Клинико-иммунологические особенности увеита при болезни Бехчета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сорожкина Екатерина Сергеевна

• Сорожкина Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Сорожкина Екатерина Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. УВЕИТ ПРИ БОЛЕЗНИ БЕХЧЕТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология, факторы риска, классификация и клиническая картина

1.2 Патогенетические основы и иммунологические аспекты развития

1.3 Современные подходы к диагностике, прогнозированию и лечению

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Методы обследования пациентов

2.3 Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПАЦИЕНТОВ С УВЕИТОМ ПРИ ББ

3.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика изучаемой когорты пациентов с ББ

3.2. Особенности воспалительных изменений в структурах глаза при БУ

3.2.1. Передний отрезок глаза

3.2.2. Стекловидное тело

3.2.3 Задний отрезок глаза

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ УВЕИТОВ ПРИ БОЛЕЗНИ БЕХЧЕТА, ПРОТЕКАЮЩИХ НА ФОНЕ АКТИВАЦИИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПАЦИЕНТОВ С ББ, ПРОТЕКАЮЩЕЙ С УВЕИТОМ И БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ГЛАЗ; КРИТЕРИИ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ БУ

5.1. Особенности системной и локальной продукции цитокинов

5.1.1. Значимые сдвиги в локальной продукции цитокинов при ББ, ассоциированной с увеитом и без глазных поражений

5.2. Профили иммуномедиаторов на фоне реактивации герпесвирусной инфекции

5.2.1. Локальный профиль иммуномедиаторов на фоне реактивации герпесвирусной инфекции

5.3. Особенности состава и функциональной активности лейкоцитов периферической крови

5.3.1 Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов

5.3.2 Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов и его изменений при активации герпесвирусной инфекции

5.3.3 Анализ экспрессии Толл-подобных рецепторов на клетках гранулоцитарно-моноцитарного ряда в зависимости от характера течения герпесвирусной инфекции

5.3.4. Сравнительный анализ экспрессии Toll-like рецепторов на моноцитах и

гранулоцитах пациентов с ББ при реактивацией ВГЧ

5.4. Клинико-иммунологические параметры риска развития и прогнозирования течения БУ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ББ - болезнь Бехчета

БУ - увеит при болезни Бехчета

ВГЧ - вирусы герпеса человека

В-лф - В лимфоциты

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейн-Барр

ГВИ - герпесвирусная инфекция

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

ГКС - глюкокортикостероиды

ДЗН - диск зрительного нерва

ДК - дендритные клетки

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ЗН - зрительный нерв

ИФА - иммуноферментный анализ

МЗ - макулярная зона

НК (МК) - натуральные киллеры

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОКТ - оптическая когерентная томография

ОКТ-Ангио (ОКТ-А) - оптическая когерентная томография в ангиорежиме

ОН - оптическая нейропатия

РПЭ - ретинальный пигментный эпителий

СЖ - слезная жидкость

СК - сыворотка крови

СТ - стекловидное тело

Т-лф - Т лимфоциты

Тх (Th)- Т хелперы

Тц (Tc) - Т цитотоксические клетки

УА - увеит активный

УР - увеит в ремиссии

УР - увеит в ремиссии

УСА - увеит субактивный

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЧАЗН - частичная атрофия зрительного нерва

ЭФИ - электрофизиологические исследования

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин M

TLRs - Толл-подобные рецепторы (Toll-like рецепторы)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности увеита при болезни Бехчета»

Актуальность темы исследования

Болезнь Бехчета (ББ) - хронический, рецидивирующий системный васкулит неизвестной этиологии с характерной географической и этнической распространенностью и широким спектром клинических проявлений, среди которых рецидивы эрозивно-язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, поражение глаз, суставов, ЖКТ, ЦНС и других органов. Высокая социальная и экономическая значимость ББ обусловлена длительным хроническим течением и частым развитием осложнений, несмотря на небольшую распространённость заболевания в мире в целом. В разных странах распространенность ББ варьирует: традиционно больше всего заболевание встречается в странах вдоль исторического Великого шелкового пути, наиболее часто - в Иордании (664 человека на 100 тыс. населения), Турции (до 600 человек на 100 тыс. населения), Израиле, Иране. В России наибольшее количество пациентов выявляется в Дагестане, где распространенность ББ приближается к таковой в Иране. В странах Европы и в Северной Америке - заболевание встречается значительно реже [9].

Вовлечение в патологический процесс глаз является частым симптомом как в дебюте заболевания, так и в развернутой стадии болезни [6, 109]. По данным разных авторов глазные проявления наблюдаются среди 30-85% пациентов с ББ [22, 31, 109, 123, 134]. Глазные симптомы, как правило, выявляются в течение 2-4 лет после проявления первых симптомов болезни (оральных и/или генитальных язв), но в 10-20% случаев могут быть первым проявлением заболевания, что еще более затрудняет диагностику [3, 17, 32, 161]. Вовлекаются прогностически наиболее важные структуры глаза -сосудистая оболочка и сетчатка. В 70-95% случаев отмечается двусторонний процесс; в 3,3-37% случаев заболевание глаз проявляется передним увеитом, в 21,7-56% - поражением заднего отрезка глаза, в 5,3-75,1% -генерализованным увеитом [17, 118, 134, 161].

Повторные обострения воспалительного процесса приводят к развитию осложнений, которые являются основной причиной необратимого снижения зрительных функций, слепоты и инвалидизации по зрению у пациентов с ББ.

Около 25% пациентов с поражением глаз при отсутствии адекватной терапии имеют значительное снижение остроты зрения. Ben Ezra и соавт. приводят данные, что у % пораженных глаз проявлялось снижение остроты зрения в течение 6-10 лет после появления первых симптомов [58].

Диагностика ББ связана с выявлением главным образом характерных клинических симптомов и на сегодняшний день не имеет специфических лабораторных, гистологических или радиологических признаков [214]. Вариативность манифестаций ББ во времени еще более осложняет диагностику (отдаляет постановку диагноза). Кроме того, наблюдается значительный разброс в частоте, распространенности и выраженности клинической симптоматики ББ в разных странах, однако, основополагающие механизмы такой вариабельности пока не ясны. По этой причине, для своевременной постановки диагноза необходимо вовлечение специалистов узкого профиля, хорошо осведомленных в отношении проявлений ББ.

Прогноз и лечение ББ все еще представляют серьезные трудности. Для офтальмологической практики наиболее важной является проблема, связанная со своевременной диагностикой и прогнозированием глазных форм ББ, поскольку после первых проявлений заболевания риск и степень вовлечения глаз определить затруднительно. В настоящее время необходимые для этого тесты практически отсутствуют.

Изучение увеитов при ББ остается важным в связи с их затяжным и рецидивирующим характером течения, вызывающим большое количество осложнений, вплоть до необратимой потери зрительных функций.

Этиопатогенез ББ и причины вовлечения глаз в патологический процесс остаются не ясными.

Обсуждаются несколько механизмов, сочетание которых приводит к развитию заболевания, среди которых - генетическая предрасположенность

[1, 42, 170]; факторы окружающей среды (вирусная и бактериальная инфекции) [73, 91, 148, 220]; иммунологические нарушения, в частности патологическая гиперактивация врожденного и адаптивного звеньев иммунитета [119, 148]. Представлены экспериментальные доказательства участия целого ряда иммунологических механизмов в патогенезе БУ [234, 248].

Показано, что полиморфизмы генов HLA-B51, B15, HLA-A26, A2, A24, A68, ICAM-1, TNFa, а также цитокинов IL-10, IL23/IL-12RB2 и других, связаны с предрасположенностью к ББ. В частности, ген HLA-B51 в значительной степени ассоциирован с поражением глаз и, по мнению ряда авторов, может учитываться как неблагоприятный прогностический маркер глазного заболевания [82]. Кроме того, активно ведется поиск новых генов, влияющих на манифестацию и развитие заболевания.

Предполагается, что факторы окружающей среды могут влиять на клиническое течение и фенотипы ББ. Стоит также отметить, что микроорганизмы могут играть в развитии увеита этиологическую, триггерную роль, а также быть отягчающим фактором, модулируя течение основного заболевания.

В патогенезе ББ доказано участие ряда бактерий, вирусов, а также аутоантигенов. В частности, исследованы такие бактерии, как Streptococcus sanguis, Staphilococcus aureus, Helicobacter pylori, Mycoplasma [106], Chlamydia pneumoniae [51] а также вирусные инфекции, включая вирус простого герпеса 1 (HSV), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус гепатита С [112] и цитомегаловирус (CMV) [114, 180, 197]. Предполагают, что вследствие высокой гомологии последовательностей антигенов вирусов (HSV-1), бактерий (Streptococcus, Streptococcus sanguinis), с человеческими белками, такими как: белки теплового шока HSP60 кДа и HSP70 кДа, S-антиген, интерфоторецепторный ретиноид-связывающий белок (IRBP), а-тропомиозин и aß-кристаллин [180], возникающие перекрестные реакции приводят к

развитию аутоиммунных реакций у генетически предрасположенных лиц [43, 148, 257].

Иммунный компонент играет в развитии ББ ключевую роль. Хроническое агрессивное течение воспалительного процесса при БУ связывают с повышенной реактивностью Т-цитотоксических лимфоцитов (Тц-лф), направленной, в зависимости от персистирующего антигенного стимула, на компоненты сосудистой стенки, тканей глаза; преимущественно Thl-типом цитокинового профиля [71, 107, 176, 229].

Полагают, что гиперответ со стороны Т-лимфоцитов может являться вторичным по отношению к нарушениям в неспецифическом звене иммунной системы, где наблюдают повышенную функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, изменение экспрессии рецепторов врожденного иммунитета, распознающих патогенные паттерны (в частности, Toll-like рецепторов), а также нарушение зрелости дендритных клеток (ДК), демонстрирующих высокую экспрессию белков MHC II класса и костимулирующих молекул даже при неактивном БУ [80, 89, 157, 176, 193, 253].

Кроме того, значительная роль в поддержании воспаления отводится нарушениям в звене цитокинов - основном координаторе между звеньями неспецифической и специфической иммунной защиты [122, 178, 212, 225].

Таким образом, ББ в значительной мере опосредована рядом нарушений в иммунной системе, среди которых в качестве ключевых факторов отмечают гиперфункцию нейтрофилов, системный периваскулит, гиперактивность некоторых субпопуляций лимфоцитов и связанных с ними цитокинов.

Фармакотерапия не является специфической и применяется с целью достижения длительной ремиссии или уменьшения числа рецидивов заболевания. Так как одну из главных ролей в патогенезе ББ играет иммунная система, назначают иммуносупрессивную и противовоспалительную терапию, что в части случаев приводит к ремиссии, однако, имеется достаточно большое количество осложнений и все больше увеитов,

резистентных к лечению. У 25% пациентов с поражением глаз, несмотря на агрессивное лечение кортикостероидами, развивается слепота, а в отсутствии адекватной терапии слепота развивается в 50% случаев [3, 35].

Следует особо отметить, что на фоне длительно проводимой иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии возрастает вероятность активации возбудителей инфекций, обсуждаемых при ББ в качестве триггерных и отягчающых факторов, изменяющих течение заболевания.

В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось определение клинико-иммунологических параметров прогнозирования развития и течения увеита при болезни Бехчета.

Задачи исследования

1. Представить клинико-эпидемиологическую характеристику когорты больных с БУ, проживающих на территории Российской Федерации, по данным обращаемости в НМИЦ ГБ. им Гельмгольца МЗ РФ.

2. Выявить возможные ассоциации клинического течения БУ с активацией герпесвирусной инфекции.

3. Провести сравнительную оценку системной и локальной продукции иммуномедиаторов при ББ, протекающей с увеитом и без поражения глаз, определить роль провоспалительных и хемоаттрактантных цитокинов в патогенезе БУ.

4. Изучить сдвиги в субпопуляционном составе лимфоцитов периферической крови у пациентов с БУ.

5. На основании исследования экспрессии То11-подобных рецепторов охарактеризовать функциональную активность клеточного звена неспецифического иммунитета.

6. Изучить состояние факторов иммунной защиты в зависимости от характера течения БУ и активности герпесвирусной инфекции.

7. На основании комплексного анализа данных разработать клинико-иммунологические параметры прогнозирования развития и течения увеита при ББ.

Научная новизна исследования

1. На основании комплексного клинико-инструментального исследования увеитов при ББ на когорте пациентов, проживающих в РФ, выделены и охарактеризованы нетипичные симптомы БУ - выраженная инъекция конъюнктивы, средние и крупные преципитаты на эндотелии роговицы, выраженная клеточная реакция и «снежные комки и наносы» в стекловидном теле - в большинстве случаев ассоциированные с реактивацией ГВИ.

2. Исследована патогенетическая роль различных нарушений системного и локального иммунитета, в частности цитокинов провоспалительной и хемоаттрактантной направленности, в механизме вовлечения глаза в патологический процесс при ББ.

3. Определены отличительные особенности в составе лейкоцитов периферической крови, локальной и системной продукции иммунномедиаторов больных с увеитами при ББ по сравнению с больными без поражения глаз, в том числе на фоне реактивации ГВИ.

4. Произведена оценка функциональной активности лейкоцитов периферической крови по параметрам экспрессии Толл-подобных рецепторов в группах пациентов с увеитами и без поражения глаз, в том числе на фоне реактивации ГВИ.

Практическая значимость работы

1. В ходе скринингового анализа панели цитокинов выделен характерный состав иммуномедиаторов в СК при УР: ШМ-у, 1Ь-8, МСР-1, М1Р-1а, М1Р-1Ь, ЯЛОТЕЗ, 1Р-10, 8ВБ-1а, ТОБ-М, ТОБ-Ь2, GROa, Eotaxin и ^-18, повышение концентраций которых независимо от активности ГВИ, ассоциируются с

неблагоприятным течением увеита и нуждается в коррекции проводимого лечения.

