Пути оптимизации диагностики, фармакотерапии и профилактики геликобактерной инфекции на основе комплексной оценки фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинических данных. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Дехнич Наталья Николаевна
Дехнич Наталья Николаевна
доктор наук
2020
- Специальность ВАК РФ14.03.06
- Количество страниц 300
Оглавление диссертации доктор наук Дехнич Наталья Николаевна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Микробиология H. pylori и факторы вирулентности
1.2 Эпидемиология инфекции H. pylori
1.3 Заболевания, ассоциированные с инфекцией H. pylori
1.3.1 H. pylori-ассоциированный гастрит
1.3.2 Язвенная болезнь, ассоциированная с H. pylori
1.3.3 Рак желудка
1.3.4 MALT-лимфома желудка
1.3.5 Экстрагастродуоденальные заболевания, ассоциированные с
H. pylori
1.4 Подходы к диагностике H. pylori
1.5 Инвазивные методы диагностики H. pylori
I.5.1 Быстрый уреазный тест
1.5.2 Гистологический метод
1.5.3 Бактериологический метод
1.5.4 Методы молекулярной диагностики
1.6 Неинвазивные методы диагностики H. pylori
13
1.6.1 Дыхательный тест с мочевиной, меченной C
1.6.2 Иммунологические методы
1.7 Значение эрадикационной терапии инфекции H. pylori для человека
1.8 Показания для проведения эрадикационной терапии H. pylori
1.9 Проблема антибиотикорезистености инфекции H. pylori
1.10 Возможности применения различных макролидов и фторхинолонов в схемах эрадикации H. pylori
1.11 Механизмы антибиотикорезистентности H. pylori
1.12 Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori в мире
1.13 Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori в России
1.14 Терапия первой линии
1.14.1 Стандартная тройная терапия
1.14.2 Квадротерапия с препаратом висмута
1.14.3 Квадротерапия без препарата висмута
1.15 Терапия второй линии
1.16 Терапия третьей линии
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Анкетирование врачей различных регионов РФ «Диагностика H. pylori и выбор эрадикационной терапии»
2.1.1 Критерии отбора
2.1.2 Описание исследования
2.1.3 Статистический анализ
2.2 Ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике»
2.2.1 Критерии отбора
2.2.2 Описание исследования
2.2.3 Этические нормы
2.2.4 Регистрация и обработка данных
2.3 Проспективное исследование фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori, выделенных у взрослых пациентов
2.3.1 Критерии включения
2.3.2 Критерии исключения
2.3.3 Описание исследования
2.3.4 Статистический анализ
2.4 Эффективность обнаружения H. pylori гистологическим методом и ПЦР-РВ в гастробиоптатах у пациентов с выделенной культурой H. pylori бактериологическим методом
2.4.1 Пациенты
2.4.2 Бактериологический метод
2.4.3 Гистологическое исследование
2.4.4 ПЦР-РВ
2.4.5 Статистический анализ
2.5 Рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование «Эффективность и переносимость 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии у пациентов с инфекцией H. pylori»
2.5.1 Критерии включения
2.5.2 Критерии исключения
2.5.3 Описание исследования
2.5.4 Этические нормы
2.5.5 Схема исследования
2.5.6 Первичные конечные точки
2.5.7 Регистрация и обработка данных
2.6 Рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование «Эффективность и переносимость 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина у пациентов с инфекцией H. pylori»
2.6.1 Критерии включения
2.6.2 Критерии исключения
2.6.3 Описание исследования
2.6.4 Этические нормы
2.6.5 Схема исследования
2.6.6 Первичные конечные точки
2.6.7 Регистрация и обработка данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Результаты анкетирования врачей различных регионов РФ «Диагностика H. pylori и выбор эрадикационной терапии»
3.1.1 Общие сведения
3.1.2 Выбор методов первичной диагностики H. pylori
3.1.3 Выбор терапии первой линии
3.1.4 Контроль эффективности эрадикации H. pylori
3.1.5 Выбор терапии второй линии
3.2 Результаты ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике»
3.2.1 Общие сведения
3.2.2 Первичная диагностика H. pylori
3.2.3 Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
3.2.4 Исход лечения и контроль эффективности эрадикации H. pylori
3.2.5 Сравнение результатов фармакоэпидемиологических исследований 2015-2018 гг. и 2004-2005 гг
3.3 Результаты проспективного исследования фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori, выделенных у взрослых пациентов
3.3.1 Общие сведения
3.3.2 Частота выделения H. pylori бактериологическим методом
3.3.3 Влияние предшествующего приема антимикробных препаратов на частоту выделения H. pylori
3.3.4 Анализ предшествующей антибактериальной терапии у пациентов, у которых были выделены резистентные и чувствительные штаммы
H. pylori
3.3.5 Результаты определения фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori
3.3.6 Динамика фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori с 2009 г. по 2017 г
3.3.7 Сравнение фармакодинамической активности макролидов в отношении H. pylori
3.3.8 Сравнение фармакодинамической активности фторхинолонов в отношении H. pylori
3.4 Результаты диагностики H. pylori гистологическим методом и ПЦР-РВ в
гастробиоптатах у пациентов с выделенной культурой H. pylori бактериологическим методом
3.4.1 Общие сведения
3.4.2 Результаты исследования
3.5 Результаты рандомизированного открытого сравнительного клинического исследования «Эффективность и переносимость 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии у пациентов с инфекцией H. pylori»
3.5.1 Общие сведения
3.5.2 Анализ сопутствующей и предшествующей антимикробной терапии
3.5.3 Методы, подтверждающие наличие H. pylori
3.5.4 Эффективность 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии
3.5.5 Комплаентность и нежелательные реакции на фоне 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии
3.5.6 Эффективность и переносимость 10-дневной квадротерапии с препаратом висмута второй линии после неудачи 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии
3.6 Результаты рандомизированного открытого сравнительного клинического исследования «Эффективность и переносимость 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина у пациентов с инфекцией
H. pylori»
3.6.1 Общие сведения
3.6.2 Анализ сопутствующей и предшествующей антимикробной терапии
3.6.3 Методы, подтверждающие наличие H. pylori
3.6.4 Эффективность 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе
кларитромицина
3.6.5 Комплаентность и нежелательные реакции на фоне 14-дневной тройной эрадикационной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина
3.6.6 Оценка качества жизни
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение
Приложение
Приложение
Приложение
Приложение
Приложение
Приложение
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Оптимизация ведения пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в амбулаторной практике по данным фармакоэпидемиологического анализа2006 год, кандидат медицинских наук Дехнич, Наталья Николаевна
Оптимизация лечения коморбидных пациентов с тяжелым течением язв гастродуоденальной зоны с использованием модифицированных схем эрадикации инфекции helicobacter pylori2018 год, кандидат наук Щанова Наталья Олеговна
Современные возможности лечения больных, инфицированных Helicobacter pylori2021 год, кандидат наук Войнован Ирина Николаевна
Язвенная болезнь и хронический гастрит, ассоциированные с инфекцией H. Pylori (дыхательная лазерная диагностика и современная терапия)2006 год, доктор медицинских наук Баранская, Елена Константиновна
Возможности персонификации антихеликобактерной терапии2021 год, кандидат наук Савилова Инна Викторовна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути оптимизации диагностики, фармакотерапии и профилактики геликобактерной инфекции на основе комплексной оценки фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинических данных.»
ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы
Проблема диагностики, лечения и профилактики инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) остается крайне актуальной в настоящее время. Связано это с высокой распространенностью H. pylori в Российской Федерации (РФ) и необходимостью внедрения в клиническую практику схем лечения с максимальной эффективностью [14]. Своевременная адекватная диагностика и эффективная эрадикация инфекции H. pylori позволяют ликвидировать активное воспаление слизистой оболочки желудка, предупредить развитие язвенной болезни, уменьшить риск развития предраковых изменений желудка и некардиального рака желудка [90, 250, 267, 269, 323, 412]. Для этого фармакотерапия инфекции H. pylori должна быть эффективна более чем у 90% пациентов [383]. Однако в реальной клинической практике уровень уничтожения H. pylori достигает лишь 61% [286]. Антибиотикорезистеность H. pylori считается основной проблемой в лечении данной инфекции [260, 291]. При этом распространенность устойчивых штаммов H. pylori значительно варьирует в различных странах и регионах [275]. При низком уровне резистентности H. pylori к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину, в качестве эмпирической терапии первой линии рекомендуется стандартная тройная терапия. В качестве терапии второй линии - квадротерапия с препаратом висмута (висмутом трикалия дицитрат) или тройная терапия с левофлоксацином. В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину и левофлоксацину перед назначением лечения рекомендовано определение чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам [276]. Таким образом, локальные данные антибиотикорезистентности являются основой для определения стратегии ведения пациентов с инфекцией H. pylori и выбора эмпирической терапии первой и второй линии. Именно поэтому особенно актуально проведение исследования
фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori и оценка чувствительности возбудителя.
Другими частыми причинами неэффективности эрадикационной терапии являются снижение комплаентности и развитие нежелательных реакций на фоне лечения. В связи с этим идет поиск альтернативных антибактериальных средств, обладающих высокой антигеликобактерной активностью и благоприятным профилем безопасности, для включения их в схемы эрадикации. В качестве альтернативы кларитромицину ряд специалистов рассматривают джозамицин и азитромицин, а левофлоксацину - моксифлоксацин. При этом изучение фармакодинамической активности препаратов является важным критерием для оценки перспектив применения антибиотиков. Для выяснения антигеликобактерной активности различных макролидов и фторхинолонов целесообразно проведение сравнения их фармакодинамической активности в отношении коллекции штаммов H. pylori, выделенных в российской популяции пациентов.
Проблемы диагностики и фармакотерапии инфекции H. pylori имеют высокое клинико-социальное значение. Около 95% случаев некардиального рака желудка вызваны длительным течением инфекции H. pylori [217]. По отчетам Минздрава в РФ за последнее десятилетие сохраняется высокая заболеваемость раком желудка. В 2016 г. этот показатель составил 25,3 на 100 тыс. населения [12]. Рак желудка занимает 4-e место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний. Подобная статистка вызывает тревогу и требует внимания медицинской общественности по своевременной диагностике и лечению геликобактерной инфекции. Однако несмотря на наличие национальных клинических рекомендаций выявляются отличия клинической практики ведения больных, инфицированных H. pylori [8]. Именно поэтому актуально проведение анкетирования врачей различных регионов РФ для изучения их представлений о диагностике и выборе схем эрадикации инфекции H. pylori. Кроме того, целесообразно изучение современных особенностей фармакотерапии и методов диагностики
геликобактерной инфекции у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в амбулаторно-поликлинических условиях.
Актуальной является проблема выбора продолжительности лечения инфекции H. pylori. В соответствии с рекомендациями международного консенсуса Маастрихт V для повышения эффективности уничтожения инфекции H. pylori продолжительность терапии рекомендуется удлинять до 14 дней, если не доказана терапевтическая эффективность более коротких режимов лечения в конкретном регионе [276]. Именно поэтому целесообразно проведение клинического исследования по оценке эффективности и безопасности 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии у взрослых пациентов с инфекцией H. pylori. Однако не всем пациентам возможно назначение стандартной тройной эрадикационной терапии. Больные с непереносимостью кларитромицина и наличием потенциальных факторов риска резистентности к данному препарату нуждаются в назначении альтернативных режимов антигеликобактерной терапии. Это диктует необходимость поиска новых схем лечения. В связи с чем чрезвычайно актуально проведение клинического исследования по оценке эффективности и безопасности 14-дневной эрадикационной терапии на основе нифуратела в сравнении с 14-дневной стандартной тройной терапией на основе кларитромицина.
