Влияние современной иммуносупрессивной терапии на течение воспалительного процесса и развитие осложнений при неинфекционных увеитах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Любимова Наталья Валерьевна

• Любимова Наталья Валерьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Любимова Наталья Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Медико-социальная значимость проблемы неинфекционных увеитов у детей

1.2. Патогенез неинфекционных увеитов

1.3. Лечение увеитов: исторические и клинические аспекты

1.4. Современная биологическая терапия

1.4.1. Антагонисты фактора некроза опухоли-а

1.4.2. Использование других биологических препаратов

1.4.3. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов

1.4.4. Перспективы использования генно-инженерных биологических препаратов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы клинического исследования

2.2. Методы клинического исследования

2.3. Оценка эффективности терапии

2.4. Иммунологические исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ

БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ УВЕИТАХ, АССОЦИИРОВАННЫХ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ У

ДЕТЕЙ

ГЛАВА 4. ПОСТУВЕАЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ТЕЧЕНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ У ДЕТЕЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

ГЛАВА 5. БЕЗОПАСНОСТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ УВЕИТАХ, АССОЦИИРОВАННЫХ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ У ДЕТЕЙ

5.1. Местные и системные нежелательные явления на фоне применения генно-инженерных биологических препаратов

5.2. Исследование показателей инфицированности и активации офтальмотропных инфекций у детей с увеитом на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами

ГЛАВА 6. БИОТЕРАПИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА

6.1. Результаты исследования цитокинов до и в процессе лечения увеитов у детей ингибиторами фактора некроза опухоли-а

6.2. Результаты определения цитокинов до и на фоне лечения увеитов у детей абатацептом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНА - Антинуклеарные антитела

ВГД - Внутриглазное давление

ВПГ - Вирус простого герпеса

ВЭБ - Вирус Эпштейн-Барра

ГИБП - Генно-инженерные биологические препараты

ГКС - Глюкокортикостероиды

ДЗН - Диск зрительного нерва

ИАГ - Лазер на иттрий алюминиевом гранате, активированный

неодимом

ИЛ - Интерлейкин

ИОЛ - Интраокулярная линза

ИФА - Иммуноферментный анализ

ИФН - Интерферон

МТХ - Метотрексат

НПВП - Нестероидные противовоспалительные препараты

ОЗ - Острота зрения

РЗ - Ревматические заболевания

РФ - Ревматоидный фактор

СЖ - Слезная жидкость

СК - Сыворотка крови

ФАГ -Флюоресцентная ангиография

ФНО-а - Фактор некроза опухоли а

ЦсА - Циклоспорин А

ЮИА - Ювенильный идиопатический артрит

- Иммуноглобулин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние современной иммуносупрессивной терапии на течение воспалительного процесса и развитие осложнений при неинфекционных увеитах у детей»

Актуальность проблемы

Эндогенные увеиты у детей отличает тяжесть течения, склонность к генерализации, частым рецидивам, быстрое развитие осложнений, нередко приводящих к необратимому снижению зрительных функций [28, 71, 77]. В связи с недостаточной эффективностью местного противовоспалительного лечения у большого числа пациентов возникает необходимость назначения системной терапии [28, 99, 149]. В настоящее время наиболее распространенными препаратами системного патогенетического лечения внутриглазного воспалительного процесса являются глюкокортикостероиды (ГКС), циклоспорин А (ЦсА) и цитотоксические агенты, в первую очередь метотрексат (МТХ). Однако их эффективность, даже при комбинированном применении не превышает 48 -71%, а назначение нередко сопровождается развитием побочных реакций [13, 29, 133]. Изучение молекулярных механизмов патогенеза системных воспалительных заболеваний и технологический прогресс привели к появлению в клинической практике в конце прошлого века генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), включающих препараты моноклональных антител против отдельных детерминант иммунокомпетентных клеток, молекул адгезии, цитокинов и их рецепторов, что позволило проводить целенаправленную и мощную иммуносупрессивную терапию. Многочисленными исследованиями установлена эффективность и определены дифференцированные показания к назначению ГИБП при различных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях, в детском возрасте в первую очередь - при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА) [2, 36]. Однако их влияние на течение ассоциированного увеита изучено в небольших группах пациентов с неоднородным составом пациентов по характеру заболевания [56, 116, 131, 180, 181, 190].

Следует отметить, что определение показаний к назначению и оценка эффективности системной терапии, как правило, проводится на основании

клинической картины заболевания без анализа локального и системного иммунного статуса. В то же время современные исследования свидетельствуют о различных вариантах иммунного ответа при увеитах, важной роли локальных аутоиммунных реакций в патогенезе заболевания и отсутствии параллелизма между системным и локальным иммунным ответом [27, 29, 30, 42, 43].

Одним из ведущих негативных эффектов иммуносупрессивной терапии является увеличение частоты острых и активации хронических инфекций, что, в свою очередь, может оказать отрицательное влияние на течение воспалительного процесса в глазу и результаты лечения. В проведенных ранее исследованиях установлена связь развития тяжелых и резистентных к стероидной терапии увеитов с высокой активностью герпетической инфекции в сочетании с недостаточностью специфического иммунитета и дефицитом интерферонообразования [41, 44]. Однако в отношении ГИБП данный вопрос не изучен. Практически не исследован спектр местных нежелательных явлений биотерапии. Имеются единичные сообщения как об их отсутствии, так и о развитии внутриглазных кровоизлияний у пациентов с увеитами, а также о возникновении неврита зрительного нерва у пациентов без офтальмопатологии, получающих биотерапию [127, 171, 175]. Не изучены особенности течения послеоперационного периода офтальмохирургических вмешательств, проведенных на фоне применения ГИБП. Вместе с тем, селективное воздействие на систему цитокинов может привести к их дисбалансу и, как следствие, развитию воспалительных и пролиферативных осложнений.