2. Предложен перспективный лабораторный биомаркер высокого риска поражения глаз при ББ ГЬ-8/ СХСЬ-8, однонаправленные сдвиги в концентрации которого - выше 2,4 пг/мл в СК и выше 3,86 пг/мл в СЖ при БУ - могут быть использованы в ревматологической клинике при мониторинге заболевания, а также в качестве потенциальной мишени для разработки специфической терапии.

3. Обоснована целесообразность проведения лабораторных исследований с целью определения маркеров реактивации ГВИ в комплексном обследовании пациентов с увеитами (в том числе с нетипичной клинической симптоматикой) при ББ, как оказывающих существенную помощь в прогнозировании течения заболевания и выборе адекватной лечебной тактики.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и использованием современных клинико-инструментальных методов обследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов многоуровневого анализа.

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях: Дни иммунологии (Санкт-Петербург, 2017), ХХШ Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Традиции и новации клинической лабораторной диагностики» (Москва, 2018), Российский общенациональный офтальмологический форум (Москва, 2021, 2022), Российский конгресс лабораторной медицины (Москва, 2021), VIII Съезд ревматологов с международным участием (Москва, 2021).

Апробация диссертационной работы состоялась 17 августа 2022 года на Межотделенческой конференции ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Представлена клинико-эпидемиологическая и национальная характеристика, определены особенности течения увеита у больных с болезнью Бехчета, проживающих в Российской Федерации, по данным обращаемости в НМИЦ ГБ им.Гельмгольца

2. Выявлены клинические особенности увеита при болезни Бехчета (БУ), ассоциированного с активацией герпесвирусной инфекции (ГВИ)

3. Определены достоверные сдвиги в составе и функциональной активности лейкоцитов периферической крови, системной и локальной продукции провоспалительных и хемоаттрактантных белков, указывающие на их вклад в патогенез БУ

4. Влияние реактивации системной ГВИ на иммунологические показатели пациентов с ББ, протекающей с увеитом и без поражения глаз

5. Определены критерии риска развития и прогнозирования течения БУ на основании комплексного анализа данных клинико-инструментальных и лабораторных исследований.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне ретроспективного и проспективного открытого когортного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Реализация результатов исследования

Полученные данные внедрены и применяются в клинической практике и диагностике увеита при ББ при обследовании пациентов взрослого консультативно - поликлинического отделения и отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ из них 5 -в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3-х глав, описывающих результаты собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 34 отечественных источников и 223 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 45 таблицами и 31 рисунками.

Глава 1. УВЕИТ ПРИ БОЛЕЗНИ БЕХЧЕТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Болезнь Бехчета (ББ) представляет собой системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивами эрозивно-язвенного процесса в ротовой полости, на гениталиях, поражением глаз, суставов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы (ЦНС) и других органов. Течение болезни хроническое, с непредсказуемыми рецидивами и ремиссиями. Клинические проявления отличаются этническим и индивидуальным разнообразием с дебютом болезни в 21-30 лет, независимо от пола [8].

1.1 Эпидемиология, факторы риска, классификация и клиническая картина

Эпидемиология

ББ имеет уникальную географическую распространенность, хотя в последние десятилетия в связи с процессами урбанизации и миграционной активностью населения картина несколько изменилась. В целом, эндемичными являются страны, расположенные вдоль восточного побережья Средиземного моря, в Центральной и Восточной Азии (Великий шелковый путь).

Распространенность ББ в мире варьирует между 0.1/1000 и 1/10,000; наиболее высокая распространенность отмечается в Турции - от 80 до 420/100,000. В азиатских странах - Саудовская Аравия, Иран, Корея, Китай и Япония - от 13.5 до 85/100,000. Заболеваемость в Западных странах варьирует от 0.12 до 0.64/100,000 [2, 189, 248, 256].

На сегодняшний день эпидемиологических данных о распространенности ББ в России нет. Однако, имеются свидетельства в пользу того, что Великий Шелковый путь мог пролегать и через некоторые регионы Кавказа, в частности Прикаспийскую низменность. В связи с этим, в России ББ наиболее часто встречается среди уроженцев Северного Кавказа. Согласно наблюдениям ревматологов (ФГБНУ «Научно-исследовательский институт

ревматологии им. В.А. Насоновой) из 338 больных с ББ 37% оказались этническими представителями Северного Кавказа [16]. Поскольку распространенность ББ в России не превышает 10 случаев на 100 тыс. населения, заболевание отнесено к орфанным.

Распространенность ББ различается не только в разных странах, но и в этнических популяциях, проживающих в одной стране. К примеру, если в северовосточной части Турции на 100 тыс. населения приходится 370 больных с ББ, то в восточно-европейской части - только 80. Более того, в районе Силиври, недалеко от Стамбула, частота ББ на 10 тыс. населения составляет 8, севернее Анатолии - 37, а в самом Стамбуле достигает 42 [9, 108, 171].

Интересные данные получены в Иране, который расположен в середине Великого шелкового пути. Б. Эауа1:сЫ и соавт. [70] приводят сведения о распространенности ББ у представителей трех основных рас этой страны: белой (75,4% населения), монголоидной и семитской. Процент больных с ББ в этих этнических группах составил 25,1%; 52,8% и 22,1% соответственно. Та же группа исследователей в 2012 году провела большое когортное исследование среди иранцев, показавшее преобладание мужского пола [68].

ББ обычно развивается в возрасте 25-35 лет и одинаково поражает как мужчин, так и женщин. Однако, это соотношение отличается в разных странах. В Турции, на Среднем Востоке, в Иране, Кувейте - преобладают мужчины; в Японии, Корее, некоторых странах Европы - женщины. У мужчин болезнь зачастую проявляется в более тяжелой форме [16, 248].

Распространенность этого заболевания в детском возрасте неизвестна. По данным турецких исследователей Ylldlz М. и соавт. заболевание начиналось в детском возрасте у 4-26% [237].

Кроме того, в разных странах существует значительная вариативность в частоте, распространенности и выраженности клинической симптоматики ББ. В странах Дальневосточной Азии значительно чаще встречаются поражения желудочно-кишечного тракта, и реже - сосудистые, в то время как в Средиземноморском бассейне поражения кишечника более редки. Менее

серьезные поражения глаз и менее частый положительный тест патергии наблюдают среди пациентов Северной Европы и Америки [235, 248].

В дальнейших эпидемиологических исследованиях необходимо осуществление более подробного сравнительного анализа данных с целью оказания помощи в диагностике, адекватном распределении ресурсов и, возможно, расшифровке механизма столь сложного заболевания. Знание клинического полиморфизма ББ в разных этнических группах может способствовать ранней диагностике и выбору адекватного лечения, соответствующего тяжести заболевания.

Классификация

В 2013 году, по результатам 2-ой Международной консенсусной конференции Chapell Hill, была опубликована новая номенклатура системных васкулитов, в которой болезнь Бехчета относится к васкулитам с вариабельным поражением сосудов, когда поражаются артерии и вены всех калибров [116].

Как известно, не существует специфических биомаркеров или патогномоничных гистологических признаков для диагностики ББ, поэтому диагностика основывается главным образом на оценке совокупности типичных клинических проявлений. Этническая гетерогенность и временные особенности манифестирования (неодномоментность присутствия симптомов) - значительно усложняют постановку достоверной ББ. Это привело к созданию целого ряда клинических критериев диагностики, которые, однако, несмотря на высокочувствительность, не позволяют полностью исключить недиагностированные и ложнодиагностированные случаи. На сегодняшний день предложено более 17 классификационных критериев ББ.

Согласно критериям Международной исследовательской группы (ISG, 1990 г.) для постановки диагноза ББ необходимо выявление у пациента афтозного стоматита совместно с двумя из следующих симптомов (при

отсутствии других клинических объяснений): язвы половых органов, типичное поражение глаз, типичные поражения кожи, положительный тест патергии [67, 85].

В более позднем наборе «Международных критериев для оценки болезни Бехчета» (ICBD, 2014 г.) в качестве новых пунктов были включены сосудистые и неврологические признаки, а больший акцент сделан на наличие язв в полости рта, на половых органах и поражение глаз. Согласно этим критериям, сумма баллов более или равная 4 позволяет установить диагноз ББ

[113].

Японские диагностические критерии ББ выделяют большие (поражение глаз, кожи, слизистых рта и гениталий) и малые признаки, по наличию которых затем выделяют полный, неполный, вероятный и возможный варианты заболевания.

В нашей стране пользуются в основном Японскими критериями, критериями Международной исследовательской группы (1БО) 1990 и 2006 года пересмотра, Международными критериями 2014 года (1СББ) [16].

В последнее время встречается также предложение выделять шесть фенотипов ББ, в зависимости от преобладающей клинической симптоматики: слизисто-кожный, интерстициальный, сосудистый (васкуло-Бехчет), суставной, с вовлечением глаз, с паренхиматозным поражением нервной системы (нейро-Бехчет) [192].

Факторы риска

Известно, что мужской пол и более молодой возраст дебюта болезни являются факторами риска для более тяжелого течения ББ [169]. В большинстве случаев болезнь начинается во второй декаде жизни, вне зависимости от страны проживания и пола. Что касается среднего возраста манифестации ББ, СИ. /оиЬоиНв [255] приводит следующие данные: в странах Восточной Азии - 31,7 года, в арабских странах - 26 лет, в Турции - 25,6 года, в Израиле - 19,9 года, в Европе - 25,9 года, (в частности в Германии 26,7 -мужчины, 28,4 - женщины), в США - 28,3 года. Как видно, преимущественно

страдают люди в возрасте 20-40 лет, однако описаны редкие случаи как более раннего [238], так и более позднего (72 года) начала заболевания [252], а также ювенильные формы [137].

В исследовании Yazici H., проведенном на 297 пациентах с ББ показано, что при первом визите и вне зависимости от длительности болезни, у мужчин чаще встречаются поражение глаз, артрит, фолликулит и тромбофлебит, тогда как у женщин - узловатая эритема. Но роль играет также и срок манифестации - чем он раньше, тем выше риск поражения основных органов. Среди мужчин и женщин с манифестацией ББ в 24 года и моложе чаще преобладали поражения глаз, а общая клиническая активность была выше, чем среди более старших пациентов, с началом заболевания 25 лет и больше. Однако, через 4,5 лет, по данным авторов, активность ББ снижается и принимает более стабильное течение [236]. В целом, среди пациентов из не-эндемичных регионов встречается больше женщин, более мягкое течение и менее тяжелое поражение органов [162, 163, 186, 256].

По данным Aydin M. и соавт. пациенты с дебютом ББ не с афтозного стоматита имеют более тяжелое течение заболевания с повышенной частотой поражения глаз и сердечно-сосудистой системы [53]. Кроме того, среди данной группы пациентов оказалось больше курильщиков, а курение было связано с более частым поражением глаз и генитальными язвами [52].

Несомненно, интерес представляют и факторы генетической предрасположенности. Наиболее частым наследственным фактором риска развития идиопатического венозного тромбоза является наличие мутации фактора V Лейдена (FV Leiden), которая придает устойчивость к активированному протеину С. Данные Verity D.H. и соавт. позволяют предположить, что фактор V Лейдена может быть дополнительным фактором риска развития заболевание глаз и, в частности, вазоокклюзии сетчатки при ББ, и способствовать худшему прогнозу по зрению у этих пациентов [221].

Сообщалось также, что за повреждение эндотелия при ББ ответственны повышенные уровни гомоцистеина крови, выступая, таким образом, в

качестве модифицируемого фактора риска окклюзионной болезни сосудов сетчатки [147, 175]. Накопление гомоцистеина в крови оказывает цитотоксическое действие, особенно на клетки эндотелия. Кроме того, гипергомоцистеинемия способствует увеличению синтеза активных форм кислорода, которые еще более разрушают эндотелий сосудов. На повреждённых местах задерживаются клетки крови, холестерин и ионы кальция, формируются атеросклеротические бляшки, которые со временем могут полностью перекрыть просвет сосуда.

Клиническая картина увеита при ББ

Глазные формы ББ наблюдаются достаточно часто, по данным разных авторов в 30-85% случаев. Вовлекаются главным образом внутренние слои сетчатки, ретинальная сосудистая сеть, и в меньшей степени - наружная сетчатка, РПЭ, хориоидея и хориокапилляры. Может наблюдаться фокальное, мультифокальное или диффузное поражение сетчатки и хориоидеи. Также в процесс может вовлекаться ДЗН, вызывая папиллит, что в последующем приводит к частичной или полной атрофии ЗН [134, 191].

Обострения воспалительного процесса могут быть односторонними, чередующимися двусторонними или одновременно двусторонними. Оба глаза могут быть вовлечены в воспалительный процесс с начала заболевания одновременно или парный глаз вовлекается несколько позже. Реже заболевание может оставаться односторонним в течение многих лет [125]. Тяжесть и частота обострений увеита варьируют в течение заболевания и могут быть асимметричными между двумя глазами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сорожкина Екатерина Сергеевна, 2023 год

- /

: /

/

- / /

дис = 0,912 Р < 0,001 1 ■ ■ ■

20 40 60 80 1ОО-ЭреиПсНу

100

МСР-1

100

80

60

ю 40

20

б.

- /

- /

- /

: ] /

/ / дис = Р< 0,0 , , , Э,692 31 , , ,

20 40 60 80 100-Брест с Ку

100

Рисунок 30. ЯОС-анализ предиктивной силы цитокинов 1Ь-1Ь (а), МСР-1 (б), ТЬ-8 (в), ОЯО-а (г) и БОБ-! а (д) у пациентов с БУ (общая группа).

Определение диагностически значимого порогового

100

80

60 .0

I

20

Определение диагностически значимого порогового значения МСР-1 (СК) при увеитах

Чувствительность Специфичность

1011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041424344454647484950

Концентрация, пг/мл

100

80

60

40

20

Определение диагностически значимого порогового значения И-Б (СК) при увеитах

Чувствительность Специфичность

в.