Степень разработанности темы исследования
Улучшение диагностики инфекции H. pylori и поиск мер по повышению эффективности антигеликобактерной терапии достаточно популярны на настоящем этапе медицины [1, 57, 179]. Использование молекулярно-генетических методов увеличило информированность об
антибиотикорезистентности H. pylori, но полученные данные не всегда свидетельствуют о фенотипической устойчивости возбудителя [14]. Микробиологическая диагностика H. pylori с определением фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении
штаммов H. pylori и антибиотикорезистентности H. pylori стали актуальной задачей в поиске новых решений по определению стратегии ведения пациентов с геликобактерной инфекцией и выбора терапии [276]. В научной литературе недостаточно информации о состоянии антибиотикорезистентности H. pylori в большинстве регионов нашей страны [16]. При этом имеющиеся литературные данные не всегда сопоставимы, так как получены разными методами. В научно-исследовательских работах нет исчерпывающей информации по выделению, идентификации и определению фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori [49].
В развитии резистентности различных бактерий к макролидам играют роль изменение мишени действия препарата (точечные мутации в 23S рРНК) и активный выброс антибиотика из бактериальной клетки [209, 221]. Наличие эффлюксного механизма устойчивости не имеет значения для 16-членных макролидов (джозамицин) и сопровождается сохранением чувствительности микроорганизма при устойчивости к 14-членным (эритромицин, кларитромицин) и 15-членным (азитромицин) макролидам. Ряд отечественных авторов предположили, что джозамицин может сохранять высокую активность в отношении штаммов H. pylori, устойчивых к другим макролидам [37, 42]. При этом в настоящее время нет опубликованных данных, сравнивающих микробиологическую активность одновременно 14-, 15- и 16-членных макролидов в отношении одних и тех же штаммов H. pylori. Недавние исследования показали, что фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин) лучше проникают в бактериальную клетку и проявляют более выраженную антибактериальную активность, чем фторхинолоны II и III поколения (ципрофлоксацин, левофлоксацин) [42]. Однако данные по сравнительной антигеликобактерной активности фторхинолонов II, III и IV поколений в отношении одних и тех же штаммов H. pylori также отсутствуют.
В настоящее время в литературе нет данных, оценивающих современное представление практикующих врачей о роли инфекции H. pylori в патологии человека, диагностике и лечении данного возбудителя. Предшествующие
фармакоэпидемиологические исследования демонстрировали необходимость проведения дополнительных образовательных мероприятий по улучшению диагностики и лечению инфекции H. pylori [7]. В настоящее время реальная практика ведения пациентов с инфекцией H. pylori остается недостаточно изученной [40].
Стандартная тройная терапия инфекции H. pylori широко применяется и наиболее изучена во всем мире [33]. При этом доля больных с неудачей антигеликобактерной терапии в рутинной клинической практике значительно варьирует, что требует мониторинга эффективности эрадикации инфекции H. pylori в конкретном регионе [179, 190]. В настоящее время идет поиск альтернативных схем антигеликобактерной терапии с учетом роста антибиотикорезистентности H. pylori в мире [213]. В научно-исследовательских работах нет исчерпывающей информации об эффективности и переносимости 14-дневной стандартной тройной терапии. У ряда авторов описаны меры по повышению эффективности лечения, но не разработан алгоритм ведения пациентов с инфекцией H. pylori с учетом локальных данных фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori, индивидуальной непереносимости и наличию факторов, потенциально снижающих эффективность лечения [14].
Таким образом, для повышения эффективности лечебных мероприятий и профилактики инфицирования новых индивидуумов в популяции, представляется очевидной необходимость комплексного подхода к изучению и решению проблемы геликобактерной инфекции, включающего поиск алгоритмов методологии диагностики и ведения пациентов с инфекцией H. pylori, а также поиск альтернативной высокоэффективной антигеликобактерной терапии. Исходя из вышеизложенного, решение задач по разработке путей оптимизации диагностики, фармакотерапии и профилактики геликобактерной инфекции относится к числу актуальных проблем современного российского и мирового здравоохранения.
Цель исследования
Разработать пути оптимизации диагностики, фармакотерапии и профилактики геликобактерной инфекции на основе комплексного анализа фармакодинамических параметров современных антимикробных лекарственных средств с применением фармакоэпидемиологических исследований практики эрадикации H. pylori и проспективных клинических исследований оценки эффективности и безопасности различных схем антигеликобактерной терапии.
Задачи исследования
1. Исследовать представления врачей различных регионов России о диагностике и фармакотерапии геликобактерной инфекции на основе специально разработанной анкеты.
2. Изучить структуру назначения лекарственных средств при лечении геликобактерной инфекции у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в амбулаторно-поликлинических условиях путем проведения сравнительного фармакоэпидемиологического исследования.
3. Провести проспективное исследование фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori, выделенных у взрослых пациентов.
4. Оценить динамику фармакодинамических параметров антимикробных лекарственных средств, используемых для лечения геликобактерной инфекции, за период 2009-2017 гг.
5. Сравнить эффективность обнаружения H. pylori в гастробиоптатах гистологическим методом, методом полимеразной цепной реакции в реальном времени и бактериологическим методом.
6. Изучить клиническую эффективность и безопасность 10- и 7-дневной стандартной тройной эрадикационной терапии в проспективном сравнительном рандомизированном клиническом исследовании.
7. Провести проспективное сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности 14-дневной тройной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии.
8. Разработать алгоритм диагностики и лечения геликобактерной инфекции на этапе амбулаторно-поликлинической и специализированной медицинской помощи для включения в Федеральные клинические рекомендации.
Научная новизна исследования
Впервые:
- Проведено анкетирование врачей 15 регионов России с использованием опросника, направленного на выяснение методов диагностики и фармакотерапии геликобактерной инфекции.
- Осуществлена оценка соответствия современным стандартам подходов к диагностике и фармакотерапии геликобактерной инфекции у взрослых пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в амбулаторно-поликлинических условиях.
- Определена фармакодинамическая активность антимикробных препаратов и её динамика с 2009 г. по 2017 г. в отношении штаммов H. pylori, выделенных у взрослых пациентов.
- Организована система мониторинга фармакодинамических параметров антимикробных лекарственных средств в отношении H. pylori.
- Проведено сравнение информативности различных методов первичной инвазивной диагностики геликобактерной инфекции.
- Выполнено проспективное сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии с учетом данных по антибиотикорезистентности H. pylori.
Проведено проспективное сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности 14-дневной тройной терапии на основе нифуратела и 14-дневной стандартной тройной терапии с учетом непереносимости макролидов, наличием потенциальных факторов риска резистентности к кларитромицину.
Теоретическая и практическая значимость работы
Выявлены основные ошибки в подходах к диагностике и фармакотерапии геликобактерной инфекции, которые обосновывают необходимость проведения дополнительных образовательных мероприятий по улучшению выявления и лечения инфекции H. pylori.
Полученные фармакодинамические данные по активности антимикробных препаратов позволяют прогнозировать рост устойчивости H. pylori и разрабатывать мероприятия, направленные на профилактику формирования и распространения антибиотикорезистености у H. pylori. Созданная коллекция штаммов H. pylori необходима для оценки перспективности использования новых классов и групп антимикробных препаратов в Российской Федерации.
Организованный мониторинг фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении H. pylori является частью онлайн платформы анализа данных антибиотикорезистентности в России (www. map. antibitic. ru).
Обоснована целесообразность комбинации гистологического метода и метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени для повышения эффективности первичной диагностики H. pylori в гастробиоптатах.
Показана низкая эффективность эрадикации H. pylori при применении 7-дневной стандартной тройной терапии и удовлетворительная
эффективность эрадикации H. pylori при использовании 10- и 14-дневной стандартной тройной терапии у взрослых.
- Предложена альтернативная антигеликобактерная терапия первой линии с применением 14-дневной тройной терапии на основе нифуратела у пациентов с непереносимостью макролидов и наличием потенциальных факторов риска резистентности к кларитромицину.
- Разработан алгоритм диагностики и лечения инфекции H. pylori на этапе амбулаторно-поликлинической и специализированной медицинской помощи для регионов с низким уровнем резистентности H. pylori к кларитромицину для включения в региональные клинические рекомендации.
Методология и методы исследования
Современные принципы проведения клинических исследований явились методологической основой для настоящей научно-исследовательской работы. Для достижения цели исследования и решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: анкетирование, фармакоэпидемиологический, клинический, эндоскопический, микробиологический, молекулярно-генетический, гистологический, иммунологический, статистический.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Подходы к диагностике и фармакотерапии геликобактерной инфекции у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в амбулаторно-поликлинических условиях в большинстве случаев не соответствуют современным стандартам.
2. Разработка клинических рекомендаций по эмпирической терапии инфекции H. pylori должна учитывать региональные особенности фармакодинамических параметров антимикробных препаратов.
3. Использование комбинации гистологического метода и метода полимеразной цепной реакции в реальном времени позволяет быстро и качественно выявлять H. pylori в гастробиоптатах и на этой основе своевременно назначать антигеликобактерную терапию.
4. Семидневная стандартная тройная терапия не может быть рекомендована для лечения геликобактерной инфекции ввиду её недостаточной эффективности. В качестве антигеликобактерной терапии первой линии оправдано использование стандартной тройной терапии в течение 10-14 дней.
5. Высокая эффективность эрадикации H. pylori и удовлетворительный профиль безопасности тройной терапии на основе нифуратела в течение 14 дней позволяют рекомендовать её в качестве альтернативной терапии первой линии пациентам с непереносимостью макролидов и наличием потенциальных факторов риска резистентности к кларитромицину.
Степень достоверности полученных данных и апробация работы
Достоверность результатов диссертационного исследования обеспечивается использованием современных методов исследования, соответствием дизайна поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в ходе работы. Статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.
Основные материалы работы были доложены и обсуждены на Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2010, 2011, 2015-2019), Смоленских областных и городских конференциях для врачей (2008-2019), Семинаре «Современные подходы к терапии кислотозависимых заболеваний» (Калуга, 2008), Семинаре «Антигеликобактерная терапия» (Тула, 2008), Научных обществах терапевтов г. Смоленска (2009, 2010, 2011, 2015, 2019),
Международной конференции «Актуальные вопросы микробиологии, иммунологии и инфектологии» (Витебск, 2011), 21 European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases and the 27 International Congress on Chemotherapy (Милан, 2011), Научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения Е.И. Зайцевой (Смоленск, 2011), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), Национальном интернет обществе специалистов по внутренним болезням «Интернист» XLIII интернет сессии (Москва, 2015), Научно-практических Невских конгрессах «Реалии и новые горизонты в гастроэнтерологии» (Санкт-Петербург, 2015-2019), Научном обществе терапевтов г. Брянск (Брянск, 2016), Научном обществе терапевтов г. Орел (Орел, 2016), European Helicobacter and Microbiota Study Group EHMSG XXIXth International Workshop on Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer (Магдебург, 2016), Межобластных научно-практических конференциях Бороховские чтения «Актуальные вопросы диагностики заболеваний внутренних органов» (Смоленск, 2016, 2017, 2019), Межрегиональном медицинском форуме «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи» (Тверь, 2016), 27 European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Вена, 2017), Экспертном совете Российской гастроэнтерологической ассоциации «Лечение инфекции H. pylori: мейнстрим и новации» (Москва, 2017), Всероссийских научно-практических конференциях «Актуальные проблемы педиатрии. Медико-социальные аспекты» (Смоленск, 2017-2019), Всероссийских научно-практических конференциях «Желудок. Метаболическая организация функций желудка» (Москва, 2018, 2019), Национальном интернет обществе специалистов по внутренним болезням «Интернист» интернет сессии «Диагностика инфекции Helicobacter pylori: реалии и возможности» (Москва, 2018), 45-й сессии ЦНИИ гастроэнтерологии «Вопросы онкологии в практике гастроэнтеролога» (Москва, 2019), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием на тему «Актуальные вопросы современных нейронаук» (Смоленск, 2019), Научно-практической конференции «Фибрилляция предсердий у коморбидного больного:
диагностика и терапия» (Москва, 2019), Консилиуме «Первичный пациент с гастроэнтерологическими жалобами: ориентировочная основа действий на примере клинических случаев» (Тверь, 2019), Школе практического гастроэнтеролога и терапевта (Волгоград, 2019).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр клинической фармакологии, факультетской терапии, общественного здоровья и здравоохранения ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. Читаются лекции и проводятся практические занятия для студентов и врачей различных специальностей.
