Совершенствование тактики ведения пациентов с инфекцией Helicobacter pylori на основе фармакоэпидемиологического анализа, оценки эффективности и безопасности оптимизированных схем эрадикационной терапии с применением гастропротекторов и пробиотического комплекса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тряпышко Андрей Андреевич

• Тряпышко Андрей Андреевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Тряпышко Андрей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микробиология H. pylori и факторы вирулентности

1.2 Эпидемиология инфекции H. pylori

1.3 Реинфекция H. pylori

1.4 Эпидемиология рака желудка

1.5 Виды рака желудка

1.6 Этиологические факторы возникновения рака желудка

1.7 Клинические проявления рака желудка

1.8 Стандартная тройная терапия

1.9 Ингибиторы протонной помпы

1.10 Препараты висмута

1.11 Метилметионинсульфония хлорид

1.12 Пробиотики

1.13 Механизмы действия пробиотиков против H. pylori

1.14 Теории действия пробиотиков против H. pylori

1.14.1 Синергизм

1.14.2 Теория биопленок

1.14.3 Гастроинтестинальная теория

1.15 Антибиотик-ассоциированная диарея при анти-H. pylori терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Ретроспективное клинико-фармакоэпидемиологическое исследование «Изучение клинических и патофизиологических проявлений рака желудка и подходов к диагностике и фармакотерапии инфекции H. pylori у пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе»

2.1.1 Критерии отбора

2.1.2 Описание исследования

2.1.3 Регистрация и обработка данных

2.2 Проспективное рандомизированное сравнительное клиническое исследование «Эффективность и безопасность 14-дневной стандартной тройной антигеликобактерной терапии с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3, L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT ST3) и 14-дневной стандартной тройной антигеликобактерной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата и пробиотического комплекса (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3, L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT

ST3) у пациентов с инфекцией H. pylori»

2.2.1 Критерии включения

2.2.2 Критерии исключения

2.2.3 Описание исследования

2.2.4 Этические нормы

2.2.5 Схема исследования

2.2.6 Первичные конечные точки

2.2.7 Регистрация и обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты ретроспективного клинико-фармакоэпидемиологического исследования «Изучение клинических и патофизиологических проявлений рака желудка и подходов к диагностике и фармакотерапии инфекции H. pylori у

пациентов на амбулаторно-поликлиническом

этапе»

3.1.1 Общие сведения

3.1.2 Результаты исследования

3.1.3 Фармакоэпидемиологический анализ

3.2 Результаты проспективного рандомизированного сравнительного клинического исследования «Эффективность и безопасность 14-дневной стандартной тройной антигеликобактерной терапии с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса и 14-дневной

стандартной тройной антигеликобактерной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата и пробиотического комплекса у пациентов с инфекцией

H. pylori»

3.2.1 Общие сведения

3.2.2 Методы, подтверждающие наличие H. pylori

3.2.3 Анализ сопутствующей и предшествующей антимикробной терапии

3.2.4 Эффективность терапии

3.2.5 Комплаентность и нежелательные лекарственные реакции

3.2.6 Оценка качества жизни

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование тактики ведения пациентов с инфекцией Helicobacter pylori на основе фармакоэпидемиологического анализа, оценки эффективности и безопасности оптимизированных схем эрадикационной терапии с применением гастропротекторов и пробиотического комплекса»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Вопросы диагностики и лечения заболеваний, вызванных Helicobacter pylori (H. pylori), в настоящее время остаются актуальной проблемой. В разных регионах Российской Федерации (РФ) инфекция H. pylori обнаруживалась у 65-92% взрослых [17, 20]. В последние годы распространенность инфекции H. pylori снижается и составляет 38,8% [19, 52]. Колонизируя слизистую оболочку желудка (СОЖ), H. pylori вызывает её воспаление и приводит к развитию не только хронического гастрита, но и язвенной болезни, рака желудка и MALT-лимфомы у инфицированных индивидуумов [128, 180]. В соответствии с консенсусом Маастрихт VI, Киотским глобальным консенсусом, Торонтским консенсусом и Тайпейским консенсусом H. pylori отводится важная роль в патогенезе заболеваний желудка и рекомендуется эрадикация инфекции H. pylori для предотвращения развития рака желудка [28, 31, 77, 125, 134, 180].

В РФ сохраняется высокая заболеваемость раком желудка. В 2021 г. этот показатель составил 21,96 на 100 000 населения. При этом рак желудка занимает шестое место в структуре онкологической заболеваемости и второе место в структуре смертности от онкологических заболеваний [24]. В связи с этим изучение ранних клинических проявлений рака желудка у пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе, а также исследование подходов к диагностике и фармакотерапии заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori, предшествующих развитию рака желудка, поможет оптимизировать профилактику, раннюю диагностику и снизить заболеваемость раком желудка.

Для эффективного лечения инфекции H. pylori во всем мире широко используются антибактериальная терапия. Согласно мировым представлениям, в регионах с резистентностью H. pylori к кларитромицину менее 15% случаев в качестве схемы первой линии рекомендуется стандартная тройная терапия, которая включает в себя ингибитор протонной помпы (ИНН), кларитромицин и

амоксициллин [18, 134]. Стандартная тройная терапия имеет высокую эффективность, но в последние время наблюдается тенденция к снижению успешности эрадикации. Несмотря на низкую резистентность к кларитромицину в РФ эффективность стандартной терапии не превышает 90% [1, 6, 7, 8, 32]. Снижение частоты эрадикации H. pylori в первую очередь связано с ростом резистентности к антимикробным препаратам (АМП), используемым в схемах терапии [126, 164]. Установлено, что H. pylori способен проникать в субэпителиальный слой и сохраняться там в жизнеспособном или разрушенном состоянии, а также H. pylori может проникать в слизистую оболочку с формированием вакуолей, что может затруднять успешную эрадикацию и приводить к рецидивам инфекции в связи с тем, что антибиотики плохо проникают внутрь вакуоли [34]. Кроме того, при использовании комбинации АМП увеличивается частота нежелательных лекарственных реакций (НЛР), тем самым снижается приверженность пациентов к терапии [2, 5, 9]. Наиболее часто возникают: диарея, тошнота, рвота, метеоризм и абдоминальная боль [134].

Перспективным направлением в повышении успешности эрадикации инфекции H. pylori представляется добавление к стандартной тройной терапии комбинации пробиотиков и гастропротекторов.

Пробиотики действуют на H. pylori как антагонисты посредствам секреции антибактериальных веществ, конкурентного ингибирования, усиление слизистого барьера и регуляции иммунитета. Существует три теории действия пробиотиков на H. pylori. Первая теория лекарственного синергизма, согласно которой пробиотики могут действовать в синергизме с антибактериальными препаратами, повышая их эффективность. Также по теории «биопленок» пробиотики могут синтезировать вещества, разрушая формирующиеся биопленки H. pylori, что делает ее уязвимой для антибактериальных препаратов. Гастроинтестинальная теория предполагает, что добавление пробиотиков эффективно поддерживает желудочную и кишечную микробиоту, тем самым не нарушается модуляция физиологической активности человека (абсорбции питательных веществ, метаболизма энергии, иммунных функций) [108]. В литературе имеются данные, что добавление пробиотиков к

эрадикационной терапии увеличивает частоту эрадикации и уменьшает нежелательные лекарственные реакции [170].

На сегодняшний день успешно применяются гастропротекторы для эрадикации инфекции H. pylori. Известен гастропротекторный эффект висмута трикалия дицитрата и ребамипида. Для улучшения успешности антигеликобактерной терапии рекомендуется включение в состав эрадикационной терапии этих компонентов [20]. Однако комбинация пробиотиков и гастропротекторов в схемах эрадикации изучена недостаточно.

Среди гастропротекторов, который может повысить эффективность и переносимость антигеликобактерной терапии следует рассмотреть метилметионинсульфония хлорид. H. pylori способен секретировать во внешнюю среду муциназу, тем самым разрушая белок муцин, содержащийся в желудочной слизи. Вследствие этого вокруг бактерии формируется зона локального снижения вязкости желудочной слизи, уменьшаются ее гидрофобные свойства и толщина, нарушается слоистая структура геля слизи. В дальнейшем H. pylori подавляет также и процесс синтеза муцина в желудке. Нарушение структуры геля слизи облегчает адгезию H. pylori и способствует усилению повреждающего действия соляной кислоты и пепсина на СОЖ [57]. Метилметионинсульфония хлорид усиливает синтез муцина, который становится более вязкий и тем самым уменьшается возможность адгезии возбудителя к эпителиоцитам СОЖ. Он также обладает способностью ускорять заживление дефектов слизистых оболочек, купировать симптомы диспепсии, поэтому добавление метилметионинсульфония хлорида может улучшить эффективность и переносимость терапии H. pylori [27]. Литературных данных по использованию метилметионинсульфония хлорида в составе эрадикационных схем совместно с пробиотиками в настоящее время нет.

Таким образом, с целью повышения эффективности эрадикации H. pylori необходим поиск высокоэффективных схем лечения. Исходя из вышеизложенного, решение задач по совершенствованию тактики ведения пациентов с инфекцией H. pylori имеет существенное значение для развития современного российского и мирового здравоохранения.

Степень разработанности темы исследования

Поиск методов, повышающих эффективность и переносимость эрадикационной терапии инфекции H. pylori, в настоящее время достаточно популярен [3, 4, 16, 26, 38]. Стандартная тройная терапия широко применяется в клинической практике. Однако, результаты наблюдений показывают, что стандартная тройная терапия недостаточно эффективна и обладает рядом нежелательных лекарственных реакций [149, 164]. В качестве мер, повышающих эффективность и переносимость эрадикационной терапии, предлагается использовать пробиотики и препараты висмута [20, 21]. Однако, не все пробиотики могут повышать эффективность эрадикации и снижать частоту нежелательных лекарственных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникают в процессе лечения инфекции H. pylori [133]. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности пробиотиков, количество используемых бактериальных штаммов, дозы препаратов и продолжительность лечения существенно варьируют. Очевидна необходимость дальнейшего поиска наиболее эффективной комбинации бактериальных штаммов и оптимальной длительности проводимого лечения [20]. Ограничены данные по эффективности и переносимости комбинации мер, повышающих эффективность антигеликобактерной терапии, таких как, комбинация пробиотических штаммов и препаратов висмута.

В настоящее время в литературе нет данных по использованию метилметионинсульфония хлорида в составе эрадикационных схем совместно с пробиотиками.

Таким образом, для повышения эффективности эрадикации H. pylori и уменьшение числа нежелательных лекарственных реакций необходим поиск высокоэффективных схем лечения.

Цель исследования

Улучшение диагностики и лечения пациентов с инфекцией H. pylori по данным ретроспективного клинико-фармакоэпидемиологического исследования у пациентов с раком желудка и проспективного клинического исследования эффективности и переносимости оптимизированных схем антигеликобактерной терапии с применением гастропротекторов и пробиотического комплекса у взрослых пациентов, инфицированных H. pylori.

Задачи исследования

1. Изучить ранние клинические проявления и особенности диагностики рака желудка на амбулаторно-поликлиническом этапе.

2. Оценить подходы к диагностике и фармакотерапии заболеваний, ассоциированных с H. pylori, предшествующих развитию рака желудка.

3. Исследовать эффективность, переносимость и качество жизни пациентов, получавших 14-дневную стандартную тройную терапию с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3, L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT ST3) по сравнению с 14-дневной стандартной тройной терапией.