0 ▼ 2,4

0123456789 10111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940

Концентрация, пг/мл

100

80

60 .о

ц и

40

20

Определение диагностически значимого порогового значения вОД-а (СК) при увеитах

Чувствительность

Специфичность

0123456789 10111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940

Концентрация, пг/мл

Рисунок 31. Определение диагностической значимости исследуемых цитокинов в группе БУ (а-г) (общая группа).

0

0

Таким образом, комплексный клинико-иммунологический анализ позволил выделить факторы неблагоприятного течения увеита:

1) Повышение относительного количества гранулоцитов, клеток неспецифического звена иммунитета, - как непосредственно участвующих в поддержании острого воспаления

2) Реактивация ВГЧ инфекции, как

- коррелирующая с интенсивностью клеточной реакции и низким функциональным исходом (слепота) при УА;

- влияющая на развитие постувеальных осложнений (ЧАЗН, ЭРФ, атрофия МЗ, и окклюзии сосудов) при УР;

- ассоциированная с дисбалансом состава и функциональной активности лейкоцитов;

- усугубляющая системный синтез иммуномедиаторов в сторону повышения провоспалительных и хемоаттрактантных факторов в группах с увеитами, наиболее выраженный в группе клинической ремиссии

3) Наличие в клинической картине - средних и крупных преципитатов на эндотелии роговицы, выраженной клеточной реакции в СТ и снежные комки в нем - как имеющие взаимосвязь с реактивацией ВГЧ инфекции;

4) Группа с УР и реактивацией ВГЧ-инфекции, с наличием в СК провоспалительных хемокинов 1Ь-8, GROa, №-10, SDF-1a, MIP-1a, MIP-1Ь, MCP, Eotaxin, RANTES, и отсутствием противовоспалительного ГЬ-4 - как требующую особого внимания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезнь Бехчета (ББ) - хронический, системный васкулит неясной этиологии и широким спектром клинических проявлений. Высокая социальная и экономическая значимость обусловлена длительным хроническим течением, частым развитием осложнений, наличием глазных проявлений, как наиболее критичных в отношении качества жизни пациента. Согласно последним научным представлениям ББ является аутоантиген-опосредованным аутовоспалительным заболеванием. Увеиты при ББ отличаются внезапным началом, склонностью к рецидивированию и тяжелыми функциональными исходами.

В разных странах существует значительная вариативность в частоте, распространенности и выраженности клинической симптоматики увеита, но механизмы такой вариабельности пока не ясны.

Ведущими факторами, приводящими к развитию ББ в настоящее время считают генетическую предрасположенность, иммунологические нарушения и инфекционные факторы. Однако, механизмы вовлечения глаз в патологический процесс остаются неясными.

Для подавления активации иммунной системы при ББ назначается иммуносупрессивная и противовоспалительная терапия с целью достижения ремиссии или уменьшения числа рецидивов, однако несмотря на применяемое лечение процент слепоты остается все еще очень высоким (до 25%).

На фоне длительно проводимого лечения возрастает вероятность активации возбудителей инфекций, обсуждаемых при ББ в качестве триггерных и отягчающых факторов, изменяющих характер течения заболевания.

На сегодняшний день активно обсуждаются иммуномодулирующие свойства ВГЧ. Однако их роль в патогенезе ББ и возможные ассоциации активно текущей герпесвирусной инфекции с особенностами клиники увеита остаются практически неизученными, в доступной литературе нет данных касающихся данной проблемы.

В связи с вышесказанным целью работы явилось определение клинико-иммунологических параметров прогнозирования развития и течения увеита при болезни Бехчета.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Представить клинико-эпидемиологическую характеристику когорты больных с БУ, проживающих на территории Российской Федерации, по данным обращаемости в НМИЦ ГБ. им Гельмгольца МЗ РФ.

2. Выявить возможные ассоциации клинического течения БУ с активацией герпесвирусной инфекции.

3. Провести сравнительную оценку системной и локальной продукции иммуномедиаторов при ББ, протекающей с увеитом и без поражения глаз, определить роль провоспалительных и хемоаттрактантных цитокинов в патогенезе БУ.

4. Изучить сдвиги в субпопуляционном составе лимфоцитов периферической крови у пациентов с БУ.

5. На основании исследования экспрессии Toll-подобных рецепторов охарактеризовать функциональную активность клеточного звена неспецифического иммунитета.

6. Изучить состояние факторов иммунной защиты в зависимости от характера течения БУ и активности герпесвирусной инфекции.

7. На основании комплексного анализа данных разработать клинико-иммунологические параметры прогнозирования развития и течения увеита при ББ.

Обследуемая когорта из 157 пациентов (60 женщин и 97 мужчин), проживающих на территории Российской Федерации, была разделена на 3 группы в зависимости от активности увеита: увеит активный - 31 чел (61 глаз), субактивный увеит - 23 чел (44 глаза), увеит в ремиссии - 81 чел (162 глаза). 4-ую группу составили пациенты без глазных проявлений - 22 чел (44 глаза). Проводился сбор эпидемиологических данных (157 чел (311 глаз)), фиксация

данных собственных офтальмологических обследований (126 чел (231 глаз)), сбор анамнестических данных о принимаемом лечении, позитивности по HLA-B51; а также широкий спектр иммунологических исследований, включающих определение инфекционного статуса, субпопуляционного состава лимфоцитов, системного и локального цитокинового статуса, оценку экспрессии Толл-подобных рецепторов на клетках гранулоцитарно-моноцитарного ряда.

В целом возраст пациентов колебался от 20 до 62 лет (Ме=36, Q1-Q3=30,0-43,0), т.о. глазные проявления ББ чаще всего наблюдали у лиц трудоспособного возраста. Также выявлена существенная продолжительность ББ (от 7 до 15 лет), коррелирующая с длительностью увеита (от 4 до 12 лет) у пациентов всех исследуемых групп.

Соотношение позитивных по HLA-B51 к негативным в обследованной выборке больных в среднем составило 64,15% / 35,85%, что оказалось сходным с литературным данными относительно распространенности этого гена. Позитивность по HLA-B51 гену можно рассматривать как неблагоприятный прогностический фактор.

Большинство пациентов на момент обследования получали на постоянной основе системную противовоспалительную и иммуносупрессивную терапию, назначенную ревматологами в соответствии с тяжестью и активностью ББ. Превалировала комбинированная схема глюкокортикостероидов с иммуносупрессантами - 56 человек (61,5%). Как правило, пациенты принимали метипред в комбинации с АЗА и/или Цс.

Клинико-эпидемиологический анализ позволил установить тяжелое течение увеита с вовлечением в большинстве случаев обоих глаз (238 глаз (76,5%)), рецидивирующий характер воспалительного процесса (148 глаз (75,1%)), вовлекающий два и более отдела глаза (134 глаза (68%)); состав исследуемой выборки, представленной на 53% - представителями республик Северного Кавказа и стран Закавказья и на 28,3% - славянами; соотношение по полу и возрасту составило 1,5:1 (М:Ж).

По данным клинико-инструментального офтальмологического обследования 126-ти человек (231 глаз) практически треть пациентов (27,7%) со значительно низкой остротой зрения (слабовидящие и слепые) выявлены уже при первичном осмотре. Выделены клинические особенности увеитов при ББ, в 10 % глаз ассоциированные с нетипичными симптомами БУ в переднем отрезке глаза и стекловидном теле, такими как: умеренная и выраженная инъекция конъюнктивы, средние и крупные преципитаты на эндотелии роговицы, снежные комки и наносы в СТ, которые не позволяют исключить влияния инфекционного фактора.

В исследованиях патогенеза ББ большую роль отводят инфекционному фактору, играющему в ряде случаев роль триггера основного заболевания, но также способного отягчать характер его течения. В представленной работе изучены взаимосвязи вирусов герпеса человека с клиническими проявлениями увеитов при ББ, так как оценка их роли в развитии ББ не однозначна.

Обследовано 106 пациентов с ББ и увеитами, все обследованные были серопозитивны к ВПГ, ВЭБ, ЦМВ. У 41 пациента (38,7%) в СК обнаружены только 1§0-антитела к поздним структурным антигенам ВГЧ, что свидетельствовало о хроническом инфицировании: 17 с УА, 24 с УР. Маркеры реактивации ВГЧ (преимущественно ВПГ 1, реже ВПГ 2, у единичных пациентов ЦМВ) выявлены у 65 пациентов (61,3%): 25 с УА, 40 с УР.

Обнаружена ассоциация активной ВГЧ инфекции с более выраженной степенью клеточной реакции в стекловидном теле, необратимыми функциональными изменениями (слепотой) у пациентов с активными увеитом; развитием тяжелых постувеальных осложнений - ЧАЗН, эпиретинальным фиброзом, атрофическими изменениями маулярной зоны, окклюзиями сосудов - у пациентов с ремиссией увеита. Анализ нетипичных симптомов БУ также показал превалирование в их составе фона активной ВГЧ-инфекции.

Проведенная нами оценка системной (97 проб СК) и локальной (137 проб СЖ) продукции цитокинов у пациентов с ББ с увеитами и без, в том числе

в зависимости от активности ВГЧ-инфекции позволила выделить для каждой группы ББ свои особенности. Во всех группах ББ (по сравнению с КГ), достоверно чаще выявлялся ангиогенный хемокин GRO-a; и реже - Ш№у, 2, TNF-a, MIP-1a, GM-CSF; снижались системны уровни MCP-1, Eotаxin, RANTES, MIP-1a, MIP-lp, обладающие провоспалительными и ангиогенными свойствами. У пациентов с увеитами (УА, УР) достоверно чаще и в более высоких концентрациях выявляли провоспалительные цитокины IL-6, ^-8. Кроме того, в группе с УР с более высокой частотой определялся противовоспалительный цитокин IL-4, и существенш пoвышался уровень провoспалительного цитoкина №-1р. Группа БГП, дополнительно к обнаруженному в группах БУ снижению концентрации хемокинов MCP-1, Eotaxin, RANTES, MIP-1a, MIP-lp, отличалась также уменьшением концентрации 1Р-10 и частоты обнаружения IL-12p70.

При сравнении с группой БГП определен состав системных цитокинов в группах с увеитами: увеличение концентрации Ш№у, MCP-1, IP-10, MIP-1a, SDF-1a, TGF-pl - в группе УА; увеличение дополнительно еще 5 медиаторов - ^-18, Eotаxin, GRO-a, RANTES, TGF-p2 - в группе УР.

Таким образом, обнаружено прямое участие данного профиля цитокинов в патогенезе БУ.

Анализ продукции системных иммуномедиаторов на фоне реактивации ВГЧ инфекции показал сохранение у пациентов в ремиссии увеита более широкого спектра цитокинов, чем при активном увеите, позволяя предполжить участие этих факторов в развитии рецидивов. Также в ходе исследования установлена патогенетическая связь ангиогенных хемокинов (№-8, GRO-а) с увеитами, что дает основание для проведения исследования их клинической значимости в качестве маркеров, прогнозирующих вовлечение глаз.

При анализе продукции того же спектра иммуномедиаторов в СЖ, значимые сдвиги касались только №-8, который оказался достоверно выше в группе УР (21,5; р=0,024) по сравнению с БГП, и ниже в группе УА (5,4;

р=0,028) по сравнению с УР; а также ОМ-СББ, уровни которого в группах УА и УР были ниже контрольных (р=0.031). Достоверного влияния герпесвирусной инфекции на 1Ь8, ОМ-СББ мы не выявили, однако тенденция к повышению уровней всех иммуномедиаторов была ярче выявлена в подгруппах на фоне реактивации, что показано с помощью разбросов значений в исследуемых выборках.

Один из обсуждаемых сегодня механизмов патогенеза ББ предполагает запуск Т-клеточной активации факторами окружающей среды у генетически предрасположенных лиц, что приводит к секреции цитокинов, стимулирующих другие эффекторы иммунной стистемы, приводя к бесконтрольному каскаду аутовоспалительных и аутоиммунных реакций в сосудистой ткани (порочный круг).

В наше исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови включено 77 пациентов с увеитами при ББ, а также 8 человек без глазных проявлений.

Сдвиги в клеточной составляющей иммунологического статуса, ассоциированной с глазными проявлениями болезни Бехчета характеризовались с одной стороны однонаправленностью сдвигов среди всех больных ББ, что свидетельствует об общей патогенетической основе; с другой - выявлены характерные профили для каждой из групп. Группа УА отличалась максимальными значениями общего количества лимфоцитов СЭ45+ и абсолютного числа Т- клеток (CD3+) с увеличением содержания субпопуляции СВ3+СЭ8+, определявшейся в 1,8 раз чаще, чем в группе пациентов в ремиссии заболевания. В группе БГП выявлено наиболее выраженное снижение в звене натуральных киллеров - снижалось как относительное, так и абсолютное количество, что позволило качественно выделить данную группу.

Динамика изменения количественного состава субпопуляций лимфоцитов при ББ представляет ценность для определения групп риска рецидива и оценки тяжести течения основного заболевания.

Оценка изменений иммунного статуса на фоне активации герпесвирусной инфекции выявила отсутствие сдвигов в Т-звене в группах с увеитами при реактивации ГВИ, повышение абсолютного количества натуральных киллеров в группе с УА, снижение гуморального (В-клеточного) звена в группе УР, а также сдвиги как в гуморальном (В-лф), так и в клеточном звене (Т-лф) в группе БГП.

Исследования неспецифического звена иммунной системы, и, в частности, исследования посвященные экспрессии Толл-подобных рецепторов (аппарата распознавания неспецифической защиты) носят в литературе противоречивый характер. С одной стороны, отмечают гиперактивацию функций нейтрофилов и повышение экспрессии TLRs, с другой - снижение фагоцитарной активности и продукции активных форм кислорода клетками неспецифического звена и угнетение экспрессии TLRs.

В ходе анализа экспрессии 4 типов Толл-подобных рецепторов TLR4, TLR5, TLR9) в группах больных ББ (85 чел) выявлен дисбаланс клеток неспецифического звена иммунитета за счет доминирования относительного количества гранулоцитов, а также тенденция к преимущественному снижению показателей экспрессии TLR 2, 4, 5, 9 на моноцитах и гранулоцитах периферической крови среди пациентов с увеитами при болезни Бехчета, что указывает на ослабление системы защиты и позволяет думать о снижении ее эффективности в противовирусном ответе. Представленные сдвиги в составе и функциональной активности лейкоцитов согласуются с полученными нами данными при исследовании динамики цитокинов.

