, интенсивность цитолиза взаимосвязана с числом Т-хелперов, активированных Т-лимфоцитов и >1К - клеток. У пациентов инфицированных 1 генотипом активность Т-регуляторных клеток обратно пропорциональна числу ЦТЛ и ЫК-клеток, значимо нарастает на поздних стадиях ХГС, что сопровождается снижением числа Т-киллеров и активированных В-лимфоцитов, уровень АлАТ достоверно коррелирует с числом В-лимфоцитов а число Т-хелперов и актированных Т-лимфоцитов имеют тенденцию к более высоким значениям.

Практические рекомендации

1. При обнаружении у недавно инфицированных пациентов стихания клинических проявлений и нормализации лабораторных показателей следует заподозрить начало формирования фиброза в печени.

3. При оценке активности и прогнозировании патологического процесса при НСУ-инфекции целесообразно использовать показатель скорость развития фиброза позволяющий количественно определить темпы прогрессирования НСУ-инфекции.

4. Лицам инфицированным НСУ, при необходимости выполнения прогноза развития заболевания, следует производить комплексное клиническое, лабораторное, вирусологическое и гистологическим обследование наряду исследование иммунного статуса, так как существуют различия в клинико-лабораторных проявлениях НСУ - инфекции при различных темпах прогрессирования и на основании внимательного изучения анамнеза, динамики клинических симптомов, морфологической и иммунологической картины, с учетом генотипа НСУ можно предположить вероятный тип прогрессирования (Табл. 7.1):

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Луцкий, Антон Александрович, 2009 год

1. Алексеева О. П. Цирроз печени и его осложнения / О. П. Алексеева, М. А. Курышева. - Н. Новгород: Изд-во Нижегород. гос. акад., 2004. - 96 с.

2. Алентьев Г.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика HCV-цирроза печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.А. Алентьев. СПб., 2006. - 20 с.

3. Антонова Т.В. Показатели неспецифической резистентности организма при вирусных гепатитах у наркоманов / Т.В. Антонова, И.А. Яковлева, В.Д. Иващенко // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - Т. 10, №1 (Прилож.9). - С.5.

4. Балаян М. С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. 2-е изд. / М. С. Балаян, М. И. Михайлов. - М., 1999. - 42 с.

5. Баранов, А. В. Иммунологические показатели при хроническом течении гепатита С / А. В. баранов, В. В. Малеев // Инфекц. болезни. 2008. - № 1.-С. 13-15.

6. Блюгер А.Ф. Вирусные гепатиты / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига: Звайгзне, 1988. 414 с.

7. Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? /А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - Т.15, №2. -С.31-36.

8. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф. дис. . д-ра мед. наук / E.H. Виноградова. СПб., 1997. -40 с.

9. Виноградова E.H. Вирусный гепатит С. / Е.Н.Виноградова //Санкт-Петербург. 1996. - стр. 22

10. Ю.Гончарова И. А. Генетические факторы подверженности к хронизации вирусного гепатита и фиброзу в печени / И. А. Гончарова, Е. В.

11. Белобородова, М. Б. Фрейдин // Молекулярная биология 2008. - Т.42, № 2. -С. 238-241.

12. П.Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классификация, диагностика и лечение / Н.Б. Губергриц. -Донецк: ООО «Лебедь», 2002 166 с.

13. Гусев Д.А. Хронический гепатите С: Течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Дис. . д-ра мед. наук / Гусев Д.А. // СПб., 2006. 44 стр.

14. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, Е.С. Северин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - Т. 13, №3. - С.7-13.

15. Н.Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Дис. . д-ра мед. наук / К.В.Жданов. СПб., 2000. — 327 с.

16. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8, №5. - С.13-17.

17. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической НСУ-инфекции / Т.М. Игнатова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - Т. 12, №2. - С.20-30.

18. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С. // Практическая гепатология. / Т.М. Игнатова 2004. - С.78 - 94.

19. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение и лечение: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.М. Игнатова. М., 2000. - 34 с.

20. Кабанова В.И. Клиннко-иммунологическое обоснование применения беталейкина с интерфероном а в терапии хронического гепатита С в репликативной фазе: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.И. Кабанова. СПб., 2005.-24 с.

21. Карев В.Е. Роль хронического вирусного гепатита в развитии гепатоцеллюлярного рака: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Е. Карев. СПб., 2002.-21 с.

22. Кетлинский С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. — СПб.: Фолиант, 2008. 550 с.

23. Комарова Д.В., Методические указания. / Д.В. Комарова Цинзерлинг В. А.- СПб., 1998.-стр. 41

24. Комарова Д. В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени / Д. В. Комарова, В. А. Цинзерлинг. СПб.: Сотис, 1999. -245 с.

25. Кузнецов Н.И. Состояние стромальных клеток костного мозга у больных вирусным гепатитом В, С и ВИЧ инфекцией и значение их в развитии заболевания: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Н.И.Кузнецов // СПб., 2002. -48 стр.

26. Левинтон Б.Н. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени / Б.Н. Левинтон, A.B. Дедов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - Т. 12, №2. - С.76-79.

27. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 104 с.

28. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев СПб. - 2003. - 192 с.

29. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А.Гусев СПб. - 2003. - 192 с.

30. Лобзин Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания / Ю.В. Лобзин,

31. B.Ю. Никитин, И.А. Сухина, // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. - №6. - С.75-84.

32. Логинов A.C. Клиническая морфология печени / A.C. Логинов, Л.И. Аруин. -М.: Медицина, 1985. 239 с.

33. Логинов A.C. Хронические гепатиты и циррозы печени / A.C. Логинов, Ю.Е. Блок. М.: Медицина, 1987. - 287 с.

34. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1997. - №1. - С. 12-16.

35. Лукашик С.П. Клинико-морфологические критерии оценки результатов терапии и прогноза рецидивов хронического гепатита С: Автореф. дис. канд. мед. наук / С.П. Лукашик. Минск, 2006. - 21 с.

36. Масалова О. В. Сравнительный анализ соге-белка вируса гепатита С в образцах плазмы и сыворотки крови ВГС-инфицированных доноров крови и больных гепатитом С / О. В. Масалова, Т. В. Вишневская, Т. В.Шкурко // Вопросы вирусологии 2007. - №4. - Стр. 11-16.

37. Мукомолов С.Л. Диагностическое значение определения антител класса IgM к ядерному белку вируса гепатита С / С.Л. Мукомолов, A.A. Яковлев, A.A. Колобов и др. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб., 1997. - Т. 1. - С.61 -70.