4. Исследовать эффективность, переносимость и качество жизни пациентов, получавших 14-дневную стандартную тройную терапию с добавлением висмута трикалия дицитрата и пробиотического комплекса (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3, L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT ST3) по сравнению с 14-дневной стандартной тройной терапией.

5. Сравнить эффективность, переносимость и качество жизни пациентов, получавших оптимизированные схемы эрадикационной терапии с применением гастропротекторов и пробиотического комплекса.

Научная новизна исследования

Впервые:

Изучены ранние клинические проявления рака желудка и основные ошибки в тактике ведения пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе до выявления рака желудка.

Оценены эффективность, переносимость и качество жизни пациентов, получавших 14-дневную стандартную тройную антигеликобактерную терапию, усиленную метилметионинсульфонием хлоридом и пробиотическим комплексом (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3, L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT ST3).

Определены эффективность, переносимость и качество жизни пациентов, получавших 14-дневную стандартную тройную антигеликобактерную терапию, усиленную висмутом трикалия дицитратом и пробиотическим комплексом (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3, L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT ST3).

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены основные ошибки в подходах к диагностике и фармакотерапии инфекции H. pylori на амбулаторно-поликлиническом этапе до постановки диагноза рак желудка, обосновывающие необходимость проведения дополнительных образовательных мероприятий по улучшению обследования и лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, предшествующих развитию рака желудка.

Обоснована целесообразность проведения эзофагогастродуоденоскопии всем пациентам с жалобами на боль в эпигастрии - как самого раннего и частого симптома рака желудка.

- Показана высокая частота эрадикации H. pylori и наступления клинической ремиссии при использовании 14-дневной стандартной тройной терапии, усиленной висмутом трикалия дицитратом и пробиотическим комплексом.

- Определена наилучшая по переносимости схема антигеликобактерной терапии при применении 14-дневной стандартной тройной терапии с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса.

- Разработаны рекомендации по оптимизации диагностики и фармакотерапии инфекции H. pylori у взрослых.

Методология и методы исследования

Современные принципы проведения клинико-фармакоэпидемиологических и клинических исследований явились методологической основой для настоящей научно-исследовательской работы. Для достижения цели исследования и решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: клинический, эндоскопический, гистологический, иммунологический и статистический.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Подходы к диагностике и фармакотерапии заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori, предшествующих развитию рака желудка, на амбулаторно-поликлиническом этапе в большинстве случаев не соответствуют современным стандартам и не способствуют профилактике рака желудка у населения.

2. Высокая эффективность эрадикации H. pylori и удовлетворительная переносимость 14-дневной стандартной тройной антигеликобактерной терапии, усиленной висмутом трикалия дицитратом и пробиотическим комплексом (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3,

L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT ST3) позволяют рекомендовать её в качестве антигеликобактерной терапии первой линии у взрослых.

3. Добавление комбинации метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса (B. longum CBT BG7, B. lactis CBT BL3, B. bifidum CBT BF3, L. acidophilus CBT LA1, L. rhamnosus CBT LR5, S. thermophilus CBT ST3) к стандартной тройной антигеликобактерной терапии не сопровождается возникновением нежелательных лекарственных реакций в виде диареи и боли в животе, что может рассматриваться в качестве дополнительной меры улучшения переносимости эрадикационной терапии инфекции H. pylori.

Степень достоверности полученных данных и апробация работы

Достоверность результатов диссертационного исследования обеспечивается использованием современных методов исследования, соответствием дизайна поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в ходе работы. Статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные материалы работы были доложены и обсуждены на 26-й Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2020), IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы науки XXI века» (Смоленск, 2021), VIII международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы общественного здоровья и здравоохранения» (Смоленск, 2021), 83-й Межрегиональной научно-практической конференции Российского научного медицинского общества терапевтов (Орел, 2022), 27-й Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2021), X Всероссийской научно-

практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы науки XXI века» (Смоленск, 2022), IX международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы общественного здоровья и здравоохранения» (Смоленск, 2022), XI Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы науки XXI века» (Смоленск, 2023), Российском конгрессе «Безопасность фармакотерапии 360°: NOLI NOCERA!» (Москва, 2023), 29-й Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2023).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр факультетской терапии, клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Тактика ведения пациентов с диспепсией и оптимизированные схемы эрадикационной терапии внедрены в работу гастроэнтерологического, эндоскопического и хирургического отделений ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска; гастроэнтерологического и эндоскопического отделений ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница» г. Смоленска; терапевтических отделений ОГБУЗ «Поликлиника №3» г. Смоленска и ОГБУЗ «Поликлиника №7» г. Смоленска, Медико-консультативного центра «Академия здоровья» ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Связь задач исследования с планом научно-исследовательских работ

Работа выполнена в ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, на базе кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Медико-консультативного центра «Академия здоровья»

ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска, ОГБУЗ «Смоленский областной онкологический клинический диспансер» г. Смоленска, ОГБУЗ «Консультативно диагностическая поликлиника №1» г. Смоленска, ОГБУЗ «Поликлиника №2» г. Смоленска, ОГБУЗ «Поликлиника №3» г. Смоленска, ОГБУЗ «Поликлиника №4» г. Смоленска, ОГБУЗ «Поликлиника №7» г. Смоленска.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 5 статей в журналах, входящих в Web of Science или Scopus.

Личный вклад автора в получение научных результатов

Личное участие автора заключалось в планировании и разработке протоколов исследований и методов их выполнения, патентно-информационном поиске, получении одобрения этического комитета, наборе материала, оформлении первичной документации, статистической обработке данных, анализе и публикации результатов, написании диссертации. Автор непосредственно проводил набор пациентов для включения в исследования. Соискателем лично выполнены все клинические исследования (100%), лечение, мониторинг нежелательных лекарственных реакций и проспективное наблюдение пациентов, ретроспективный анализ данных медицинских карт пациентов, получающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 11 таблицами. Список литературы содержит 209 источников, из них 41 отечественных и 168 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Микробиология H. pylori и факторы вирулентности

H. pylori - грамотрицательная бактерия. Под микроскопом клетки имеют вид спиральных, изогнутых или прямых палочек, диаметром 0,5-1,0 мкм и длиной 2,55,0 мкм, с закругленными концами, являются микроаэрофилами [23].

H. pylori из спиралевидной формы может переходить в кокковую, что помогает бактерии пережить неблагоприятные условия [43, 50]. Кокковые формы затрудняют диагностику инфекции H. pylori и повышают устойчивость к воздействиям внешней среды, включая дезинфицирующие вещества, в связи с чем после лечения возможны рецидивы и реинфекция [89, 182].

Патогенность H. pylori обеспечивается за счет высокой подвижности бактерии. Мощные жгутики позволяют легко перемещаться в вязкой среде желудка. Жгутики состоят из двух белков, FlaA и FlaB, для синтеза которых необходим регуляторный белок FIbA [178].

Для возможности существования в кислой среде желудка H. pylori выделяет уреазу - металлопротеин, содержащий ионы никеля [191]. Уреаза гидролизует мочевину с образованием аммиака, который нейтрализует соляную кислоту желудка, способствуя колонизации бактерии, при этом аммиак повреждает эпителий слизистой оболочки желудка, а также усиливает воспаление путем активации моноцитов и нейтрофилов, стимуляции секреции цитокинов, образования радикалов кислорода и окиси азота [100]. В диапазоне рН 3,0-7,0 H. pylori, благодаря уреазе, поддерживает внутриклеточный рН, близкий к нейтральному [177].

Адгезия к клеткам хозяина осуществляется за счет белка адгезии Bab (bloodgroup associated binding adhesin) и белкового гемагглютинина NLBH (neuraminyl lactose binding haemagglutinin) [62]. В качестве рецепторов адгезины H. pylori используют остатки сиаловых кислот, сульфогруппы гликопротеинов, гликолипиды, фосфолипиды и остатки фруктозы Льюис-подобных антигенов (как

Bab). Показана также способность микроба к адгезии к белкам соединительной ткани, в частности к коллагену, ламинину и витронектину [23].

H. pylori секретирует вакуолизирующий цитотоксин (VacA), который вызывает вакуолизацию клеток эпителия путем образования пор в цитоплазматической мембране, при этом только 50% штаммов H. pylori секретируют его, но ген vacA найден у всех штаммов [46]. VacA активирует процессы апоптоза, что может приводить к атрофии СОЖ [185].

У наиболее вирулентных штаммов H. pylori обнаруживается цитотоксин-ассоциированный ген А (CagA), который кодирует онкогенный белок [72]. Посредством IV типа системы секреции этот белок может напрямую впрыскиваться в эпителиальную клетку желудка [61]. После внедрения в цитоплазму желудочного эпителиоцита инициируется цепь молекулярных событий, запускающих канцерогенез [70].

1.2 Эпидемиология инфекции H. pylori

Инфекция H. pylori широко распространена в мире. При этом отмечаются географические различия в распространённости H. pylori в популяции. Так, в Африканском регионе H. pylori обнаруживается с частотой 79,1%, Южной Америке - 69,4%, Азиатском регионе - 54,7%, Европейских странах - 47% и Северной Америке - 37,1% [102]. В России инфекция H. pylori обнаруживалась у 65-92% взрослых [17, 20]. В последние годы распространенность инфекции H. pylori в России снизилась и по данным дыхательного теста с мочевиной, меченной 13С, у лиц без предшествующей эрадикационной терапии (n=19 875) составила 38,8% (41,8% в 2017 г., 36,4% в 2019 г., p<0,0001) [19, 53]. В 2019 г. самая низкая распространенность H. pylori зарегистрирована в Уральском федеральном округе (32,7%), самая высокая - в Южном федеральном округе (52,7%). Достоверное снижение распространенности H. pylori в 2019 г. по сравнению с 2017 г. выявлено только в Центральном, Северо-Западном, Приволжском и Уральском федеральных округах, в то время как в остальных регионах она не

изменилась [19, 53]. Самая низкая распространенность H. pylori установлена в возрастной группе до 18 лет (20,2%), а самая высокая - в возрастной группе 41-50 лет (43,9%) [19, 53]. При этом в 2017 г. распространенность H. pylori была достоверно выше, чем в 2019 г., во всех возрастных группах (p<0,05) (кроме лиц моложе 18 и старше 70 лет, где в оба периода исследования были обнаружены аналогичные показатели) [19, 53]. Среди медицинских работников в Москве и Казани H. pylori обнаруживался в 54,9% случаев [11].

В настоящее время установлено, что инфекция H. pylori вызывает прогрессирующее повреждение слизистой оболочки желудка и ассоциирована с такими состояниями, как хронический гастрит, язвенная болезнь, атрофический гастрит, кишечная метаплазия, рак желудка, MALT-лимфома желудка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и железодефицитная анемия [180]. Киотский консенсус провозглашает, что гастрит, ассоциированный с инфекцией H. pylori, - инфекционное заболевание. Эрадикация H. pylori устраняет источник инфекции, снижает частоту заражения новых индивидуумов в популяции, предотвращает развитие предраковых изменений слизистой оболочки желудка и рака желудка [180].