Сравнительный анализ экспрессии TLRs на моноцитах и гранулоцитах пациентов с ББ в группах с реактивацией ВГЧ и без проведен 71 пациенту. Выявленное в ходе анализа повышение относительного количества гранулоцитов укладывается в представления о ББ, характеризующимся в основном нейтрофильной инфильтрацией. Также, повышение процента гранулоцитов, ко-экспрессирующих ^И2+9+, согласуется в данными

большинства исследователей, которые отмечают гиперэкспрессию разных типов ТЬЯб на клетках неспецифического иммунитета.

Обращает на себя внимание дальнейшая тенденция к снижению относительного количества моноцитов при УР, среди которых достоверно снижается доля клеток, обладающих противовирусной защитой (ТЬЯ2+9+), и, напротив, повышается процентное содержание гранулоцитов, на которых также отмечается некоторое ослабление экспрессии ТЬЯ2+9+.

В группе активных увеитов, напротив, наблюдали повышение относительного общего количества моноцитов, с увеличением долей ТЬЯ4+-и ТЬК2+9+-моноцитов.

Таким образом, характер течения БУ ассоциирован с достоверными сдвигами в составе и функциональной активности лейкоцитов периферической крови, системной продукции про- и антивоспалительных медиаторов.

Широкий комплексный клинико-иммунологический подход, примененный в данной работе, позволил решить представленный спектр задач, связанных с патогенетической ролью различных звеньев иммунной системы и инфекционного фактора в развитии и течении увеита при ББ. Особое внимание уделено влиянию вирусов герпеса человека и их активности на клинические и иммунологические параметры пациентов с увеитами при ББ разной степени активности и без вовлечения глаз.

Сравнительный анализ серологических параметров, состава и функциональной активности лейкоцитов (гранулоцитов и моноцитов) позволил выявить качественные отличия между группами с увеитами и без поражения глаз. В частности, показаны гиперпродукция широкой панели цитокинов, в основном хемокинового ряда, в группах с уветами; недостаточность звена Толл-подобных рецепторов, возможно способствующая длительной активности герпесвирусной инфекции.

ВЫВОДЫ

1. В ходе клинико-эпидемиологического анализа установлен, возрастной и гендерный состав когорты пациентов с ББ, проживающих на территории Российской Федерации (по данным обращаемости в НМИЦ ГБ им. Гельмгольца) в 51% представленный национальностями республик Северного Кавказа и стран Закавказья и в 31 % - славянами (русскими), без значимых отличий в частоте глазных проявлений между этносами; длительность увеита (от 6 до 8 лет) коррелировала с продолжительностью основного заболевания (ББ) во всех исследуемых группах. В 27,7 % глаз при первичном осмотре выявлены слепота и слабовидение. Картина БУ в большинстве случаев (68%) характеризовалась двухсторонним, негранулематозным, рецидивирующим панувеитом, с вовлечением сосудов (69,7%), однако примерно в 10 % глаз ассоциировалась с нетипичными клиническими проявлениями в переднем отрезке глаза и стекловидном теле.

2. У 60% пациентов с БУ выявлены серологические признаки реактивации хронической ГВИ инфекции, установлены статистически значимые взаимосвязи реактивации хронической ГВИ инфекции с рядом клинических симптомов БУ, в особенности:

• выявленными нетипичными симптомами БУ (средними и крупными преципитатами на эндотелии роговицы; умеренной и выраженной клеточной реакцией в СТ, «снежными комками и наносами»);

• с более выраженной клеточной реакцией в стекловидном теле (р=0.006) и чаще выявляемыми необратимыми функциональными изменениями (слепотой) среди пациентов с УА (р<0.05);

• тяжелыми постувеальными осложнениями при УР - ЧАЗН, эпиретинальным фиброзом, атрофическими изменениями макулярной зоны, сосудистыми окклюзиями (занимающими большую площадь глазного дна) Ф<0,05).

3. Характер течения БУ ассоциирован с достоверными сдвигами в составе и функциональной активности лейкоцитов периферической крови, системной продукции про- и антивоспалительных иммуномедиаторов, в частности:

• увеличением числа общих Т-лимфоцитов в крови, снижением натуральных киллеров по сравнению с нормой, дисбалансом клеток гранулоцитарно-моноцитарного ряда с тенденцией к доминированию гранулоцитов и ослаблением экспрессии рецепторов ТЬЯ2, ТЬЯ9 (участвующих в противовирусной защите) на поверхности и в цитоплазме моноцитов.

• повышением уровня широкого профиля цитокинов СК в группе пациентов с ББ, протекающей с вовлечением глаз, качественно отличающимися от группы без глазных проявлений: ШЫ-у, МСР-1, 1Р-10, М1Р-1а, 8ВЕ-1а, ТОБ-Ы - в группе с активным воспалительным процессом, и дополнительно к ним 1Ь-18, Ео1ахт, ОЯО-а, ЯЛЫТЕБ, ТОБ-Ь2 - в группе с увеитом в ремиссии.

4. Увеиты, ассоциирующиеся с реактивацией системной герпесвирусной инфекцией, протекают на фоне недостаточности противовирусного ответа, определяемой достоверным усилением дисбаланса в гранулоцитарно-моноцитарном звене и сохранением высокой системной продукции иммуномедиаторов, качественно отличающих группу пациентов с УР, в СК которых помимо повышения уровней цитокинов ШЫ-у, 1Ь-8, МСР-1, М1Р-1а, М1Р-1Ь, ЯЛЫТЕБ, 1Р-10, 8ВЕ-1а, ТОБ-М, ТОБ-Ь2 (характерного и для группы с УА), дополнительно увеличивалось содержание ОЯОа, Ео1ахт и 1Ь-18.

5. На основании сравнения групп пациентов с ББ, протекающих с увеитом и без, в ходе последующего ЯОС-анализа выявлен иммунопатогенетический предиктор развития БУ: повышение уровня ГЬ-8 (хемоаттрактанта нейтрофильных гранулоцитов, патологического активатора эндотелия

сосудистой стенки) в СК пациентов с ББ выше 2,4 пг/мл (AUC=0.903, p<0.001) прогнозирует высокий риск вовлечения глаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Скрининг панели цитокинов позволил выделить характерный состав иммуномедиаторов в СК при УР: Ш^у, №-8, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b, RANTES, IP-10, SDF-1a, TGF-b1, TGF-b2, GROa, Eotaxin и ^-18, повышение концентраций которых независимо от активности ГВИ, ассоциируются с неблагоприятным течением увеита и нуждаются в коррекции проводимого лечения.

2. Сдвиг концентрации ГЬ-8/ CXCL-8 в СК (выше 2,4 пг/мл) при БУ характеризуют этот иммуномедиатор как перспективный лабораторный биомаркер высокого риска поражения глаз при ББ, который может быть использован в ревматологической клинике при мониторинге заболевания, а также как потенциальная мишень для разработки специфической терапии.

3. Проведение лабораторных исследований с целью определения маркеров реактивации ГВИ целесообразно включать в комплексное обследование пациентов с увеитами (в том числе с нетипичной клинической симптоматикой) при ББ, так как они могут оказать существенную помощь в прогнозировании течения заболевания и выборе адекватной лечебной тактики.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алекберова, З.С. HLA-85/51-генотип: связь с клиническими проявлениями болезни Бехчета / З.С. Алекберова, Ф.И. Измаилова, И.А. Гусева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т.53, №4. - С. 367-370.

2. Алекберова, З.С. Демографические аспекты болезни Бехчета / З.С. Алекберова, Р.Г. Голоева, И.А. Гусева // РМЖ. - 2010. - № 11. - С. 740.

3. Алекберова, З.С. Поражение глаз при болезни Бехчета / З.С. Алекберова, В.Э. Танковский, Р.Г. Голоева [и др.] // Тезисы РООФ. - 20142015гг. - С.25-26.

4. Гаврилова, Н.А. Характеристика экспрессии толл-рецепторов на клетках периферической крови при увеитах различного генеза / Н.А. Гаврилова, Н.С. Гаджиева, З.Г. Иванова // Офтальмохирургия. - 2015. № 4.

5. Гаджиева, Н.С. Толл-рецепторы - распознающие рецепторы врожденной иммунной системы - и глаз. Литературный обзор / Н.С. Гаджиева, М.З. Саидов, Н.А. Гаврилова [и др.] // Офтальмохирургия. - 2012. - № 3. - С. 77-83.

6. Головач, И.Ю. Офтальмологические проявления системных васкулитов / И.Ю. Головач, Е.Д. Егудина, Т.Б. Бевзенко // Украинский ревматологический журнал Погляд на проблему. - 2018. - Т.72, №2. - С. 4657.

7. Головач, И.Ю. Поражения глаз при системных васкулитах / И.Ю. Головач, Е.Д. Егудина, Т.Б. Бевзенко // Тематичний номер Кардюлопя, Ревматолопя, Кардiохiрургiя. - 2018. - Т.58, № 3. - С.58-61.

8. Голоева, Р.Г. Сосудистые проявления болезни Бехчета / Р.Г. Голоева, З.С. Алекберова, Э.С. Мач [и др.] // Научно-практическая ревматология. -2010. - №2. - С. 51-58.

9. Измайлова, Ф.А. Болезнь Бехчета: демографические и генетические аспекты (обзор литературы) / Ф.А. Измайлова, З.С. Алекберова // Соврем. ревматология. - 2014. - № 1. - С. 53-58.

10. Кански, Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход / Д. Кански; 2-е изд., под ред. В.П. Еричева. - 2009. - С. 507.

11. Кацнельсон, Л.А. Увеиты (клиника, лечение) / Л.А. Кацнельсон, В.Э. Танковский - Москва : 4-й филиал Воениздата, 1998. - С. 22-23; 179-203.

12. Клинические рекомендации по Болезни Бехчета (ББ) (утв. Минздравом России). - 2018. URL: https://sudact.ru/law/klmicheskie-rekomendatsii-bolezn-bekhcheta-bb-utv-minzdravom/klmicheskie-rekomendatsii/1/1.5/tablitsa-1

13. Кричевская, Г.И. Клиническая значимость серологических маркеров реактивации герпесвирусов у пациентов с увеитами, ассоциированными с болезнью Бехчета / Г.И. Кричевская, Е.С. Сорожкина, Н.В. Балацкая [и др.] //

Материалы VII Российского конгресса лабораторной медицины (РКЛМ 2021). Сборник тезисов. Москва. - 2021. С. 24.

14. Кудрявцев, И.В. Исследование основных субпо-пуляций Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток при ревматоидном артрите / И.В. Кудрявцев, Г.А. Захарова, Т. В. Гапонова // Российский иммунологический журнал. - 2014. -Т. 8 (17), № 2 (1). - С. 89-92.

15. Лебедев, М.Ю. Содержание дубль-позитивных CD4+CD8+ лимфоцитов в периферической крови тяжелообожженных и больных с остеомиелитом / М.Ю. Лебедев, М.Н. Шолкина, О.П. Живцов // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 12-1. - С. 45-48.

16. Лисицына, Т.А. Болезнь Бехчета: клинические проявления, современные принципы диагностики и терапии / Т.А. Лисицына, З.С. Алекберова, Голоева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2019. -Т.57, №5. - С.553-563.

17. Лисицына, Т.А. Оценка активности увеита с помощью индекса BOS24 у пациентов с болезнью Бехчета / Т.А. Лисицына, Г.А. Давыдова, З.Р. Хатагова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т.54, №6. - С.681-686.

18. Москалёв, А.В. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора ß и иммунопатология / А.В. Москалёв, А.С. Рудой, А.В. Апчел [и др.] // Вестник российской военно-медицинской академии. - 2016. -Т.2, №.54. - С.206-216.

19. Нероев, В.В. Изменения в популяционном составе лимфоцитов крови при глазных проявлениях болезни Бехчета / В.В. Нероев, Е.С. Сорожкина, Н.В. Балацкая [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2019. -№ 3. - С. 17-24.

20. Нероев, В.В Клинические особенности увеита при болезни Бехчета у пациентов с реактивацией герпесвирусных инфекцийацией герпесвирусных инфекций / В.В. Нероев, Е.С. Сорожкина, Г.И. Кричевская [и др.] // РОЖ. -2022. № 4.

21. Нероев, В.В. Увеиты (основные симптомы, лечение) / В.В. Нероев, В.Э. Танковский. - Москва : Изд-во Триумф, 2018. - 172 с.

22. Нугуманова, А.М. Клинический случай болезни Бехчета в практике офтальмолога / А.М. Нугуманова, А.Н. Самойлов // Практическая медицина. -2012. - Т.2, 4(59). - С.128-130.

23. Прохорова, О.В. Стромальный клеточный фактор роста: патоморфологический и клинический потенциал / О.В. Прохорова, А.А.

Олина, Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль // РМЖ. Мать и дитя.-2020.-Т.3, №3.-С.198-204.

24. Рекомендации EULAR по лечению болезни Бехчета, 2008 // Научно-практическая ревматология. 2008. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rekomendatsii-eular-po-lecheniyu-bolezni-behcheta-2008

25. Сорожкина, Е.С. Ведущие иммуномедиаторы при глазных проявлениях болезни Бехчета / Е.С. Сорожкина, Н.В. Балацкая, И.Г. Куликова [и др.] // Российский общенациональный офтальмологический форум. -2021. -Т. 2. -С. 539-543.

26. Сорожкина, Е.С. Изменение системного цитокинового профиля у пациентов с болезнью Бехчета и увеитами на фоне реактивации хронических герпесвирусных инфекций / Е.С. Сорожкина, Г.И. Кричевская, Н.В. Балацкая [и др.] //

Проблемы медицинской микологии. -2021. -Т. 23. № 2. -С. 142.