Спектр ГИБП постоянно расширяется, однако данные по их эффективности при увеитах у детей неоднозначны. Решение вопроса о выборе препарата, начале и длительности терапии, а в случае отсутствия эффекта - переводе на другие иммуномодулирующие препараты, приобретает особую значимость при лечении педиатрических увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями (РЗ). В этом аспекте очевидна актуальность комплексного исследования влияния ГИБП на течение воспалительного процесса и развитие осложнений при неинфекционных увеитах у детей.

Цель работы: повышение эффективности лечения неинфекционных увеитов у детей путем включения в схему терапии генно-инженерных биологических препаратов.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Исследовать клиническую эффективность включения различных генно-инженерных биологических препаратов в схему лечения педиатрических увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями.

2. Оценить результаты хирургического лечения постувеальных осложнений у детей, получающих генно-инженерные биологические препараты.

3. Изучить возможное влияние биотерапии на показатели инфицированности и активации офтальмотропных инфекций.

4. Проанализировать связь эффективности лечения биологическими препаратами с показателями локального и системного цитокинового статуса.

5. Разработать рекомендации по включению генно-инженерных биологических препаратов в комплексную терапию увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей, с учетом полученных клинических и иммунологических данных.

Научная новизна исследования

1. Впервые на большом клиническом материале (110 пациентов) проведено сравнительное исследование клинической значимости генно-инженерных биологических агентов различного типа (6 препаратов) при включении их в схему лечения детей с неинфекционными увеитами. Выявлена зависимость результатов лечения от используемых препаратов и тяжести воспалительного процесса в глазу и доказана перспективность назначения моноклональных антител к фактору некроза опухоли-а (инфликсимаб, адалимумаб) и блокатора ко-стимулирующего сигнала активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих СЭ28 (абатацепт) при рефрактерных увеитах, ассоциированных с ревматическими заболеваниями.

Наибольшая клиническая эффективность установлена для адалимумаба.

2. Установлено отсутствие местных нежелательных явлений применения генно-инженерных биологических препаратов и отрицательного влияния включения ГИБП в схему лечения на течение послеоперационного периода хирургических вмешательств по поводу постувеальных осложнений.

3. Впервые проанализированы показатели инфицированности и активации наиболее распространенных офтальмотропных инфекций до и на фоне применения ГИБП у детей с увеитами. Не установлено зависимости между выявлением серологических маркеров хронической и активной герпес-вирусной инфекции и активностью воспаления в глазу.

4. Впервые на основании сравнительного клинико-иммунологического анализа показана связь результатов лечения генно-инженерными биологическими препаратами с состоянием локального и системного цитокинового статуса. Установлена связь между концентрацией ключевого медиатора воспалительной реакции фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и слезной жидкости и течением увеита. Доказана взаимосвязь между активностью увеита и показателями интерлейкина-8 и интерлейкина-10, серийное исследование которых позволяет оценивать эффективность лечения и осуществлять мониторинг заболевания с учетом их пороговых уровней.

5. Разработаны рекомендации по включению различных биологических препаратов в комплексную терапию увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей с учетом клинических характеристик воспалительного процесса в глазу (тяжесть, характер течения) и показателей локального и системного иммунного статуса больных.

Практическая значимость работы

1. Доказана целесообразность дифференцированного подхода к иммуносупрессивной терапии неинфекционных увеитов у детей с учетом основных клинических характеристик заболевания и данных иммунологических исследований. Определены показания к включению ГИБП в комплексную

терапию неинфекционных увеитов у детей и выделены наиболее эффективные препараты. Установлено отсутствие местных нежелательных явлений применения биотерапии и обоснована целесообразность назначения ГИБП детям с рефрактерными неинфекционными увеитами, требующими хирургического лечения.

2. Разработаны новые информативные иммунологические критерии активности увеита, ассоциированного с ревматическими заболеваниями у детей, позволяющие оценивать эффективность лечения и прогноз течения воспалительного процесса в глазу, необходимые для своевременной коррекции терапии и улучшения исхода заболевания. Установлена относительная безопасность применения ГИБП у детей с неинфекционными увеитами и обнаружением серологических маркеров хронической и активной герпес-вирусной инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение генно-инженерных биологических препаратов в комплексную терапию неинфекционных увеитов, ассоциированных с РЗ у детей способствует повышению ее эффективности. Наиболее эффективным из изученных препаратов является адалимумаб.

2. Возможность достижения ремиссии увеита и отсутствие связанных с биотерапией местных нежелательных явлений в послеоперационном периоде обосновывают целесообразность назначения биотерапии детям с рефрактерными неинфекционными увеитами, требующими хирургического вмешательства.

3. Системные и локальные показатели цитокинового статуса: фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-8 и интерлейкин-10 - неинвазивные критерии эффективности патогенетического лечения и прогноза течения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей.

4. Применение генно-инженерных биологических препаратов может сопровождаться как первичным инфицированием вирусами группы герпеса, так и появлением маркеров активации инфекции у ранее инфицированных пациентов, что отражает потенциальный риск манифестации субклинической инфекции и

обуславливает целесообразность иммуномониторинга. Отсутствие корреляции между выявлением серологических маркеров хронической и активной герпес-вирусной инфекции и активностью увеита, а также отсутствие местных и невысокая частота системных нежелательных явлений свидетельствуют об относительной безопасности применения генно-инженерных биологических препаратов.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований, работа выполнена с использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки результатов адекватны поставленным задачам. Положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, аргументированы и являются результатом многоуровневого анализа.