Лекции с результатами проведенных исследований размещены на информационном интернет портале https://internist.ru национального интернет общества специалистов по внутренним болезням «Интернист», предназначенного для дистанционного профессионального образования врачей, студентов, а также других специалистов здравоохранения.
Результаты исследований нашли отражение в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых (Москва, 2018); клинических рекомендациях по ведению первичных пациентов с диспепсией (Москва, 2018); учебно-методических пособиях: «Язвенная болезнь и хронический гастрит» (Смоленск, 2018), «Выделение, идентификация и определение чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам» (Смоленск, 2018); учебнике для студентов и врачей «Прикладная фармакоэпидемиология» (Москва, 2008); пособии для врачей-терапевтов «Краткие алгоритмы ведения пациентов на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи» (Москва, 2019).
Разработаны и внедрены в работу лаборатории микробиологии НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России рекомендации по выделению,
идентификации и определению чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам.
Разработанный алгоритм ведения больных с инфекцией H. pylori внедрен в работу гастроэнтерологических, эндоскопических и терапевтических отделений ОГБУЗ «Клиническая больница №1», ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», поликлиник №3, №7 г. Смоленска, ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России (г. Санкт-Петербург), ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Виноградова» ДЗМ (г. Москва).
Связь задач исследования с планом научно-исследовательских работ
Работа выполнена в НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, на базе кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска, ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии», ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», ОГБУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Смоленска, поликлиник №1, №2, №3, №4, №6, №7, №8 г. Смоленска, Московской ж/д ст. Смоленск-центральной отделенческой поликлиники.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, из них 15 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 3 статьи в журналах, входящих в Web of Science или Scopus, 2 учебно-методических пособия (одобрены и рекомендованы ЦМС СГМУ протокол № 3 от 20.12.2018 г.), глава в
учебнике для студентов и врачей, алгоритм в пособии для врачей-терапевтов, 1 патент на изобретение (№ 2699567).
Личный вклад автора в получение научных результатов
Личное участие автора заключалось в определении основной идеи исследования, его планировании, разработке протоколов исследований и методов их выполнения, патентно-информационном поиске, получении одобрения независимого этического комитета, наборе материала, оформлении первичной документации, координировании выполнения эндоскопических и микробиологических исследований, статистической обработке, анализе и публикации результатов, написании диссертации. Автор непосредственно проводила набор пациентов для включения в исследования. Соискателем лично выполнены все клинические исследования (100%), лечение, мониторинг нежелательных реакций и проспективное наблюдение пациентов.
Объём и структура диссертации
Работа изложена на 300 страницах машинописного текста и состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 53 таблицами. Список литературы содержит 438 источников, из них 72 отечественных и 366 зарубежных.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Микробиология H. pylori и факторы вирулентности
H. pylori - микроаэрофильная грамотрицательная спиральная бактерия, которая находится в желудке человека в тесной связи с желудочным эпителием. Патогенность бактерий H. pylori основана на их способности колонизации, размножения и заражения новых индивидуумов [272]. Для колонизации желудка бактерия H. pylori должна выдержать кратковременное воздействие соляной кислоты и иметь возможность прикрепиться к поверхности эпителия слизистой оболочки желудка (СОЖ), несмотря на его относительно быстрое обновление. СОЖ состоит из «плотно» расположенного эпителия, который способен поддерживать миллионную разницу в концентрации ионов водорода в просвете желудка по сравнению с тканями. Предполагается, что H. pylori локализуется вдоль межклеточных соединений в тесном контакте с парацеллюлярными пространствами, которые служат источником переноса питательных веществ из СОЖ [334].
Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Оптимизация методов диагностики и лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori (региональные особенности)2006 год, доктор медицинских наук Абдулхаков, Рустам Аббасович
Клинико-инструментальная оценка эффективности последовательной эрадикационной терапии у больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Helicobacter pylor2014 год, кандидат наук Коровина, Татьяна Ивановна
Клинико-фармакологические подходы к совершенствованию эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori2014 год, кандидат наук Елохина, Елена Васильевна
Клинико-морфологическая характеристика, генетические маркеры, диагностика и лечение Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей2010 год, доктор медицинских наук Нижевич, Александр Альбертович
Язвенная болезнь, ассоциированная с инфекцией H.pylori: иммунопатогенез, течение, клинико-фармакодинамическое обоснование оптимизации стандартных программ эрадикации2003 год, доктор медицинских наук Бураков, Иван Иванович
Список литературы диссертационного исследования доктор наук Дехнич Наталья Николаевна, 2020 год
Использование
стандартной тройной терапии, усиленной 0 0 0 11 0 0 1 0 0 1 3 1 0 0 0 17 (12,8%)
препаратом висмута
Отсутствие
тетрациклина в составе квадротерапии с 0 1 0 1 1 2 0 0 0 0 0 3 0 0 0 8 (6%)
препаратом висмута
Отсутствие висмута в составе квадротерапии с препаратом висмута 2 1 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 (5,3%)
Монотерапия препаратом висмута 0 0 0 6 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 8 (6%)
Монотерапия ШШ 0 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 4 (3%)
Монотерапия АМП 0 1 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 5 (3,8%)
3.2 Результаты ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике»
3.2.1 Общие сведения
Общее число амбулаторных карт пациентов, включенных в исследование, составило 100. В исследование были включены пациенты с ЯБ в возрасте от 19 до 85 лет. Средний возраст пациентов составил 47,28±15,04 лет. Медиана возраста -50 [36,5; 57] лет. Среди исследуемых 52% (п=52) были пациенты мужского пола, а 48% (п=48) - женского пола. Средняя продолжительность заболевания среди пациентов до настоящего эпизода ЯБ составила 44,4±74,13 месяцев (3 года 7 месяцев). Были включены пациенты с впервые выявленной ЯБ (43%, п=43), а также пациенты, страдающие ЯБ с молодого возраста и обратившиеся к врачу по поводу ЯБ в старческом возрасте. В 80% (п=80) всех изученных случаев язва была локализована в ДПК, в 19% (п=19) - в желудке, в 1 (1%) случае имело место двойная локализация язвы в желудке и ДПК. ЯБ в стадии обострения была отмечена в 75% (п=75) случаев. Осложнения ЯБ были зарегистрированы у 12% (п=12) пациентов в виде желудочно-кишечного кровотечения (11%, п=11) и перфорации (1%, п=1).
У половины пациентов (51%, п=51) встречалась сопутствующая патология. Среди сопутствующей патологии наиболее часто отмечались артериальная гипертония - 31,1% (п=16), ишемическая болезнь сердца - 14% (п=7) и хронический холецистит - 14% (п=7). Реже встречались вертеброгенная дорсопатия - 6% (п=3), бронхиальная астма - 6% (п=3), сахарный диабет - 4% (п=2), хронический пиелонефрит - 4% (п=2), вегето-сосудистая дистония - 4% (п=2), хронический гепатит - 1,9% (п=1), цирроз печени - 1,9% (п=1), хронический колит - 1,9% (п=1), ожирение II степени - 1,9% (п=1), постхолецистэтомический синдром - 1,9% (п=1), дискинезия желчевыводящих путей - 1,9% (п=1), хронический панкреатит - 1,9% (п=1), злокачественное
новообразование пищевода - 1,9% (п=1), аллергический дерматит - 1,9% (п=1), спондилоартропатия - 1,9% (п=1) (таблица 12). В качестве фоновой патологии хронический гастрит был указан у 32% (п=32) пациентов.
Таблица 12 - Структура сопутствующей патологии у пациентов
с язвенной болезнью
Сопутствующие заболевания п %
Артериальная гипертония 16 31,1
Ишемическая болезнь сердца 7 14
Хронический холецистит 7 14
Вертеброгенная дорсопатия 3 6
Бронхиальная астма 3 6
Сахарный диабет 2 4
Вегето-сосудистая дистония 2 4
Аллергический дерматит 1 1,9
Хронический панкреатит 1 1,9
Постхолецистэктомический синдром 1 1,9
Дискинезия желчевыводящих путей 1 1,9
Хронический пиелонефрит 1 1,9
Хронический гепатит 1 1,9
Цирроз печени 1 1,9
ЗНО пищевода 1 1,9
Хронический колит 1 1,9
Ожирение II степени 1 1,9
Спондилоартропатия 1 1,9
Итого 51 100,0
Лечащими врачами в 96% случаев были участковые терапевты, которые назначали диагностические исследования и лечение ЯБ у 96 пациентов. Остальные 4% (п=4) больных получали лечение у гастроэнтеролога.
3.2.2 Первичная диагностика H. pylori
Настоящее исследование показало, что диагностика H. pylori до назначения эрадикационной терапии была проведена у 18% (n=18) пациентов (рисунок 16). При этом наиболее часто использовались инвазивные методы обнаружения H. pylori, требующие проведения ЭГДС для получения биоптатов. Гистологическая верификация H. pylori в биопсийном материале СОЖ была проведена у 17 пациентов, что составило 17% от всех проанализированных амбулаторных карт. У 1 пациента (1%) до начала терапии был проведен неинвазивный тест определения антигена H. pylori в кале.
Первичная диагностика Н. pylori проводилась
Рисунок 16 - Первичная диагностика H. pylori по данным анализа
амбулаторных карт
3.2.3 Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Оценка антигеликобактерной терапии проводилась в соответствии с рекомендациями РГА по диагностике и лечению язвенной болезни [13]. Для оценки качества выбора АМП в составе эрадикационной терапии, была использована классификация C.M. Kunin. Согласно данной классификации, назначения АМП оценивались по категориям (таблица 8).
Анализ результатов ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике» показал, что эрадикационная терапия по поводу ЯБ, соответствующая рекомендациям РГА и адекватному выбору антимикробных препаратов (ЬП категории), была назначена у 31% (п=31) пациентов. В 67% (п=67) случаев терапия не соответствовала современным рекомендациям. В 2% (п=2) случаев лечение по поводу обострения ЯБ не назначалось (рисунок 17).
Рисунок 17 - Назначения антигеликобактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью по данным анализа амбулаторных карт
Среди указанных схем адекватной терапии преимущественно упоминалась стандартная тройная терапия, состоящая из ИПП в стандартной дозе 2 раза в день, кларитромицина 500 мг 2 раза в день, амоксициллина 1000 мг 2 раза в день или метронидазола 500 мг 2 раза в день, в том числе в комбинации с препаратом висмута 240 мг 2 раза в день, а также сочетанная терапия. Общее число адекватных назначений составило 31% (п=31), что является относительно неудовлетворительным показателем. В 18 случаях, что соответствует 58%
адекватных назначений, рекомендуемая продолжительность терапии составила 7 дней (таблица 14).
При адекватном выборе АМП не всегда верно выбирался антисекреторный препарат. В 4% (п=4) случаев терапия назначалась без использования ИПП с применением висмута трикалия дицитрата, кларитромицина и амоксициллина в течение 10 дней. Данная терапия была расценена как неадекватная (рисунок 18).