27. Сорожкина, Е.С. Особенности системной продукции цитокинов при болезни Бехчета, протекающей в ассоциации с увеитом и без глазных поражений /

Е.С. Сорожкина, Г.И. Кричевская, Н.В. Балацкая [и др.] // Медицинская иммунология. -2021. -Т. 23. № 5. -С. 1079-1088.

28. Сорожкина, Е.С. Скрининг цитокинов в сыворотке крови больных с поражением глаз при болезни Бехчета / Е.С. Сорожкина, Н.В. Балацкая, Г.А. Давыдова [и др.] // Медицинская иммунология. -2017. -Т. 19. № S. С. 321.

29. Филь, А.А. Разработка клинико-морфометрической классификации макулярного отека при окклюзиях ретинальных вен / А.А. Филь, Е.Л. Сорокин, О.В. Коленко // Офтальмология. - 2022. - Т.19, №2. - С. 434-440.

30. Хаитов, Р.М. Иммунология. Атлас / Р.М. Хаитов, Ф.Ю. Гариб. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 416 с.

31. Хамитов, Р.Ф. Болезнь Бехчета в терапевтической клинической практике / Р.Ф. Хамитов, Л.Ю. Пальмова, З.Н. Якупова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т.94, №4.

32. Хлюстова, Л. В. Болезнь Бехчета: варианты офтальмологической симптоматики, развившейся вслед за афтозным стоматитом / Л. В. Хлюстова, А. В. Петраевский // Вестник Волг ГМУ. - 2015. - Т.55, №3.

33. Шостак, Н. А. Системные васкулиты: новое в классификации, диагностике и лечении // Н. А. Шостак, А. А. Клименко // Клиницист. - 2015. № 2.

34. Щебляков, Д.В. Толл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии / Д.В. Щебляков, Д.Ю. Логунов, А.И. Тухватулин [и др.] // Acta naturae. - 2010. -Т.2, № 3 (6). -С. 28-36.

35. Abstracts of the 16th International Conference on Behcet's Disease. 18-20 Sept 2014, Paris. URL: https://behcetsuk.org/wp-content/uploads/2012/12/16th-ICBD-report.pdf

36. Ahn, J. K. CD8brightCD56+ T cells are cytotoxic effectors in patients with active Behcet's uveitis / J. K. Ahn, H. Chung, D. Lee [et al.] // Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 175, № 9. - Р. 6133-6142.

37. Ahn, J. K. Intraocular cytokine environment in active Behcet uveitis / J.K. Ahn, H.G. Yu, H. Chung [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2006. -Vol. 142, № 3. - P. 429-434.

38. Ahn, K. Downregulation of IFN-y-producing CD56+ T cells after combined low-dose cyclosporine/prednisone treatment in patients with Behcet's uveitis / K. Ahn, J. Seo, J. Yu [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. -2005. -Vol. 46, № 7. - Р. 2458-2464.

39. Akdal, G. Characteristics of optic neuropathy in Behfet disease / G. Akdal, H.E. Toydemir, A.O. Saatci [et al.] // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2018. - Vol.5, №5. -Р.490.

40. Akkurt, Z.M. Serum Cytokine Levels in Behfet's Disease / Z.M. Akkurt, M. Bozkurt, D. Ufmak [et al.] // J Clin Lab Anal. -2015. -Vol.29, №4. -Р.317-320.

41. Allensworth, J.J. Investigation of the differential potentials of TLR agonists to elicit uveitis in mice / J.J. Allensworth, S.R. Planck J.T., Rosenbaum [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2011. - Vol. 90, № 6. - P. 1159-1166.

42. Al-Okaily, F. Association of genetic polymorphisms in interferon-gamma, interleukin-6 and transforming growth factor-ß1 gene with Behfet's disease susceptibility / F. Al-Okaily, S. Al-Rashidi, M. Al-Balawi [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2016. -Р.17.

43. Alpsoy, E. Behfet's disease: A comprehensive review with a focus on epidemiology, etiology and clinical features, and management of mucocutaneous lesions / E. Alpsoy // J Dermatol. - 2016. -Vol.43, №6. -Р.620-32.

44. Aman, M. Choroidal thickness in non-ocular Behfet's disease e A spectral-domain OCT study / M. Aman, B.V. Swetha, G.F. Khalil // Journal of Current Ophthalmology. - 2017. - Vol. 29. -Р. 210-213.

45. Ando, K. Epidemiological features and visual prognosis of Behfet's disease / K. Ando, Y. Fujino, K. Hijikata [et al.]// Jpn J Ophthalmol. -1999. -Vol.43, №4. -Р.312-317.

46. Aridogan, B.C. Serum levels of IL-4, IL-10, IL-12, IL-13 and IFN-gamma in Behfet's disease / B.C. Aridogan, M. Yildirim, V. Baysal [et al.] // J Dermatol. -2003. -Vol. 30. -P. 602-607.

47. Armengol, M. P. Influx of recent thymic emigrants into autoimmune thyroid disease glands in humans / M. P. Armengol, L. Sabater, M. Fernandez // Clinical and Experimental Immu-nology. - 2008. - Vol. 153. - P. 338-350.

48. Atan, D. Cytokine polymorphism in noninfectious uveitis / D. Atan, S. Fraser-Bell, J. Plskova // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2010. -Vol. 51, № 8. -P. 4133-4142.

49. Atmaca, L.S. Fluorescein and indocyanine green angiography findings in Behcet's disease / L.S. Atmaca, P.A. Sonmez // Br J Ophthalmol. - 2003. -Vol.87. -P.1466-1468.

50. Atmaca, L.S. Fundus changes associated with Behcet's disease / L.S. Atmaca // Grafe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1989. Vol.227. -P.340-344.

51. Ayaslioglu, E. Evidence of chronic Chlamydia pneumoniae infection in patients with Behcet's disease / E. Ayaslioglu, N. Duzgun, E. Erkek [et al.] // Scand J Infect Dis. - 2004. -Vol.36. -P.428-430.

52. Aydin, M. Influence of Smoking on the Manifestations at the Onset and Course of Behfet Disease (P75) / M. Aydin, B. Artim-Esen, M. Inanc [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2018. -Vol. 36 (Suppl. 115). -P.184.

53. Aydin, M. Non-Aphthous Beginning as an Independent Risk Factor for the Prognosis of Behfet's Disease (P125) / M. Aydin, B. Artim-Esen, M. Inanc [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2018. -Vol. 36 (Suppl. 115). - P. 203.

54. Bechara, C. Growth related oncogene-alpha (GRO-alpha): roles in atherosclerosis, angiogenesis and other inflammatory conditions / C. Bechara, H. Chai, P.H. Lin [et al.] // Med Sci Monit. -2007. -Vol.13, №6. -P.87-90.

55. Behcet Disease Current Activity Form. URL: https://www.behcetdiseasesociety.org/ behcetwsData/Uploads/files/BehcetsDiseaseActivityForm.pdf

56. Belguendous, H. In vivo and in vitro IL-18 production during uveitis associated with Behfet disease: effect of glucocorticoid therapy / H. Belguendous, D. Messaoudene, K. Lahmar-Belguendouz [et al.] // J Fr Ophtalmol. - 2015. - Vol. 38, №3. -P.206-212.

57. Belguendouz, H. Interferon-/ and nitric oxide production during Behcet uveitis: immunomodulatory effect of interleukin-10 / H. Belguendouz, D. Messaoudene, K. Lahmar [et al.] // Journal of Interferon & Cytokine Research. -2011. - Vol. 31, № 9. -P. 643-651.

58. Ben Ezra, D. Treatment and visual prognosis in Behcet's disease / D. Ben Ezra, E. Cohen // Br J Ophthalmol. - 1986. -Vol.70, №8. -P.589-592.

59. Bettiol, A. Treating the Different Phenotypes of Behfet's Syndrome / A. Bettiol, G. Hatemi, L. Vannozzi [et al.] // Front Immunol. - 2019. -Vol.10:2830.

60. Brand, S. Crohn's disease: Th1, Th17 or both? The change of a paradigm: new immunological and genetic insights implicate Th17 cells in the pathogenesis of Crohn's disease / S. Brand // Gut. - 2009. - Vol. 58, № 8. -P.1152-1167.

61. Brito, B.E. Toll-like receptor 4 and CD14 Expression in human ciliary body and TLR4 in human iris endothelial cells / B.E. Brito, D.O. Zamora, P.A. Bonnah [et al.] // Exp. Eye Res. - 2004. - Vol. 79, № 2. - P. 203-208.

62. Cetin, E.N. Isolated optic neuropathy in a case of Behfet's disease / E.N. Cetin, V. Yaylali, C. Yildirim // Int Ophthalmol. - 2011. -Vol.31, №2. -P.153-155.

63. Chang, J.H. Expression of Toll-like Receptor 4 and Its Associated Lipopolysaccharide Receptor Complex by Resident Antigen-Presenting Cells in the Human Uvea / J.H. Chang, P. McCluskey, D. Wakefield // IOVS. - 2004. - Vol. 45, № 6. - P. 1871-1878.

64. Chi, W. Upregulated IL-23 and IL-17 in Behcet patients with active uveitis / W. Chi, X. Zhu, P. Yang [et a!.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2008. - Vol. 49, № 7. -P.3058-3064.

65. Choi, J. IL-35 and autoimmunity: a comprehensive perspective / J. Choi, P.S.C. Leung, C. Bowlus [et al.] // Clin Rev Allergy Immunol. - 2015. -Vol. 49. -P.327-332.

66. Cinatl, J. Jr. Decreased neutrophil adhesion to human cytomegalovirus-infected retinal pigment epithelial cells is mediated by virus-induced up-regulation of Fas ligand independent of neutrophil apoptosis / J. Jr. Cinatl, R. Blaheta, M. Bittoova [et al.] // J Immunol. - 2000. -Vol.165, №8. -P.4405-4013.

67. Criteria for diagnosis of Behfet's disease. International Study Group for Behfet's Disease // Lancet. - 1990. -Vol.335(8697). - P.1078-1080.

68. Davatchi, F. Behcet's disease: is there a gender influence on Clinical manifestations? / F. Davatchi, F. Shahram, C. Chams-Davatch [et al.] // Int J Rheum Dis. - 2012. -Vol.15, №3. -P.306-314.

69. Davatchi, F. Behcet's disease: from East to West / F. Davatchi, F. Shahram, C. Chams-Davatchi [et al.] // Clin Rheumatol. -2010. -Vol.29, №8. -P.823-833.

70. Davatchi, F. Epidemiology of Behcet's disease in Iran / F. Davatchi, F. Shahram, C. Chams [et al.] // In 8th International congress on Behcet's disease Reggio Emilia. - 1998. -Vol.96, abst 3.

71. De Smet, M.D. Cellular immune responses of patients with uveitis to retinal antigens and their fragments / M.D. De Smet, J.H. Yamamoto, M. Mochizuki [et al.] // Am J Ophthalmol. - 1990. -Vol.110. -P.135-142.

72. Dick, A. D. Inhibition of tumor necrosis factor activity minimizes target organ damage in experimental autoimmune uveoretinitis despite quantitatively

normal activated T cell traffic to the retina / A. D. Dick, P. G. McMenamin, H. Korner [et al.] // European Journal of Immunology. -1996. -Vol. 26, № 5, -P. 1018— 1025.

73. Direskeneli, H. Behfet's disease: infectious aetiology, new autoantigens, and HLA-B51 / H. Direskeneli // Ann Rheum Dis. - 2001. -Vol.60. -P.996-1002.

74. Direskeneli, H. Neutrophil activation in Behcet's disease / H. Direskeneli, A. Kibaroglu , S. Yavuz [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2001. -Vol.19 (Suppl. 24). -P.19-24.

75. Direskeneli, H. Regulation of TH17 and regulatory T cells in patients with Behet disease / H. Direskeneli, H. Fujita, C. A. Akdis // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2011. -Vol. 128, № 3. -P.665-666.

76. Dominguez, L.N. Fundus changes in Behcet's Disease / L.N. Dominguez, A.R. Irvine // Tr.Am.Ophth.Soc. - 1997. - Vol 95. -P.367-382.

77. Duhen, T. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells / T. Duhen, R. Geiger, D. Jarrossay [et al.] // Nat Immunol. -2009. -Vol.10. -P.857.

78. Durmazlar, S.P. Significance of serum interleukin-8 levels in patients with Behcet's disease: high levels may indicate vascular involvement / S.P. Durmazlar, G.B. Ulkar, F. Eskioglu [et al.] // Int J Dermatol. -2009. -Vol.48, №3. -P. 259-264.

79. Eberl, M. Monocytes and y5 T cells: close encounters in microbial infection / M. Eberl, B. Moser // Trends Immunol. -2009. -Vol.30. -P.562-568.

80. Eksioglu-Demiralp, E. Neutrophil activation in Behcet's disease / E. Eksioglu-Demiralp, H. Direskeneli, A. Kibaroglu [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. -2001. -Vol.19, № 5 (24). -P.19-24.

81. El-Asrar, A.M.A. Cytokine profiles in aqueous humor of patients with different clinical entities of endogenous uveitis / A.M.A. El-Asrar, S. Struyf, D. Kangave [et al.] // Clin Immunol. -2011. -Vol. 139. -P. 177-184.

82. Elfishawi, M. HLA revisited in egyptian patients with Behfet's syndrome: new associations of HLA alleles with susceptibility, protection, presentation and severity of the disease / M. Elfishawi, F. Elgengehy, G. Mossallam [et al.] // 17th International Conference on Behfet's Disease. -2016. -P18.

83. Erdem, H. Different ELR (+) angiogenic CXC chemokine profiles in synovial fluid of patients with Behfet's disease, familials Mediterranean fever, rheumatoid arthritis, and osteoarthritis / H. Erdem, S. Pay, M. Serdar [et al.] // Reumatol Int. -2005. -Vol.26, №2. -P.162-167.