Основные положения и результаты исследования диссертации доложены на IX Съезде офтальмологов России (Москва, 2010), Научно-практической конференции офтальмологов "Невские горизонты" (Санкт-Петербург, 2010, 2012, 2014), 32 Всемирном конгрессе офтальмологов (WOC, Берлин, 2010), II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011), IV Российском офтальмологическом форуме (Москва, 2011), XVII международном офтальмологическом конгрессе "Белые ночи" (Санкт-Петербург, 2011), XVIII Европейском конгрессе детских ревматологов (PRES, Брюгге, 2011), конгрессе Европейской лиги против ревматизма (EULAR, Берлин, 2012), XIX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2012), межотделенческой конференции ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (Москва, 25.09.2013), Конгрессе Европейского педиатрического офтальмологического общества (EPOS, Уппсала, 2012; Копенгаген, 2013; Барселона 2014), XII Конгрессе международного общества по изучению воспалительных заболеваний глаз. (Валенсия, 2014), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014).

11

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ в журналах и сборниках научных трудов, из них 7 - в печатных изданиях, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованный ВАК РФ. Получен патент РФ № от 23.12.2011 на «Способ прогнозирования течения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, у детей в условиях терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа по поводу основного заболевания» (№2011152764 от 20.04.2013.).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей и детского консультативно-поликлинического отделений ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 45 отечественных и 147 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 12 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Медико-социальная значимость проблемы эндогенных увеитов у детей. ЮИА ассоциированные увеиты.

Эндогенные увеиты характеризуются сложным патогенезом и различными вариантами клинического течения. Среди пациентов с увеитами дети составляют от 2,2% до 10,6 % [54, 68]. Однако, несмотря на относительно невысокую частоту заболеваемости (4,3 - 6 на 100000 детей и подростков в возрасте до 16 лет), которая примерно в 4 раза ниже по сравнению со взрослой популяцией, увеиты детского возраста являются одной из важнейших проблем офтальмологии, социальная значимость которой определяется высоким инвалидизирующим эффектом и снижением качества жизни. Тяжесть течения воспалительного процесса в глазу у детей и подростков обусловлена склонностью к генерализации, высокой частотой и быстрым развитием осложнений, приводящих к необратимому снижению зрительных функций, слабовидению и слепоте с последующей инвалидностью по зрению у 10 - 15% пациентов с приобретенными и более, чем у 50% с врожденными увеитами [6, 15, 29, 30, 46, 68].

Основной причиной хронических увеитов у детей являются системные заболевания, чаще всего ЮИА. ЮИА - наиболее частое хроническое ревматологическое заболевание детского возраста. Согласно современной классификации международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR, 2007) на основании клинических характеристик в течение первых 6 месяцев заболевания (количество пораженных суставов, наличие экстраартикулярных симптомов, ревматоидного фактора и др.) выделяют 7 субтипов ЮИА: олигоартрит, полиартрит позитивный и негативный по ревматоидному фактору (РФ), системный, артрит с энтезитом, псориатический артрит, неклассифицированные артриты [2, 155].

В соответствии с опубликованными данными, увеит является наиболее частым экстраартикулярным проявлением ЮИА и развивается у 10 - 30% пациентов [71, 95, 119, 124, 156, 167], а по данным более ранних работ его частота достигала 43% [65]. Заболеваемость ЮИА ассоциированным увеитом составляет

в среднем 1,5 - 2 на 100000 детского населения в год, распространенность - 8 - 11 на 100000.

Высокая частота, а также длительное бессимптомное течение этого тяжелого внесуставного проявления ЮИА стимулировали исследование факторов, предрасполагающих к возникновению увеита. Изучению факторов риска развития ЮИА ассоциированного увеита посвящены многочисленные работы [29, 30, 44, 49, 63, 95, 105, 155]. Среди многочисленных проанализированных факторов в качестве основных были выделены: олигоартикулярный вариант ЮИА, ранний возраст дебюта системного процесса, короткий интервал между дебютом артрита и увеита, женский пол, а также серопозитивность по АНА.

Увеит, ассоциированный с олигоартикулярным ЮИА (артрит с поражением 1 - 4 суставов в течение первых 6 месяцев заболевания) впервые был описан в 1957г. [168]. В ходе дальнейших исследований было установлено, что частота возникновения увеита при различных субтипах ЮИА варьирует (табл. 1.).

Таблица 1.

Частота развития увеита при различных субтипах ЮИА

Субтип ЮИА Частота среди всех субтипов (%) Частота развития увеита (%)

Олигоартрит 50 - 60 20 - 30

Полиартрит РФ- 20 - 30 5 - 25

Полиартрит РФ+ 5 - 10 0,5 - 3

Системный 10 - 15 0,6 - 4

Артрит с энтезитом 1 - 7 11

Псориатический артрит 2 - 15 7 - 11

Неклассифицированные артриты 10 - 15 1 - 11

Наиболее часто увеит развивается у пациентов с олигоартритом. Несколько реже заболевание глаз возникает у детей с негативным по ревматоидному фактору

полиартритом (артрит с поражением 5 или более суставов в течение первых 6 месяцев заболевания), артрите, сочетающимся с энтезитом, и псориатическом артрите.

Необходимо подчеркнуть, что возраст манифестации ЮИА, а также интервал между началом заболевания суставов и проявлением увеита существенно варьируют и также рассматриваются в качестве важных прогностических факторов. Увеит наиболее часто возникает при раннем дебюте системного процесса (в возрасте до 4 - 6 лет). В большинстве случаев (86 - 95%) максимальный риск развития воспалительного процесса в глазу относится к первым 5 годам после возникновения артрита. Однако у таких детей определенный риск развития увеита остается и во взрослом возрасте. Так, существуют наблюдения манифестации увеита через 20 лет после выявления ЮИА [63].