38. Непомнящих Г.И. Патоморфогенез хронических гепатитов С и В. / Г.И. Непомнящих, C.B. Айдагулова, Д.Л. Непомнящих, М.А. Быкарев // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2004. - №2/3. — С. 101.

39. Никитин В.Ю. Состояние иммунной системы больных хроническим гепатитом С в зависимости от генотипа вируса / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, Д.А. Гусев, К.В. Жданов, В.Н. Цыган // Мед. иммунология. 2005. - Т.7, №2-3.1. C.167-168.

40. Никитин В.Ю. Противовирусный иммунитет при гепатите С. Предпосылки для фармакологической коррекции нарушений / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.Н. Цыган // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2004. Т.З, №1. - С.34-55.

41. Онищенко Г.Г. Вирусные гепатиты в России / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Мир вирусных гепатитов. 2003. - №7/8. - С.9-11.

42. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности / Г.Г. Онищенко, JI.A. Дементьева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №4. - С.93-99.

43. Павлов Ч.С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени. / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - Т. 18, №4. - С.43-52.

44. Повзун С.А. Изменения печени у лиц призывного возраста «носителей» вирусов гепатита В и С./ С.А. Повзун, B.C. Чирский, К.В. Жданов //Архив патологии. 1996.-Т61.-№ 1.-С. 36-39.

45. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005.-768 с.

46. Практическая гепатология / Под ред. H.A. Мухина. М.: ООО «Проект МЫ», 2004. - 294 с.

47. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 1999. №1. - С.38-42.

48. Романова Е.С. Клинико — иммунологическое обоснование применение Беталейкина в комплексной терапии вирусного гепатита В и С: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.С. Романова- СПб., 2000. 24 с.

49. Романова Е.С. Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинантным интерлейкином / Е.С. Романова, А.Г. Рахманова, А. С. Симбирцев, Н.И. Кузнецов // Журнал Эпидемиология и инфекционные болезни. -2000. № 3. - С. 29-31.

50. Серов В.В., Севергина JI.O. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при хронических вирусных гепатитах В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина // Архив патологии. 1996. - Т 61. -№ 1.-С. 36-39

51. Собчак Д. М. Оценка показателей реактивности иммунной системы у больных хроническим гепатитом С / Д. М. Собчак, О. В. Корочкина // Терапевт, арх. 2008. - № 2. - С. 61-66.

52. Собчак Д. М. Показатели клеточного иммунитета и медиаторов иммунной системы у больных с острой HCV-инфекцией / Д. М. Собчак, О. В. Корочкина. // Клиническая медицина . - 2007.-№6. - С. 57-62.

53. Сологуб Т.В. Выявление антимитохондриальных и антиглиадиновых аутоантител у больных хроническими гепатитами / Т.В. Сологуб, А.Н. Ефанов, М.Е. Антоневич // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб.: ВМедА, 2003. - С.364.

54. Сологуб Т.В. Характер и особенности течения HCV-инфекции у внутривенных потребителей наркотиков / Т.В. Сологуб, H.A. Семеняко, И.А. Шекералиева и др. // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф. СПб., 2002. - С.328-329.

55. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон — Санкт-Петербург. ТЕЗА. - 1997. - С. 304

56. Соринсон С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, Н.А. Селиванов, О.В. Корочкина // Клин. мед. 1997. - т.75. - № 10. - С. 27 - 30

57. Сухина И.А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С: Автореф. дис. . канд. биол. наук / И.А. Сухина. СПб., 2004. - 20 с.

58. Шляхтенко Л.И. Системный подход к изучению эпидемиологического процесса гепатитов В и С, прогноз и принципы профилактики / Л.И. Шляхтенко // Мир вирусных гепатитов. 2003. - №7/8. — С.11-12.

59. Эсауленко Е. В. Взаимодействие вируса гепатита С с рецепторами цитоплазматических мембран / Е. В. Эсауленко, Н. В. Дунаева, Т. А. Ветров // Вопросы вирусологии. — 2007. — N 2. — С. 4-7

60. Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) / А.А. Яковлев, Е.Н. Виногрдова, А.Г. Рахманова. -СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. 290 с.

61. Ягода А.В. Системные проявления хронического вирусного гепатита С / А.В. Ягода, П.В. Корой, Д.М. Борлакова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - Т. 13, №1. - С.49.

62. Agnello V. Hepatitis С virus and other Flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor / V. Agnello, G. Abel, M. Elfahal // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 1999. - Vol.96 - P.12766-12771.

63. Alatrakchi N. Hepatitis с virus (HCV)-specific cd8 cells produce transforming growth factor that can suppress HCV-specific T-cell responses. /N. Alatrakchi, C. S. Graham, H. J. van der Vliet // J. Virol. 2007. - Vol. 81, №11. -P.5882-5892.

64. Alberti A. Natural history of initially mild chronic hepatitis С / A. Alberti, L. Benvengnu, S. Boccato // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol.36, N4. - P.646-654.

65. Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff// Semin. Liver Dis. 2000. - Vol.20, N1. - P. 17-35.

66. Amarapurkar D.N. Do different hepatitis С virus genotypes behave differently? / D.N. Amarapurkar, N.D. Patel, P. Rane // Trop Gastroenterol. 2007. -Vol.28,№3-P.99-104.

67. Araya V. Hepatitis С after orthotopic liver ransplantation / V. Araya, J. Rakela, T. Wright // Gastroenterology. 1997. - Vol.112 - P.575- 582.

68. Auffermann-Gretzinger S. Impaired dendritic cell maturation in patients with chronic, but not resolved, hepatitis С virus infection / S. Auffermann-Gretzinger, E.B. Keeffe, S. Levy // Blood. 2001. - Vol.97 - P.3171- 3176.

69. Bain C. Impaired alio stimulatory function of dendritic cells in chronic hepatitis C infection / C. Bain, A. Fatmi, F. Zoulim // Gastroenterology. 2001. -Vol.120-P.512-524.

70. Baraona E. Life Acetaldehyde-collagen adducts in N-nitrosodimethylamine-induced liver cirrhosis in rats / E. Baraona, W. Liu, X. Ma // L. Sci. 1993. - Vol.52 - P. 1249.

71. Bartenschlager R. Kinetic and structural analyses of hepatitis C virus polyprotein processing / R. Bartenschlager, L. Ahlborn-Laake, J. Mous // Journal of Virology. 1994. - Vol.68 - P.5045-5055.