84. Espinosa, G. Vascular involvement in Behcet's disease: relation with thrombophilic factors, coagulation activation and thrombomodulin / G. Espinosa, J. Font, D. Tassies [et al.] // Am J Med. -2002. -Vol.112. -P.37-43.

85. Evaluation of diagnostic ('classification') criteria in Behfet's disease-towards internationally agreed criteria. The International Study Group for Behfet's disease // Br J Rheumatol. -1992. -Vol.31, №5. -P.299-308.

86. Evereklioglu, C. Current concepts in the etiology and treatment of Behcet disease / C. Evereklioglu // Surv Ophthalmol. -2005. -Vol.50. -P.297-350.

87. Eyerich, S. Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling / S. Eyerich, K. Eyerich, D. Pennino [et al.] // Journal of Clinical Investigation. -2009. -Vol. 119, № 12. -P. 3573-3585.

88. Ferreira, B.F.A. Frosted branch angiitis and cerebral venous sinus thrombosis as an initial onset of neuro-Behfet's disease: a case report and review of the literature / B.F.A. Ferreira, E.E.C. Rodriguez, L.L.D. Prado [et al.] // J Med Case Rep. -2017. -Vol.11, №1. -P.104.

89. Fujimori, K. Circulating neutrophils in Behcet disease is resistant for apoptotic cell death in the remission phase of uveitis / K. Fujimori, M. Oh-i, Takeuchi [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. -2008. -Vol. 246, № 2. -P.285-290.

90. George, R.K. Ocular immunopathology of Behcet's disease / R.K. George, C.C. Chan, S.M. Whitcup [et al.] // Surv Ophthalmol. -1997. -Vol.42. -P.157-162.

91. Gerardi, M.C. An italian familial case of behfet disease after Varicella zoster virus infection / M.C. Gerardi, A. Batticciotto, R. Talotta [et al.] // 17th International Conference on Behcet's Disease. -2016. -P.21.

92. Geri, G. Critical role of IL-21 in modulating TH17 and regulatory T cells in Behcet disease / G. Geri, B. Terrier, M. Rosenzwajg [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2011. -Vol. 128, №3. -P. 655-664.

93. Ghasemi, H. Roles of IL-10 in ocular inflammations: a review / H. Ghasemi, T. Ghazanfari, R. Yaraee [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. -2012. -Vol. 20, № 6. -P. 406-418.

94. Giza, M. Is Behfet's disease a 'class 1-opathy'? The role of HLA-B51 in the pathogenesis of Behfet's disease / M. Giza, D. Koftori, L. Chen [et al.] // Clin Exp Immunol. -2018. -Vol.191, №1. -P.11-18.

95. Gomez, M.L. Imaging of longterm retinal damage after resolved cotton wool spots / M.L. Gomez, F. Mojana, D.U. Bartsch [et al.] // Ophthalmology. -2009. -Vol.116. -P.2407-2414.

96. Greco, A. Behfet's disease: New insights into pathophysiology, clinical features and treatment options / A. Greco, A. De Virgilio, M. Ralli [et al.] // Autoimmunity Reviews. -2018. -Vol.17, №6. -P. 567-575.

97. Guex-Crosier, Y. Sensitivity of laser flare photometry to monitor inflammation in uveitis of the posterior segment / Y. Guex-Crosier, N. Pittet, C.P. Herbort // Ophthalmology. -1995. -Vol.102, №4. -P. 613-621.

98. Gul, A. Procoagulant mutations and venous thrombosis in Behcet's disease / A. Gul, A.B. Aslantas, T. Tekinay [et al.] // Rheumatology. -1999. -Vol.38. -P.1298-1299.

99. Hamel, C. Retinitis pigmentosa / C. Hamel // Orphanet J Rare Dis. -2006. -Vol.11, №1. -P.40.

100. Hamzaoui, K. Cytokine profile in Behcet's disease patients: relationship with disease activity / K. Hamzaoui, A. Hamzaoui, F. Guemira [et al.] // Scandinavian Journal of Rheumatology. -2002. -Vol. 31, № 4. -P. 205-210.

101. Hamzaoui, K. Expression of Th-17 and RORyt mRNA in Behfet's disease / K. Hamzaoui, E. Bouali, I. Ghorbel [et al.] // Med Sci Monitor. -2011. -Vol.17. -P.227-234.

102. Hamzaoui, K. Th17 cells in Behcet's disease: a new immunoregulatory axis / K. Hamzaoui // Clinical and Experimental Rheumatology. -2011. -Vol. 29, suppl. 67, № 4. -P.71-76.

103. Harun, Y. Ocular Blood Flow Changes in Behcet Disease Patients with/without Thrombotic Disease / Y. Harun, M.T. Fatih, H. Cihat [et al.] // Neuro-Ophthalmology. -2014. -Vol. 38, №3. -P. 122-126.

104. Hasan, A. Role of yS T cells in pathogenesis and diagnosis of Behcet's disease / A. Hasan, F. Fortune, A. Wilson [et al.] // The Lancet. -1996. -Vol.347, № 9004. -P. 789-794.

105. Hasan, M.S. Circulating NK cells and their subsets in Behcet's disease / M.S. Hasan, P.L. Ryan, L.A. Bergmeier // Clin Exp Immunol. -2017. -Vol.188. -P.311-322.

106. Hatemi, G. The pustular skin lesions in Behfet's syndrome are not sterile / G. Hatemi, H. Bahar, S. Uysal [et al.] // Ann Rheum Dis. -2004. -Vol. 63. -P.1450-1452.

107. Hirohata, S. Histopathology of central nervous system lesions in Behcet's disease / S. Hirohata // J Neurol Sci. -2008. -Vol. 267, №1. -P.41-47.

108. Hirohata, T. Prevalence of Behcet's syndrome in Hawaii. With particular reference to the comparison of the Japanise in Hawaii and Japan / T. Hirohata, M. Kuratsune, A. Nomura [et al.] // Hawaii Med J. -1957. -Vol.34. -P.244-246.

109. Hiroshi, K. Behcet's disease: global epidemiology of an Old Silk Road disease / K. Hiroshi, A.O. Annabelle // Br J Ophthalmol. - 2007. -Vol. 91. -P.1573-1574.

110. Hong, S.N. Carotid artery intimamedia thickness in Behcet's disease patients without significant cardiovascular involvement / S.N. Hong, J.C. Park, N.S. Yoon [et al.] // Korean J Intern Med. -2008. -Vol.23. -P.87-93.

111. Houman, H. Abnormal expression of chemokine receptors in Behcet's disease: relationship to intracellular Th1/Th2 cytokines and to clinical manifestations / H. Houman, A. Hamzaoui, I. B. Ghorbal [et al.] // Journal of Autoimmunity. -2004. -Vol. 23, № 3. -P. 267-273.

112. Ilter, N. Behcet's disease and HCV infection / N. Ilter, E. Senol, M. A. Gürer [et al.] // International Journal of Dermatology. -2000. -Vol. 39, № 5. -P. 396-397.

113. International Team for the Revision of the International Criteria for Behfet's Disease (ITR-ICBD). The International Criteria for Behfet's Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria // J Eur Acad Dermatol Venereol. -2014. -Vol.28? №3. -P.338-347.

114. Isogai, E. Chemiluminescence of neutrophils from patients with Behcet's disease and its correlation with an increased proportion of uncommon serotypes of Streptococcus sanguis in the oral flora / E. Isogai, S. Ohno, S. Kotake [et al.] // Arch Oral Biol. -1990. -Vol.35, №1. -P. 43-48.

115. Jabs, D.A. Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop / D.A. J abs, R.B. Nussenblatt, J.T. Rosenbaum // Am J Ophthalmol. -2005. -Vol.140, №3. -P.509-516.

116. Jennette, J.C. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides / J.C. Jennette, R.J. Falk, P.A. Bacon [et al.] // Arthritis Rheum. -2013. -Vol.65, №1. -P.1-11.

117. Ji, Kb. Retinal microvasculature features in patients with Behcet's disease: a systematic review and meta-analysis / Kb. Ji, Z. Hu, Ql. Zhang [et al.] // Sci Rep. -2022. -Vol. 12. -P. 752.

118. Kaburaki, T. Ocular Behfet Disease Research Group of Japan. Behfet's disease ocular attack score 24: evaluation of ocular disease activity before and after initiation of infliximab / T. Kaburaki, K. Namba, K.H. Sonoda [et al.] // Jpn J Ophthalmol. -2014. -Vol.58, №2. -P.120-130.

119. Kaneko, F. Behcet's Disease (Adamantiades-Behcet's Disease) / F. Kaneko, A. Togashi, S. Saito [et al.] // Clinical and Developmental Immunology. -2011. Article ID 681956, 7 pages.

120. Kaneko, S. Characterization of T cells specific for an epitope of human 60-kD heat shock protein (hsp) in patients with Behcet's disease (BD) in Japan / S. Kaneko, N. Suzuki, H. Yamashita [et al.] // Clin Exp Immunol. -1997. -Vol.108. -P.2014-212.

121. Kardum, Z. Optic neuritis as a presenting feature of Behfet's disease: case-based review / Z. Kardum, A.J. Milas, A.M. Lukinac [et al.] // Rheumatol Int. -2021. -Vol.41, №1. -P.189-195.

122. Kawakami, T. Elevated serum granulocyte colony-stimulating factor levels in patients with active phase of sweet syndrome and patients with active Behcet disease: implication in neutrophil apoptosis dysfunction / T. Kawakami, S. Ohashi, Y. Kawa [et al.] // Archives of Dermatology. -2004. -Vol. 140, № 5. -P. 570-574.

123. Kechida, M. Comparative study of clinical characteristics in tunisian patients with Behfet disease with or without associated ocular involvement / M. Kechida, R. Kahloun, R. Klii [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. -2016. -P.40.

124. Keller, M. T cell-regulated neutrophilic inflammation in autoinflammatory diseases / M. Keller, Z. Spanou, P. Schaerli [et al.] // J Immunol. -2005. -Vol. 175. -P.7678-7686.

125. Khairallah, M. Pattern of uveitis in Behcet's disease in a referral center in Tunisia, North Africa / M. Khairallah, S. Attia, S.B. Yahia [et al.] // Int Ophthalmol. -2009. -Vol.29. -P.135-141.

126. Khanfir, M.S. Inflammatory optic neuropathy in Behfet's disease / M.S. Khanfir, N. Belfeki, F. Said, [et al.] // Reumatismo. -2015. -Vol.67. -P.156-160.

127. Kidd, D.P. Optic neuropathy in Behfet's syndrome / D.P. Kidd // J Neurol. -2013. -Vol.260, №12. -P.3065-3070.

128. Kido, A. Outer plexiform layer elevation as a surrogate marker for history of posterior ocular attacks in Behfet's disease.17th International Conference on Behfet's Disease / A. Kido, A. Uji, S. Morooka [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. -2016 (P65). -P.30.

129. Kim, D.S. Increased serum antibody titer against hpv-16 antigen in patients with behfet's disease / D.S. Kim, D.Y. Kim // Clinical and Experimental Rheumatology. -2016. -P.12.

130. Kim, D.Y. Immunopathogenic role of herpes simplex virus in Behfet's disease / D.Y. Kim, S. Cho, M.J. Choi [et al.] // Genet Res Int. -2013:638273.

131. Kim, J. Imbalance of Th17 toThl cells in Behcet's disease / J. Kim, J. A. Park, E. Y. Lee // Clinical and Experimental Rheumatology. -2010. -Vol. 28, suppl. 60, № 4. -P.16-19.

132. Kim, M. Correlation between fluorescein angiographic findings and visual acuity in Behfet retinal vasculitis / M. Kim, H.J. Kwon, E.Y. Choi [et al.] // Yonsei Med J. -2015. -Vol.56, №4. -P.1087-1096.

133. Kim, T. W. Maturation profiles of peripheral blood dendritic cells in patients with endogenous uveitis / T. W. Kim, J. S. Kang, J. M. Kong [et al.] // Immunology Letters. -2012. -Vol. 142, №1-2. -P. 14-19.

134. Kitaichi, N. Ocular features of Behcet's disease: an international collaborative study / N. Kitaichi, A. Miyazaki, D. Iwata [et al.] // Br J Ophthalmol. -2007. -Vol.91, №12. -P.1579-1582.

135. Kokturk, A. Clinical and Pathological Manifestations with Differential Diagnosis in Behfet's Disease / A. Kokturk // Patholog Res Int. -2012; 90390.

136. Kol, A. Tissue Expression of Human Toll-Like Receptors and Differential Regulation of Toll-Like Receptor mRNAs in Leukocytes in Response to Microbes, Their Products, and Cytokines / A. Kol, P. Zarember, J. Godowski // The Journal of Immunology. -2002. -Vol. 168, № 2. -P.554-561.

137. Kone-Paut, I. Clinical features of Behcet's disease in children an International collaborative study of 86 cases / I. Kone-Paut, S. Yurdakul, S.Bahabri // J Pediatr. -1998. -Vol.132, №4. -P.721-725.

138. Kozak, I. Hyperreflective sign in resolved cotton wool spots using highresolution optical coherence tomography and optical coherence tomography ophthalmoscopy / I. Kozak, D.U. Bartsch, L. Cheng [et al.] // Ophthalmology. -2007. -Vol.114. -P. 537-543.

139. Krichevskaya, G.I. Effect of human herpes virus reactivation on systemic cytokine production in patients with Behcets Disease and uveitis / G.I. Krichevskaya, E.S. Sorozhkina, N.V. Balatskaya [et al.] // Medical Immunology (Russia). -2021. -Vol. 23. № 4. -P. 767-774.

140. Ksiaa, I. Eye and Behfet's disease / I. Ksiaa, N. Abroug, M. Kechida [et al.] // J Fr Ophtalmol. -2019. -Vol.42, №4. -P.e133-e146.

141. Kucuksezer, U.C. Natural killer cells dominate a Th-1 polarised response in Behcet's disease patients with uveitis / U.C. Kucuksezer, E. Aktas-Cetin, S. Bilgic-Gazioglu [et al.] // Clin Exp Rheumatol. -2015. -Vol.33. -P.24-29.