Вместе с тем, увеит в высоком проценте случаев (5 - 25%) может предшествовать появлению системного процесса на срок от 2 до 12 лет [63, 95, 104]. Установлено, что в этой группе детей чаще развиваются тяжелые осложнения воспалительного процесса в глазу [95]. Следует отметить, что проводимое лечение может нивелировать клинические проявления системного заболевания, что существенно затрудняет диагностику ревматоидного процесса. Вместе с тем, общепризнанным является факт частого отсутствия корреляции активности и тяжести течения увеита и суставного синдрома, а также их ответа на базисную терапию [28, 44, 66, 99].

В конце 70-х годов прошлого столетия, когда исследование АНА стало рутинным в клинической практике обследования детей с артритом, была установлена взаимосвязь между АНА-серопозитивностью и увеитом [65].

Многие авторы указывают на различие в течении увеита у детей разного пола. Так, для мальчиков характерно более тяжелое течение увеита, особенно при наличии АНА-позитивности, а также короткий интервал между манифестацией артрита и увеита, в то же время девочки имеют более высокий риск развития увеита, который повышался при сочетании АНА-позитивности и раннего возраста

дебюта ЮИА [64, 77, 124, 156]. По данным Л.А. Катаргиной, заболеванию глаз также более подвержены девочки, они составляют до 73 % от числа детей и подростков с РУ [29, 30]. Сходные данные приводят и другие авторы [98, 104].

Многочисленными исследованиями установлено, что для ЮИА характерно развитие переднего увеита (до 95%), реже заболевание протекает по типу периферического или панувеита.

При большинстве субтипов ЮИА (олигоартрит, РФ- и РФ+ полиартрит, системный, псориатический артрит с началом в дошкольном возрасте) дебют и обострения увеита внешне малозаметны. Как правило (78 - 85%), поражаются оба глаза, а увеит имеет хроническое течение. У этих пациентов часто (60 - 70%) выявляются АНА и редко (до 10%) - положительный HLA-B27. В то же время у детей с артритом, сочетающимся с энтезитом, и с псориатическим артритом с дебютом в школьном возрасте чаще развивается острый односторонний увеит, имеющий рецидивирующее течение.

Постувеальные осложнения являются непосредственной причиной прогрессирующего снижения зрения и инвлидизации при эндогенных увеитах. В целом спектр и скорость развития осложнений зависят от локализации, клинических особенностей и нозологической формы увеита, возраста дебюта заболевания, своевременности его диагностики и адекватности лечения, а их частота нарастает по мере увеличения сроков заболевания [29, 30, 71, 78, 99].

Следует отметить, что в соответствии с данными, опубликованными до 1996 года, частота снижения зрительных функций у детей при увеитах ассоциированных с ЮИА составляла 26 - 66% [60, 65, 105, 178, 187], тогда как в более поздних работах ряда авторов этот показатель уменьшился до 3-26% [64, 78, 116, 119, 124, 167].

Многочисленными исследованиями установлено, что в структуре осложнений ЮИА ассоциированных увеитов преобладают катаракта (22-71%), дистрофия роговицы (13-66%), наличие задних синехий (21,8-51%), вторичная глаукома (5-30%). Реже наблюдаются фиброзные изменения стекловидного тела (10 - 43%), макулярный отек (4,9-29%), частичная атрофия ДЗН (7%), стойкая

гипотония и субатрофия глаза (4 - 19%), отслойка сетчатки (3%) [46, 77, 78, 116, 155, 167, 178, 187]. При этом необходимостью хирургического лечения осложнений возникает в 28-40% случаев [30, 71].

Болезнь Бехчета - мультисистемное заболевание неясной этиологии, ведущим проявлением которого является рецидивирующий аутоиммунный васкулит. Несмотря на возможность поражения практически всех органов, наиболее характерными симптомами заболевания являются рецидивирующие афты слизистой оболочки полости рта (90 - 100%), язвы наружных половых органов (60 - 80%), увеит (60 - 90%) и поражение кожи в виде узловатой эритемы, псевдофолликулита или папулопустулеза (40 - 90%). Реже отмечаются артриты (47 - 69%), язвы желудочно-кишечного тракта (3 - 30%), поражение нервной системы (8 - 30%). Генетическая предрасположенность к болезни Бехчета доказывается частым выявлением у пациентов антигена HLA-B51. Пик заболеваемости приходится на 2е - 3е десятилетия жизни, а дебют болезни Бехчета в детском возрасте наблюдается редко, что наряду с наличием временного интервала между развитием характерных симптомов, отсутствием полного симптомокомплекса у ряда пациентов, отличием ряда клинических проявлений болезни у детей и взрослых, затрудняет ее своевременную диагностику и лечение. Наиболее частой клинической формой поражения глаз при болезни Бехчета является панувеит. При этом единодушным является мнение о его более тяжелом течении и большей частоте осложнений в детском возрасте [28, 29, 44, 178].

В соответствии с вышесказанным, ранняя диагностика, своевременное выявление и профилактика осложнений воспалительного процесса в глазу, а также использование современных схем патогенетического лечения может способствовать улучшению прогноза по зрению неинфекционных увеитов детского возраста.

1.2. Патогенез неинфекционных увеитов

За последнее время существенно изменились представления о патогенезе эндогенного воспаления в глазу, который характеризуется многофазностью и сложностью локальных и системных взаимодействий [27, 29, 30, 146].