Точный механизм и путь заражения H. pylori уточняется, однако доказано, что возбудитель может передаваться от инфицированного индивидуума фекально-оральным, гастро-оральным или орально-оральным механизмами [113]. Имеющиеся данные указывают на то, что инфекция H. pylori широко распространена в окружающей среде и обнаруживается во многих продуктах питания и воде. Например, H. pylori культивируется из сырого молока коров, овец, коз, верблюдов, пастеризованного молока, йогурта и различных соков [158]. Кроме того, H. pylori обнаруживается в говяжьем фарше, мытых и немытых овощах, таких как морковь, салат, лук, кабачки, шпинат, а также в готовых блюдах - гамбургерах [158]. Вода также может являться источником инфекции. С помощью бактериологического метода и метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), H. pylori был выявлен в питьевой, колодезной и морской воде [158]. В исследовании S. Fujimura и соавт. было установлено, что дезоксирибонуклеиновая

кислота (ДНК) H. pylori присутствует в низовьях рек вблизи поселений людей. На основании полученных данных автор предположил, что речная вода может быть фактором риска передачи инфекции H. pylori [40, 84].

Инфицированный человек может выделять H. pylori через слюну, рвотные массы и фекалии. H. pylori был культивирован из слюны, а его ДНК была обнаружена в слюне и зубном налете. Так же, как и у человека, H. pylori был выделен у овец и коров из слизистой оболочки желудка. Было показано, что фермерские животные могут участвовать в передаче инфекции H. pylori. На основании вышеизложенного можно сказать, что инфекция H. pylori передается через воду и пищу, а резервуаром инфекции служат инфицированные люди и животные [40].

Основной путь передачи инфекции - внутрисемейный. Первый контакт с инфекцией H. pylori и заражение преимущественно происходит в детском возрасте. Доминирующий путь передачи инфекции внутри семьи происходит от матери к ребенку, при этом передача инфекции от отца к детям и от брата или сестры случается реже [150, 201]. Доказано, что при совместном использовании одной и той же посуды, стоматологических инструментов, при поцелуях, плохой внутрисемейной гигиене инфекция H. pylori может распространяться внутри семьи. Размер семьи, социально-экономический статус, привычки, религия, этнос влияют на внутрисемейную передачу инфекции [40, 130, 180].

В развитых странах инфицирование чаще происходит у детей в возрасте до 12 лет. Ввиду высокой вероятности реинфекции H. pylori после успешной эрадикации возбудителя у детей рекомендуется проводить скрининг и лечение H. pylori только после 12 лет [180]. Исследование детей различных возрастных групп показало, что с взрослением ребенка увеличивается и частота встречаемости геликобактерной инфекции. Так, в возрасте менее 3 лет распространённость инфекции H. pylori составляет 24,6%, в то время как в возрастной группе от 11 до 18 лет - 34,8% [203]. Исследование, проведенное в Эфиопии, показало, что более старший возраст детей является фактором риска инфицирования H. pylori. При этом было установлено, что отсутствие традиционного туалета в 3,93 раза

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тряпышко Андрей Андреевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулхаков, С.Р. Европейский регистр ведения инфекции Helicobacter pylori: особенности диагностики и лечения в Казани / С.Р. Абдулхаков, Д.С. Бордин, Р.А. Абдулхаков [и др.] // Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92, № 8. -C. 52-59.

2. Андреев, Д.Н. Безопасность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: систематизация литературных данных / Д.Н. Андреев, И.В. Маев, А.А. Самсонов [и др.] // Фарматека. - 2017, № 13. - С. 71-79.

3. Андреев, Д.Н. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике / Д.Н. Андреев, Д.Т. Дичева, И.В. Маев // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 2. - C. 84-90.

4. Андреев, Д.Н. Значение пробиотиков в рамках оптимизации эффективности и безопасности эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori / Д.Н. Андреев, И.В. Маев, А.А. Самсонов // Медицинский Совет. - 2020. - № 5. -C. 9-16.

5. Белковец, А.В. Сравнительное исследование двух схем эрадикации Helicobacter pylori (с висмутом трикалия дицитратом и без него) / А.В. Белковец, С.А. Курилович, Т.А. Юркова [и др.] // Фарматека. - 2019. - № 2. -С. 61-67.

6. Бордин, Д.С. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg) как инструмент для оценки и улучшения клинической практики в Москве / Д.С. Бордин, И.Н. Войнован, Ю.В. Эмбутниекс // Терапевтический архив. - 2020.

- Т. 92, № 2. - C. 12-18.

7. Бордин, Д.С. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg): как изменилась клиническая практика в России с 2013 по 2018 г. / Д.С. Бордин, Ю.В. Эмбутниекс, Л.Г. Вологжанина [и др.] // Терапевтический архив. - 2019.

- Т. 91, № 2. - C. 16-24.

8. Бордин, Д.С. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg): анализ данных 2360 больных, получавших терапию первой линии в России / Д.С. Бордин, Ю.В. Эмбутниекс, Л.Г. Вологжанина [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 2. - C. 35-42.

9. Бордин, Д.С. Как повысить эффективность эрадикационной терапии в России / Д.С. Бордин, Д.В. Мареева, Р.А. Токмулина [и др.] // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2018. - № 3. - С. 8-12.

10. Бордин, Д.С. Ошибки диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori: в преддверии новых согласительных документов / Д.С. Бордин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 193, № 9. - C. 5-14.

11. Бордин, Д.С. Распространенность Helicobacter pylori среди медицинских работников Москвы и Казани по данным 13С-уреазного дыхательного теста / Д.С. Бордин, Р.Г. Плавник, В.И. Невмержицкий [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, № 1. - C. 40-49.

12. Дехнич, Н.Н. Нифурател в эрадикации инфекции Helicobacter pylori у взрослых: результаты рандомизированного, сравнительного клинического исследования / Н. Н. Дехнич, А. А. Тряпышко, И. В. Трушин [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, № 2. - С. 119-127.

13. Дехнич, Н.Н. Пути оптимизации диагностики, фармакотерапии и профилактики геликобактерной инфекции на основе комплексной оценки фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинических данных [Текст] : дисс. ... докт. мед. наук : 14.03.06 : защищена 21.09.2020 : утв. 01.02.2021 / Дехнич Наталья Николаевна, 2020. - 300 с.

14. Дехнич, Н.Н. Ранние клинические и патофизиологические проявления рака желудка на амбулаторно-поликлиническом этапе (программа «РАДИУС») / Н.Н. Дехнич, Л.Б. Лазебник, А.А. Тряпышко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 179, № 7. - C. 62-68.

15. Дроздов, В.Н. Хронический гастрит и идиопатическая пептическая язва, перспективы применения S-метилметионина(витамин U) в комплексной терапии / В.Н. Дроздов, Е.В. Ших, А.К. Стародубцева, Е.А. Смолярчук // Трудный пациент. - 2018. - Т. 16, № 6. - C. 12-18.

16. Ермоленко, Е.И. Эрадикационная терапия хеликобактериоза при помощи пробиотиков: проблемы и перспективы / Е.И. Ермоленко, А.С. Молостова, Н.С. Гладышев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2021. - Т. 193, № 9. - C. 60-72.

17. Жесткова, Т.В. Распространенность инфекции Helicobacter pylori среди жителей Рязанского региона / Т.В. Жесткова, М.А. Бутов, Ю.Ю. Лымарь, С.В. Папков // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. - 2019. - Т. 27, № 1. - C. 35-40.

18. Ивашкин, В.Т. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества) / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, П.В. Царьков [и др.] // Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2020. - Т. 30, № 1. - C. 49-70.

19. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по диагностике и лечению H. pylori у взрослых / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, И.В. Маев [и др.] // Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2022. - Т. 32, № 6. - С. 72-93.

20. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Т.Л. Лапина [и др.]

// Российский Журнад Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2018. - Т. 28, № 3. - C. 107-111.

21. Ивашкин, В.Т. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Д.И. Абдулганиева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2021. - Т. 31, № 2. - C. 65-91.

22. Ивашкин, К.В. Желудочная цитопротекция как основа защиты и восстановления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при эрозивно-язвенном поражении различной этиологии / К.В. Ивашкин, Е.А. Изатуллаев, В.Р. Корнеева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. - Т. 30, № 5. - C. 7-17.

23. Исаева, Г.Ш. Биологические свойства и вирулентность Helicobacter pylori / Г.Ш. Исаева, Р.И. Валиева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2018. - Т. 20, № 1. - C. 14-23.

24. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн., В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с.

25. Карева, Е.Н. Фармакогенетическое управление эффективностью и безопасностью ингибиторов протонных помп / Е.Н. Карева // РМЖ. - 2021. -Т. 29, № 4. - C. 68-73.

26. Каримов, М.М. Оптимизация эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с применением пробиотиков / М.М. Каримов, З.З. Саатов, А.А. Якубов // Вестник клуба панкреатологов. - 2010. - Т. 4, № 9. -C. 66-67.

27. Кручинина, Т.В. S-метилметионин (витамин U): экспериментальные исследования и клинические перспективы / Т.В. Кручинина, А.А. Махова, Е.В. Ших, В.Н. Дроздов // Вопросы питания. - 2018. - Т. 87, № 5. - C. 70-76.

28. Лазебник, Л.Б. Необходимость усиления мер по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции в России. Меморандум / Л.Б. Лазебник, Д.С. Бордин, Н.Н. Дехнич [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 187, № 3. - C. 83-96.

29. Лазебник, Л.Б. Первые результаты многоцентрового исследования «РАДИУС» (Ранняя диагностика рака желудка при диспепсии) / Л.Б. Лазебник, Е.А. Лялюкова, И.В. Долгалев [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 177, № 5. - C. 8-20.

30. Лазебник, Л.Б. Рекомендации по ведению первичных пациентов с симптомами диспепсии / Л.Б. Лазебник, С.А. Алексеенко, Е.А. Лялюкова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 153, № 5. - C. 4-18.

31. Лазебник, Л.Б. Современная стратегия ведения пациента с предраковыми заболеваниями желудка / Л.Б. Лазебник, Е.А. Лялюкова, Г.В. Белова [и др.] // Лечащий врач. - 2019. - № 9. - C. 60.

32. Маев, И.В. Клиническая практика ведения пациентов с Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями в Москве и Санкт-Петербурге / И.В. Маев, Д.С. Бордин, И.Г. Бакулин [и др.] // Фарматека. - 2021. - Т. 28, № 2. - C. 6473.

33. Маев, И.В. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Российской Федерации / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Д.С. Бордин [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, № 30. - C. 16-23.

34. Назаров, В.Е. Причины безуспешности эрадикационной терапии, не связанные с антибиотикорезистентностью Helicobacter pylori, и пути их преодоления / В.Е. Назаров // РМЖ. Медицинское обозрение - 2018. - Т. 26, № 3. - С. 4-12.

35. Поддубная, И.В. Классификация опухолей TNM. 8-я ред. Руководство и атлас. Т. I: Опухоли торакоабдоминальной локализации / И.В. Поддубная, А.Д. Каприн, В.К. Лядов. - М.: Практическая медицина, 2018. - 424 с.

36. Рунова, А.А. Возможности повышения эффективности эрадикациионной терапии хроничского хеликобактер пилори-индуцированного гастрита у больных пожилого возраста / А.А. Рунова, Л.А. Калинникова // Клиническая геронтология. - 2019. - № 9-10. - C. 60-61.

37. Скворцов, В.В. Современные подходы в фармакотерапии хронического гастрита / В.В. Скворцов, Л.В. Заклякова, Б.Н. Левитан [и др.] // Медицинский совет. - 2021, № 15. - C. 40-47.

38. Солоница, Л.П. Методы оптимизации эрадикационной терапии ЯБДПК в условиях Севера / Л.П. Солоница // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2020. - № 1-2. - C. 56.

39. Топчий, Н.В. Метилметионинсульфония хлорид в комплексных лечебных и профилактических программах / Н.В. Топчий, А.С. Топорков // Медицинский совет. - 2019. - № 3. - C. 60-68.