72. Bartenschlager R. Novel insights into hepatitis C virus replication and persistance / R. Bartenschlager, M. Frese, T. Pietschmann // Adv. Virus Res. 2004. - Vol.63.-P.71-180.

73. Bartenschlager R. The NS3/4A proteinase of the hepatitis C virus : unravelling structure and function of an unusual enzyme and a prime target for antiviral therapy / R. Bartenschlager // Journal of Viral Hepatitis. 1999. - Vol.6 -P.165-181.

74. Bedossa P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. -1996. Vol.24 - P.289—293.

75. Bedossa P. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C / P. Bedossa, D. Dargerer, V. Paradis // J. Hepatol. 2003. - Vol.38, N6. - P.1449-1457.

76. Bergqvist A. Transcriptional activation of the interleukin-2 promoter by hepatitis C virus core protein / A. Bergqvist, C.M. Rice // J. Virol. 2001. - Vol.75 -P.772—781.

77. Biro L. Changes in the acute phase complement component and IL-6 levels in patients with chronic hepatitis C receiving interferon alpha-2b / L. Biro, L. Varga, A. Par // Immunol. Lett. 2000. - Vol.72 - P.69-74.

78. Booth J.C. Comparison of the rate of sequence variation in the hypervariable region of E2/NS1 region of hepatitis C virus in normal and hypogammaglobulinemic patients / J.C. Booth, U. Kumar, D. Webster // Hepatology.- 1998. Vol.27 - P.223-227.

79. Bowden D.S. Chronic hepatitis C virus infection: genotyping and its clinical role. / D.S. Bowden, M.D. Berzsenyi // Future Microbiol. 2006. - №1. -P.103-112.

80. Boyer O. CD4CD25 regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C-mixed cryoglobulinemia vasculitis / O. Boyer, D. Saadoun, J. Abriol // Blood. 2004. - Vol.103,№ 9. - P.3428-3430.

81. Brass V. An Amino-terminal Amphipathic alpha Helix Mediates Membrane Association of the Hepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A / V. Brass, E. Bieck, R. Montserret // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol.277 - P.8130-8139.

82. Bressanelli S. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus / S. Bressanelli, L. Tomei, A. Roussel // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 1999. - Vol.96-P.13034-13039.

83. Bressanelli S. Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides / S. Bressanelli, L. Tomei, F.A. Rey // J. Virol. 2002. - Vol.76 - P.3482-3492.

84. Britton R.S. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis / R.S. Britton, B.R. Bacon // Hepatogastroenterology. 1994. - Vol.41 (4) - P.343-348.

85. Bukh J. Diagnostic and clinical implications of the different genotypes of hepatitis C virus / J. Bukh, R.H. Miller // Hepatology. 1994. - Vol.20 - P.256-259.

86. Bukh J. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes / J. Bukh, R.H. Miller, R.H. Purcell // Semin Liver Dis. 1995. - Vol.15 -P.41-63.

87. Butcher S.J. A mechanism for initiating RNA-dependent RNA polymerization / S.J. Butcher, J.M. Grimes, E.V. Makeyev // Nature 2001.-Vol.410 -P.235-240.

88. Buti M. A cost-effectiveness analysis of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of naive patients with chronic hepatitis C / M. Buti, M. Medina, M.A. Casado // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol.17, N.5. - P.687-694.

89. Cadranel J.F. Practices of liver biopsy in France: results of a progressive nationwide study / J.F. Cadranel, P. Rufat, F. Degos // J. Hepatol. 2000. - Vol.32, N3. -P.477-481.

90. Casini A. Acetaldehyde regulates the gene expression of matrix-metalloproteinase-1 and -2 in human fat-storing cells / A. Casini, E. Ceni, R. Salzano // Life Sciences. 1994. -Vol.55 - P. 1311-1316.

91. Casini A. Regulation of extracellular matrix synthesis by transforming growth factor beta 1 in human fat-storing cells / A. Casini, M. Pinzani, S. Milani // Gastroenterology. 1993. - Vol. 105( 1) - P.245-253.

92. Castelain S. Variability of the nonstructural 5A protein of hepatitis C virus type 3a isolates and relation to interferon sensitivity / S. Castelain, H. Khorsi, J. Roussel // J. Infect Dis. 2002. - Vol.185 - P.573-583.

93. Cerny A. Immunological aspects of HCV infection / A. Cerny, F.V. Chisari // Intervirology. 1994. - Vol.37 - P. 119-125.

94. Cerny A. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence / A. Cerny, F.V. Chisari // Hepatology. 1999. -Vol.30 -P.595-601.

95. Chang K.M. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection / K.M. Chang, R. Thimme, J.J. Melpolder // Hepatology. -2001. Vol.33 - P.267-276.

96. Chen C.M. Direct interaction of hepatitis C virus core protein with the cellular lymphotoxin-beta receptor modulates the signal pathway of the lymphotoxin-beta receptor / C.M. Chen, L.R. You, L.H. Hwang // J. Virol. 1997. -Vol.71 -P.9417-9426.

97. Choi S.-H. Modulation of the Transforming Growth Factor Signal Transduction Pathway by Hepatitis C Virus Nonstructural 5A Protein /S.-H. Choi, S.B. Hwang // J. Biol. Chem. 2006. - Vol.281, №.11. - P. 7468-7478.

98. Chossegros P. Natural history of chronic hepatitis C: fibrosis progression is not linear / P. Chossegros, P. Pradat, F. Bailly // J. Hepatol. 1999. - Vol.30, Suppl.l. - P.52.

99. Cotler S.J. An analysis of acute changes in interleukin-6 levels after treatment of hepatitis C with consensus interferon / S.J. Cotler, K.R. Reddy, J. McCone // J. Interferon Cytokine Res. 2001. - Vol.21 - P.1011-1019.

100. Crotta S. Inhibition of natural killer cells through engagement of CD81 by the major hepatitis C virus envelope protein / S. Crotta, A. Stilla, A. Wack // J. Exp. Med.-2002. Vol.195 -P.35-41.

101. Cucchiarini M. Vigorous peripheral blood cytotoxic T cell response during the acute phase of hepatitis C virus infection / M. Cucchiarini, A.R. Kammer, B. Grabscheid // Cell. Immunol. 2000. - Vol.203 - P. 111-123.

102. De Francesco R. The hepatitis C virus NS3 proteinase : structure and function of a zinc-containing serine proteinase / R. De Francesco, A. Pessi, C. Steinkushler // Therapies for Viral Hepatitis. 1998. - P.235-245.