Ведущая роль аутоиммунных реакций в патогенезе эндогенных увеитов была подтверждена многочисленными работами на экспериментальных моделях, при гистологических и иммунологических исследованиях тканей глаза, а также слезной и внутриглазной жидкостей человека. Следует отметить, что в качестве наиболее важного механизма тканевого повреждения при увеитах рассматривают не гуморально-опосредованный, а Т-клеточный путь взаимодействия [4, 13, 83]. При этом особое внимание уделяется регуляции Т-клеток цитокинами -секреторными низкомолекулярными белками. Это большая группа, включающая более 50 белков, которые распределяются на лимфокины, монокины, хемокины и интерлейкины (ИЛ). При этом для большинства из них характерна множественность биологических функций. Общая характеристика наиболее важных цитокинов, их роль в воспалительном процессе и участие в реализации соответствующих эффектов обобщены в таблице 2.

Первые подтверждения участия этого особого класса сигнальных белков в патогенезе увеита были получены в серии экспериментальных работ, в которых было доказано развитие воспалительного ответа в глазах экспериментальных животных (кролики, крысы) при интравитреальном введении ИЛ-1 или фактора некроза опухоли а (ФНО-а) [55, 73, 152].

При гистологическом анализе тканей глаза было также подтверждено, что ИЛ-1, как один из наиболее эффективных индукторов воспаления в глазу в связи с его крайне высокой чувствительностью к воспалительным стимулам, инициирует каскад провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, а также ИЛ-8, который способен вызывать хемотаксис Т-лимфоцитов [81]. В последующих экспериментальных работах были получены данные, свидетельствующие о зависимости экспрессии ФНО-а от активности воспаления в острой фазе экспериментального аутоиммунного увеоретинита и переднего увеита [4, 72, 76, 139, 188].

Таблица 2.

Общая характеристика наиболее важных цитокинов

Цитокин Источник Клетки-мишени Эффекты Проявления при увеитах

Ш-1Р Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты Т-лимфоциты, В- лимофциты, КК-клетки Провоспалительное действие, индуцирование ТЫ2. [136]

^-2 Th0 и ТЫ СБ4 лимфоциты Т-лимфоциты, В-лимофциты, NK-клетки Стимулирует рост, дифференцировку и выживание СБ4 и СБ8 Т-лимфоцитов посредством активации экспрессии специфических генов. | в сыворотке крови | в водянистой влаге [121]

Макрофаги, тучные клетки, Т- лимфоциты, клетки паренхимы глаза Большинство лейкоцитов Дифференцировка и продукция антител В-лимфоцитами. Активация, пролиферация, дифференцировка Т-лимфоцитов, индуцирование продукции ^-2 | в сыворотке крови | в водянистой влаге | в стекловидном теле [70; 122; 136; 148]

а- хемокины Макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы Эндотелиальные клетки, нейтрофилы и др. Регуляция миграции лейкоцитов, хемотаксис. Рекруитирование и активация нейтрофилов. Активация адгезивных молекул эндотелиальных клеток. [103; 172; 183]

Ш-10 Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги Т-лимфоциты, тучные клетки, макрофаги, В-лимофциты Снижение синтеза макрофагами МНС антигена II класса (антиген главного комплекса гистосовместимости), супрессия ЮТ, Ш-1, ^-6, ^-7, IL-8. Индуцирование синтеза В-лимфоцитами ^А, подавление синтеза IL-2 рецептора | в сыворотке крови | в водянистой влаге [173]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Любимова Наталья Валерьевна, 2016 год

Список литературы

1. Алексеева, Е. И. Эффективность и безопасность человеческих моноклональных антител к ФНО а у детей с ювенильным идиопатическим артритом при первичной и вторичной неэффективности других генно-инженерных биологических препаратов / Е. И. Алексеева, Т. М. Бзарова, С. И. Валиева и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2012 - №4. - С. 82-88.

2. Алексеева, Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения / Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий. -Москва : ВЕДИ, 2007. - 368 с.

3. Белов, Б. С. Генно-инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы / Б. С. Белов, Е. Л. Насонов // РМЖ. - 2009. - Т. 17, №21. - С. 1418-1425.

4. Быковская, Г. Н. Значение иммунологических факторов в патогенезе двусторонних и односторонних увеитов : автореф. ... дис. канд. мед. наук / Г. Н. Быковская. - Москва, 2000. - 27 с.

5. Вахлярская, С. С. Инфликсимаб в терапии тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита у детей / С. С. Вахлярская, И. В. Кондратенко, А. А. Бологов // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, №2. - С. 98-104.

6. Гусева, М.Р. Клинико-эпидемиологические особенности увеитов у детей / М. Р Гусева // Вестник офтальмологии. - 2004. - Т. 120, №1. - С. 15-19.

7. Денисова Е.В. Влияние блокаторов факторов некроза опухоли-альфа на секрецию цитокинов у детей с неинфекционными увеитами / Е.В.Денисова, Л.А. Катаргина, О.С. Слепова, А.В. Старикова, Н.В.Любимова, Н.А. Осипова // 12-ый Конгресс международного общества по изучению воспалительных заболеваний глаз - Испания, Валенсия 27-28 марта. - 2014. - С. 182.

8. Денисова, Е.В. Влияет ли инфицированность и активация инфекций на эффективность лечения увеита генно-инженерными биологическими препаратами? / Е. В. Денисова, Л. А. Катаргина, О. С. Слепова, А. В. Старикова,

Н. В. Любимова, Н. А. Осипова // Российская педиатрическая офтальмология. -2015. - №3. - С. 8-11

9. Денисова Е.В. Генно-инженерные биологические препараты в лечении увеитов, ассоциированных с ювенильным идиопатическим артритом / Е.В. Денисова, Л.А.Катаргина, О.С. Слепова, А.В. Старикова, Н.В. Любимова, Я.О. Веклич, Н.А. Осипова // VI Съезд ревматологов России - Москва, 2013. - С. 46.