40. Тряпышко, А.А. Смена парадигмы ведения пациентов с инфекцией H. pylori / А.А. Тряпышко, Н.Н. Дехнич // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 193, № 9. - C. 109-113.

41. Хавкин, А.И. Влияние Saccharomyces boulardii на микробиоту кишечника. обзор литературы / А.И. Хавкин, О.Н. Комарова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - Т. 142, № 6. - C. 126-132.

42. Alkim, H. Role of Bismuth in the Eradication of Helicobacter pylori / H. Alkim, A.R. Koksal, S. Boga [et al.] // American journal of therapeutics. - 2017. - Vol. 24, № 6. - P. E751-E757.

43. Andersen, L.P. Helicobacter pylori-coccoid forms and biofilm formation / L.P. Andersen, L. Rasmussen // FEMS immunology and medical microbiology. - 2009. - Vol. 56, № 2. - P. 112-115.

44. Ansari, S. Diffuse Gastric Cancer: A Summary of Analogous Contributing Factors for Its Molecular Pathogenicity / S. Ansari, B. Gantuya, V.P. Tuan, Y. Yamaoka // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 8. - P. 2424.

45. Asgari, B. The Anti-Helicobacter pylori Effects of Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, and L. rhamnosus in Stomach Tissue of C57BL/6 Mice / B. Asgari, F. Kermanian, M. Hedayat Yaghoobi [et al.] // Visceral Medicine. - 2020. - Vol. 36, № 2. - P. 137.

46. Atherton, J.C. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori / J.C. Atherton, J. Peek, K.T. Tham [et al.] // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112, № 1. - P. 92-99.

47. Azad, M.A.K. Probiotic Species in the Modulation of Gut Microbiota: An Overview / M.A.K. Azad, M. Sarker, T. Li, J. Yin // BioMed Research International. - 2018. - Vol. 2018.

48. Bartsch, H. Accumulation of lipid peroxidation-derived DNA lesions: Potential lead markers for chemoprevention of inflammation-driven malignancies / H. Bartsch, J. Nair // Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2005. - Vol. 591, № 1-2. - P. 34-44.

49. Beaugerie, L. Antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile in the community / L. Beaugerie, A. Flahault, F. Barbut [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2003. - Vol. 17, № 7. - P. 905-912.

50. Benaissa, M. Changes in Helicobacter pylori ultrastructure and antigens during conversion from the bacillary to the coccoid form / M. Benaissa, P. Babin, N. Quellard [et al.] // Infection and immunity. - 1996. - Vol. 64, № 6. - P. 23312335.

51. Bik, E.M. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach / E.M. Bik, P.B. Eckburg, S.R. Gill [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103, № 3. - P. 732737.

52. Blaabjerg, S. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Outpatients-A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Blaabjerg, D.M. Artzi, R. Aabenhus // Antibiotics (Basel, Switzerland). - 2017. - Vol. 6, № 4. - P. 21.

53. Bordin, D. Helicobacter pylori infection prevalence in ambulatory settings in 20172019 in RUSSIA: The data of real-world national multicenter trial / D. Bordin, S. Morozov, R. Plavnik [et al.] // Helicobacter. - 2022. - Vol. 27, № 5. - P. e12924

54. Boyanova, L. Bacteriocin-like inhibitory activities of seven Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus strains against antibiotic susceptible and resistant Helicobacter pylori strains / L. Boyanova, G. Gergova, R. Markovska [et al.] // Letters in applied microbiology. - 2017. - Vol. 65, № 6. - P. 469-474.

55. Bridge, D.R. Polymorphism in the Helicobacter pylori CagA and VacA toxins and disease / D.R. Bridge, D. Scott Merrell // Gut Microbes. - 2013. - Vol. 4, № 2. -P. 101-117.

56. Butt, J. Smoking, Helicobacter pylori Serology, and Gastric Cancer Risk in Prospective Studies from China, Japan, and Korea / J. Butt, M.G. Varga, T. Wang [et al.] // Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.). - 2019. - Vol. 12, № 10. - P. 667-674.

57. Byrd, J.C. Inhibition of gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori / J.C. Byrd, C.K. Yunker, Q.S. Xu [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118, № 6. - P. 1072-1079.

58. Cammarota, G. Biofilm demolition and antibiotic treatment to eradicate resistant Helicobacter pylori: a clinical trial / G. Cammarota, G. Branca, F. Ardito [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2010. - Vol. 8, № 9. - P. 817820.

59. Cardenas-Mondragon, M.G. Epstein Barr virus and Helicobacter pylori co-infection are positively associated with severe gastritis in pediatric patients / M.G. Cardenas-Mondragon, R. Carreon-Talavera, M. Camorlinga-Ponce [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e62850.

60. Cavaleiro-Pinto, M. Helicobacter pylori infection and gastric cardia cancer: systematic review and meta-analysis / M. Cavaleiro-Pinto, B. Peleteiro, N. Lunet, H. Barros // Cancer causes & control: CCC. - 2011. - Vol. 22, № 3. - P. 375-387.

61. Censini, S. cag, a pathogenicity island of Helicobacter pylori, encodes type I-specific and disease-associated virulence factors / S. Censini, C. Lange, Z. Xiang [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. - Vol. 93, № 25. - P. 14648-14653.

62. Chaturvedi, G. Inhibition of Helicobacter pylori adherence by a peptide derived from neuraminyl lactose binding adhesin / G. Chaturvedi, R. Tewari, Mrigank [et al.] // Molecular and cellular biochemistry. - 2001. - Vol. 228, № 1-2. - P. 83-89.

63. Chen, Y.H. Probiotic Lactobacillus spp. act Against Helicobacter pylori-induced Inflammation / Y.H. Chen, W.H. Tsai, H.Y. Wu [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. 90.

64. Chen, Z. Inhibition of fumarase by bismuth(III): implications for the tricarboxylic acid cycle as a potential target of bismuth drugs in Helicobacter pylori / Z. Chen, Q. Zhou, R. Ge // Biometals : an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine. - 2012. - Vol. 25, № 1. - P. 95-102.

65. Cheney, G. Anti-Peptic Ulcer Dietary Factor (Vitamin "U") in the Treatment of Peptic Ulcer / G. Cheney // Journal of the American Dietetic Association. - 1950. - Vol. 26, № 9. - P. 668-672.

66. Cheng, H.Y. Interactions Between the Gut Microbiota and the Host Innate Immune Response Against Pathogens / H.Y. Cheng, M.X. Ning, D.K. Chen, W.T. Ma // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10, № MAR. - P. 607.

67. Chiang, T.H. Bismuth salts with versus without acid suppression for Helicobacter pylori infection: A transmission electron microscope study / T.H. Chiang, C.C. Chen, P.H. Tseng [et al.] // Helicobacter. - 2021. - Vol. 26, № 3. - P. e12801.

68. Choi, I.J. Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer / I.J. Choi, M.-C. Kook, Y.-I. Kim [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 378, № 12. - P. 1085-1095.

69. Cornejo-Pareja, I. H. pylori Eradication Treatment Alters Gut Microbiota and GLP-1 Secretion in Humans / I. Cornejo-Pareja, G.M. Martín-Núñez, M.M. Roca-Rodríguez [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8, № 4. - P. 451.

70. Correa, P. Gastric cancer: overview / P. Correa // Gastroenterology clinics of North America. - 2013. - Vol. 42, № 2. - P. 211-217.

71. Correa, P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process-First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention / P. Correa // Cancer research. - 1992. - Vol. 52, № 24. - P. 67356740.

72. Covacci, A. Molecular characterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer / A. Covacci, S. Censini, M. Bugnoli [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1993. - Vol. 90, № 12. - P. 57915795.

73. Duary, R.K. Relative gene expression of bile salt hydrolase and surface proteins in two putative indigenous Lactobacillus plantarum strains under in vitro gut conditions / R.K. Duary, V.K. Batish, S. Grover // Molecular biology reports. -2012. - Vol. 39, № 3. - P. 2541-2552.

74. Esaiassen, E. Bifidobacterium Bacteremia: Clinical Characteristics and a Genomic Approach To Assess Pathogenicity / E. Esaiassen, E. Hjerde, J.P. Cavanagh [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2017. - Vol. 55, № 7. - P. 2234.

75. Espinoza, J.L. Gastric microbiota: An emerging player in Helicobacter pylori-induced gastric malignancies / J.L. Espinoza, A. Matsumoto, H. Tanaka, I. Matsumura // Cancer letters. - 2018. - Vol. 414. - P. 147-152.

76. Fahimi, F. Pleiotropic cytotoxicity of VacA toxin in host cells and its impact on immunotherapy / F. Fahimi, M.R. Tohidkia, M. Fouladi [et al.] // BioImpacts. -2017. - Vol. 7, № 1. - P. 59-71.

77. Fallone, C.A. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults / C.A. Fallone, N. Chiba, S.V. van Zanten [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 151, № 1. - P. 51-69.e14.

78. Ferreyra, J.A. Gut microbiota-produced succinate promotes C. difficile infection after antibiotic treatment or motility disturbance / J.A. Ferreyra, K.J. Wu, A.J. Hryckowian [et al.] // Cell host & microbe. - 2014. - Vol. 16, № 6. - P. 770-777.

79. Ferro, A. Worldwide trends in gastric cancer mortality (1980-2011), with predictions to 2015, and incidence by subtype / A. Ferro, B. Peleteiro, M. Malvezzi [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 2014. - Vol. 50, № 7. - P. 1330-1344.

80. Ford, A.C. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, Y. Yuan, P. Moayyedi // Gut. -2020. - Vol. 69, № 12. - P. 2113-2121.

81. Francavilla, R. Inhibition of Helicobacter pylori infection in humans by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 and effect on eradication therapy: a pilot study / R. Francavilla, E. Lionetti, S.P. Castellaneta [et al.] // Helicobacter. - 2008. - Vol. 13, № 2. - P. 127-134.

82. Fuchs, C.S. Gastric Carcinoma / C.S. Fuchs, R.J. Mayer // The New England journal of medicine. - 1995. - Vol. 333, № 1. - P. 32-41.

83. Fujimoto, Y. Intrafamilial transmission of Helicobacter pylori among the population of endemic areas in Japan / Y. Fujimoto, N. Furusyo, K. Toyoda [et al.] // Helicobacter. - 2007. - Vol. 12, № 2. - P. 170-176.

84. Fujimura, S. Helicobacter pylori in Japanese river water and its prevalence in Japanese children / S. Fujimura, S. Kato, T. Kawamura // Letters in applied microbiology. - 2004. - Vol. 38, № 6. - P. 517-521.

85. Gantuya, B. Gastric Microbiota in Helicobacter pylori-Negative and -Positive Gastritis Among High Incidence of Gastric Cancer Area / B. Gantuya, H.B. ElSerag, T. Matsumoto [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11, № 4. - P. 504.

86. Gao, J. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism / J. Gao, K. Xu, H. Liu [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2018. - Vol. 8. - P. 13.

87. Garcia-Gutierrez, E. Gut microbiota as a source of novel antimicrobials / E. Garcia-Gutierrez, M.J. Mayer, P.D. Cotter, A. Narbad // Gut Microbes. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 1.

88. Ge, R. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update / R. Ge, Z. Chen, Q. Zhou // Metallomics : integrated biometal science.

- 2012. - Vol. 4, № 3. - P. 239-243.