142. Lafont, V. Isopentenyl pyrophosphate, a mycobacterial non-peptidic antigen, triggers delayed and highly sustained signaling in human gamma delta T lymphocytes without inducing eown-modulation of T cell antigen receptor / V. Lafont, J. Liautard, M. Sable-Teychene [et al.] // J Biol Chem. -2001. -Vol.276:15961-7.

143. Langrish, C. L. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. / C. L. Langrish, Y. Chen, W. M. Blumenschein [et al.] // Journal of Experimental Medicine. -2005. -Vol. 201, № 2. -P. 233-240.

144. Laursen, M.L. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular oedema / M.L. Laursen, F. Moeller, B. Sander [et al.] // Br. J. Ophthalmol.- 2004.- Vol. 88.- P. 1173-11790.

145. Leccese, P. Behfet's Disease: An Overview of Etiopathogenesis / P. Leccese, E. Alpsoy // Front Immunol. -2019. -Vol.10. -P.1067.

146. Lee, K. Subfoveal choroidal thickness as an indicator of subclinical ocular and systemic inflammation in eyes with Behfet's disease without active ocular inflammation. 17th International Conference on Behfet's Disease / K. Lee, Y.R. Chung, E.S. Lee // Clinical and Experimental Rheumatology. -2016. P44. -P.24

147. Lee, Y.J. Coagulation parameters and plasma total homocysteine levels in Behcet's disease / Y.J. Lee, S.W. Kang, J.I. Yang // Thromb Res. -2002. -Vol.106, №1. -P.19-24.

148. Lehner, T. The role of heat shock protein, microbial and autoimmune agents in the aetiology of Behfet's disease / T. Lehner // Int Rev Immunol. -1997. -Vol.14, №1. -P.21-32.

149. Leung, B. P. A role for IL-18 in neutrophil activation / B. P. Leung, S. Culshaw, J. A. Gracie [et al.] // Journal of Immunology. -2001. -Vol.167, № 5. -P. 2879-2886.

150. Leung, S. The cytokine milieu in the interplay of pathogenic Th1/Th17 cells and regulatory T cells in autoimmune disease / S. Leung, X. Liu, L. Fang [et al.] // Cell Mol Immunol. -2010. -Vol.7. -P.182.

151. Lisi, S. A potential role of the GRO-a/CXCR2 system in Sjogren's syndrome: regulatory effects of pro-inflammatory cytokines / S. Lisi, M. Sisto, D.D. Lofrumento [et al.] // Histochem Cell Biol. -2013. -Vol.139, № 2. -P.371-379.

152. Liu, X. Higher expression of Toll-like receptors 2, 3, 4 and 8 in ocular Behcet's disease / X. Liu, C. Wang, Z. Ye [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2013. -Vol.54, № 9. -P.6012-6017.

153. Lopalco, G. Putative Role of Serum Amyloid-A and Proinflammatory Cytokines as Biomarkers for Behcet's Disease / G. Lopalco, O.M. Lucherini, A. Vitale [et al.] // Medicine (Baltimore). -2015. -Vol. 94, № 42. -P.e1858.

154. Mai, K. Role of toll-like receptors in human iris pigment epithelial cells and their response to pathogen-associated molecular patterns / K. Mai, J. J. Chui, N. Girolamo [et al.] // J. Inflamm (Lond). - 2014. - Vol. 11. - P. 20

155. Matzinger, P. Model Danger. A Renewed Sense of Self / P. Matzinger // Science. -2002. -Vol. 296. -P. 301-305.

156. McLeod, D. Why cotton wool spots should not be regarded as retinal nerve fibre layer infarcts / D. McLeod // Br J Ophthalmol. -2005. -Vol. 89, № 2. -P.229-237.

157. Mege, J.L. Overproduction of monocyte derived tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, IL-8 and increased neutrophil superoxide generation in Behfet's disease. A comparative study with familial Mediterranean fever and healthy subjects / J.L. Mege, N. Dilsen, V. Sanguedolce [et al.] // J Rheumatol. -1993. -Vol. 20. -P.1544-1549.

158. Mendes, D. Behcet's disease—a contemporary review / D. Mendes, M. Correia, M. Barbedo [et al.] // J Autoimmun. - 2009. -Vol.32 (3-4). -P.178-188.

159. Mesquida, M. Proinflammatory cytokines and C-reactive protein in uveitis associated with Behfet's disease / M. Mesquida, B. Molins, V. Llorenf [et al.] // Mediators of inflammation. -2014. 396204.

160. Micera, A. Toll-like receptors and the eye / A. Micera, B. Stampachiacchiere, S. Aronni // Curr. Opin Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 5, № 5. - P. 451-458

161. Mohamad, J.Z. Behcet's disease physiopathology: a contemporary review / J.Z. Mohamad, D. Saadoun, M. Garrido [et al.] // Autoimmun Highlights. -2016. -P.7:4.

162. Mok, C.C. Behfet's disease in southern Chinese patients / C.C. Mok, T.C. Cheung, C.T. Ho [et al.] // J Rheumatol. -2002. -Vol. 29. -P.1689-1693.

163. Muhaya, M. Behfet's disease in Japan and in Great Britain: a comparative study / M. Muhaya, S. Lightman, E. Ikeda [et al.] // Ocul Immunol Infamm. -2000. -Vol. 8. -P.141-148.

164. Murad, M. Low density neutrophils are increased in patients with Behfet's disease but do not explain differences in neutrophil function / M. Murad, L. Low, M. Davidson [et al.] // J Inflamm. - 2022. -Vol.19, № 5.

165. Musabak, U. Serum interleukin-18 levels in patients with Behfet's disease. Is its expression associated with disease activity or clinical presentations? / U. Musabak, S. Pay, H. Erdem [et al.] // Rheumatol Int. -2006. -Vol.26. -P.545-550.

166. Nascimbeni, M. Peripheral CD4(+)CD8(+) T cells are differentiated effector memory cells with antiviral functions / M. Nascimbeni [et al.] // Blood. -2004. - Vol. 104, № 2. - P. 478-486.

167. Neves, F.S. Possible mechanisms of neutrophil activation in Behfet's disease / F.S. Neves, F. Spiller // Int Immunopharmacol. -2013. -Vol.17. -P.1206-1210.

168. Nian, H. Activated y5 T cells promote the activation of uveitogenic T cells and exacerbate EAU development / H. Nian, H. Shao, R.L. O'Brien [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2011. -Vol. 52. -P.5920-5927.

169. Nurullah, A. Update on the epidemiology, risk factors and disease outcomes of Behfet's disease / A. Nurullah // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. - 2018. -Vol. 32, Iss. 2. - P. 261-270.

170. Oguz, A.K. Behfet's: A Disease or a Syndrome? Answer from an Expression Profiling Study / A.K. Oguz, S.T. Yilmaz, Oygür [et al.] // PLoS ONE. - 2016. -Vol.11, № 2. -P.e0149052.

171. Ohno, S. Clinical observations in Behcet's disease / S. Ohno, D.H. Char, S.J. Kimura [et al.] // Jpn. J Ophthalmol. -1979. -Vol.23. -P.126-131.

172. Oray, M. Nonglaucomatous localized retinal nerve fiber layer defects in Behfet uveitis / M. Oray, S. Onal, S. Bayraktar // Am J Ophthalmol. - 2015. -Vol. 159, № 3. -P.475-481.e1.

173. Ozdal, Q.P. Behfet's Uveitis: Current Diagnostic and Therapeutic Approach / Q.P. Ozdal // Turk J Ophthalmol. - 2020. -Vol. 50, № 3. -P.169-182.

174. Ozdal, P.C. Pars Planitis: Epidemiology, Clinical Characteristics, Management and Visual Prognosis / P.C. Ozdal, N. Berker, I. Tugal-Tutkun // J Ophthalmic Vis Res. - 2015. -Vol. 10, № 4. -P.469-480.

175. Ozkul, Y. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism in Behcet's patients with or without ocular involvement / Y. Ozkul, C. Evereklioglu, M. Borlu [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2005. -Vol. 89, № 12. -P.1634-1637.

176. Park, U.C. Immunopathogenesis of ocular Behfet's disease / U.C. Park, T.W. Kim, H.G. Yu // J Immunol Res. - 2014:653539.

177. Pay, S. Dendritic cell subsets and type I interferon system in Behcet's disease: does functional abnormality in plasmacytoid dendritic cells contribute to Th1 polarization? / S. Pay, I. Simsek, H. Erdem [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2007. -Vol. 25, № 4, suppl. 45. -P. S34-S40.

178. Pay, S. Immunopathogenesis of Behcet's disease with special emphasize on the possible role of antigen presenting cells / S. Pay, I. Simsek, H. Erdem [et al.] // Rheumatology International. - 2007. -Vol. 27, № 5. -P.417-424.

179. Perez-Guijo, V. Tumour necrosis factor-alpha levels in aqueous ' humour and serum from patients with uveitis: the involvement of HLA-B27 / V. Perez-Guijo, M. Santos-Lacomba, M. Sanchez-Hernandez // Current Medical Research and Opinion. - 2004. -Vol. 20, № 2. -P. 155-157.

180. Pineton de Chambrun, M. New insights into the pathogenesis of Behcet's disease / M. Pineton de Chambrun, B. Wechsler, G. Geri [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2012. -Vol. 11, № 10. -P.687-698.

181. Ponte, C. Giant cell arteritis: Current treatment and management / C. Ponte, A. Rodrigues, L. O'Neill, Luqmani R // World J. Clin. Cases. - 2015. -Vol.3, № 6. -P. 484-494.

182. Qu, N. Pivotal roles of T-helper 17-related cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in inflammatory diseases / N. Qu, M. Xu, I. Mizoguchi [et al.] // Clinical and Developmental Immunology. - 2013. -Article ID 968549, 13 pages.

183. Remmers, E. F. Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behcet's

disease / E. F. Remmers, F. Cosan, Y. Kirino [et al.] // Nature Genetics. - 2010. -Vol. 42, № 8. -P.698-702.

184. Roark, C. L. yô T cells: an important source of IL-17 / C. L. Roark, P. L. Simonian, A. P. Fontenot [et al.] // Current Opinion in Immunology. - 2008. -Vol. 20, № 3. -P. 353-357.

185. Romagnani, S. The Th1/Th2 paradigm / S. Romagnani // Immunology Today. - 1997. -Vol. 18, № 6. -P. 263-266.

186. Rozenbaum, M. Behcet disease in adult Druzes in north Israel: the infuence of ethnic origin on disease expression and severity / M. Rozenbaum, N. Boulman, G. Slobodin [et al.] // J Clin Rheumatol. -2007. -Vol.13. -P.124-127.

187. Sachdev, N. Spectrum of Behcet's disease in the Indian population / N. Sachdev, N. Kapali, R. Singh [et al.] // Int Ophthalmol. -2009. -Vol. 29. -P. 495501.

188. Sadeghi, A. Serum Profiles of Cytokines in Behcet's Disease / A. Sadeghi, F. Davatchi, F. Shahram [et al.] // J Clin Med. - 2017. -Vol. 2, № 6(5). -P.49.

189. Salvarani, C. Epidemiology and clinical course of Behçet's disease in the Reggio Emilia area of Northern Italy: a seventeen-year population-based study / C. Salvarani, N. Pipitone, M.G. Catanoso [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. -Vol.15, №57 (1). -P.171-178.

190. Seoudi, N. The role of TLR2 and 4 in Behçet's disease pathogenesis / N. Seoudi, L.A. Bergmeier, E. Hagi-Pavli [et al.] // Innate Immun. - 2014. -Vol. 20, № 4. -P.412-422.

191. Serdal, C. Color Doppler ultrasonography in ocular Behcet's disease / C. Serdal, A. Murat, C. Harika [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2000. -Vol.78. -P. 3033.

192. Seyahi, E. Phenotypes in Behcet's syndrome / E. Seyahi // Intern Emerg Med. - 2019. -Vol. 14, № 5. -P.677-689.

193. Shahneh, F.Z. New insights into HLA class I association to Behcet's syndrome in Iranian Azari patients / F.Z. Shahneh, F. Hamzavi, B. Bayazi [et al.] // Auto Immun Highlights. - 2013. -Vol. 4, № 3. -P.101-102.

194. Shamsul Islam, S. M. Inhibition of CD83 Alleviates Systemic Inflammation in Herpes Simplex Virus Type 1-Induced Behçet's Disease Model Mouse / S. M. Shamsul Islam, Hae-Ok Byun, B. Choi, S. Sohn // Mediators of Inflammation. - 2019. Article ID 5761392, 15 pages.

195. Shimada, K. Chemotactic activity for polymorphonuclear leucocytes of the aqueous humor in patients with Behcet's disease / K. Shimada, H. Yaoita, S. Shikano // Nihon Ganka Gakkai Zasshi. - 1971. -Vol.75, № 10. -P.2100-2105.

196. Silingardi, M. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutations in Italian patients with Behçet's disease and deep vein thrombosis / M. Silingardi, C. Salvarani, L. Boiardi [et al.] // Arthritis Rheum. -2004. -Vol.15, № 51(2). -P.177-183.

197. Sohn, S. Behcet's disease-like symptoms induced by the Herpes simplex virus in ICR mice / S. Sohn, E.S. Lee, D. Bang [et al.] // Eur J Dermatol. -1998. -Vol. 8, № 1. -P.21-23.

198. Sohn, S. Expression of Th2 Cytokines Decreases the Development of and Improves Behçet's Disease-Like Symptoms Induced by Herpes Simplex Virus in Mice / S. Sohn, E.S. Lee, H.J. Kwon [et al.] // The Journal of Infectious Diseases.

- 2001. -Vol.183, Iss.8. -P.1180-1186.

199. Sonmez, C. Correlation between IL-17A/F, IL-23, IL-35 and IL-12/-23 (p40) levels in peripheral blood lymphocyte cultures and disease activity in Behcet's patients / C. Sonmez, A.A. Yucel, T.H. Yesil [et al.] // Clin Rheumatol. -2018. -Vol.10. -P.2797-2804.