103. Delhem N. Activation of the interferon-inducible protein kinase PKR by hepatocellular carcinoma derived-hepatitis C virus core protein / N. Delhem, A. Sabile, R. Gajardo // Oncogene. 2001. - Vol.20 - P.5836-5845.

104. Desmet V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagle // J. Hepatol. 1994. - Vol.19. -P.1513-1520.

105. Deuffic S. Modelling the hepatitis C virus epidemic in France / S. Deuffic, L. Buffat, T. Poynard // J. Hepatol. 1999. - Vol.29, N8. - P.1596-1601.

106. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998. -Vol.351, N9099. -P.351-355.

107. Di-Bisceglie A.M. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management / A.M. Di-Bisceglie // J. Hepatol. 2000. - Vol.31, N4. - P. 1014-1018.

108. Egger D. Expression of Hepatitis C Virus Proteins Induces Distinct Membrane Alterations Including a Candidate Viral Replication Complex / D. Egger, B. Wulk, R. Gosert // J. Virol. 2002. - Vol.76 - P. 5974-5984.

109. Enomoto N. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infection / N. Enomoto, I. Sakuma, Y. Asahina // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334 - P.77-81.

110. Failla C. An amino-terminal domain of the hepatitis C virus NS3 protease is essential for interaction with NS4A / C. Failla, L. Tomei, R. De Francesco // Journal of Virology. 1995. - Vol.69 - P. 1769-1777.

111. Farci P. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong // N Engl J Med. 1991.- Vol.325 - P.98-104.

112. Farci P. The outcome of acute hepatitis C predicted by the evolution of the viral quasispecies / P. Farci, A. Shimoda, A. Coiana // Science. 2000. - Vol.288 -P.33 9-344.

113. Farci P. The quasispecies of hepatitis C virus and the host immune response / P. Farci, J. Bukh, R.H. Purcell // Springer Semin Immunopathol. 1997. -Vol.19-P.5-26.

114. Farinati F. Oxidative damage, pro-inflammatory cytokines, TGF-alpha and c-myc in chronic HCV-related hepatitis and cirrhosis. / F. Farinati, R. Cardin, M. Bortolami // World J Gastroenterol. 2006. - Vol.13,№12. - P.2065-2069.

115. Fontaine H. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C / H. Fontaine, B. Nalpas, B. Poulet // Hum Pathol. 2001. - Vol.32 - P.904-909.

116. Forns X. Quasispecies in viral persistence and pathogenesis of hepatitis C virus / X. Forns, R.H. Purcel, J. Bukh // J Trends Microbiol. 1999. - Vol.7 -P.402-410.

117. Founder C. In vitro infection of adult normal human hepatocytes in primary culture by hepatitis C virus / C. Fournier, C. Sureau, J. Coste // J. Gen. Virol. 1998.-Vol.79-P.2367-2374.

118. Frick D.N. The Nonstructural Protein 3 Protease/Helicase Requires an Intact Protease Domain to Unwind Duplex RNA Efficiently / D.N. Frick, R.S. Rypma, A.M. Lam // J. Biol. Chem. 2004. - Vol.279. - P. 1269-1280.

119. Gao L. Interactions between Viral Nonstructural Proteins and Host Protein hVAP-33 Mediate the Formation of Hepatitis C Virus RNA Replication Complex on Lipid Raft / L. Gao, H. Aizaki, J.W. He // J. Virol. 2004. - Vol.78 -P.3480-3488.

120. Garcia-Retortillo M. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation / M. Garcia-Retortillo, X. Forns, A. Feliu // Hepatology. -2002. Vol.35 - P.680-687.

121. Gerotto M. Two PKR inhibitor HCV proteins correlate with early but not sustained response to interferon / M. Gerotto, F. Dal Pero, P. Pontisso // Gastroenterology. 2000. - Vol.119 - P. 1649-1655.

122. Giannini E. Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis C / E. Giannini, S.Caglieris, P. Ceppa//Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol.13, N2. - P.137-141.

123. Giannitti C. Viral genotype and HLA class II alleles influence on extra-hepatic manifestations of chronic HCV infection. / C. Giannitti, G. Morozzi, S. D'Alfonso // Reumatismo. 2008. - Vol.60, №3. - P.192-198.

124. Grakoui A. A second hepatitis C virus-encoded proteinase / A. Grakoui, D.W. McCourt, C. Wychowski // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1993.-Vol.90-P.10583-10587.

125. Grakoui A. Characterization of the hepatitis C virus-encoded serine proteinase: determination of proteinase-dependent polyprotein cleavage sites / A. Grakoui, D.W. McCourt, C. Wychowski // Journal of Virology. 1993. - Vol.67 -P.2832-2843.

126. Gressner A.M. Cellular sources of noncollagenous matrix proteins: role of fat-storing cells in fibrogenesis / A.M. Gressner, M.G. Bachem // Semin Liver Dis. 1990. -Vol. 10(1) -P.30-46.

127. Hahm B. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L interacts with the 3' border of the internal ribosomal entry site of hepatitis C virus / B. Hahm, Y.K. Kim, J.H. Kim // Journal of Virology 1998. - Vol.72 - P.8782-8788.

128. Hahn C.S. The HCV core protein acts as a positive regulator of fasmediated apoptosis in a human lymphoblastoid T cell line / C.S. Hahn, Y.G. Cho, B.S. Kang // Virology. 2000. - Vol.276 - P. 127-137.

129. Healey C.J. Liver histology in hepatitis C infection: A comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases / C.J. Healey, R.W.G. Chapman, K.A. Fleming // Gut. 1995. - Vol.37, N2. - P.274-278.

130. Hendriks H. F. Perisinusoidal fat-storing cells are the main vitamin A storage sites in rat liver / H.F. Hendriks, W.A. Verhoofstad, A. Brouwer // Exp. Cell Res. 1985.-Vol.160-P.138.

131. Hijikata M. Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis / M. Hijikata, N. Kato, Y.

132. Ootsuyama 11 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1991. -Vol.88-P.5547-5551.

133. Hijikata M. Two distinct proteinase activities required for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis C virus / M. Hijikata, H. Mizushima, T. Akagi // Journal of Virology. 1993. - Vol.67 - P.4665-4675.

134. Hofer H. Heptocellular fat accumulation and low serum cholesterol in patients infected with HCV-3a / H. Hofer, H.C. Bankl, F. Wrba // Am J Gastroenterol. 2002. - Vol.93 - P.2880-2885.

135. Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C / J.H. Hoofnagle // Hepatology. 2002. Vol.36 - P.21-29.

136. Horn T. Early alcoholic liver injury. Activation of lipocytes in acinar zone 3 and correlation to degree of collagen formation in Disse space / T. Horn, J. Junge, P.J. Christoffersen // Hepatol. 1986. - Vol.3 - P.333-340.

137. Hu K.Q. Overweight and obesity, hepatic steatosis, and progression of chronic hepatitis C: a retrospective study on a large cohort of patients in the United States / K.Q. Hu, N.L. Kyulo, E. Esrailian // J. Hepatol. 2004. - Vol.40, N1. -P.147-154.

138. Iredale J.P. Human hepatic lipocytes synthesize tissue inhibitor of metalloproteinases-1. Implications for regulation of matrix degradation in liver / J.P. Iredale, G. Muiphy, R.M. Hembry // J Clin Invest. 1992. - Vol.90(l) - P.282-287.

139. Ishak K. Histological grading and staging of chronic hepatitis / K. Ishak, A. Baptista, L. Bianchi // J Hepatol. 1995. - Vol.22 - P.696-699.

140. Ishii K. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C / K. Ishii, D. Rosa, Y. Watanabe // Hepatology. 1998. - Vol.28 - P.l 117-1120.

141. Ito T. The 3'-untranslated region ofhepatitis C irus RNA enhances translation from an internal ribosomalentry site / T. Ito, S.M. Tahara, M.C. Lai // Journal of Virology 1998. - Vol.72 - P. 8789-8796.

142. Jamal M.M. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanine transaminase levels in the Southwesten United States / M.M. Jamal, A. Soni, P.G. Quinn // J. Hepatol. 1999. - Vol.30, N5. - P. 1307-1311.

143. Kagi D. Fas and perforin pathways as major mechanisms of T cellmediated cytotoxicity / D. Kagi, F. Vignaux, B. Ledermann // Science. 1994. -Vol.265-P.528-530.

144. Kaminski A. Direct evidence that polypyrimidine tract binding protein (PTB) is essential for internal initiation of translation of virus RNA / A. Kaminski, S.L. Hunt, J.G. Patton // RNA 1995. - Vol.1 - P.924-938.

145. Kanto T. Impaired allostimulatory capacity of peripheral blood dendritic cells recovered from hepatitis C virus-infected individuals / T. Kanto, N. Hayashi, T. Takehara // J. Immunol. 1999. - Vol.162 - P.5584-5591.

146. Kato N. Characterization of hypervariable regions in the putative envelope protein of hepatitis C vims / N. Kato, Y. Ootsuyama, S. Ohkoshi // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol.189 - P. 119-127.

147. Kato N. Humoral immune response to hypervariable region 1 of the putative envelope glycoprotein (gp70) of hepatitis C virus / N. Kato, H. Sekiya, Y. Ootsuyama // J. Virol. 1993. - Vol.67 - P.3923-3930.

148. Katze M.G. Ser2194 is a highly conserved major phosphorylation site of the hepatitis C virus nonstructural protein NS5A / M.G. Katze, B. Kwieciszewski, D.R. Goodlett // Virology 2008. - Vol.278 - P.501-513.

149. Kawada N. Eicosanoid-mediated contractility of hepatic stellate cells / N. Kawada, H. Klein, K. Decker // Biochem. J. 1992. - Vol.285 - P.367.

150. Kcomt W. Hepatitis C and the heart: to beat or not to beat / W. Kcomt, A.A. Nahavandi, M. Myaing // Int. J. Cardiol. 2004. - Vol.96, N2. - P. 147-149.

151. Kim J.L. Crystal structure of the hepatitis C virus NS3 protease domain complexed with a synthetic NS4A cofactor peptide / L.J. Kim, K.A. Morgenstern, C. Lin // Cell. 1996. - Vol.87 - P.343-355.

152. Kimball P. Ethnicity and cytokine production gauge response of patients with hepatitis C to interferon-alpha therapy / P. Kimball, R.K. Elswick, M. Shiffman // J. Med. Virol. 2001. - Vol.65 - P.510-516.

153. Kumar R.M. Role of breast fidding in transmittion of hepatitis C virus to intense of HCV-infected mothers / R.M. Kumar, S. Shahul // J. Hepatol. -1998. -Vol.29,N1.-P.191-197.

154. Kumar U. Hypervariable region of hepatitis C virus envelope glycoprotein (E2/NS1) in an agammaglobulinemic patients / U. Kumar, J. Monjardino, H.C. Thomas // Gastroenterology. 1994. - Vol.106 - P. 1072-1075.

155. Lai M.M. Hepatitis C virus core protein: possible roles in viral pathogenesis. / M.M. Lai, C.F. Ware, // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000. -Vol.242-P. 117-134.

156. Large M.K. Suppression of host immune response by the core protein of hepatitis C virus: possible implications for hepatitis C virus persistence / M.K. Large, D.J. Kittlesen, Y.S. Plahn // J. Immunol. 1999. - Vol.162 - P.931-938.

157. Laskus T. The origin of hepatitis C virus reinfecting transplanted livers: serum-derived versus peripheral blood mononuclear cell-derived virus / T. Laskus, M. Radkowski, J. Wilkinson // J. Infect. Dis. 2002. - Vol.185 - P.417-421.

158. Lee H. cis-Acting RNA Signals in the NS5B C-Terminal Coding Sequence of the Hepatitis C Virus Genome / H. Lee, H. Shin, E. Wimmer // J.Virol. — 2004. Vol.78 - P.10865-10877.

159. Leone N. Mixed cryoglobulinemia and chronic hepatitis C virus infection: The rheumatic manifestations / N. Leone, R. Pellicano, I.A. Maiocco // J. Med. Virol. 2002. - Vol.66, N2. - P.200-203.

160. Lerat H. Specific detection of hepatitis C virus minus strand RNA in hematopoietic cells / H. Lerat, F. Berby, M.A. Trabaud // J. Clin. Invest. 1996. Vol.97 -P.845-851.

161. Lesburg C.A. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from hepatitis C virus reveals a fully encircled active site / C.A. Lesburg, M.B. Cable, E. Ferrari //Nat. Struct. Biol. 1999. - Vol.6 - P.937-943.1-49.

162. Levine R.A. Treating histologically mild chronic hepatitis C: a monotherapy, or tincture of time? / R.A. Levine // Ann. Intern. Med. 1998. -Vol.129, N2. -P.323-326.