10. Денисова Е.В. Генно-инженерные биологические препараты в комплексном лечении педиатрических увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями / Е.В.Денисова, Л.А.Катаргина, А.В.Старикова, Н.В. Любимова // тез. 2го Всероссийского конгресса ревматологов. - Ярославль, 2011. - С. 20.

11. Денисова Е.В. Диагностика и лечение ревматоидного увеита / Е.В. Денисова, Л.А. Катаргина, А.В. Старикова, Н.В. Любимова // "Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей" 7й Всероссийский семинар памяти профессора Н.А. Белоконь. Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - Спецвыпуск №2. - 2011. - С. 34 - 35.

12. Денисова Е.В. Серологические маркеры инфицированности и активации офтальмотропных инфекций у детей с увеитами на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами / Е.В. Денисова, О.С. Слепова, Л.А. Катаргина, А.В. Старикова, Н.В. Любимова, Н.А. Осипова // Материалы научно-практической конференции офтальмологов Кишенева "Актуальное в офтальмологии" Кишинев 12-13 июня 2015. - С. 97-99

13. Дроздова, Е.А. Иммуносупрессивная терапия неинфекционных увеитов и ретиноваскулитов. / Е. А. Дроздова // Офтальмология. - 2012. - Т. 9, №2. -С.58-61.

14. Дроздова, Е. А. Роль цитокинов в иммунопатогенезе увеита, ассоциированного с ревматическими заболеваниями / Е. А. Дроздова, С. Н. Теплова // Цитокины и воспаление. - 2007. - №1. - С. 15-19.

15. Зайцева, Н.С. Увеиты / Н. С. Зайцева, Л. А. Кацнельсон. - Москва : Медицина, 1984. - 320 с.

16. Каратеев, Д. Е. Вопросы иммуногенности биологических препаратов: теория и практика / Д. Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2009. - №1. -С. 67-72.

17. Катаргина, Л. А. Влияние ингибиторов фактора некроза опухоли альфа на течение ревматоидных увеитов и динамику иммунологических показателей / Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова, О. С. Слепова, Н. В. Любимова, А. В. Старикова, Н. А. Осипова, М. С. Петровская // Российская педиатрическая офтальмология. - 2012. - №2. - С. 11 - 14

18. Катаргина Л.А. Хронические герпетические инфекции у детей с ревматоидными увеитами на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами / Л.А. Катаргина, Е.В. Денисова, О.С. Слепова, Н.А. Осипова, А.В. Старикова, Н.В. Любимова, Петровская М.С. // РООФ. - 2012. - С.83-85

19. Катаргина, Л. А. Увеиты при болезни Бехчета у детей. Анализ литературы и описание случаев / Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова, А. В. Старикова, Н. А. Гвоздюк, Н. В. Любимова // Российская педиатрическая офтальмология. - 2014. -№1. - С. 17 - 22.

20. Катаргина Л.А. Биотерапия эндогенных увеитов у детей и подростков / Л.А. Катаргина, Е.В. Денисова, А.В. Старикова, Н.В. Любимова // тезисы 9-го Съезда Офтальмологов России - Москва, 2010. - С. 102.

21. Катаргина Л.А. Современная стратегия лечения эндогенных увеитов // Л.А. Катаргина, Е.В. Денисова, А.В. Старикова, Н.В.Любимова / материалы юбилейной научно-практической конференции "Невские горизонты". - СПб, 2010. - С. 238 - 246.

22. Катаргина Л.А. Эффективность ингибиторов фактора некроза опухоли альфа при лечении неинфекционных увеитов у детей / Л.А. Катаргина, Е.В. Денисова, А.В. Старикова, Н.В. Любимова // Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": тез. докладов. - М., 12 - 16 апреля 2010. - С.415-417.

23. Катаргина, Л. А. Генно-инженерные биологические препараты в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей / Л. А.

Катаргина, Е. В. Денисова, А. В. Старикова, Н. В. Любимова, Я. О. Веклич, Н. А. Осипова // Эффективная фармакотерапия. Офтальмология. - 2013 - Т. 23, №1.

24. Катаргина Л.А. Результаты применения Абатацепта в лечении увеитов, ассоциированных с ювенильным идиопатическим артритом / Л.А. Катаргина, Е.В. Денисова, А.В. Старикова, Н.В. Любимова, Я.О. Веклич // / материалы научно-практическая конференция офтальмологов «Проблемы воспаления в офтальмологии». - 2013. - С.52 - 53.

25. Катаргина, Л. А. Влияние ингибиторов фактора некроза опухоли альфа на показатели общего цитокинового статуса у детей с неинфекционными увеитами / Л. А. Катаргина, О. С. Слепова, Е. В. Денисова, А. В. Старикова, Н. В. Любимова, Н. А. Осипова, М. С. Петровская // Российский офтальмологический журнал. -2014 - № 4 - С. 25 - 32.

26. Катаргина, Л. А. Влияние анти-ФНО-терапии на показатели общего цитокинового статуса у детей с увеитами, ассоциированными с ревматическими заболеваниями / Л. А. Катаргина, О. С. Слепова, Е. В. Денисова, А. В. Старикова, Н. В. Любимова, Н. А. Осипова, М. С. Петровская // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52. Приложение 1. - С. 53-54.

27. Катаргина, Л. А. Клинические вариации и иммунологические особенности ревматоидных увеитов у детей разного возраста / Л. А. Катаргина, А. В. Хватова, Г. И. Кричевская, О. С. Слепова, А. В. Старикова, Г. Н. Быковская // Вестник офтальмологии - 2001. - №1. - С. 30-33.