200. Sota, J. Long-Term Outcomes of Behçet's Syndrome-Related Uveitis: A Monocentric Italian Experience / J. Sota, L. Cantarini, A. Vitale [et al.] // Mediators Inflamm. - 2020. -Vol. 15:6872402.

201. Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. Classification Criteria for Behçet Disease Uveitis // Am J Ophthalmol. - 2021. -Vol.228. -P.80-88.

202. Sugi-Ikai, N. Increased frequencies of interleukin-2- and interferon-y-producing T cells in patients with active Behcet's disease / N. Sugi-Ikai, M. Nakazawa, S. Nakamura [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science.

- 1998. -Vol. 39, № 6. -P.996-1004.

203. Sugita, S. Inhibition of Th17 differentiation by anti-TNFalpha therapy in uveitis patients with Behcet's disease / S. Sugita, Y. Kawazoe, A. Imai [et al.] // Arthritis Research and Therapy. - 2012. -Vol. 14, № 3, article R99.

204. Sugita, S. Role of IL-22- and TNF-alpha-producing Th22 cells in uveitis patients with Behcet's disease / S. Sugita, Y. Kawazoe, A. Imai [et al.] // J Immunol. -2013. -Vol.190. -P.5799-5808.

205. Sullivan, Y.B. Upregulation of CD4 on CD8+ T cells: CD4dimCD8bright T cells an activated phenotype of CD8+ T cells / Y.B. Sullivan [et al.] // Immunology. - 2001. - Vol. 103, № 3. - P. 270-280.

206. Sun, A. Preliminary evidence for an association of Epstein-Barr virus with pre-ulcerative oral lesions in patients with recurrent aphthous ulcers or Behçet's disease / A. Sun, J.G. Chang, C.T. Chu [et al.] // J Oral Pathol Med. -1998. -Vol. 27. -P.168-175.

207. Takahiko, H. Ocular Manifestations in Behcets Disease / H. Takahiko, M. Nobuhisa // JMAJ. - 2006. -Vol. 49 №7-8. -P. 260-268.

208. Takeuchi, M. Risk and prognostic factors of poor visual outcome in Behcet's disease with ocular involvement / M. Takeuchi, H. Hokama, R. Tsukahara [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2005. -Vol. 243, № 11. -P.1147-1152.

209. Tian, T. Th22 and related cytokines in inflammatory and autoimmune diseases / T. Tian, S. Yu, D. Ma // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2013. -Vol.17, № 2. -P. 113-125.

210. Tian, Z. Regulatory NK cells in autoimmune disease / Z. Tian, M.E. Gershwin, C. Zhang // J Auto-immun. - 2012. -Vol. 39. -P.206-215.

211. Tong, B. Immunopathogenesis of Behcet's Disease / B. Tong, X. Liu, J. Xiao, G. Su // Front. Immunol. - 2019. -Vol.10. -P.665.

212. Trifari, S. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from TH-17, TH1 and TH2 cells / S. Trifari, C. D. Kaplan, E. H. Tran, [et al.] // Nature Immunology. - 2009. -Vol. 10, № 8. -P.864-871.

213. Tugal-Tutkun, I. Behcet's uveitis / I. Tugal-Tutkun // Middle East Afr J Ophthalmol. - 2009. -Vol. 16. -P.219-224.

214. Tugal-Tutkun, I. Differential Diagnosis of Behcet Uveitis / I. Tugal-Tutkun, V. Gupta, E.T. Jr. Cunningham // Ocular Immunology&Inflammation. -2013. -Vol. 21, № 5. -P. 337-350.

215. Tugal-Tutkun, I. Use of laser flare-cell photometry to quantify intraocular inflammation in patients with Behcet uveitis / I. Tugal-Tutkun, K. Cingu, N. Kir [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2008. -Vol.246. -P.1169-1177.

216. Tugal-Tutkun, I. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients / I. Tugal-Tutkun, S. Onal, R. Altan-Yaycioglu [et al.] // Am J Ophthalmol. -2004. -Vol.138. -P.373-380.

217. Tugal-Tutkun, I., Opth (2016): Review for Diagnostics of the Year: Multimodal Imaging in Behfet Uveitis / I. Tugal-Tutkun, P.C. Ozdal, M. Oray, S. Onal // Ocular Immunology and Inflammation. - 2017. -Vol. 25, № 1. -P.7-19.

218. Turk, M.A. Ocular manifestations of Behfet's disease in children and adults: a systematic review and meta-analysis / M.A. Turk, J.L. Hayworth, T. Nevskaya [et al.] // Clin Exp Rheumatol. -2021. -Vol.39 Suppl. 132(5). -P.94-101.

219. Türkfüoglu, P. Association of Disease Activity with Serum and Tear IL-2 Levels in Behfet Disease / P. Türkfüoglu, Y.O. Arat, E. Kan [et al.] // Ocul Immunol Inflamm. -2016. -Vol. 24, № 3. -P.313-318.

220. Van der Houwen, T. Behçet's disease under microbiotic surveillance? / T. van der Houwen, J.A.M. van Laar, J.H. Kappen [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. -2016. -P.15

221. Verity, D.H. Factor V Leiden mutation is associated with ocular involvement in Behcet's disease / D.H. Verity, R.W. Vaughan, W. Madanat [et al.] // Am J Ophthalmol. -1999. -Vol.128. -P.352-356.

222. Verjans, G.M. Vy9V52 T cells recovered from eyes of patients with Behçet's disease recognize non-peptide prenyl pyrophosphate antigens / G.M. Verjans, P. Martin van Hagen, A. van der Kooi [et al.] // J Neuroimmunol. -2002. -Vol. 130. -P.46-54.

223. Wakefield, D. Controversies in Behcet disease / D. Wakefield, E.T. Jr. Cunningham, I. Tugal-Tutkun, [et al.] // Ocul Immunol Inflamm. -2012. -Vol. 20. -P.6-11.

224. Wallace, G. R. IL-10 genotype analysis in patients with Behcet's disease / G. R. Wallace, E. Kondeatis, R. W. Vaughan [et al.] // Human Immunology. - 2007. -Vol. 68, № 2. -P. 122-127.

225. Wang, H. H. Interleukin-17-secreting T cells in neuromyelitis optica and multiple sclerosis during relapse / H. H. Wang, Y. Q. Dai, W. Qiu [et al.] // Journal of Clinical Neuroscience. - 2011. -Vol. 18, № 10. -P.1313-1317.

226. Witowski, J. IL-17 stimulates intraperitoneal neutrophil infiltration through the release of GROa chemokine from mesothelial cells / J. Witowski, K. Pawlaczyk, A. Breborowicz [et al.] // Journal of Immunology. - 2000. -Vol. 165, № 10. -P.5814-5821.

227. Xiaoli, L. Higher Expression of Toll-like Receptors 2, 3, 4, and 8 in Ocular Behcet's Disease / L. Xiaoli, W. Chaokui, Y. Zi [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science September. -2013. -Vol.54. -P. 6012-6017.

228. Yamaguchi, Y. Natural killer cells control a T-helper 1 response in patients with Behçet's disease / Y. Yamaguchi, H. Takahashi, T. Satoh [et al.] // Arthritis Res Ther. -2010. 12:R80. doi: 10.1186/ar3005

229. Yamamoto, J.H. Cellular autoimmunity to retinal specific antigens in patients with Behçet's disease / J.H. Yamamoto, M. Minami, G. Inaba [et al.] // Br J Ophthalmol. -1993. -Vol.77. -P.584-589.

230. Yang, P. Alterations of aqueous flare and cells detected by laser flare-cell photometry in patients with Behcet's disease / P. Yang, W. Fang, X. Huang [et al.] // Int Ophthalmol. -2010. -Vol.30. -P. 485-489.

231. Yang, P. Clinical features of Chinese patients with Behcet's disease / P. Yang, W. Fang, Q. Meng [et al.] // Ophthalmology. -2008. -Vol.115:312318.

232. Yang, X. Y. Th22, but not Th17 might be a good index to predict the tissue involvement of systemic lupus erythematosus / X. Y. Yang, H. Wang, X. Zhao [et al.] // Journal of Clinical Immunology. - 2013. - Vol. 33, № 4. -P.767-774.

233. Yazici, C. Increased advanced oxidation protein products in Behçet's disease: a new activity marker? / C. Yazici, K. Kose, M. CaliS [et al.] // Br J Dermatol. -2004. -Vol.151. -P.105-111.

234. Yazici, H. Behcet syndrome a contemporary view / H. Yazici, E. Seyahi, G. Hatemi [et al.] // Nature reviews/Rheumatology. - 2018. -Vol 14. -P.107-119.

235. Yazici, H. Behçet syndrome: is it one condition? / H. Yazici, S. Ugurlu, E. Seyahi // Clin Rev Allergy Immunol. - 2012. -Vol. 43, № 3. - P.275-280.

236. Yazici, H. Influence of age of onset and patient's sex on the prevalence and severity of manifestations of Behçet's syndrome / H. Yazici, Y. Tuzun, H. Pazarli [et al.] // Ann Rheum Dis. -1984. -Vol. 43 № 6. -P.783-789.

237. Yildiz, M. Pediatric Behçet's disease - clinical aspects and current concepts / M. Yildiz, O. Koker, A. Adrovic [et al.] // Eur J Rheumatol. - 2019. -Vol. 7, Suppl 1. - P.1-10.

238. Yildiz, M. Pediatric Behçet's Disease / M. Yildiz, F. Haslak, A. Adrovic [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2021. - Vol.3, №8 :627192.

239. Yolbaç, S. Carotid artery stiffness in Behçet's disease / S. Yolba§, N. Gozel, M.N. Dagli [et al.] // Eur J Rheumatol. -2017.-Vol.4, № 2. -P.122-126.

240. Yoo-Ri, C. Choroidal Thickness Indicates Subclinical Ocular and Systemic Inflammation in Eyes with Behçet Disease without Active Inflammation / C. Yoo-Ri, C. Eun Hyung, J. Seran [et al.] // Korean J Ophthalmol. - 2018. - Vol.32, № 4. - P.290-295.

241. Yu, H. G. The number of CD8+ T cells and NKT cells increases in the aqueous humor of patients with Behcet's uveitis / H. G. Yu, D. S. Lee, J. M. Seo [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. - 2004. - Vol. 137, № 2. - P. 437443.

242. Yu, H. Interleukin-8 regulates endothelial permeability by down-regulation of tight junction but not dependent on integrins induced focal adhesions / H. Yu, X. Huang, Y. Ma [et al.] // Int J Biol Sci. - 2013. - Vol. 23, № 9(9). - P.966-979.

243. Yu, H.G. Fluorescein angiography and visual acuity in active uveitis with Behçet disease / H.G. Yu, M.J. Kim, F.S. Oh // Ocul Immunol Inflamm. - 2009. -Vol. 7, № 1. - P.41-46.

244. Yu, H.G. The number of CD8+ T cells and NKT cells increases in the aqueous humor of patients with Behcet,s uveitis / H.G. Yu, D.S. Lee, J.M. Seo [et al.] // Clin Exp Immunol.-2004. - Vol. 137. - P. 437-443.

245. Yukihiro, H. Ocular Behfet's disease is less complicated with allergic disorders. A nationwide survey in Japan / H. Yukihiro [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2016. - Vol. 34, Suppl. 102. - P. S111-S114.

246. Zaidi, A.A. Hypopyon in patients with uveitis / A.A. Zaidi, G.S. Ying, E. Daniel [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - P.366-372.

247. Zaj^c, H.Ocular Manifestations of Behfet's Disease: An Update on Diagnostic Challenges and Disease Management / H. Zaj^c, A. Turno-Kr^cicka // J Clin Med. - 2021. - Vol. 5, №10(21). - P.5174.

248. Zeidan, M.J. Behfet's disease physiopathology: a contemporary review / M.J. Zeidan, D. Saadoun, M. Garrido [et al.] // Auto Immun Highlights. - 2016. -Vol.7, № 1. - P.4.

249. Zhou, L. IL-6 programs TH-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways / L. Zhou, I.I. Ivanov, R. Spolski [et al.] // Nat Immunol. - 2007. - Vol. 8. - P.967.

250. Zhou, Z.Y. Cytokines and Behfet's disease / Z.Y. Zhou, S.L. Chen, N. Shen [et al.] // Autoimmun Rev. - 2012. - Vol. 11. - P. 699-704.

251. Zhu, Y. Aberrant DNA methylation of GATA binding protein 3 (GATA3), interleukin-4 (IL-4), and transforming growth factor-ß (TGF-ß) promoters in Behcet's disease / Y. Zhu, Y. Qiu, H. Yu [et al.] // Oncotarget. - 2017. -Vol.8 , № 38. - P.64263-64272

252. Ziade, N. Late onset Behfet's disease / N. Ziade, H. Awada // Joint Bone Spine. - 2006. - Vol.73, № 5. - P.567-569.

253. Zierhut, M. Immunology and functional genomics of Behcet's disease / M. Zierhut, N. Mizuki, S. Ohno [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences. -2003. - Vol. 60, №. 9. - P.1903-1922.

254. Zouboulis, C. A historical review of early descriptions of Adamantiades-Behcet's disease / C. Zouboulis, W. Keitel // J Invest Dermatol. -2002. - Vol.119, № 1. - P.201-205.

255. Zouboulis, C. Adamantiades-Behcet's Disease / C. Zouboulis. -Berlin: Springer; -2003. -P. 30-655.

256. Zouboulis, C. Epidemiological features of Adamantiades Behcet's disease in Germany and in Europe / C. Zouboulis, I. Kotter, D. Djawari [et al.] // Yonsei Med J. -1997. -Vol. 38, № 6. -P.411-422.

257. Zouboulis, C. Pathogenesis of Adamantiades Behcet's disease / C. Zouboulis, T. May // Medical Microbiology and Immunology. -2003. -Vol.192, № 3. -P.149-155.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Нозология Офтальмологическая симптоматика Инструментальная и

лабораторная