89. Gebel, J. Disinfectant activity against different morphological forms of Helicobacter pylori: first results / J. Gebel, V. Vacata, K. Sigler [et al.] // The Journal of hospital infection. - 2001. - Vol. 48 Suppl A. - P. 58-63.

90. Ghotaslou, R. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: A recent literature review / R. Ghotaslou // World Journal of Methodology. - 2015. - Vol. 5, № 3. - P. 164.

91. Goderska, K. Helicobacter pylori treatment: antibiotics or probiotics / K. Goderska, S. Agudo Pena, T. Alarcon // Applied microbiology and biotechnology.

- 2018. - Vol. 102, № 1. - P. 1-7.

92. Goldenberg, J.Z. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children / J.Z Goldenberg, C. Yap, L. Lytvyn [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2017. - Vol. 12, № 12. - P. CD006095

93. Graham, D.Y. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence / D.Y. Graham, Y.C. Lee, M.S. Wu // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2014. - Vol. 12, № 2. - P. 177-186.e3.

94. Guo, Y. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer / Y. Guo, Y. Zhang, M. Gerhard [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 9. - P. 1598-1607.

95. Guo, Y. Effect of Helicobacter Pylori Eradication on Human Gastric Microbiota: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Guo, X.S. Cao, G.Y. Guo [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2022. - Vol. 12. - P. 899248.

96. Halloran, K. Probiotic mechanisms of action / K. Halloran, M.A. Underwood // Early human development. - 2019. - Vol. 135. - P. 58-65.

97. Hamashima, C. Optimal interval of endoscopic screening based on stage distributions of detected gastric cancers / C. Hamashima, R. Narisawa, K. Ogoshi [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 1-8.

98. Han, S. Probiotic Gastrointestinal Transit and Colonization After Oral Administration: A Long Journey / S. Han, Y. Lu, J. Xie [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2021. - Vol. 11. - P. 609722.

99. Han, X. Alcohol consumption and gastric cancer risk: A meta-analysis of prospective cohort studies / X. Han, L. Xiao, Y. Yu [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 47. - P. 83237-83245.

100. Harris, P.R. Helicobacter pylori urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production / P.R. Harris, H.L.T. Mobley, G.I. Perez-Perez [et al.] // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 111, № 2. -P. 419-425.

101. Higashi, H. Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites / H. Higashi, R. Tsutsumi, A. Fujita [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99, № 22. - P. 14428-14433.

102. Hooi, J.K.Y. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis / J.K.Y. Hooi, W.Y. Lai, W.K. Ng [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 153, № 2. - P. 420-429.

103. Hua, Z. Helicobacter pylori infection altered gastric microbiota in patients with chronic gastritis / Z. Hua, L. Xu, J. Zhu [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2023. - Vol. 13.

104. Iacob, S. Intestinal Microbiota as a Host Defense Mechanism to Infectious Threats / S. Iacob, D.G. Iacob, L.M. Luminos // Frontiers in microbiology. - 2019. - Vol. 9. - P. 3328.

105. Ichikawa, T. Effects of combination treatment with famotidine and methylmethionine sulfonium chloride on the mucus barrier of rat gastric mucosa /

T. Ichikawa, Y. Ito, Y. Saegusa [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2009. - Vol. 24, № 3. - P. 488-492.

106. Jakobsson, H. Macrolide resistance in the normal microbiota after Helicobacter pylori treatment / H. Jakobsson, K. Wreiber, K. Fall [et al.] // Scandinavian journal of infectious diseases. - 2007. - Vol. 39, № 9. - P. 757-763.

107. Ji, J. In Vitro Effects of Lactobacillus plantarum LN66 and Antibiotics Used Alone or in Combination on Helicobacter pylori Mature Biofilm / J. Ji, H. Yang // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9, № 2. - P. 1-19.

108. Ji, J. Using Probiotics as Supplementation for Helicobacter pylori Antibiotic Therapy / J. Ji, H. Yang // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. -Vol. 21, № 3. - P. 1136.

109. Jin, F. Effects of lactobacillus salivarius LN12 in combination with amoxicillin and clarithromycin on Helicobacter pylori biofilm in vitro / F. Jin, H. Yang // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9, № 8. - P. 1611.

110. Jin, L. Inhibition of alcohol dehydrogenase by bismuth / L. Jin, K.Y. Szeto, L. Zhang [et al.] // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2004. - Vol. 98, № 8. - P. 1331-1337.

111. Jung, S. Lipoteichoic acids of lactobacilli inhibit Enterococcus faecalis biofilm formation and disrupt the preformed biofilm / S. Jung, O.J. Park, A.R. Kim [et al.] // Journal of microbiology (Seoul, Korea). - 2019. - Vol. 57, № 4. - P. 310-315.

112. Kato, M. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2016 Revised Edition / M. Kato, H. Ota, M. Okuda [et al.] // Helicobacter. - 2019.

- Vol. 24, № 4. - P. e12597.

113. Kayali, S. Helicobacter pylori, transmission routes and recurrence of infection: state of the art / S. Kayali, M. Manfredi, F. Gaiani [et al.] // Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. - 2018. - Vol. 89, № Suppl 8. - P. 72.

114. Keogan, D.M. Current and potential applications of bismuth-based drugs / D.M. Keogan, D.M. Griffith // Molecules (Basel, Switzerland). - 2014. - Vol. 19, № 9.

- P. 15258-15297.

115. Kim, M.S. Long-term follow-up Helicobacter pylori reinfection rate and its associated factors in Korea / M.S. Kim, N. Kim, S.E. Kim [et al.] // Helicobacter. - 2013. - Vol. 18, № 2. - P. 135-142.

116. Kim, N.N. Anti-biofilm effect of crude bacteriocin derived from Lactobacillus brevis DF01 on Escherichia coli and Salmonella Typhimurium / N.N. Kim, W.J. Kim, S.S. Kang // Food Control. - 2019. - Vol. 98. - P. 274-280.

117. Klerk, N. De. Lactobacilli Reduce Helicobacter pylori Attachment to Host Gastric Epithelial Cells by Inhibiting Adhesion Gene Expression / N. De Klerk, L. Maudsdotter, H. Gebreegziabher [et al.] // Infection and immunity. - 2016. - Vol. 84, № 5. - P. 1526-1535.

118. Konturek, S.J. Effects of colloidal bismuth subcitrate on aspirin-induced gastric microbleeding, DNA loss, and prostaglandin formation in humans / S.J. Konturek, N. Kwiecien, W. Obtulowicz [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. -1988. - Vol. 23, № 7. - P. 861-866.

119. Kumar, A. Lactobacillus acidophilus counteracts inhibition of NHE3 and DRA expression and alleviates diarrheal phenotype in mice infected with Citrobacter rodentium / A. Kumar, A.N. Anbazhagan, H. Coffing [et al.] // American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2016. - Vol. 311, № 5. -P. G817.

120. Ladirat, S.E. High-throughput analysis of the impact of antibiotics on the human intestinal microbiota composition / S.E. Ladirat, H.A. Schols, A. Nauta [et al.] // Journal of microbiological methods. - 2013. - Vol. 92, № 3. - P. 387-397.

121. Lambert, J.R. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection / J.R. Lambert, P. Midolo // Alimentary pharmacology & therapeutics. -1997. - Vol. 11 Suppl 1, № SUPPL. 1. - P. 27-33.

122. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: disuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification / P. Lauren // Acta pathologica et microbiologica Scandinavica. - 1965. - Vol. 64. -P. 31-49.

123. Lee, N.Y. Inhibitory Effect of Vitamin U (S-Methylmethionine Sulfonium Chloride) on Differentiation in 3T3-L1 Pre-adipocyte Cell Lines / N.Y. Lee, K.Y. Park, H.J. Min [et al.] // Annals of dermatology. - 2012. - Vol. 24, № 1. - P. 3944.

124. Liao, J. Effect of fluoroquinolone resistance on 14-day levofloxacin triple and triple plus bismuth quadruple therapy / J. Liao, Q. Zheng, X. Liang [et al.] // Helicobacter. - 2013. - Vol. 18, № 5. - P. 373-377.

125. Liou, J.M., Malfertheiner P., Lee Y.C., et al. Screening and eradication of Helicobacter pylori for gastric cancer prevention: the Taipei global consensus / J.M. Liou, P. Malfertheiner, Y.C. Lee [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 12. P. 2093-2112.

126. Lim, S.G. The relationship between the failure to eradicate Helicobacter pylori and previous antibiotics use / S.G. Lim, R.W. Park, S.J. Shin [et al.] // Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. - 2016. - Vol. 48, № 4. - P. 385390.

127. Ling, S.S.M. Instrumental role of Helicobacter pylori y-glutamyl transpeptidase in VacA-dependent vacuolation in gastric epithelial cells / S.S.M. Ling, L.H.B. Khoo, L.A. Hwang [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 6.

128. Liou, J.M. Screening and eradication of Helicobacter pylori for gastric cancer prevention: the Taipei global consensus / J.M. Liou, P. Malfertheiner, Y.C. Lee [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 12. - P. 2093-2112.

129. Livingston, M. Gut commensal Lactobacillus reuteri 100-23 stimulates an immunoregulatory response / M. Livingston, D. Loach, M. Wilson [et al.] // Immunology and cell biology. - 2010. - Vol. 88, № 1. - P. 99-102.

130. Mahachai, V. Helicobacter pylori management in ASEAN: The Bangkok consensus report / V. Mahachai, R.K. Vilaichone, R. Pittayanon [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - Vol. 33, № 1. - P. 37-56.

131. Malfertheiner, P. Helicobacter pylori infection / P. Malfertheiner, M.C. Camargo, E. El-Omar [et al.] // Nature reviews. Disease primers. - 2023. - Vol. 9, № 1.

132. Malfertheiner, P. Infection: Bismuth improves PPI-based triple therapy for H. pylori eradication / P. Malfertheiner // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2010. - Vol. 7, № 10. - P. 538-539.

133. Malfertheiner, P. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 6-30.

134. Malfertheiner, P. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report / P. Malfertheiner, F. Megraud, T. Rokkas [et al.] // Gut. - 2022.

135. Mason, K.L. Interplay between the gastric bacterial microbiota and Candida albicans during postantibiotic recolonization and gastritis / K.L. Mason, J.R.E. Downward, N.R. Falkowski [et al.] // Infection and immunity. - 2012. - Vol. 80, № 1. - P. 150-158.

136. McFarland, L. V. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment / L. V. McFarland // Future microbiology. - 2008. - Vol. 3, № 5. - P. 563-578.

137. McGeachy, M.J. The IL-17 family of cytokines in health and disease / M.J. McGeachy, D.J. Cua, S.L. Gaffen // Immunity. - 2019. - Vol. 50, № 4. - P. 892.

138. McNicholl, A.G. Combination of Bismuth and Standard Triple Therapy Eradicates Helicobacter pylori Infection in More than 90% of Patients / A.G. McNicholl, D.S. Bordin, A. Lucendo [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 89-98.

139. McNicholl, A.G. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection / A.G. McNicholl, P.M. Linares, O.P. Nyssen [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. -2012. - Vol. 36, № 5. - P. 414-425.

140. Mekonnen, S.A. Molecular mechanisms of probiotic prevention of antibiotic-associated diarrhea / S.A. Mekonnen, D. Merenstein, C.M. Fraser, M.L. Marco // Current opinion in biotechnology. - 2020. - Vol. 61. - P. 226.

141. Merino, L. Lactobacillus strains inhibit biofilm formation of Salmonella sp. isolates from poultry / L. Merino, F.M. Trejo, G. De Antoni, M.A. Golowczyc // Food research international (Ottawa, Ont.). - 2019. - Vol. 123. - P. 258-265.