Неадекватная терапия IV категории при выборе АМП была отмечена у 16% (п=16) пациентов. Среди всех изученных случаев в 8% (п=8) назначений стандартной тройной терапии, состоящей из ИПП, кларитромицина и амоксициллина, не соблюдался режим дозирования АМП (рисунок 18). Так, амоксициллин назначался по 500 мг 3 раза в день в 6% (п=6) назначений, по 500 мг 2 раза в день - в 5% (п=5), по 500 мг 1 раз в день - в 1% (п=1). Кларитромицин по 250 мг 2 раза в день был указан в 1% (п=1) случаев, метронидазол 250 мг 2 раза в день - в 1% (п=1), левофлоксацин 500 мг 1 раз в день - в 1% (п=1) (таблица 13). В 1 (1%) назначении вместо амоксициллина был рекомендован амоксициллин клавуланат.
Таблица 13 - Частота назначения АМП в неадекватной дозировке
Препарат Неадекватное Число случаев
дозирование n %
Амоксициллин 500 мг 1-3 раза в день 12 12
Кларитромицин 250 мг 2 раза в день 1 1
Метронидазол 250 мг 2 раза в день 1 1
Левофлоксацин 500 мг 1 раз в день 1 1
Неадекватная терапия V категории была отмечена у 23% (n=23) пациентов (рисунок 18). При этом неправильно были выбраны комбинации АМП. Подобные назначения не ведут к уровню эрадикации H. pylori >85%, в связи с чем не рекомендуются в терапии инфекции H. pylori. Комбинация ИПП + метронидазол
+ амоксициллин были указаны в 7% (n=7) случаев, ИПП + кларитромицин - в 6% (n=6), ИПП + метронидазол + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат - в 5% (n=5), ИПП + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат - в 3% (n=3), ИПП + метронидазол - в 2% (n=2) (таблица 15).
Лечение антибиотиками в комбинации с антисекреторными препаратами было назначено 42% (n=42) пациентов без первичной диагностики H. pylori.
Монотерапия ИПП в лечении обострения ЯБ, а также в стадии ремиссии ЯБ на фоне хронического гастрита применялась у 25% больных (n=25). ИПП в комбинации с препаратом висмута, ребамипидом или антацидами назначались у 9% пациентов (n=9). Таким образом, 34% пациентов (n=34) получали антисекреторную монотерапию. Из них в 23% (n=23) случаев врачи указали на обострение ЯБ. Первичная диагностика H. pylori у пациентов, получавших монотерапию антисекреторными препаратами была проведена только в 2% (n=2) случаях. У остальных больных (32%, n=32) антисекреторные препараты назначались без подтверждения наличия или отсутствия инфекции H. pylori (рисунок 18).
Монотерапия ИПП без первичной диагностики Н. pylori 32%
11=67
Неадекватные комбинации АМП
23%
Замена ИПП на висмута трикалия дицитрат в стандартной тронной терапии
Неадекватное дошрование АМП в составе стандартной тройной терапии
8%
4%
Рисунок 18 - Анализ неадекватных назначений у пациентов с язвенной болезнью
по данным анализа амбулаторных карт
Таблица 14 - Адекватная терапия первой линии (!-П категория выбора антимикробных препаратов по ^шп C.M.)
Схема терапии Продолжительность терапии Число случаев
7 дней 10 дней 14 дней Не указана n %
ШШ + кларитромицин + амоксициллин 9 6 2 2 19 19
ШШ + кларитромицин + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат 6 1 - - 7 7
ШШ + кларитромицин + метронидазол 1 2 - - 3 3
ШШ + кларитромицин + метронидазол + висмута трикалия дицитрат 1 - - - 1 1
ШШ + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол 1 - - - 1 1
Итого: 31 31
Таблица 15 - Неадекватная терапия первой линии (V категория выбора антимикробных препаратов по ^шп C.M.)
Схема терапии Продолжительность терапии Число случаев
7 дней 10 дней 14 дней Не указана n %
ШШ + метронидазол + амоксициллин 3 4 - - 7 7
ШШ + метронидазол + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат 2 2 1 - 5 5
ШШ + кларитромицин 5 1 - - 6 6
ШШ + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат 1 1 - 1 3 3
ШШ + метронидазол 1 - 1 - 2 2
Итого: 23 23
При анализе назначений различных групп лекарственных препаратов, наиболее частыми были ИПП. Данные препараты назначались у 91% (п=91) пациентов. Среди ИПП наиболее часто применялись омепразол (59%, п=59) и пантопразол (20%, п=20), реже - эзомепразол (11%, п=11) и рабепразол (1%, п=1). Амоксициллин и кларитромицин назначались примерно с одинаковой частотой у 45% (п=45) и 44% (п=44) больных, соответственно. Препараты висмута были рекомендованы в 26% (п=26) случаев. Метронидазол был указан в 15% (п=15) проанализированных амбулаторных карт. Антациды дополнительно назначались у 10% (п=10) больных (рисунок 19). Назначений препаратов с недоказанной клинической эффективностью в рамках настоящего исследования не было выявлено.
Рисунок 19 - Частота назначения различных групп лекарственных препаратов по данным анализа амбулаторных карт 2015-2018 гг.
3.2.4 Исход лечения и контроль эффективности эрадикации H. pylori
Среди имеющихся данных об исходах амбулаторного лечения ЯБ (n=89) 10% (n=9) пациентов были госпитализированы. У 42% (n=37) больных язва зарубцевалась по данным ЭГДС, у 70% (n=62) отмечалась клиническая ремиссия.
В 7% (n=6) случаев изменений после проводимой терапии не наблюдалось. Были госпитализированы по поводу настоящего заболевания 8% (n=7) пациентов. Основными причинами госпитализации явились желудочно-кишечное кровотечение (7%, n=6) и перфорация (1%, n=1).
Контроль эффективности антигеликобактерной терапии осуществлялся у 11% пациентов (n=11) (рисунок 20). Инвазивные методики использовались в большинстве случаев. Гистологический метод был указан у 7% (n=7) больных, быстрый уреазный тест - у 1% (n=1) больных. Неинвазивные методики с определением антигена в кале были отмечены в 3% (n=3) случаев. Контроль проводился в сроки от 1 до 5 месяцев после окончания лечения. Средний срок выполнения контроля эффективности антигеликобактерной терапии составил 2,75±1,71 месяцев. У 7 больных (7%) была достигнута эрадикация H. pylori по результатам гистологического метода (4%, n=4) и определения антигена в кале (3%, n=3). У 4 пациентов (4%) безуспешная эрадикация H. pylori была подтверждена результатами гистологического метода (3%, n=3) и быстрого уреазного теста (1%, n=1) (таблица 16).
Контроль эрадикации Н. pylori проводился
11%
Г у 1
Контроль эрадикации
Н. pylori не проводился
L 89% А
Рисунок 20 - Контроль эрадикации H. pylori по данным анализа амбулаторных карт
Терапия второй линии была назначена одному больному по результату обнаружения H. pylori в биоптате СОЖ быстрым уреазным тестом после лечения и включала ИПП + метронидазол + висмута трикалия дицитрат в течение 7 дней.
Второму пациенту в качестве терапии второй линии участковый врач назначил комбинацию препаратов ИПП + метронидазол + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат без уточнения продолжительности лечения. Назначенные схемы не соответствуют современным стандартам и рекомендациям.
Таблица 16 - Схемы терапии инфекции H. pylori и контроль эффективности
антигеликобактерной терапии по данным анализа амбулаторных карт
Схема Метод контроля Результат
ШШ + кларитромицин +метронидазол 10 дней гистологический отрицательный
ШШ + амоксициллин + метронидазол 10 дней гистологический отрицательный
ШШ + кларитромицин + амоксициллин 10 дней антиген H. pylori в кале отрицательный
ШШ + кларитромицин + амоксициллин 10 дней антиген H. pylori в кале отрицательный
ШШ + кларитромицин + амоксициллин 7 дней гистологический отрицательный
ШШ + кларитромицин + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат 7 дней антиген H. pylori в кале отрицательный
ШШ гистологический отрицательный
ШШ + кларитромицин + амоксициллин 7 дней гистологический положительный
ШШ + кларитромицин + амоксициллин без указания продолжительности гистологический положительный
ШШ + метронидазол + висмута трикалия дицитрат 7 дней быстрый уреазный тест положительный
ШШ гистологический положительный
3.2.5 Сравнение результатов фармакоэпидемиологических исследований
2015-2018 гг. и 2004-2005 гг.
Общее число амбулаторных карт пациентов, включенных в ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование «Фармакотерапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у взрослых пациентов в амбулаторной практике», проведенное в 2004-2005 гг. в г. Смоленске, составило 200. В исследование были включены пациенты с ЯБ в возрасте от 20 до 78 лет Средний возраст пациентов составил 42,1±11,9 лет. Медиана возраста - 43 года. Среди исследуемых амбулаторных карт 130 были пациенты мужского пола (65%), а 70 - женского пола, что составило 35%. Средняя продолжительность заболевания среди всех пациентов до обращения по поводу эпизода ЯБ составила 51,9±50,7 месяцев (4 года 3 месяца). В 85% (n=170) всех изученных случаев язва была локализована в ДПК, в 14% (n=28) - в желудке, в 1% (n=2) имело место двойная локализация язвенного дефекта. Осложнения ЯБ желудка и ДПК были зарегистрированы у 5% пациентов (n=10). Первичная диагностика H. pylori была проведена у 4,5% (n=9) больных с использованием гистологического метода. Адекватная антигеликобактерная терапия, соответствующая клиническим рекомендациям, была назначена у 11% (n=22) больных. Схему ИПП + кларитромицин + амоксициллин в адекватном режиме дозирования указали 5% врачей (n=10), ИПП + кларитромицин + метронидазол - 5% врачей (n=10), ИПП + метронидазол + тетрациклин+ висмута трикалия дицитрат - 1% врачей (n=2). Было выявлено, что к рациональной терапии необоснованно добавляли Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов (n=5) и препараты с недоказанной клинической эффективностью (n=5). В общей сложности препаратами с недоказанной клинической эффективностью лечили 113 пациентов, что составило 56,5% назначений. К данной группе препаратов были отнесены: облепиховое масло, ромашка, картофельный сок, актовегин, солкосерил, алоэ, витамины, рибоксин, метилурацил. В ходе наблюдения и лечения было госпитализировано 11,5% пациентов (n=23). Из них 9% (n=18) больных направлено на стационарное
лечение по причине неэффективности проводимой терапии, а 2,5% (n=5) - по поводу осложнений в виде желудочно-кишечного кровотечения (n=3), перфорации и стеноза привратника. Контроль эффективности эрадикации H. pylori на амбулаторном этапе наблюдения осуществлялся у 1% пациентов (n=2) через 5 недель после окончания эрадикационной терапии с использованием гистологического метода.
При сравнении результатов исследования 2015-2018 гг. с результатами аналогичного исследования, проведенного в 2004-2005 гг., обращает внимание статистически значимое увеличение числа пациентов, которым была проведена первичная диагностика инфекции H. pylori (18% в 2015-2018 гг. и 4,5% в 20042005 гг., p<0,01) (таблица 17).
Адекватная антигеликобактерная терапия была назначена за последний исследовательский период чаще, чем 15 лет назад. Частота адекватных назначений в 2015-2018 гг. составила 31% (31/100), в то время как в 2004-2005 гг. - 11% (22/200) (p<0,01). При этом доля госпитализаций по поводу ЯБ существенно не изменилась по сравнению с 2004-2005 гг. В 2015-2018 гг. было госпитализировано 8% пациентов, а в 2004-2005 гг. - 11,5% (p>0,05) (таблица 17). Тем не менее отмечена положительная динамика в выборе терапии ЯБ. В настоящем исследовании не было выявлено случаев назначений препаратов с недоказанной клинической эффективностью. В то время как 15 лет назад эти препараты рекомендовались более чем половине пациентов (56,5%). Чаще стали использоваться ИПП (91% в 2015-2018 гг. и 49,2% в 2004-2005 гг.) и препараты висмута (26% в 2015-2018 гг. и 7% в 2004-2005 гг.). За последние годы не было выявлено назначений Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов. Так, в 2004-2005 гг. их указывали в 43,7% случаев для лечения ЯБ. Существенно снизилась частота назначения антацидов с 60% в 2004-2005 гг. до 10% в 2015-2018 гг. Среди использования АМП также наметились положительные тенденции. Выросла доля назначений кларитромицина с 7,7% в 2004-2005 гг. до 44% в 2015-2018 гг. Однако данный показатель, по-прежнему, остается низким. Сократилось число назначений метронидазола с 40,6% до 15%, что являлось обоснованным из-за
роста числа резистентных штаммов H. pylori к метронидазолу к 2015-2018 гг. (рисунок 21, таблица 17).