28. Катаргина, Л. А. Увеиты: патогенетическая иммуносупрессивная терапия / Л. А. Катаргина, Л. Т. Архипова. - Тверь : ООО «Издательство «Триада», 2004. -100 с.

29. Катаргина, Л. А. Эндогенные увеиты у детей и подростков / Л. А. Катаргина, А. В. Хватова. - Москва : Медицина, 2000. - 320 с.

30. Катаргина, Л. А. Эндогенные увеиты у детей раннего возраста. Клинико-функциональные и иммунологические особенности, профилактика и лечение осложнений : автореф. ... дис. док. мед. наук / Л. А. Катаргина. - Москва, 1992. -39 с.

31. Катаргина, Л. А. Эффективность применения ремикейда при лечении увеитов, ассоциированных с заболеваниями суставов, у детей / Л. А. Катаргина,

A. В. Старикова, Е. В. Денисова // Российская педиатрическая офтальмология. -2009. - №4. - С. 13-14.

32. Козлов, Р. С. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден - значит вооружен / Р. С. Козлов, Е. Л. Насонов, С. Б. Якушин // Клиническая Микробиология и антимикробная химиотерапия -2006. - Т. 8, № 4. - С. 314-324.

33. Краюшкина, В. Ф. Клинико-иммунологические критерии в диагностике и лечении увеитов у детей : автореф. ... дис. канд. мед. наук / В. Ф. Краюшкина. -Москва, 1981. - 24 с.

34. Лукина, Г. В. Безопасность терапии Адалимумабом / Г. В. Лукина, Я. А. Сигидин // Научно-практическая ревматология. - 2008. - №2. - С. 60-63.

35. Любимова Н.В., Роль генно-инженерных биологических препаратов в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей / Е.В. Денисова, О.С. Слепова, А.В. Старикова, Я.О. Веклич, Н.А. Осипова // материалы конференции «Актуальные проблемы офтальмологии-2013», 21-22 июня, г. Екатеринбург. - 2013.

36. Михельс, М. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита / М. Михельс, И. П. Никишина, Е. С. Федоров, С. О. Салугина // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1. - С. 78-93.

37. Мухин, Н. А. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях - опыт многопрофильного терапевтического стационара / Н. А. Мухин, П. И. Новиков, С.

B. Моисеев и др. // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т. 51, №2. - С. 138-144.

38. Нероев, В. В. Результаты и перспективы применения генно-инженерных биологических препаратов в лечении эндогенных увеитов у детей / В. В. Нероев, Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова, А. В. Старикова, Н. В. Любимова // Российский офтальмологический журнал. - 2012 - № 2 - С. 39 - 44.

39. Нероев, В. В. Эффективность генно-инженерных биологических препаратов в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей/ В. В. Нероев, Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова, А. В. Старикова, Н. В. Любимова // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №4. - С. 91 - 95.

40. Никишина, И. П. Инфликсимаб в терапии рефрактерных вариантов ювенильного артрита / И. П. Никишина, С. Р. Родионовская, А. Н. Шаповаленко и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - Т. 9, №1. - С. 142-149.

41. Слепова, О. С. Иммунодиагностика и обоснование иммунокоррегирующей терапии при воспалительных заболеваниях глаз / О. С. Слепова // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. - Москва. 2001. - С. 242-244.

42. Слепова, О. С. Патогенетическая роль цитокинов при различных заболеваниях глаз как основа для прогнозирования и выбора тактики иммунокоррегирующего лечения / О. С. Слепова // Российский офтальмологический журнал. - 2008. - №3. - С. 36-42.

43. Слепова, О. С. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний / О. С. Слепова, В. А. Герасименко, П. В. Макаров и др. // Вестник офтальмологии. - 1998. - №3. - С. 28-32.

44. Старикова, А. В. Клинические и иммунологические критерии прогнозирования течения, исходов и выбора лечебной тактики при увеитах, ассоциированных с поражением суставов у детей : автореф. ... дис. канд. мед. наук. / А. В. Старикова. - Москва, 2003. - 25 с.

45. Чичасова, Н. В. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите / Н. В. Чичасова, Е. Л. Насонов // Современная ревматология. - 2010. - №1. - С. 46-58.

46. Abdwani, R. Challenges of childhood uveitis / R. Abdwani // SQU Med J. -2009. - №9. - Р. 247-256.

47. Abu El-Asrar, A. M. Cytokine profiles in aqueous humor of patients with different clinical entities of endogenous uveitis / A. M. Abu El-Asrar, S. Struyf, D. Kangave et al. // Clinical Immunology. - 2011. - №139. - Р. 177-184.

48. Angeles-Han, S. T. Abatacept for refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis - a case report / S. T. Angeles-Han, T. Flynn, T. Lehman // J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35, №9. - P. 1897-1898.

49. Angeles-Han, S. T. Updates on the risk markers and outcomes of severe juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis / S. T. Angeles-Han, S. Yeh, L. B. Vogler // Int J Clin Rheumatol. - 2013. - Vol. 8, №1 - P. 1-20.

50. Ardoin, S. P. Infliximab to treat chronic noninfectious uveitis in children: Retrospective case series with long-term follow-up / S. P. Ardoin, D. Kredich, E. Rabinovich et al. // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 144 - P. 844-849.

51. Barbara, JAJ. Tumour necrosis factor-alpha (TNF-«): The good, the bad and potentially very effective / JAJ. Barbara, X. Van Ostade, A. F. Lopez // Immunol. Cell Biol. - 1996. - Vol. 74 - P. 434-443.

52. Bawazeer, A. Clinical experience with adalimumab in the treatment of ocular Behcet disease / A. Bawazeer, L. H. Raffa, S. H. Nizamuddin // Ocul. Immunol. Inflamm. - 2010. - Vol. 18 - P. 226-232.