163. Liberman E. Activation of the grp78 and grp94 promoters by hepatitis C virus E2 envelope protein / E. Liberman, Y.L. Fong, M.J. Selby // J. Virol. 1999. -Vol.73 -P.3718-3722.

164. Lin C. Hepatitis C virus NS3 serine proteinase : trans-cleavage requirements and processing kinetics / C. Lin, B.M. Pragai, A. Grakoui // Journal of Virology. 1994. - Vol.68 - P.8147-8157.

165. Lin C. Processing in the hepatitis C virus E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different C termini / C. Lin, B.D. Lindenbach, B.M. Pragai // Journal of Virology. 1994. - Vol.68 - P.5063-5073.

166. Liu Z.X. Hepatitis C virus genotype lb core protein does not exert immunomodulatory effects on virus-induced cellular immunity / Z.X. Liu, H. Nishida, J.W. He // J. Virol. 2002. - Vol.76 - P.990-997.

167. Lo S. Variations within hepatitis C virus E2 protein and response to interferon treatment / S. Lo, H.H. Lin // Virus Res. 2001. - Vol.75 - P. 107-112.

168. Lohmann V. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line / V. Lohmann, F. Korner, J. Koch // Science. 1999. - Vol.285 -P.110-113.

169. Love R.A. The crystal structure of hepatitis C virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site / R.A. Love, H.E. Parge, J. Wickersham // Cell. 1996. -Vol.87. -P.331-342.

170. Lundin M. Topology of the membrane-associated hepatitis C virus protein NS4B / M. Lundin, M. Monne, A. Widell // Virol. 2003. - Vol.77 - P.5428-5438.

171. Maher J.J. Extracellular matrix gene expression increases preferentially in rat lipocytes and sinusoidal endothelial cells during hepatic fibrosis in vivo / J.J. Maher, R.F. McGuire // J Clin Invest 1990. - Vol.86 - P.1641-1648.

172. Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcel lin, T. Asselah, N. Boyer il Hepatology. 2002.- Vol.36 - P.47-56.

173. Martinot-Peignoux M. A new step toward standardization of serum hepatitis C virus-PHK quantification in patients with chronic hepatitis C / M. Martinot-Peignoux, N. Boyer, V. Le Breton // J. Hepatol. 2000. - Vol.31, N3. -P.726-729.

174. Marusawa H. Hepatitis C virus core protein inhibits Fas- and tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis via NF-kappaB activation / H. Marusawa, M. Hijikata, T. Chiba // J. Virol. 1999. - Vol.73 - P.4713-4720.

175. Matsumara H. Natural course of progression of fibrosis in Japanese patients with chronic liver disease type C: a study of 527 patients at one establishment / H. Matsumara, M. Moriyama, I. Goto // J. Viral. Hepat. 2000. - N7. -P.628-275.

176. Matsumoto M. Hepatitis C virus core protein interacts with theicytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor / M. Matsumoto, T.Y. Hsieh, N. Zhu // J. Virol. 1997. - Vol.71 - P.1301-1309.

177. Milani S. Cellular localization of type I, III, and IV procollagen gene transcripts in normal and fibrotic human liver / S. Milani, H. Herbst, D. Schuppan // Am J Pathol. 1990. - Vol.137 - P.59-70.

178. Mizushima H. Two hepatitis C virus glycoprotein E2 products with different C termini / H. Mizushima, M. Hijikata, S. Asabe // Journal of Virology. -1994. Vol.68 - P.6215-6222.

179. Mizutani T. Characterization of hepatitis C virus replication in cloned cells obtained from a human T-cell leukemia virus type 1 -infected cell line, MT-2 / T. Mizutani, N. Kato, S. Saito // J. Virol. 1996. - Vol.70 - P.7219-7223.

180. Naganuma A. Activation of the Interferon-Inducible 2-5 oligoadenylate synthetase gene by hepatitis C virus core protein / A. Naganuma, A. Nozaki, T. Tanaka // J. Virol. 2000. - Vol.74 - P.8744-8750.

181. Nakajima N. Characterization of long-term cultures of hepatitis C virus / N. Nakajima, M. Hijikata, H. Yoshikura // J. Virol. 1996. - Vol.70 - P.3325-3329.

182. Napoli J. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines / J. Napoli, G.A. Bishop, P.H. McGuinness // Hepatology. 1996. - Vol.24 - P.759-765.

183. Negro F. Haemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis C patients with and without liver siderosis / F. Negro, K. Samii, L. Rubbia-Brandt // J Med Virol. 2000. - Vol.60 - P.21-27.

184. Neuman M.G. Cytokines as predictors for sustained response and as markers for immunomodulation in patients with chronic hepatitis C / M.G. Neuman, J.P. Benhamou, I.M. Malkiewicz // Clin. Biochem. 2001. - Vol.34 - P. 173-182.

185. Neumann A.U. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efiecacy of interferon-alpha therapy / A.U. Neumann, N.P. Lam, H. Dahari // Science. 1998.-Vol.282-P. 103-107.

186. Ogata N. Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus / N. Ogata, H.J. Alter, R.H. Miller // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991.-Vol.88-P.3392-3396.

187. Pang P.S. The hepatitis C viral NS3 protein is a processive DNA helicase with cofactor enhanced RNA unwinding /P.S. Pang, E. Jankowsky, P.J. Planet // EMBO 2002. Vol.21. - P. 1168-1176.

188. Paul W.E. Fundamental immunology 4th edition / W.E. Paul // Philadelphia: Lippincott-Raven 1999.

189. Pavio N. Detection of a novel unglycosylated form of hepatitis C virus E2 envelope protein that is located in the cytosol and interacts with PKR / N. Pavio, D.R. Taylor, M.M. Lai // J. Virol. 2002. - Vol.76 - P. 1265-1272.

190. Pawlotsky J.M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C / J.M. Pawlotsky // Hepatology. 2002. - Vol.36 - P.65-73.

191. Penin F. Structural biology of hepatitis C virus / F. Penin, J. Dubuisson, F.A. Rey // Hepatology. 2004. - Vol.39 - P.5-19.

192. Penin F. The Structure and function of the membrane anchor domain of hepatitis C virus nonstructural protein 5A / F. Penin, V. Brass, N. Appel // J Biol.Chem. 2004. - Vol.279 - P.40835-40843.

193. Pileri P. Binding of hepatitis C virus to CD81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Campagnoli // Science. 1998. - Vol.282 -P.938-941. .23-24.