Рисунок 21 - Сравнение назначений различных групп лекарственных препаратов по поводу язвенной болезни в 2015-2018 гг. и 2004-2005 гг.
За последние 15 лет контроль эффективности эрадикации H. pylori стал осуществляться чаще (11% в 2015-2018 гг. и 1% в 2004-2005 гг., p<0,01) (таблица 17). Однако проводимые методики с использованием гистологического метода и быстрого уреазного теста могут сопровождаться получением ложноотрицательных результатов, что требует проведения неинвазивных методов контроля, недоступных в амбулаторно-поликлинических условиях в настоящее время. Тем не менее наметились положительные тенденции в использовании неинвазивных методов контроля эффективности антигеликобактерной терапии, пока у ограниченного числа пациентов (n=3).
Таблица 17 - Сравнение результатов анализа амбулаторных карт пациентов с язвенной болезнью в 2015-2018 гг. и 2004-2005 гг.
Показатель 2015-2018 гг. (n=100) 2004-2005 гг. (n=20) p-value
Пол, n (%)
Мужчины 52 (52%) 130 (65%) p<0,05
Женщины 48 (48%) 70 (35%)
Возраст Me, лет 50 43 p=0,1062
Возраст (Min), лет 18 20
Возраст (Max), лет 85 78
Локализация ЯБ, n (%)
ЯБ ДПК 80 (80%) 170 (85%) p>0,05
ЯБ желудка 19 (19%) 28 (14%)
Первичная диагностика H. pylori, n (%) 18 (18%) 9 (4,5%) p<0,01
Адекватная терапия, n (%) 31 (31%) 22 (11%) p<0,01
Контроль эрадикации H. pylori, n (%) 11 (11%) 2 (1%) p<0,01
Госпитализация, n (%) 7 (8%) 23 (11,5%) p>0,05
Назначение групп препаратов, n (%)
M1111 91 (91%) 98 (49,2%) p<0,01
Амоксициллин 45 (45%) 75 (37,3%) p>0,05
Кларитромицин 44 (44%) 15 (7,7%) p<0,01
Препараты висмута 26 (26%) 14 (7%) p<0,01
Метронидазол 15 (15%) 81 (40,6%) p<0,01
Антациды 10 (10%) 120 (60%) p<0,01
Н2-блокаторы - 87 (43,7%) p<0,01
Препараты с недоказанной - 113 (56,5%) p<0,01
клинической эффективностью
3.3 Результаты проспективного исследования фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori,
выделенных у взрослых пациентов
3.3.1 Общие сведения
Общие и демографические данные пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 18. В исследование в 2015-2017 гг. было включено 573 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 87 лет, среди которых было 56,4% (n=323) женщин и 43,6% (n=250) мужчин. Медиана возраста пациентов составила 56 [43; 67] лет. В исследование 2009-2010 гг. было включено 210 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 87 лет, среди которых было 63,3% (n=133) женщин и 36,7% (n=77) мужчин. Медиана возраста пациентов составила 52 [39,25; 61,75] года.
Характеристика нозологических форм пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 18. В исследование в 2015-2017 гг. были включены пациенты с различными заболеваниями желудка и ДПК. Наиболее частой нозологической формой по результатам эндоскопического исследования явился поверхностный гастрит - 57,6% больных (n=330). Эрозивный гастрит был установлен у 30,4% пациентов (n=174), гиперпластический гастрит - у 15% (n=86), атрофический гастрит - у 8,2% (n=47), ЯБ ДПК - у 8,2% (n=47), ЯБ желудка - у 2,3% (n=13) больных. Сопутствующий бульбит был выявлен у 9,4% (n=54) пациентов, рефлюкс-гастрит - у 1,6% (n=9), полипы желудка - у 1,6% (n=9), геморрагический гастрит - у 1,4% (n=8) больных. В исследовании 20092010 гг. поверхностный гастрит по результатам ЭГДС установлен у 48,5% (n=102) больных, эрозивный гастрит - у 20,9% (n=44), ЯБ ДПК - у 15,2% (n=32), атрофический гастрит - у 10% (n=21), гиперпластический гастрит - у 3,8% (n=8), ЯБ желудка - у 1,4% (n=3) пациентов. Статистически значимых различий по общим, демографическим данным и характеру патологии желудка и ДПК в обеих группах не было выявлено (таблица 18).
Таблица 18 - Общие сведения о пациентах, включенных в исследование
2015-2017 гг. (n=573) 2009-2010 гг. (n=210) p-value
Пол, n (%)
Мужчины 250 (43,6%) 77 (36,7%) p>0,05
Женщины 323 (56,4%) 133 (63,3%)
Возраст:
Min, лет 18 18
Max, лет 87 87
Me [Q1; Q3], лет 56 [43; 67] 52 [39,25; 61,75] 0,0972
Эндоскопические данные, n (%)
Поверхностный гастрит 330 (57,6%) 102 (48,5%) p>0,05
Эрозивный гастрит 174 (30,4%) 44 (20,9%) p>0,05
Гиперпластический гастрит 86 (15%) 8 (3,8%) p>0,05
Атрофический гастрит 47 (8,2%) 21 (10%) p>0,05
Язвенная болезнь ДПК 47 (8,2%) 32 (15,2%) p>0,05
Язвенная болезнь желудка 13 (2,3%) 3 (1,4%) p>0,05
3.3.2 Частота выделения H. pylori бактериологическим методом
H. pylori был выделен у 30% (n=173) включенных в исследование пациентов 2015-2017 гг. и у 64% (n=135) пациентов, включенных в исследование в 20092010 гг.
При этом H. pylori в 2015-2017 гг. был культивирован у 47,4% (n=82) пациентов поверхностным гастритом, у 29% (n=50) больных эрозивным гастритом, у 11% (n=19) - ЯБ ДПК, у 6,9% (n=12) - гиперпластическим гастритом, у 4% (n=7) - атрофическим гастритом и у 1,8% (n=3) пациентов ЯБ желудка. H. pylori при посеве был выделен в 2009-2010 гг. у 49,6% (n=67) и 21,5% (n=29) пациентов поверхностным и эрозивным гастритом, соответственно, у 16,3% (n=22) пациентов ЯБ ДПК, у 7,4% (n=10) - атрофическим гастритом, у 3%
(n=4) - гиперпластическим гастритом и у 2,2% (n=3) пациентов ЯБ желудка. При сравнении общих, демографических данных и нозологических форм H. pylori-ассоциированных заболеваний, выявленных при эндоскопическом исследовании, у пациентов с выделенной культурой H. pylori бактериологическим методом в 2015-2017 гг. и 2009-2010 гг. не было выявлено статистически значимых различий (p>0,05) (таблица 19).
Таблица 19 - Характеристика больных с выделенной культурой H. pylori
2015-2017 гг. (n=173) 2009-2010 гг. (n=135) p-value
Пол, n (%)
Мужчины 93 (53,8%) 60 (44,4%) p>0,05
Женщины 80 (46,2%) 75 (55,6%)
Возраст:
Min, лет 18 19
Max, лет 86 83
M+SD, лет 51,9+15,11 50,6+15,35 p=0,4638
Эндоскопические данные, n (%)
Поверхностный гастрит 82 (47,4%) 67 (49,6%) p>0,05
Эрозивный гастрит 50 (29%) 29 (21,5%) p>0,05
Гиперпластический гастрит 12 (6,9%) 4 (3%) p>0,05
Атрофический гастрит 7 (4%) 10 (7,4%) p>0,05
Язвенная болезнь ДПК 19 (11%) 22 (16,3%) p>0,05
Язвенная болезнь желудка 3 (1,8%) 3 (2,2%) p>0,05
3.3.3 Влияние предшествующего приема антимикробных препаратов на частоту выделения H. pylori
Для анализа предшествующей терапии антимикробными препаратами, включая антигеликобактерную терапию, и частоты выделения H. pylori
бактериологическим методом пациенты, включенные в исследование в 2009-2010 гг. (n=210), опрашивались на предмет предшествующего приема АМП с уточнением названия препарата и давности его применения. В зависимости от анамнеза предшествующего приема АМП пациенты были разделены на 2 группы. В 1 группу были отнесены пациенты, не принимавшие АМП (n=145), что составило 69% от всех исследуемых. При этом H. pylori был культивирован в 74,5% (n=108) случаев. Во 2 группу были включены пациенты, принимавшие АМП (n=65), что составило 31% от всех исследуемых. H. pylori был выделен во 2 группе у 41,5% (n=27) больных (рисунок 22). При сравнении частоты выделения H. pylori у пациентов в двух группах было выявлено статистически значимое различие. Среди больных, не принимающих АМП, H. pylori культивировался чаще, чем группе пациентов, принимавших АМП (р<0,01). Таким образом, предшествующий прием антимикробных препаратов снижает частоту выделения H. pylori бактериологическим методом.
s 100% -
/7<0,01
а
I 80%
74,5%
I 60%
40%
41,5%
а
s 20% ■
5
н
н
| 0%
1 группа (без 2 группа (с
предшествующего предшествующим приёма АМП) приёмом АМП)
Рисунок 22 - Частота выделения H. pylori бактериологическим методом у пациентов без предшествующего приёма АМП (1 группа) и у пациентов с предшествующим приёмом АМП (2 группа)
Среди антибактериальных препаратов пациентами 2 группы, у которых H. pylori культивировался (n=27), использовались: ципрофлоксацин в 37% (n=10) случаев, амоксициллин - 33,3% (n=9), макролиды - 14,8% (n=4) (азитромицин n=3 и олеандомицин n=1), метронидазол - 7,4% (n=2), гентамицин - 3,7% (n=1) и цефазолин - 3,7% (n=1) (таблица 20). Прием данных антибактериальных средств осуществлялся в 70% случаев (n=19) в течение 1 месяца до проводимого исследования, в 15% случаев прием АМП осуществлялся в предшествующие 2-3 месяцев и в 15% - за 4-18 месяцев до исследования.
В случае отсутствия роста H. pylori у пациентов 2 группы (n=38), предшествующая антимикробная терапия была отмечена у 27 пациентов, 11 больных получали антигеликобактерные режимы лечения. Среди антимикробных лекарственных средств, используемых пациентами 2 группы при отсутствии роста H. pylori, указаны: амоксициллин 33,3% (n=9), цефалоспорины 33,3% (n=9), азитромицин 14,8% (n=4), ципрофлоксацин 7,4% (n=2), метронидазол 7,4% (n=2) и линкомицин 3,7% (n=1) (таблица 20). Прием данных антибактериальных средств осуществлялся в 70% случаев (n=19) в течение 1 месяца до проводимого исследования, в 15% случаев прием АМП осуществлялся в предшествующие 2-3 месяцев и в 15% - за 5-11 месяцев до исследования. При сравнении предшествующей АМП среди пациентов 2 группы, у которых H. pylori культивирован и не культивирован, было выявлено, что прием ципрофлоксацина не влиял на культивирование H. pylori (р<0,01), что может быть связано с наличием резистентности H. pylori к данному препарату. Предшествующее использование цефалоспоринов статистически значимо снижало частоту выделения H. pylori бактериологическим методом (р<0,01) (таблица 20).