142. Minalyan, A. The Gastric and Intestinal Microbiome: Role of Proton Pump Inhibitors / A. Minalyan, L. Gabrielyan, D. Scott [et al.] // Current gastroenterology reports. - 2017. - Vol. 19, № 8. - P. 42.

143. Minicozzi, P. Quality analysis of population-based information on cancer stage at diagnosis across Europe, with presentation of stage-specific cancer survival estimates: A EUROCARE-5 study / P. Minicozzi, K. Innos, M.J. Sánchez [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 2017. - Vol. 84. - P. 335-353.

144. Miyahara, R. Prevalence and prognosis of gastric cancer detected by screening in a large Japanese population: data from a single institute over 30 years / R. Miyahara, Y. Niwa, T. Matsuura [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2007. - Vol. 22, № 9. - P. 1435-1442.

145. Moayyedi, P.M. ACG and CAG Clinical Guideline: Management of Dyspepsia / P.M. Moayyedi, B.E. Lacy, C.N. Andrews [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 112, № 7. - P. 988-1013.

146. Moghadam, S.S. Synergistic or antagonistic effects of probiotics and antibiotics-alone or in combination-on antimicrobial-resistant pseudomonas aeruginosa isolated from burn wounds / S.S. Moghadam, Z. Khodaii, S.F. Zadeh [et al.] // Archives of Clinical Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 13, № 3. - P. e63121.

147. Morgan, D.R. Risk of recurrent Helicobacter pylori infection 1 year after initial eradication therapy in 7 Latin American communities / D.R. Morgan, J. Torres, R. Sexton [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 309, № 6. - P. 578-586.

148. Naseem, M. Outlooks on Epstein-Barr virus associated gastric cancer / M. Naseem, A. Barzi, C. Brezden-Masley [et al.] // Cancer treatment reviews. - 2018. - Vol. 66. - P. 15-22.

149. Nyssen, O.P. European Registry on Helicobacter pylori Management (Hp-EuReg): Most relevant results for clinical practice / O.P. Nyssen, L. Moreira, N. García-Morales [et al.] // Frontiers in Gastroenterology. - 2022. - Vol. 1. - P. 14.

150. Okuda, M. Helicobacter pylori Infection in Children and Adolescents / M. Okuda, Y. Lin, S. Kikuchi // Advances in experimental medicine and biology. - 2019. -Vol. 1149. - P. 107-120.

151. Olekhnovich, E.I. Shifts in the Human Gut Microbiota Structure Caused by Quadruple Helicobacter pylori Eradication Therapy / E.I. Olekhnovich, A.I. Manolov, A.E. Samoilov [et al.] // Frontiers in microbiology. - 2019. - Vol. 10. -P. 1902.

152. Oliveira, C. Familial gastric cancer: Genetic susceptibility, pathology, and implications for management / C. Oliveira, H. Pinheiro, J. Figueiredo, [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2015. - Vol. 16, № 2. - P. e60-e70.

153. Osaki, T. Analysis of intra-familial transmission of Helicobacter pylori in Japanese families / T. Osaki, H. Yonezawa, F. Hojo [et al.] // Journal of medical microbiology. - 2015. - Vol. 64, № Pt 1. - P. 67-73.

154. Park, B. Ecological study for refrigerator use, salt, vegetable, and fruit intakes, and gastric cancer / B. Park, A. Shin, S.K. Park [et al.] // Cancer causes & control: CCC. - 2011. - Vol. 22, № 11. - P. 1497-1502.

155. Park, Y.H. Review of Atrophic Gastritis and Intestinal Metaplasia as a Premalignant Lesion of Gastric Cancer / Y.H. Park, N. Kim // Journal of Cancer Prevention. - 2015. - Vol. 20, № 1. - P. 25-40.

156. Pimentel-Nunes, P. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019 / P. Pimentel-Nunes, D. Libanio, R. Marcos-Pinto [et al.] // Endoscopy. - 2019. - Vol. 51, № 4. - P. 365-388.

157. Plummer, M. Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori / M. Plummer, S. Franceschi, J. Vignat [et al.] // International journal of cancer. -2015. - Vol. 136, № 2. - P. 487-490.

158. Quaglia, N.C. Helicobacter pylori: A foodborne pathogen? / N.C. Quaglia, A. Dambrosio // World journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 24, № 31. - P. 3472-3487.

159. Ramirez, J. Antibiotics as Major Disruptors of Gut Microbiota / J. Ramirez, F. Guarner, L. Bustos Fernandez [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2020. - Vol. 10.

160. Rouby, N. El. Proton pump inhibitors: from CYP2C19 pharmacogenetics to precision medicine / N. El Rouby, J.J. Lima, J.A. Johnson // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2018. - Vol. 14, № 4. - P. 447.

161. Ryan, K.A. Isolation of lactobacilli with probiotic properties from the human stomach / K.A. Ryan, T. Jayaraman, P. Daly [et al.] // Letters in applied microbiology. - 2008. - Vol. 47, № 4. - P. 269-274.

162. Sakarya, S. Saccharomyces boulardii expresses neuraminidase activity selective for a2,3-linked sialic acid that decreases Helicobacter pylori adhesion to host cells / S. Sakarya, N. Gunay // APMIS: acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. - 2014. - Vol. 122, № 10. - P. 941-950.

163. Sari, Y.S. H pylori: Treatment for the patient only or the whole family? / Y.S. Sari, D. Can, V. Tunali [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, № 8. - P. 1244-1247.

164. Savoldi, A. Prevalence of Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori: A Systematic Review and Meta-analysis in World Health Organization Regions / A. Savoldi, E. Carrara, D.Y. Graham [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155, № 5. - P. 1372-1382.e17.

165. Schacher, K. Individual and household correlates of Helicobacter pylori infection among Young Ethiopian children in Ziway, Central Ethiopia / K. Schacher, H. Spotts, C. Correia [et al.] // BMC infectious diseases. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 310.

166. Schneider, B.G. Promoter DNA hypermethylation in gastric biopsies from subjects at high and low risk for gastric cancer / B.G. Schneider, D.F. Peng, M.C. Camargo [et al.] // International journal of cancer. - 2010. - Vol. 127, № 11. - P. 2588-2597.

167. Schulz, C. The active bacterial assemblages of the upper GI tract in individuals with and without Helicobacter infection / C. Schulz, K. Schütte, N. Koch [et al.] // Gut. - 2018. - Vol. 67, № 2. - P. 216-225.

168. Sgouras, D. In vitro and in vivo inhibition of Helicobacter pylori by Lactobacillus casei strain Shirota / D. Sgouras, P. Maragkoudakis, K. Petraki [et al.] // Applied and environmental microbiology. - 2004. - Vol. 70, № 1. - P. 518-526.

169. Shah, T. The Intestinal Microbiota: Impacts of Antibiotics Therapy, Colonization Resistance, and Diseases / T. Shah, Z. Baloch, Z. Shah [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 12. - P. 22.

170. Shi, X. Efficacy and safety of probiotics in eradicating Helicobacter pylori: A network meta-analysis / X. Shi, J. Zhang, L. Mo [et al.] // Medicine. - 2019. - Vol. 98, № 15. - P. e15180.

171. Shin, C.M. Changes of Gastric Corpus Microbiota After Helicobacter pylori Eradication: A Long-Term Follow-Up Study / C.M. Shin, N. Kim, D.H. Lee // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 6. - P. S-535.

172. Shukla, S.K. Transforming growth factor beta 1 (TGF-ß1) modulates Epstein-Barr virus reactivation in absence of Helicobacter pylori infection in patients with gastric cancer / S.K. Shukla, J. Khatoon, K.N. Prasad [et al.] // Cytokine. - 2016. -Vol. 77. - P. 176-179.

173. Sicard, J.F. Interactions of Intestinal Bacteria with Components of the Intestinal Mucus / J.F. Sicard, G. Le Bihan, P. Vogeleer [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2017. - Vol. 7. - P. 387.

174. Singh, S. Status of Epstein-Barr Virus Coinfection with Helicobacter pylori in Gastric Cancer / S. Singh, H.C. Jha // Journal of oncology. - 2017. - Vol. 2017. -P. 3456264.

175. Song, H. Lactobacillus rhamnosus GG microcapsules inhibit Escherichia coli biofilm formation in coculture / H. Song, J. Zhang, J. Qu [et al.] // Biotechnology letters. - 2019. - Vol. 41, № 8-9. - P. 1007-1014.

176. Stanghellini, V. Gastroduodenal Disorders / V. Stanghellini, F.K.L. Chan, W.L. Hasler [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 6. - P. 1380-1392.

177. Stingl, K. Acid survival of Helicobacter pylori: How does urease activity trigger cytoplasmic pH homeostasis? / K. Stingl, K. Altendorf, E.P. Bakker // Trends in Microbiology. - 2002. - Vol. 10, № 2. - P. 70-74.

178. Suerbaum, S. The complex flagella of gastric Helicobacter species / S. Suerbaum // Trends in microbiology. - 1995. - Vol. 3, № 5. - P. 168-170.

179. Suez, J. The pros, cons, and many unknowns of probiotics / J. Suez, N. Zmora, E. Segal, E. Elinav // Nature medicine. - 2019. - Vol. 25, № 5. - P. 716-729.

180. Sugano, K. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis / K. Sugano, J. Tack, E.J. Kuipers [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64, № 9. - P. 13531367.

181. Sung, H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71, № 3. - P. 209-249.

182. Suzuki, N. Production and application of new monoclonal antibodies specific for a fecal Helicobacter pylori antigen / N. Suzuki, M. Wakasugi, S. Nakaya [et al.] // Clinical and diagnostic laboratory immunology. - 2002. - Vol. 9, № 1. - P. 75-78.

183. Tanaka, S. Gastroprotective effect of ranitidine bismuth citrate is associated with increased mucus bismuth concentration in rats / S. Tanaka, P.H. Guth, G. Paulsen, J.D. Kaunitz // Gut. - 1996. - Vol. 39, № 2. - P. 164-171.

184. Toh, J.W.T. Pathways of Gastric Carcinogenesis, Helicobacter pylori Virulence and Interactions with Antioxidant Systems, Vitamin C and Phytochemicals / J.W.T. Toh, R.B. Wilson // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 17. - P. 1-45.

185. Torres, V.J. Functional properties of the p33 and p55 domains of the Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin / V.J. Torres, S.E. Ivie, M.S. McClain, T.L. Cover // The Journal of biological chemistry. - 2005. - Vol. 280, № 22. - P. 21107-21114.

186. Tshibangu-Kabamba, E. Helicobacter pylori infection and antibiotic resistance -from biology to clinical implications / E. Tshibangu-Kabamba, Y. Yamaoka // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2021. - Vol. 18, № 9. - P. 613629.

187. Urdaci, M.C. Antidiarrheal Action of Bacillus subtilis CU1 CNCM I-2745 and Lactobacillus plantarum CNCM I-4547 in Mice / M.C. Urdaci, M. Lefevre, G. Lafforgue [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1537.

188. Urrutia-Baca, V.H. In Vitro Antimicrobial Activity and Downregulation of Virulence Gene Expression on Helicobacter pylori by Reuterin / V.H. Urrutia-Baca, E. Escamilla-García, M.A. de la Garza-Ramos [et al.] // Probiotics and antimicrobial proteins. - 2018. - Vol. 10, № 2. - P. 168-175.