194. Pillai V. Clinical responders to antiviral therapy of chronic HCV infection show elevated antiviral CD4+ and CD8+ T-cell responses. / V. Pillai, W.M. Lee, D.L. Thiele // J Viral Hepat. 2007. - Vol. 14,№.5 - P.318-329.

195. Pinzani M. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of cultured rat liver fat-storing cells / M. Pinzani, L. Gesualdo, G.M. Sabbah // J Clin Invest. 1989. - Vol.84 -P.1786-1793.

196. Pinzani M. Novel insights into the biology and physiology of the Ito cell / M. Pinzani // Pharmac. Ther. 1995. - Vol.66 - P.387.

197. Polyak SJ. Elevated levels of interleukin-8 in serum are associated with hepatitis C virus infection and resistance to interferon therapy / S.J. Polyak, K.S. Khabar, M. Rezeiq // J. Virol. 2001. - Vol.75 - P.6209-6211.

198. Polyak S.J. Hepatitis C virus nonstructural 5A protein induces interleukin- 8, leading to partial inhibition of the interferon induced antiviral response / S.J. Polyak, K.S. Khabar, D.M. Paschal // J. Virol. 2001. - Vol.75 - P.6095-6106.

199. Poynard T. Rates and risk of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte // J. Hepatol. 2001. -Vol.33, N4. -P.730-739.

200. Puig-Basagoiti F. Influence of the genetic heterogeneity of the ISDR and PePHD regions of hepatitis C virus on the response to interferon therapy in chronic hepatitis C / F. Puig-Basagoiti, J.C. Saiz, X.J. Forns // Med. Virol. 2001. - Vol.65 -P.35-44.

201. Puoti C. HCV carriers with persistently normal aminotransferase levels: normal does not always mean healthy / C. Puoti // J. Hepatol. 2003. - Vol.38, N3. -P.529-532.

202. Puoti M. Hepatitis C virus RNA and antibody response in the clinical course of acute hepatitis C virus infection / M. Puoti, A. Zonaro, A. Ravaggi // Hepatology. 1992. - Vol.16 -P.877-881.

203. Qin W. Oligomeric Interaction of Hepatitis C Virus NS5B Is Critical for Catalytic Activity of RNA-dependent RNA / W. Qin, H. Luo, T. Nomura // J. Biol.Chem. 2002. - Vol.277 - P.2132-2137.

204. Rubbia-Brandt L. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way. / L.Rubbia-Brandt, P. Fabris, S. Paganin // Gut. 2004. -Vol.53,№3 -P.406-412.

205. Ratziu V. Fat, diabetes and liver injury in chronic hepatitis C / V. Ratziu, J.B. Trabut, T. Poynard // Curr. Gastroenterol. Rep. 2004. - N6. - P.22-29.

206. Reed K. E. Molecular characterization of hepatitis C virus / K.E. Reed, C.M. Rice // Hepatitis C Virus, 2nd edn. 1998. - P. 1-37.

207. Regev A. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / A. Regev, M. Berho, L.J. Jeffers // Am J Gastroenterol. 2002. - Vol.97 - P.2614-2618.

208. Rooney G. Sexual transmittion of hepatitis C virus infection / G. Rooney, RJ. Gilson // Sex Transm. Infect. 1998. - Vol.74, N2. - P.399-404.

209. Rosner I. The case for hepatitis C arthritis / I. Rosner, M. Rozenbaum, E. Toubi // Semin. Arthritis Rheum. 2004. - Vol.33, N6. - P.375-387.

210. Ruggieri A. Sensitization to Fas-mediated apoptosis by hepatitis C virus core protein / A. Ruggieri, T. Harada, Y. Matsuura // Virology. 1997. - Vol.229 -P.68-76.

211. Saadeh S. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C / S. Saaden, G. Cammell, W.D. Carey // J. Hepatol. 2001. - Vol.33, N1. - P. 196-200.

212. Saito K. Hepatitis C virus inhibits cell surface expression of HLA-DR, prevents dendritic cell maturation, and induces interleukin-10 production. / K. Saito, M. Ait-Goughoulte, S.M. Truscott // J Virol. 2008. - Vol.82,№.7 - P.3320-3328.

213. Santolini E. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis C virus core protein / E. Santolini, G. Migliaccio, N. LaMonica // Journal of Virology. -1994. Vol.68 - P.3631-3641.

214. Sarih M. Different cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells from patients with persistent and self-limited hepatitis C virus infection / M. Sarih, N. Bouchrit, A. Benslimane // Immunol. Lett. 2000. - Vol.74 - P. 117-120.

215. Sarobe P. Abnormal Priming of CD4 T Cells by Dendritic Cells Expressing Hepatitis C Virus Core and El Proteins / P.Sarobe, J. J. Lasarte, N. Casares // J. Virol. 2002. - Vol.76, №10. - P. 5062-5070.

216. Schiappa D.A. Relationship of Hepatitis C Genotype 1 NS5A Sequence Mutations to Early Phase Viral Kinetics and Interferon Effectiveness / D.A. Schiappa, C. Mittal, J.A. Brown // J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 185 - P.868-877.

217. Schiller D.E. Hepatitis C virus replication in mice with chimeric human livers / D.E. Schiller, J.F. Elliott, D.N. Douglas // Nat. Med. 2001. - Vol.7 - P.927-933.

218. Schmidt-Mende J. Determinants for membrane association of the hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase / J. Schmidt-Mende, E. Bieck, T. Hugle // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276 - P.44052-44063. 3.21-1

219. Schuppan D. Matrix as modulator of stellate cell and hepatic fibrogenesis / D. Schuppan, M. Ruehl, R. Somasundaram // Semin. Liver Dis. 2001. -Vol.21, N2.- P.351-372.

220. Schuppan D. Hepatitis C and liver fibrosis. / D. Schuppan, A. Krebs, M. Bauer //Cell Death and Differentiation. 2003. - №.10. - P.59-67.

221. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // J. Hepatol. 2002. - Vol.36, Suppl. 1. - P.35-46.

222. Sene D. Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations: a review / D. Sene, N. Limal, P. Cacoub // Metab. Brain. Dis. 2004. - Vol.19, N3-4. -P.357-381.

223. Shapiro S. mRNA cytokine profile in peripheral blood cells from chronic hepatitis C virus (HCV)-infected patients: effects of interferon-alpha (IFN-alpha) treatment / S. Shapiro, V. Gershtein, N. Elias // Clin. Exp. Immunol. 1998. -Vol.114 - P.55-60.