Среди антигеликобактерных схем, применяемых во 2 группе больных, были отмечены: ИПП + кларитромицин + амоксициллин в 36,3% (n=4) случаев, ИПП + метронидазол + амоксициллин - в 18,2% (n=2), ИПП + кларитромицин + метронидазол - в 18,2% (n=2), в 27,3% (n=3) пациенты не могли указать названия всех препаратов эрадикационной схемы (таблица 21). Антигеликобактерную терапию пациенты получали 1-2 месяца назад в 36,3% (n=4) случаев, 11-24
месяцев назад в 36,3% (п=4) случаев, 36-42 месяцев назад - 27,3% (п=3) случаев (не могли точно указать название ЛС).
Таблица 20 - Сравнение предшествующей антимикробной терапии среди пациентов 2 группы, у которых H. pylori культивирован и не культивирован
бактериологическим методом
АМП, n (%) Н. pylori культивирован (n=27) Н. pylori не культивирован (n=27) p-value
Ципрофлоксацин 10 (37%) 2 (7,4%) p<0,01
Амоксициллин 9 (33,3%) 9 (33,3%) p>0,05
Макролиды 4 (14,8%) 4 (14,8%) p>0,05
Метронидазол 2 (7,4%) 2 (7,4%) p>0,05
Цефалоспорины 1 (3,7%) 9 (33,3%) p<0,01
Гентамицин 1 (3,7%) - p>0,05
Линкомицин - 1 (3,7%) p>0,05
Таблица 21 - Частота и компоненты предшествующей антигеликобактерной терапии во 2 группе при отсутствии роста Н. pylori
Эрадикационная терапия Н. pylori не культивирован (n=11)
ШШ + кларитромицин + амоксициллин 4 (36,3%)
ШШ + метронидазол + амоксициллин 2 (18,2%)
И1Ш + кларитромицин + метронидазол 2 (18,2%)
Неуточненная терапия 3 (27,3%)
Назначение в течение предшествующих 12 месяцев адекватной эрадикационной терапии у 8 пациентов привело к отсутствию выделения жизнеспособных микроорганизмов бактериологическим методом.
3.3.4 Анализ предшествующей антибактериальной терапии у пациентов, у которых были выделены резистентные и чувствительные штаммы H. pylori
Среди 28 пациентов, у которых были выделены резистентные штаммы H. pylori, предшествующую антибактериальную терапию отметили 8 (28,6%) больных. Среди антимикробных лекарственных средств использовались: ципрофлоксацин 25% (n=2), цефазолин 25% (n=2), амоксициллин 12,5% (n=1), метронидазол 12,5% (n=1). Эрадикация H. pylori проводилась у 2 пациентов (25%). Резистентные штаммы H. pylori к фторхинолонам были выявлены у 5 пациентов (62,5%), к макролидам - у 2 (25%) больных, штаммы с двойной резистентностью к макролидам и метронидазолу - 1 пациента (12,5%). Во всех случаях выделения резистентных к макролидам штаммов H. pylori пациенты отмечали предшествующую неутонченную эрадикационную терапию.
Среди 105 пациентов, имеющих чувствительные штаммы H. pylori к тестируемым АМП, предшествующую антибактериальную терапию отметили 17 (16%) больных. Среди антимикробных лекарственных средств использовались: ципрофлоксацин 41,1% (n=7), амоксициллин 29,4% (n=5), азитромицин 11,8% (n=2), метронидазол 5,9% (n=1), гентамицин 5,9% (n=1) и олететрин 5,9% (n=1).
При сравнении частоты предшествующего приема АМП при культивировании резистентных и чувствительных штаммов H. pylori статистически значимых различий не было получено (р=0,1362) (таблица 22). Учитывая небольшие группы сравнения, сказать с достоверностью, что предшествующий прием антибактериальных препаратов влияет на частоту формирования резистентных штаммов H. pylori, по результатам данного исследования, не представляется возможным.
Таблица 22 - Влияние предшествующего приема АМП на культивирование резистентных и чувствительных штаммов H. pylori
Резистентные штаммы H. pylori (n=28) Чувствительные штаммы H. pylori (n=105) p-value
Предшествующий прием АМП, n 8 17 0,1362
3.3.5 Результаты определения фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori
Общее число тестируемых штаммов H. pylori для определения фармакодинамической активности АМП составило 276. Было протестировано 143 штамма H. pylori, выделенных в 2015-2017 гг. (30 штаммов погибли при хранении) и 133 штамма H. pylori, выделенных в 2009-2010 гг. (2 штамма погибли при хранении). Интерпретация результатов определения чувствительности осуществлялась с использованием рекомендаций EUCAST (v 8.0) 2018 г. (таблица 3).
Фармакодинамическая активность АМП в отношении штаммов H. pylori, выделенных в 2015-2017 гг., представлена в таблице 23. Уровень резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину составил 6,3% (9/143) (с учетом умеренно-резистентных изолятов), амоксициллину - 1,4% (2/143), метронидазолу - 23,8% (34/143), левофлоксацину - 24,5% (35/143), тетрациклину - 0,7% (1/143) и рифампицину - 3,5% (5/143). Среди 143 штаммов H. pylori к одному антимикробному препарату были устойчивы 35% (50/143) изолятов, к двум антимикробным препаратам - 7% (10/143) штаммов. Двойная резистентность H. pylori была зарегистрирована к левофлоксацину и метронидазолу у 4,2% (6/143) штаммов, кларитромицину и метронидазолу - 1,4% (2/143), кларитромицину и левофлоксацину - 0,7% (1/143), метронидазолу и тетрациклину - 0,7% (1/143), рифампицину и метронидазолу - 1,4% (2/143), рифампицину и левофлоксацину - 1,4% (2/143). Комбинированная резистентность H. pylori к трем
антибиотикам кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу была отмечена у 2% (3/143) изолятов H. pylori.
Фармакодинамическая активность АМП в отношении штаммов H. pylori, выделенных в 2009-2010 гг., представлена в таблице 24. Частота резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину составила 5,3% (7/133), амоксициллину -4,5% (6/133), метронидазолу - 3,8% (5/133), левофлоксацину - 8,3% (11/133). Не было выявлено резистентных штаммов H. pylori к тетрациклину. Среди 133 штаммов H. pylori к одному антимикробному препарату были устойчивы 12,8% (17/133) изолятов, к двум антимикробным препаратам - 4,5% (6/133) штаммов. Уровень двойной резистентности одновременно к кларитромицину и метронидазолу составил 2,3% (3/133), к амоксициллину и левофлоксацину - 1,5% (2/133), к кларитромицину и левофлоксацину - 0,8% (1/133). Не было выявлено H. pylori, резистентных к трем и более антибиотикам.
Согласно полученным данным, уровень нечувствительности H. pylori к кларитромицину, включающий % умеренно резистентных и резистентных изолятов, в 2015-2017 гг. составил 6,3% (МПК50=0,015 мг/л, МПК90=0,125 мг/л), в 2009-2010 гг. - 5,3% (МПК50=0,015 мг/л, МПК90=0,06 мг/л) (таблица 23, 24, рисунок 23).
Резистентность H. pylori к амоксициллину в 2015-2017 гг. выявлена на уровне 1,4% (МПК50=0,03 мг/л, МПК90=0,06 мг/л), в 2009-2010 гг. - 4,5% (МПК50=0,03 мг/л, МПК90=0,125 мг/л) (таблица 23, 24, рисунок 23). Особого внимания заслуживает интерпретация результатов определения чувствительности штаммов H. pylori к амоксициллину. В ранее опубликованных результатах исследования было указано на отсутствие резистентности к данному антибиотику у штаммов H. pylori, выделенных в 2009-2010 гг. у пациентов г. Смоленска. Связано это было с тем, что оценка полученных результатов основывалась на критериях, предложенных Британским обществом по антимикробной химиотерапии, согласно которым резистентными считались штаммы, для подавления роста которых, необходима МПК амоксициллина >1 мг/л [97]. В соответствии с имеющимися в то время критериями, все штаммы H. pylori,
выделенные в 2009-2010 гг., были отнесены к категории чувствительных к амоксициллину. В настоящем исследовании в качестве критериев интерпретации результатов использовались рекомендации Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST, 2018 г.) [393], согласно которым резистентными считаются штаммы с МПК амоксициллина >0,125 мг/л. Т.е. резистентными стали считаться те штаммы, для подавления роста которых потребовалась меньшая концентрация амоксициллина. В итоге пересмотра результатов чувствительности у штаммов H. pylori, выделенных в 2009-2010 гг., уровень резистентности к амоксициллину составил 4,5%.
Уровень резистентности H. pylori к метронидазолу в 2015-2017 гг. составил 23,8% (МПК50=2 мг/л, МПК90=64 мг/л), в 2009-2010 гг. - 3,8% (МПК50=0,06 мг/л, МПК90=0,25 мг/л) (таблица 23, 24, рисунок 23).
Частота резистентности H. pylori к левофлоксацину в 2015-2017 гг. составила 24,5% (МПК50=0,5 мг/л, МПК90=4 мг/л), в 2009-2010 гг. - 8,3% (МПК50=0,5 мг/л, МПК90=1 мг/л) (таблица 23, 24, рисунок 23).
Резистентность H. pylori к тетрациклину в 2015-2017 гг. выявлена на уровне 0,7% (МПК50=0,06 мг/л, МПК90=0,5 мг/л). В 2009-2010 гг. не было выявлено устойчивых штаммов H. pylori к тетрациклину (МПК50=0,125 мг/л, МПК90=0,25 мг/л) (таблица 23, 24, рисунок 23).
Частота резистентности H. pylori к рифампицину в 2015-2017 гг. составила 3,5% (5/143) (МПК50=0,125 мг/л, МПК90=0,5 мг/л) (таблица 23). В 2009-2010 гг. чувствительность H. pylori к рифампицину не определялась.
Таблица 23 - Фармакодинамическая активность АМП в отношении штаммов H. pylori, выделенных в 2015-2017 гг.
Антибиотики Распределение значений МПК (мг/л) антибиотика с указанием количества и % штаммов H. pylori МПК, мг/л Штаммов по категориям1
0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 50% 90% P УР Ч
Кларитромицин 97 (67,8%) 10 (7%) 12 (8,4%) 10 (7%) 5 (3,5%) 2 (1,4%) 0 0 2 (1,4%) 3 (2,1%) 2 (1,4%) 0 0 0 0 0,015 0,125 7 (4,9%) 2 (1,4%) 134 (93,7%)
Амоксициллин 68 (47,6%) 37 (25,9%) 30 (21%) 6 (4,2%) 2 (1,4%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,03 0,06 2 (1,4%) 0 141 (98,6%)
Метронидазол 0 0 8 (5,6%) 7 (4,9%) 25 (17,5%) 18 (12,6%) 7 (5%) 20 (14%) 15 (10,5%) 9 (6,3%) 3 (2%) 13 (9%) 12 (8,4%) 5 (3,5%) 1 (0,7%) 2 64 34 (23,8%) 0 109 (76,3%)
Левофлоксацин 0 0 9 (6,3%) 26 (18,2%) 23 (16%) 46 (32,2%) 4 (2,8%) 3 (2,1%) 32 (22,4%) 0 0 0 0 0 0 0,5 4 35 (24,5%) 0 108 (75,5%)
Тетрациклин 0 0 76 (53%) 30 (21%) 19 (13,3%) 13 (9%) 4 (2,8%) 0 1 (0,7%) 0 0 0 0 0 0 0,06 0,5 1 (0,7%) 0 142 (99,3%)
Рифампицин 46 (32,2%) 11 (7,7%) 7 (4,9%) 42 (29,4%) 13 (9%) 18 (12,6) 1 (0,7%) 2 (1,4%) 1 (0,7%) 2 (1,4%) 0 0 0 0 0 0,125 0,5 5 (3,5%) 0 138 (96,5%)
Примечание: Ч - чувствительность, УР - умеренная резистентность, Р - резистентность
Таблица 24 - Фармакодинамическая активность АМП в отношении штаммов H. pylori, выделенных в 2009-2010 гг.