189. Vakil, N. Limited value of alarm features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy: systematic review and meta-analysis / N. Vakil, P. Moayyedi, M.B. Fennerty, N.J. Talley // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, № 2. - P. 390-401.

190. Vesper, B. The effect of proton pump inhibitors on the human microbiota / B. Vesper, A. Jawdi, K. Altman [et al.] // Current drug metabolism. - 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 84-89.

191. Vliet, A.H.M. Van. Nickel-responsive induction of urease expression in Helicobacter pylori is mediated at the transcriptional level / A.H.M. Van Vliet, E.J. Kuipers, B. Waidner [et al.] // Infection and immunity. - 2001. - Vol. 69, № 8. -P. 4891-4897.

192. Wang, Y.K. Levels of malondialdehyde in the gastric juice: Its association with Helicobacter pylori infection and stomach diseases / Y.K. Wang, W.C. Chiang, F.C. Kuo [et al.] // Helicobacter. - 2018. - Vol. 23, № 2. - P. e12460.

193. Winston, J.A. Diversification of host bile acids by members of the gut microbiota / J.A. Winston, C.M. Theriot // Gut Microbes. - 2020. - Vol. 11, № 2. - P. 158.

194. Wishnok, J.S. Urinary markers for exposures to alkylating or nitrosating agents / J.S. Wishnok, S.R. Tannenbaum, W.G. Stillwell [et al.] // Environmental Health Perspectives. - 1993. - Vol. 99. - P. 155-159.

195. Wu, L. Effects of anti-H. pylori triple therapy and a probiotic complex on intestinal microbiota in duodenal ulcer / L. Wu, Z. Wang, G. Sun [et al.] // Scientific Reports.

- 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 12874.

196. Xue, Y. Recurrence of Helicobacter pylori infection: incidence and influential factors / Y. Xue, L.Y. Zhou, H.P. Lu [et al.] // Chinese medical journal. - 2019. -Vol. 132, № 7. - P. 765-771.

197. Yadav, A.K. Role of surface layer collagen binding protein from indigenous Lactobacillus plantarum 91 in adhesion and its anti-adhesion potential against gut pathogen / A.K. Yadav, A. Tyagi, J.K. Kaushik [et al.] // Microbiological research.

- 2013. - Vol. 168, № 10. - P. 639-645.

198. Yan, T.L. National rates of Helicobacter pylori recurrence are significantly and inversely correlated with human development index / T.L. Yan, Q.D. Hu, Q. Zhang [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2013. - Vol. 37, № 10. - P. 963-968.

199. Yang, J. Effect of Bifidobacterium breve in Combination With Different Antibiotics on Clostridium difficile / J. Yang, H. Yang // Frontiers in Microbiology.

- 2018. - Vol. 9. - P. 2953.

200. Yitbarek, A. Gut microbiota-mediated protection against influenza virus subtype H9N2 in chickens is associated with modulation of the innate responses / A. Yitbarek, K. Taha-Abdelaziz, D.C. Hodgins [et al.] // Scientific Reports. - 2018. -Vol. 8, № 1. - P. 13189.

201. Yokota, S. ichi. Intrafamilial, Preferentially Mother-to-Child and Intraspousal, Helicobacter pylori Infection in Japan Determined by Mutilocus Sequence Typing and Random Amplified Polymorphic DNA Fingerprinting / S. ichi Yokota, M. Konno, S. ichi Fujiwara [et al.] // Helicobacter. - 2015. - Vol. 20, № 5. - P. 334342.

202. Yonezawa, H. Effect of Helicobacter pylori biofilm formation on susceptibility to amoxicillin, metronidazole and clarithromycin / H. Yonezawa, T. Osaki, F. Hojo, S. Kamiya // Microbial pathogenesis. - 2019. - Vol. 132. - P. 100-108.

203. Yu, Y. Association between Helicobacter pylori infection and pathological changes in the gastric mucosa in Chinese children / Y. Yu, L. Su, X. Wang [et al.] // Internal medicine (Tokyo, Japan). - 2014. - Vol. 53, № 2. - P. 83-88.

204. Yusefi, A.R. Risk Factors for Gastric Cancer: A Systematic Review / A.R. Yusefi, K.B. Lankarani, P. Bastani [et al.] // Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. - 2018. - Vol. 19, № 3. - P. 591-603.

205. Zhang, L. Inhibition of urease by bismuth(III): implications for the mechanism of action of bismuth drugs / L. Zhang, S.B. Mulrooney, A.F.K. Leung [et al.] // Biometals : an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine. - 2006. - Vol. 19, № 5. - P. 503-511.

206. Zhang, W. Bacteroides fragilis protects against antibiotic-associated Diarrhea in rats by modulating intestinal defenses / W. Zhang, B. Zhu, J. Xu [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1040.

207. Zhang, Y.J. Impacts of Gut Bacteria on Human Health and Diseases / Y.J. Zhang, S. Li, R.Y. Gan [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. -Vol. 16, № 4. - P. 7493.

208. Zheng, P.X. Lactobacillus pentosus strain LPS16 produces lactic acid, inhibiting multidrug-resistant Helicobacter pylori / P.X. Zheng, H.Y. Fang, H.B. Yang [et al.] // Journal of microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi. - 2016. - Vol. 49, № 2. - P. 168-174.

209. Zhou, B.G. Saccharomyces boulardii as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis / B.G. Zhou, L.X. Chen, B. Li [et al.] // Helicobacter. - 2019. - Vol. 24, № 5. - P. e12651.

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1 Анкета по раку желудка

Анкета

Цель исследования: усилить диагностику предраковых заболеваний и ранних форм рака желудка в РФ на основе анализа клинико-анамнестических данных пациентов со злокачественным новообразованием (ЗНО) желудка на этапе первичного звена здравоохранения.

Федеральный округ: Город: ЛПУ: № амбулаторной карты:

1. Диагноз ЗНО:

1.1 аденокарцинома Да Нет Не указано

1.2 перстневидноклеточный рак Да Нет Не указано

1.3 другая форма (указать какая) Да Нет Не указано

2. Стадия ЗНО: I II III IV

Т X 0 18 | 1 2 3 1 4

N X 0 1 2 3

М 0 1

3. Клиническая группа I 1 II III | IV

4. Дата рождения:

5. Возраст пациента на момент постановки диагноза ЗНО

6. Возраст, когда впервые появились симптомы диспепсии

7. Возраст, когда был выставлен диагноз «гастрит»

8. Возраст пациента на момент смерти

9. Количество прожитых лет с диагнозом ЗНО

10. Пол муж | жен

11. Употребляет алкоголь Да Нет Не указано

12. Курит Да Нет Не указано

13. Профессиональные вредности Да Нет Не указано

14. Перенесенные ранее онкологические заболевания Да Нет Не указано

15 Симптомы диспепсии (в соответствии с определением НОГР, РНМОТ): Да Нет Не указано

15.1 боль в эпигастрии Да Нет Не указано

15.2 чувство жжения в эпигастрии Да Нет Не указано

15.3 чувство переполнения в эпигастрии после еды Да Нет Не указано

15.4 раннее насыщение Да Нет Не указано

15.5 тошнота Да Нет Не указано

15.6 отрыжка Да Нет Не указано

16. Вариант диспепсии:

16.1 поспрандиальный дистресс-синдром (переполнение в эпигастрии, раннее насыщение) Да Нет Не указано

16.2 синдром эпигастральной боли (боль или чувство жжения в эпигастрии) Да Нет Не указано

17. Длительность диспепсических жалоб до постановки диагноза ЗНО:

17.1 до 6 месяцев Да Нет Не указано

17.2 более 6 месяцев Да Нет Не указано

18. Симптомы возникают:

18.1 один раз в месяц Да Нет Не указано

18.2 один раз в неделю Да Нет Не указано

18.3 ежедневно Да Нет Не указано

18.4 в ночное время Да Нет Не указано

18.5 нарастают по интенсивности Да Нет Не указано

19. «Тревожные признаки», отмеченные в амбулаторной карте врачом первичного звена:

19.1 рвота: Да Нет Не указано

19.1.1. однократная Да Нет Не указано

19.1.2. повторная Да Нет Не указано

19.2 нарушение глотания, затруднение при глотании (дисфагия) Да Нет Не указано

19.3 кровотечение из ЖКТ Да Нет Не указано

19.3.1 рвота кофейной гущей Да Нет Не указано

19.3.2 черный дегтеобразный стул Да Нет Не указано

19.3.3 примесь крови в кале Да Нет Не указано

19.4 немотивированное снижение массы тела (более 5% за 6-12 мес) Да Нет Не указано

19.5 семейный анамнез по онкозаболеваемости (рак желудка у родственников) Да Нет Не указано

19.5.1 первая степень родства (родители, братья, сестры) Да Нет Не указано

19.5.2 вторая степень родства (дедушка, бабушка, внуки) Да Нет Не указано

19.6 возраст больного родственника на момент постановки диагноза ЗНО желудка Да Нет Не указано

19.7 язва желудка в анамнезе Да Нет Не указано

19.8 полип желудка и кишечника в анамнезе Да Нет Не указано

19.9 отсутствие эффекта от проводимой терапии Да Нет Не указано

19.10 любые изменения в общеклинических лабораторных исследованиях: Да Нет Не указано

19.10.1 снижение гемоглобина Да Нет Не указано

19.10.2 ускорение СОЭ Да Нет Не указано

19.10.3 лейкоцитоз Да Нет Не указано

19.10.4 изменение в б\х анализах Да Нет Не указано

19.10.5 положительный тест на скрытую кровь в кале Да Нет Не указано

20. Количество «тревожных признаков», отмеченных в амбулаторной карте врачом первичного звена

20.1 возраст, на момент который были зафиксированы первые тревожные признаки

21. Прием НПВП или антитромбоцитарных препаратов Да Нет Не указано

22. Через какое время после появления симптомов диспепсии проведена первая ЭГДС:

22.1 дни Да Нет Не указано

22.2 недели Да Нет Не указано

22.3 месяцы Да Нет Не указано

22.4 годы Да Нет Не указано

23. Диагноз гастрит морфологически подтвержден Да Нет Не указано

24. Количество биоптатов при первичной диагностике гастрита

25. Форма гастрита: Да Нет Не указано

25.1 атрофический/метапластический Да Нет Не указано

25.2 неатрофический Да Нет Не указано

25.3 наличие инфекции Helicobacter pylori Да Нет Не указано

26. Наличие неоплазии Да Нет Не указано

27. Прочие эндоскопические находки:

27.1 гиперемия Да Нет Не указано

27.2 отек слизистой Да Нет Не указано

27.3 эрозии Да Нет Не указано

27.4 рефлюкс желчи Да Нет Не указано

27.5 нарушение перистальтики Да Нет Не указано

28. Какое лечение было назначено по поводу инфекции Helicobacter pylori

28.1 эрадикация Helicobacter pylori 3-х компонентная схема (амоксициллин + кларитромицин +ингибитор протонной помпы) Да Нет Не указано

28.2 эрадикация Helicobacter pylori 4-х компонентная схема (амоксициллин + кларитромицин + висмута трикалия дицитрат + ингибитор протонной помпы) Да Нет Не указано

28.3 эрадикация Helicobacter pylori 4-х компонентная схема (тетрациклин + метронидазол + висмута трикалия дицитрат + ингибитор протонной помпы) Да Нет Не указано

29. Отсутствие эффекта от антихеликобактеронй терапии Да Нет Не указано

30. Назначались ли ингибиторы протонной помпы Да Нет Не указано

31. Назначались ли прокинетики Да Нет Не указано

32. Другое лечение Да Нет Не указано

Приложение 2

Информация для пациента и Форма письменного информированного согласия на участие в рандомизированном открытом сравнительном клиническом исследовании «Эффективность и безопасность 14-дневной стандартной эрадикационной тройной терапии с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса и 14-дневной стандартной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата и пробиотического комплекса у пациентов с инфекцией H. pylori»

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА Уважаемый пациент!