224. Shepard C.W. Global epidemiology of hepatitis C virus infection / C.W. Shepard, L. Finelli, M.J. Alter // Lancet Infect Dis. 2005. - N5. - P.558-567. 384.

225. Shin J. Y. HCV core protein promotes liver fibrogenesis via up-regulation of CTGF with TGF-J31 / J. Y. Shin, W. Hur,J. S. Wang // Exp. Mol. Medicine. 2005. -Vol.37, №.2. - P. 138-145.

226. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus genome / P. Simmonds // Curr. Stud. Hematol. Blood Transfusion. 1994. - Vol.61 - P.12-35.

227. Simmonds P. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region / P. Simmonds, E.C. Holmes, T.A. Cha // J. Gen. Virol. 1993. - Vol.74 - P.2391-2399.

228. Sun J. Hepatitis C virus core and envelope proteins do not suppress the host's ability to clear a hepatic viral infection / J. Sun, F. Bodola, X. Fan // J. Virol. -2001. Vol.75 - P.l 1992-11998.

229. Sung V.M-H. Establishment of B-cell lymphoma cell lines persistently infected with hepatitis C virus in vivo and in vitro: The apoptotic effects of virus infection / V.M-H. Sung, S. Shimodaira, A.L. Doughty // J. Virol. 2003. - Vol.77 -P.2134-2146.

230. Svegliati Baroni G. Fibrogenic effect of oxidative stress on rat hepatic stellate cells / G. Svegliati Baroni, L. D'Ambrosio, G. Ferretti // Hepatology. 1998. - Vol.27 -P.720-726.

231. Tanji Y. Hepatitis C virus polyprotein processing : kinetics and mutagenic analysis of serine proteinase-dependent cleavage / Y. Tanji, M. Hijikata, Y. Hirowatari // Journal of Virology. 1994. - Vol.68 - P.8418-8422.

232. Tanji Y. Phosphorylation of hepatitis C virus-encoded nonstructural protein NS5A / Y. Tanji, T. Kaneko, S. Satoh // Virol. 1995. - Vol.69 - P.3980-3986.

233. Taylor D.R. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein / D.R. Taylor, S.T. Shi, P.R. Romano // Science. 1999. - Vol.285 -P.107-110.

234. Tellinghuisen T.L. Function follows form: The structure of the N-terminal domain of HCV NS5A / T.L. Tellinghuisen, J. Marcotrigiano, C.M. Rice // Nature 2005.- Vol.435 - P.374-379.

235. Thomas D.L. Hepatitis C and human immunodeficiency virus infection / D.L. Thomas // Hepatology. 2002. - Vol.36 - P.201-209.

236. Thorburn D. The role of iron and heamochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis C / D. Thorburn, G. Curry, R. Spooner // GUT. 2002. - Vol.50 - P.248-52.

237. Tseng C.T. Binding of the hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 inhibits natural killer cell functions / C.T. Tseng, G.R. Klimpel // J. Exp. Med. -2002.-Vol.195-P.43-49.

238. Tsukamoto H. Roles of oxidative stress in activation of Kupffer and Ito cells in liver fibrogenesis / H. Tsukamoto, R. Rippe, O. Niemela // J Gastroenterol Hepatol. 1995.- Vol. 10 - P.50-53.

239. Tsukiyama-Kohara K. Internal ribosome entry site within hepatitis C virus RNA / K. Tsukiyama-Kohara, N. Iizuka, M. Kohara // Journal of Virology -1992.-Vol.66-P.1476-1483.

240. Valiante N.M. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C / N.M. Valiante, A. D'Andrea, S. Crotta // Immunol. Rev. -2000.- Vol.174-P.77-89.

241. Vandelli C. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10- year prospective follow-up study / C. Vandelli, F. Renzo, L. Romano // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol.99, N5. -P.855-859.

242. Wack A. Binding of the hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 provides a co-stimulatory signal for human T cells / A. Wack, E. Soldaini, C. Tseng // Eur. J. Immunol. -2001.-Vol.31 -P.166-175.

243. Wang C. Identification of FBL2 as a geranylgeranylated cellular protein required for hepatitis C virus RNA replication / C. Wang, M. Gale, B.C. Jr. Keller // Mol. Cell -2005.-Vol.18-P.425-434.

244. Wang C. Translation of human hepatitis C virus RNA in cultured cells is mediated by an internal ribosome-binding mechanism / C. Wang, P. Sarnow, A. Siddiqui // Journal of Virology 1993. - Vol.67 - P.3338±3344.

245. Watashi K. Cyclophilin B is functional regulator of Hepatitis C virus RNA polymerase / K. Watashi, N. Ishii, M. Hijikata // Mol. Cell 2005. - Vol.19 -P.111-122.

246. Westin J. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients / J. Westin, H. Nordlinder, M. Lagging // J Hepatol. 2002. - Vol.37 - P.837-842.

247. World Health Organization. Weekly epidemiological record // Wkly Epidemiol. Rec. 2002. - Vol.77, N1. - P.41-48.

248. Yano M. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C / M. Yano, H. Kumada, M. Kage // Hepatology. 1996. - Vol.23 - P. 1334-1340.

249. Yao Z.Q. Hepatitis C virus core protein inhibits human T lymphocyte responses by a complement-dependent regulatory pathway / Z.Q. Yao, D.T. Nguyen, A.I. Hiotellis // J. Immunol. 2001. - Vol. 167 - P.5264-5272.

250. Yen J.H., Cellular proteins specifically bind to the 5'-noncoding region of hepatitis C virus RNA / J.H. Yen, S.C. Chang, C.R. Hu // Virology. 1995. -Vol.208-P.723-732.

251. Zanetti A.R. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus / A.R. Zanetti, E. Tanci, M.L. Newell //J. Hepatol. 1999. - Vol.31, Suppl.l. -P.96-100.

252. Zeuzem S. Hepatitis C virus dynamics in vivo: efect of ribavirin and interferon alfa on viral turnover / S. Zeuzem, J.M. Schmidt, J.H. Lee // Hepatology. -1998. Vol.28 - P.245-252.

253. Zhong W. De novo initiation of RNA synthesis by hepatitis C virus nonstructural protein 5B polymerase / W. Zhong, A.S. Uss, E. Ferrari // J. Virol. — 2000. Vol.74 - P.2017-2022.

254. Zhu N. Hepatitis C virus core protein binds to the cytoplasmic domain of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis / N. Zhu, A.

255. Khoshnan, R.J. Schneider // Virol. 1998. - Vol.72 - P.3691-3697.