Антибиотики Распределение значений МПК (мг/л) антибиотика с указанием количества и % штаммов H. pylori МПК, мг/л Штаммов по категориям1
0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 50% 90% P УР Ч
Кларитромицин 101 (76%) 15 (11,3%) 7 (5,3%) 3 (2,3%) 0 0 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (1,5%) 2 (1,5%) 1 (0,8%) 0 0 0 0 0,015 0,06 7 (5,3%) 0 126 (94,7%)
Амоксициллин 34 (25,6%) 51 (38,3%) 28 (21%) 14 (10,5%) 4 (3%) 2 (1,5%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,03 0,125 6 (4,5%) 0 127 (95,5%)
Метронидазол 0 0 113 (85%) 4 (3%) 9 (6,8%) 2 (1,5%) 0 0 0 0 0 0 3 (2,3%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 0,06 0,25 5 (3,8%) 0 128 (96,2%)
Левофлоксацин 0 0 12 (9%) 20 (15%) 34 (25,6%) 45 (33,8%) 11 (8,3%) 2 (1,5%) 9 (6,8%) 0 0 0 0 0 0 0,5 1 11 (8,3%) 0 122 (91,7%)
Тетрациклин 0 0 45 (33,8%) 62 (46,6%) 23 (17,3%) 3 (2,3%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,125 0,25 0 0 133 (100%)
Примечание: Ч - чувствительность, УР - умеренная резистентность, Р - резистентность
3.3.6 Динамика фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении штаммов H. pylori с 2009 г. по 2017 г.
В течение мониторинга с 2009 г. по 2017 г. не отмечено значимых изменений фармакодинамических параметров активности, а значит и частоты резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину (5,3%; 6,3%; р>0,05), амоксициллину (4,5%; 1,4%; р>0,05) и тетрациклину (0%; 0,7%; р>0,05). Установлено снижение фармакодинамической активности метронидазола и левофлоксацина в отношении штаммов H. pylori, что свидетельствует о росте уровня устойчивости H. pylori к метронидазолу (3,8%; 23,8; p<0,01) и левофлоксацину (8,3%; 24,5%; p<0,01) с 2009 г. по 2017 г. (таблица 25, рисунок 23).
Рисунок 23 - Уровень антибиотикорезистентности* штаммов H. pylori в 20152017 гг. и в 2009-2010 гг.
* % нечувствительных (умеренно резистентных и резистентных изолятов)
При сравнении частоты встречаемости штаммов с двойной и комбинированной резистентностью за два периода наблюдения выявлен рост числа штаммов H. pylori с двойной устойчивостью к левофлоксацину и
метронидазолу (0%; 4,2%; p<0,01), а также изолятов, проявляющих комбинированную устойчивость к кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу (0%; 2%; p<0,01). Число штаммов с двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу в исследуемые периоды существенно не изменилось и составило в 2015-2017 гг. 1,4% (2/143), в 2009-2010 гг. - 2,3% (3/133). В течение мониторинга с 2009 г. по 2017 г. не отмечено значимых изменений частоты двойной резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину и левофлоксацину (0,8%; 0,7%; р>0,05), метронидазолу и тетрациклину (0%; 0,7%; р>0,05) (таблица 25).
Таблица 25 - Сравнение уровня резистентности штаммов H. pylori к АМП,
выделенных в 2015-2017 гг. и в 2009-2010 гг.
Антибиотики Уровень резистентности штаммов Н. pylori
2015-2017 гг. 2009-2010 гг. p-value
Кларитромицин 6,3% (9/143) 5,3% (7/133) p>0,05
Амоксициллин 1,4% (2/143) 4,5% (6/133) p>0,05
Метронидазол 23,8% (34/143) 3,8% (5/133) p<0,01
Левофлоксацин 24,5% (35/143) 8,3% (11/133) p<0,01
Тетрациклин 0,7% (1/143) - p>0,05
Кларитромицин+Метронидазол 1,4% (2/143) 2,3% (3/133) p>0,05
Кларитромицин+Левофлоксацин 0,7% (1/143) 0,8% (1/133) p>0,05
Левофлоксацин+Метронидазол 4,2% (6/143) - p<0,01
Метронидазол+Тетрациклин 0,7% (1/143) - p>0,05
Амоксициллин+Левофлоксацин - 1,5% (2/133) p<0,05
Кларитромицин+Левофлоксацин+Метронидазол 2% (3/143) - p<0,01
3.3.7 Сравнение фармакодинамической активности макролидов в
отношении H. pylori
Для сравнения фармакодинамической активности различных макролидов в отношении H. pylori было протестировано 276 штаммов H. pylori, выделенных в 2009-2010 гг. и 2015-2017 гг. Средний уровень резистентности H. pylori к кларитромицину (с учетом умеренно-резистентных изолятов) составил 5,8% (16/276) штаммов. С учетом условно принятых значений МПК >1 мг/л для резистентных штаммов ко всем макролидам, частота резистентности H. pylori к эритромицину составила 8% (22/276), джозамицину - 23,2% (64/276). Были выявлены статистически значимые различия в показателях резистентности H. pylori к кларитромицину и джозамицину (p<0,01). Статистически значимых различий в значениях резистентности H. pylori к кларитромицину и эритромицину не было получено (p>0,05). Значение МПК90 кларитромицина составило 0,125 мг/л. При сравнении значений минимальной концентрации, необходимой для подавления роста 50% и 90% штаммов H. pylori, наиболее активным препаратом являлся кларитромицин (МПК50 0,015 мг/л, МПК90 0,125 мг/л), наименее активным - джозамицин (МПК50 0,25 мг/л, МПК90 1 мг/л). Для эритромицина значения МПК50 и МПК90 составили 0,125 мг/л и 0,5 мг/л, соответственно (таблица 26, рисунок 24).
Рисунок 24 - Значения МПК50 и МПК90 кларитромицина, эритромицина и джозамицина для всех протестированных штаммов H. pylori (n=276)
Фармакодинамическая активность азитромицина была оценена для меньшего количества штаммов Н. pylori (n=133). Частота резистентности H. pylori к азитромицину (при использовании условного критерия >1 мг/л) составила 7,5% (10/133). При сравнении кларитромицина, азитромицина, эритромицина и джозамицина в отношении штаммов (n=133), для которых была определена чувствительность ко всем четырем перечисленным макролидам, по фармакодинамической активности препараты распределились следующим образом: кларитромицин (МПК50 0,015 мг/л, МПК90 0,06 мг/л) > азитромицин (МПК50 0,125 мг/л, МПК90 0,25 мг/л) > эритромицин (МПК50 0,125 мг/л, МПК90 0,5 мг/л) > джозамицин (МПК50 0,5 мг/л, МПК90 2 мг/л). Распределение значений МПК для кларитромицина, азитромицина, эритромицина и джозамицина представлены на рисунке 25, таблице 27.
Рисунок 25 - Распределение значений МПК кларитромицина, азитромицина, эритромицина и джозамицина для штаммов H. pylori, активность которых была определена для всех четырех макролидов (n=133)
Сравнение фармакодинамической активности протестированных макролидов в отношении устойчивых к кларитромицину штаммов представлено в таблице 28. Из представленных данных видно, что только для одного кларитромицинорезистентного изолята (МПК=4 мг/л) значение МПК джозамицина было ниже 1 мг/л (0,5 мг/л). В то же время, для подавляющего большинства других штаммов МПК джозамицина было существенно выше МПК кларитромицина, причем значительно (например, 1 мг/л в сравнении с 256 мг/л).
Таблица 26 - Результаты определения чувствительности штаммов H. pylori (n=276) к макролидам
Антибиотики Распределение значений МПК (мг/л) антибиотика с указанием количества и % штаммов H. pylori МПК, мг/л Штаммов по категориям1
0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 50% 90% P УР Ч
Кларитромицин 198 (71,7%) 25 (9%) 19 (6,9%) 13 (4,7%) 5 (1,8%) 2 (0,7%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 4 (1,4%) 5 (1,8%) 3 0(1%) 0 0 0 0 0,015 0,125 14 (5,1%) 2 (0,7%) 260 (94,2%)
Эритромицин 15 (5,4%) 69 (25%) 49 (17,8%) 90 (32,6%) 23 (8,3%) 8 (2,9%) 1 (0,4%) 3 (1%) 2 (0,7%) 5 (1,8%) 8 (2,9%) 1 (0,4%) 0 2 (0,7%) 0 0,125 0,5 22 (8%) 0 254 (92%)
Джозамицин 31 (11,2%) 17 (6,1%) 16 (5,8%) 46 (16,7%) 45 (16,3%) 57 (21%) 38 (13,8%) 5 (1,8%) 3 (1%) 4 (1,4%) 0 5 (1,8%) 3 (1%) 2 (0,7%) 4 (1,4%) 0,25 1 64 (23,2%) 0 212 (76,8%)
Примечание: Ч - чувствительность, УР - умеренная резистентность, Р - резистентность
Таблица 27 - Результаты определения чувствительности штаммов H. pylori (n=133) к макролидам,
выделенных в 2009-2010 гг.
Антибиотики Распределение значений МПК (мг/л) антибиотика с указанием количества и % штаммов H. pylori МПК, мг/л Штаммов по категориям1
0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 50% 90% P УР Ч
Кларитромицин 101 (76%) 15 (11,3%) 7 (5,3%) 3 (2,3%) 0 0 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (1,5%) 2 (1,5%) 1 (0,8%) 0 0 0 0 0,015 0,06 7 (5,3%) 0 126 (94,7%)
Эритромицин 8 (6%) 18 (13,5%) 21 (15,8%) 49 (36,8%) 20 (15%) 7 (5,3%) 0 0 0 1 (0,8%) 8 (6%) 1 (0,8%) 0 0 0 0,125 0,5 10 (7,5%) 0 123 (92,5%)
Азитромицин 13 (9,8%) 26 (19,5%) 26 (19,5%) 41 (30,8%) 15 (11,3%) 2 (1,5%) 0 0 0 1 (0,8%) 9 (6,8%) 0 0 0 0 0,125 0,25 10 (7,5%) 0 123 (92,5%)
Джозамицин 5 (3,8%) 4 (3%) 13 (9,8%) 11 (8,3%) 13 (9,8%) 37 (27,8%) 36 (27%) 4 (3%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 0 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (1,5%) 4 (3%) 0,5 2 50 (37,5%) 0 83 (62,5%)
Примечание: Ч - чувствительность, УР - умеренная резистентность, Р - резистентность
Таблица 28 - Значения МПК макролидных антибиотиков в отношении устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori (n=14)
МПК антибиотиков, мг/л
№ штамма Кларитромицин Эритромицин Джозамицин Азитромицин
1 4 1 2 нт
2 16 8 64 нт
3 8 4 32 нт
4 16 128 64 нт
5 8 8 8 нт
6 8 8 8 нт
7 4 8 0,5 нт
8 2 16 64 16
9 8 16 4 16
10 4 16 128 16
11 8 16 128 16
12 4 16 8 16
13 16 16 32 8
14 1 16 256 16
Настоящее исследование показало более высокую фармакодинамическую активность кларитромицина в отношении штаммов H. pylori по сравнению с азитромицином, эритромицином и джозамицином.