Пожалуйста, внимательно прочитайте информацию, представленную ниже, до того, как Вы примите решение об участии в данном научном исследовании. Пожалуйста, сохраните эту информацию, чтобы при необходимости Вы могли прочитать ее снова.

Название исследования

«Эффективность и переносимость 14-дневной стандартной эрадикационной тройной терапии с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса и 14-дневной стандартной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата и пробиотического комплекса у пациентов с инфекцией H. pylori»

Цель исследования

Улучшить лечение пациентов с инфекцией H. pylori на основе данных эффективности различных режимов терапии. Вы приглашаетесь для участия в исследовании, так как у Вас имеются показания для уничтожения инфекции H. pylori.

Обязательно ли мне участвовать в этом исследовании?

Вы можете сами решить, будете Вы участвовать в этом исследовании или нет (это Ваш выбор). Если Вы решите принять участие в исследовании, Вас попросят заполнить, подписать и датировать данную форму информации для пациента и согласия на участие в исследовании и сохранить ее у себя, так как она содержит полезные сведения об исследовании и контактные телефоны врача. Вы сможете в любой момент отказаться от участия в исследовании, не объясняя причины, и Ваше решение никак не отразится на качестве Вашего дальнейшего обследования и лечения.

Кто будет включен в данное исследование?

В исследование будут включаться взрослые пациенты (18 лет и старше) с подтвержденной инфекцией H. pylori, проживающие в г. Смоленске и Смоленской области. Проведение исследования планируется с 10.10.2020 по 31.12.2023 гг. Всего планируется включить в исследование 70 пациентов.

Что произойдет, если я соглашусь участвовать в этом исследовании?

В данном исследовании не предусмотрено использование не одобренных в России методов диагностики и лечения. Если Вы согласитесь принять участие в данном исследовании, Вы будете осмотрены Вашим врачом-исследователем, чтобы заполнить индивидуальную регистрационную карту. Потребуются дополнительные визиты к врачу-исследователю, как описано ниже.

Если Вы решите принять участие в исследовании, то Вы соглашаетесь принимать лекарство так, как указано. Для того чтобы это исследование оказалось успешным, важно, чтобы Вы всецело сотрудничали с Вашим врачом и точно следовали инструкциям. Не принимайте никаких других препаратов, витаминов или средств, как отпускаемых по рецептам врача, так и приобретенных в аптеке или в магазине, кроме случаев, когда врач, проводящий исследование, это одобрил.

Визит 1 до назначения лечения:

• Полное физикальное обследование врачом, которое включает сбор Ваших медицинских данных и измерение показателей жизненно важных функций;

• Анализ препаратов, которые Вы принимаете в настоящее время, а также тех, которые Вы принимали до исследования;

• Заполнений опросника SF-36.

• Оценка кишечной микрофлоры путем посева кала на питательную среду для группы пациентов, получающей метилметионинсульфония хлорид.

Ежедневно в период проводимой терапии в течение 14 дней - телефонный контакт для выяснения нежелательных лекарственных реакций и точности приема лекарственных препаратов.

Визит 2 - 1 день после окончания медикаментозной терапии (антибактериальной терапии):

• Полное физикальное обследование врачом, которое включает сбор Ваших медицинских данных и измерение показателей жизненно важных функций;

• Заполнение специально разработанного опросника по определению тяжести и продолжительности диареи.

Визит 3 - не ранее чем через 4 недели после окончания курса антигеликобактерной терапии либо после окончания лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний:

• Полное физикальное обследование врачом, которое включает сбор Ваших медицинских данных и измерение показателей жизненно важных функций;

• Контроль эффективности эрадикации определением антигена H. pylori в кале.

• Оценка кишечной микрофлоры путем посева кала на питательную среду для группы пациентов, получающей метилметионинсульфония хлорид.

• Заполнений опросника SF-36.

• Заполнение специально разработанного опросника по определению тяжести и продолжительности диареи.

Телефонные контакты

Ваш врач-исследователь / персонал исследовательского центра свяжется с Вами по телефону через 14 дней и через 2 месяца после начала курса Вашего лечения препаратами для уточнения даты контроля за эффективностью эрадикации H. pylori, а также повторной эзофагогастродуоденоскопии по показаниям. Какой потенциальный риск участия в клиническом исследовании?

Ваши риски в рамках данного исследования не будут отличаться от рисков пациентов, не принимающих участие в исследовании.

Плата за участие в исследовании.

Плата за участие в исследовании не предусмотрена.

Как будет соблюдаться конфиденциальность?

Вся полученная в рамках данного исследования информация будет занесена в специально разработанные регистрационные карты, при просмотре которых никто не сможет идентифицировать Вас. Ваши личные идентификационные данные и контактная информация (ФИО, адрес, номер телефона и другие) останутся конфиденциальными и не будут раскрыты, в том числе и при публикации результатов исследования. Ваша медицинская документация и Ваши медицинские данные, персональная и контактная информация, собранные в ходе исследования, будут доступны только исследователям и органам этического контроля для проверки точности регистрации данных. При этом будет соблюдена тайна Вашей личности в установленных действующим законодательством пределах.

Какие мои права как участника исследования?

Ваше участие является добровольным и отказ от участия не влечет за собой каких-либо санкций в плане дальнейшего обследования и лечения. Вы можете в любой момент оказаться от участия в исследовании (отозвать информированное согласие) без объяснения причин, при этом врач - исследователь сохранит за собой право использовать для анализа уже полученные на момент отзыва согласия данные, но новые данные не будут добавлены.

Какие мои обязанности как участника исследования?

Проведение данного исследования одобрено Этическим Комитетом при ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. Если Вы согласитесь принять участие в исследовании, Вам будет необходимо честно сообщать врачу обо всех перенесенных Вами заболеваниях и получаемых Вами препаратах.

Если Вы примете решение об участии в исследовании, Вас попросят подписать данную форму информированного согласия.

Какие нормативно-правовые положения и основополагающие принципы будут соблюдаться при проведении исследования?

При проведении исследования будут соблюдаться международные этические, правовые и научные требования к клиническим исследованиям, так называемые «Правила Надлежащей клинической практики», а также принципы лечения пациентов, описанные в 7 версии «Хельсинкской декларации» (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013).

Как будут использоваться результаты исследования?

Полученная в ходе данного исследования информация будет проанализирована и будет храниться в архиве кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России согласно текущим регуляторным требованиям. Исследователи оставляют за собой право использовать полученные результаты для научных публикаций и планирования дальнейших исследований.

Страхование и стоимость участия в исследовании

Страхования и материального вознаграждения за участие в исследовании не предусмотрено.

Контактная информация.

По всем вопросам, касающимся данного исследования, Вы можете связаться с сотрудником ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России - Тряпышко Андреем Андреевичем, контактный телефон [phone]; адрес: 214019, г. Смоленск, ул. Фрунзе 40.

По всем вопросам, касающимся соблюдения Ваших прав в рамках исследования, Вы можете обратиться к представителю Этического Комитета - Бекезину Владимиру Владимировичу, контактный телефон [phone]

Вы сможете обсудить возможность участия в исследовании с Вашим лечащим врачом, родственниками, друзьями и только после этого принимать решение, но Вы можете принять решение об участии в исследовании и самостоятельно. Второй экземпляр (подписанный и датированный) данной Формы информации для пациента и информированного согласия на участие в исследовании должен быть выдан Вам на руки.

СОГЛАСИЕ НА УЧАСТИЕ В ИССЛЕДОВАНИЕ (один экземпляр для пациента, второй экземпляр для исследователя)

Я, нижеподписавшийся(-аяся) пациент(-ка), получил(-а) письменную и устную информацию о клиническом исследовании «Эффективность и переносимость 14-дневной стандартной эрадикационной тройной терапии с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса и 14-дневной стандартной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата и пробиотического комплекса у пациентов с инфекцией H. pylori»:

Я получил(а) экземпляр письменной информации об исследовании.

• Я понимаю, в чем состоит мое участие в указанном исследовании.

• Мне было предоставлено достаточно времени и возможность расспросить о деталях исследования до того, как я принял(-а) решение об участии в исследовании.

• Мною было дано разрешение на изучение моих медицинских записей с целью контроля данных исследования.

• Я понимаю, что участие в исследовании является добровольным, и я могу в любое время прервать свое участие в данном исследовании без объяснения причин, и что это никак не отразится на настоящем и дальнейшем лечении.

• Я дал(-а) свое согласие на то, чтобы собранные в ходе данного исследования сведения обрабатывались и хранились в анонимной форме с целью оценки результатов данного исследования и последующего изучения, и передачу этих сведений в анонимной форме третьей стороне (регуляторные инстанции) с соблюдением всех требований по защите персональных данных.

• Я дал(-а) свое согласие на телефонный опрос, касающийся состояния моего здоровья после окончания лечения и через 28 дней после окончания курса лечения.

• Я поставлен(-а) в известность, что сведения, полученные в ходе исследования, будут сохранены даже в случае отзыва моего согласия, но новые данные не будут добавлены.

Я, нижеподписавшийся(яся), получил(а) информированное согласие пациента в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации.

Дата и время Подпись врача, получившего информированное согласие

Имя врача печатными буквами

Я согласен(-сна) на участие в описанном исследовании.

Дата Подпись пациента

Имя пациента печатными буквами

Приложение 3

ИРК рандомизированного открытого сравнительного клинического исследования «Эффективность и безопасность 14-дневной стандартной эрадикационной тройной терапии с добавлением метилметионинсульфония хлорида и пробиотического комплекса и 14-дневной стандартной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата и

пробиотического комплекса у пациентов с инфекцией H. pylori»

Дата визита |_|_|_|_|_|_|_|_| ФИО пациента: |_|_|_| Дата рождения |_|_|_|_|_|_|_|_| Возраст |_|_| года

Пол: □ М □ Ж Рост пациента |_|_|_| см Вес пациента: |_|_|_| кг ИМТ |_|_| кг/м2 Курение □ Да □ Нет

Диагноз/показания для лечения: □ ЯБ желудка обострение/ремиссия □ ЯБ 12-перстной кишки обострение/ремиссия □ Эрозивный гастрит □ Атрофический гастрит

□ Поверхностный гастрит □ Гиперпластический гастрит □ Эрозивный дуоденит □ Диспепсия, ассоциированная с H. pylori

Симптомы со стороны верхних отделов пищеварительного тракта: □ Нет □ Диспепсия □ Изжога □ Другое_

Лекарственная аллергия в анамнезе: □ Нет □ Да Если "Да", укажите препарат__

Сопутствующая терапия: □ Нет □ Да Если "Да", укажите препарат (ацетилсалициловая кислота, НПВП, статины, гипотезивные)_

□ Другой_

№ Препарат (торговое название) МНН Разовая доза Единицы измерения Кратность (раз в сутки) Путь введения1 Длительность (сутки) Дата назначения (месяцев назад)

1 □i □

2 □i □

3 □i □

Путь введения: 1-внутрь, 2-внутримышечно ринимал ли антимикробные препараты (за исключением антигеликобактерной терапии)? □ Нет □ Да Если "Да", укажите