3.3.8 Сравнение фармакодинамической активности фторхинолонов в
отношении H. pylori
Для сравнения фармакодинамической активности различных фторхинолонов в отношении H. pylori было протестировано 143 штаммов H. pylori, выделенных в 2015-2017 гг. Частота встречаемости резистентных
штаммов к левофлоксацину составила 24,5% (35/143). С учетом условно принятых значений МПК >2 мг/л для резистентных штаммов ко всем фторхинолонам, частота резистентности H. pylori к ципрофлоксацину составила 24,5% (35/143), моксифлоксацину - 16,8% (24/143) (таблица 29). Статистически значимых различий в показателях резистентности H. pylori к левофлоксацину и моксифлоксацину не было получено (p>0,05). Значения МПК левофлоксацина (МПК50 0,5 мг/л, МПК90 4 мг/л) были незначительно выше, чем у моксифлоксацина (МПК50 0,06 мг/л, МПК90 2 мг/л) и одинаковые со значениями МПК ципрофлоксацина (МПК50 0,5 мг/л, МПК90 4 мг/л) (рисунок 26). При сравнении фармакодинамической активности левофлоксацина, ципрофлоксацина и моксифлоксацина в отношении штаммов H. pylori (n=143), для которых была определена чувствительность ко всем трём перечисленным фторхинолонам, препараты распределились следующим образом: моксифлоксацин (МПК50 0,06 мг/л, МПК90 2 мг/л) > левофлоксацин (МПК50 0,5 мг/л, МПК90 4 мг/л) = ципрофлоксацин (МПК50 0,5 мг/л, МПК90 4 мг/л). Распределение значений МПК для левофлоксацина, ципрофлоксацина и моксифлоксацина представлены на рисунке 27, таблице 29.
Настоящее исследование показало, что фторхинолоны обладают невысокой сравнимой фармакодинамической активностью в отношении H. pylori.
Рисунок 26 - Значения МПК50 и МПК90 левофлоксацина, ципрофлоксацина и моксифлоксацина для штаммов H. pylori (n=143)
32
24
14
0.06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 МПК ципрофлоксацина (мг/л)
Рисунок 27 - Распределение значений МПК левофлоксацина, ципрофлоксацина и моксифлоксацина для штаммов H. pylori (n=143)
Таблица 29 - Результаты определения чувствительности штаммов H. pylori (n=143) к фторхинолонам
Антибиотики Распределение значений МПК (мг/л) антибиотика с указанием количества и % штаммов H. pylori МПК, мг/л Штаммов по категориям1
0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 50% 90% P Ч
Левофлоксацин 0 0 9 (6,3%) 26 (18,2%) 23 (16%) 46 (32,2%) 4 (2,8%) 3 (2,1%) 32 (22,4%) 0 0 0 0 0 0 0,5 4 35 (24,5%) 108 (75,5%)
Ципрофлоксацин 0 0 24 (22,4%) 12 (8,4%) 31 (21,7%) 25 (17,5%) 16 (11,2%) 3 (2,1%) 32 (22,4%) 0 0 0 0 0 0 0,5 4 35 (24,5%) 108 (75,5%)
Моксифлоксацин 0 0 77 (53,9%) 28 (19,6%) 8 (5,6%) 1 (0,7%) 5 (3,5%) 10 (6,9%) 14 (9,8%) 0 0 0 0 0 0 0,06 2 24 (16,8%) 119 (83,2%)
Примечание: Ч - чувствительность, Р - резистентность
3.4 Результаты диагностики H. pylori гистологическим методом и ПЦР-РВ в гастробиоптатах у пациентов с выделенной культурой H. pylori
бактериологическим методом
3.4.1 Общие сведения
Демографическая и клиническая характеристика пациентов, у которых был выделен H. pylori бактериологическим методом, в рамках настоящего исследования представлены в таблице 30. В первой группе больных H. pylori был исследован у 105 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 87 лет, среди которых было 67,6% (n=71) женщин и 32,4% (n=34) мужчин. Средний возраст пациентов составил 49,28±14,77 лет. Во второй группе H. pylori был исследован у 173 взрослых пациентов от 18 до 87 лет, среди которых было 53,8% (n=93) женщин и 46,2% (n=80) мужчин. Средний возраст пациентов составил 52,11±15,29 года.
В первой группе H. pylori был культивирован при поверхностном гастрите в 51,4% (n=54) случаев, эрозивном гастрите - 23,8% (n=25), ЯБ ДПК - 13,3% (n=14), гиперпластическом гастрите - 3,8% (n=4), атрофическом гастрите - 4,8% (n=5), ЯБ желудка - 2,9% (n=3). Во второй группе H. pylori был культивирован при поверхностном гастрите в 54,3% (n=94) случаев, эрозивном гастрите и дуодените - 26% (n=45), ЯБ ДПК - 10,4% (n=18), гиперпластическом гастрите -4,6% (n=8), атрофическом гастрите - 2,9% (n=5), ЯБ желудка - 1,7% (n=3). При сравнении демографических характеристик и эндоскопических данных не было обнаружено статистически значимых различий между пациентами обеих групп по возрасту и эндоскопически диагностированной патологии (p>0,05) (таблица 30).
3.4.2 Результаты исследования
В первой группе пациентов из 105 биоптатов антрального отдела и тела желудка у 69,5% (n=73) больных H. pylori идентифицирован гистологическим методом при окраске препаратов по Романовскому-Гимзе. У 30,5% (n=32)
пациентов при гистоморфологической визуализации биопсийного материала H. pylori не выявлен, однако был культивирован из биоптатов антрального отдела и тела желудка бактериологическим методом (таблица 31). Таким образом, отсутствие обнаружения H. pylori гистологическим методом у 30,5% пациентов с выделенной культурой H. pylori указывает на наличие ложноотрицательных результатов гистологического метода в 1/3 случаев при первичной диагностике инфекции. Чувствительность гистологического метода в данном исследовании составила 69,5%.
Таблица 30 - Демографическая и клиническая характеристика пациентов
1 группа (n=105) 2 группа (n=173) p-value
Пол, n (%)
Мужчины 34 (32,4%) 80 (46,2%) 0,023
Женщины 71 (67,6%) 93 (53,8%)
Возраст:
Min, лет 18 18
Max, лет 87 87
M±SD, лет 49,28±14,77 52,11±15,29 0,0783
Эндоскопические данные, n (%)
Поверхностный гастрит 54 (51,4%) 94 (54,3%) 0,638
Эрозивный гастрит/дуоденит 25 (23,8%) 45 (26%) 0,682
Язвенная болезнь ДПК 14 (13,3%) 18 (10,4%) 0,459
Гиперпластический гастрит 4 (3,8%) 8 (4,6%) 0,985
Атрофический гастрит 5 (4,8%) 5 (2,9%) 0,631
Язвенная болезнь желудка 3 (2,9%) 3 (1,7%) 0,843
Во второй группе пациентов из 173 биоптатов антрального отдела и тела желудка у 99,4% (n=172) больных H. pylori идентифицирован ПЦР-РВ. В 0,6% (n=1) случаев при ПЦР диагностике гастробиоптата H. pylori не выявлен, однако
был культивирован из биоптатов антрального отдела и тела желудка бактериологическим методом (таблица 31). Таким образом, отсутствие обнаружения H. pylori ПЦР-РВ у 0,6% пациентов с выделенной культурой H. pylori указывает на наличие ложноотрицательных результатов ПЦР-РВ лишь в 0,6% случаев при первичной диагностике инфекции. Чувствительность метода ПЦР-РВ в данном исследовании составила 99,4%.
При сравнении частоты обнаружения H. pylori гистологическим методом и ПЦР-РВ гастробиоптатов чаще инфекция подтверждалась методом ПЦР-РВ (p<0,01, таблица 31, рисунок 28). Метод ПЦР-РВ показал наилучшие результаты для выявления H. pylori в образцах СОЖ при первичной диагностике инфекции.
Таблица 31 - Сравнение частоты обнаружения H. pylori гистологическим методом и ПЦР-РВ у пациентов с выделенной культурой H. pylori
Гистологический метод (n=105) ПЦР-РВ (n=173) p-value
H. pylori
Позитивные 73 (69,5%) 172 (99,4%) p<0,01
Негативные 32 (30,5%) 1 (0,6%)
Рисунок 28 - Частота выявления H. pylori гистологическим методом и ПЦР-РВ у
пациентов с выделенной культурой H. pylori
3.5 Результаты рандомизированного открытого сравнительного клинического исследования «Эффективность и переносимость 10- и 7-дневной стандартной тройной терапии у пациентов с инфекцией H. pylori»
3.5.1 Общие сведения
В исследовании участвовали 136 пациентов в возрасте от 18 до 76 лет с инфекцией H. pylori и симптомами диспепсии, ранее не получавших антигеликобактерную терапию. Пациенты были рандомизированы на две группы: первая группа больных получала 10-дневную стандартную тройную терапию (n=68), вторая группа - 7-дневную стандартную тройную терапию (n=68). Четыре пациента в первой группе и 2 пациента во второй группе преждевременно закончили исследование из-за развития нежелательных реакций. Лечение и обследование в соответствии с протоколом полностью завершили 64 пациента первой группы и 66 пациентов второй группы, которые стали объектами РР-анализа (рисунок 29). Приверженность к лечению всех исследуемых субъектов превышала 90%, в связи с чем, дополнительного исключения пациентов из исследования по поводу низкой комплаентности не было.
Рисунок 29 - Блок-схема участников исследования
Общая характеристика и эндоскопические данные пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 32. В первой группе включено 68 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 73 лет, среди которых было 68% (п=46) женщин и 32% (п=220) мужчин. Медиана возраста пациентов первой группы составила 44 [35,75; 56,25] года. Во второй группе включено 68 взрослых пациентов в возрасте от 20 до 76 лет, среди которых было 75% (п=51) женщин и 25% (п=17) мужчин. Медиана возраста пациентов второй группы составила 54 [38; 62] года.
Все пациенты имели симптомы диспепсии. В первой группе наиболее частой нозологической формой по результатам эндоскопического исследования явился поверхностный гастрит - 32,4% (п=22) больных. Эрозивный гастрит был установлен у 22% (п=15) пациентов, гиперпластический гастрит - 10,2% (п=7), ЯБ желудка - 7,4% (п=5), ЯБ ДПК - 7,4% (п=5), ЯБ желудка и ДПК - 2,9% (п=2), геморрагический гастрит - 1,5% (п=1). Некоторые пациенты от проведения ЭГДС воздерживались, в связи с чем им был выставлен клинический диагноз «диспепсия неуточненная» (16,2%, п=11). Во второй группе наиболее частой нозологической формой по результатам эндоскопического исследования также явился поверхностный гастрит - 32,4% (п=22) больных. Эрозивный гастрит был установлен у 29,4% (п=20) пациентов, гиперпластический гастрит - 8,8% (п=6), ЯБ ДПК - 11,8% (п=8), ЯБ желудка - 4,4% (п=3), ЯБ желудка и ДПК - 1,5% (п=1), атрофический гастрит - 1,5% (п=1). Диспепсия неуточненная была установлена у 10,2% (п=7) пациентов.
Л
Количество пациентов с ИМТ>25 кг/м в первой группе составило 53% (п=36), медиана ИМТ - 25 [22; 30] кг/м2. Количество пациентов с ИМТ>25 кг/м2 во второй группе составило 62% (п=42), медиана ИМТ - 27 [22; 29,25] кг/м2. Курящих пациентов в первой группе было 14,7% (п=10), а во второй - 25% (п=17). Статистически значимых различий между пациентами обеих групп по демографическим характеристикам, ИМТ, статусу курения, симптомам со стороны верхних отделов пищеварительного тракта и эндоскопическим данным не было выявлено (р>0,05) (таблица 32).
Таблица 32 - Общая характеристика и эндоскопические данные пациентов,
включенных в исследование
Показатель Первая группа (n=68) Вторая группа (n=68) p-value
Пол, n (%)
Мужчины 22 (32%) 17 (25%) 0,344
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.