53. Belguendouz, H. Effect of corticotherapy on interleukin-8 and nitric oxide production during Behcet and idiopathic uveitis / H. Belguendouz, D. Messaoudene, D. Hartani et al. // J Fr Ophthalmol. - 2008. - Vol. 31 - P. 387-395.

54. BenEzra, D. Uveitis in children and adolescents / D. BenEzra, E. Cohen, G. Maftzir // Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89 - P. 444-448.

55. Bhattacherjee, P. Inflammatory responses to intraocularly injected interleukin 1 / P. Bhattacherjee, B. Henderson // Curr. Eye. Res. - 1987. - Vol. 6 - P. 929-931.

56. Biester, S. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood / S. Biester, C. Deuter, H. Michels et al // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91, № 3. - P. 319 - 324.

57. Bittencourt, M. New treatment options for noninfectious uveitis / M. Bittencourt, Ya. Sepah, D. Do et al // Dev. Ophtalmol. - 2012. - Vol. 51 - P. 134-161.

58. Braun, J. Anti-tumor necrosis factor a therapy for ankylosing spondylitis: international experience / J. Braun, J. Sieper, M. Dreban et al. // Ann. Rheum. Dis. -2002. - Vol. 61, suppl. III -P. 51-60.

59. Bravo-Ljubetic, L. Adalimumab therapy for refractory childhood uveitis / L. Bravo-Ljubetic, J. Peralta-Calvo, S. Noval et al. // J AAPOS - 2013. - Vol. 17, № 5. -P. 456-459.

60. Cabral, D. A. Visual prognosis in children with chronic anterior uveitis and arthritis / D. A. Cabral, R. E. Petty, P. N. Malleson et al. // J Rheumathol. - 1994. - Vol. 21, № 12. - P. 2370-2375.

61. Cantarini, L. Treatment strategies for childhood noninfectious chronic uveitis: an update / L. Cantarini, G. Simonini, B. Frediani et al. // Expert Opin. Investig. Drugs -2012. - Vol. 21, № 1. - P. 1-6.

62. Caspi, R. R. A look at autoimmunity and inflammation in the eye / R. R. Caspi // J Clin Invest. - 2010. - Vol. 120 - P. 3073-3083.

63. Cassidy, J. Ophthalmologic examenations in children with juevitis rheumatoid arthritis / J. Cassidy, J. Kivlin, C. Lindsley, J. Nocton // Pediatrics - 2006. - Vol. 117, № 5. - P. 1843-1845.

64. Chia, A. Factors related to severe uveitis at diagnosis in children with juvenile idiopathic arthritis in a screening program / A. Chia, V. Lee, E. M. Graham, C. Edelsten // Am J Ophthalmology - 2003. - Vol. 135 - P. 757-762.

65. Chylack, L. T. Ocular manifestations of juvenile rheumatoid arthritis / L. T. Chylack, D. C. Bienfang, A. R. Bellows, J. S. Stillman // Am J Ophthalmology - 1975. - Vol. 79, № 6. - P. 1026-1033.

66. Cimaz, R. G. The articular prognosis of pauciarticular onset juvenile arthritis is not influenced by the presence of uveitis / R. G. Cimaz, C. W. Fink // J Rheumatol. -1996. - Vol. 23, № 2. - P. 357-359.

67. Cunningham, E. T. Treatment of chronic noninfectious uveitis in children - the trend toward tumor necrosis factor-alpha inhibition. / E. T. Cunningham // Journal of AAPOS. - 2013. - Vol. 17 - P. 451-453.

68. Cunningham, E. T. Uveitis in children / E. T. Cunningham // Ocul Immunol Inflamm - 2001. - Vol. 8 - P. 251-261.

69. Curnow, J. Multiplex bead immunoassay analysis of aqueous humor reveals distinct cytokine profiles in uveitis / J. Curnow, F. Falciani, O. Durrani, et al. //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46 - P. 4251-4259.

70. de Boer, J. H. Analysis of IL-6 levels in human vitreous fluid obtained from uveitis patients, patients with proliferative intraocular disorders and eye bank eyes / J. H. de Boer, M. A. van Haren, W. A. de Vries-Knoppert, et al. // Curr. Eye Res. - 1992. - Vol. 11 - P. 181-186.

71. de Boer, J. H. Visual loss in uveitis of childhood / J. H. de Boer, N. Wulffraat, A. Rothova // Br. J. Ophthalmol - 2003. - Vol. 87 - P. 879-884.

72. de Vos, A. F. Expression of multiple cytokines and IL-1RA in the uvea and retina during endotoxin-induced uveitis in the rat / A. F. de Vos, V. N. Klaren, A. Kijlstra // Investigative ophthalmology & visual science - 1994. - Vol. 35 - P. 3873-3883.

73. de Vos, A. F. Tumor necrosis factor-induced uveitis in the Lewis rat associated with intraocular interleukin 6 production/ A. F. de Vos, M. A. Van Haren, C. Verhagen et al. // Exp Eye Res - 1995. - Vol. 60 - P. 199-207.

74. Demirkaya, E. Genotoxicity of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with juvenile idiopathic arthritis / E. Demirkaya, I. Cok, E. Durmaz et al. // Arthr Care Res. -2010. - Vol. 62, № 1. - P. 73-77.

75. Denisova E. Efficacy of biologic therapies for pediatric rheumatic diseases associated uveitis / E. Denisova , L. Katargina, A. Starikova, N. Lubimova // Ann Rheum Dis - 2012. - V. 71 (Suppl 3). - P. 258.

76. Dick, A. D. The role of tumor necrosis factor (TNF-alpha) in experimental autoimmune uveoretinitis (EAU) / A. D. Dick, J. V. Forrester, J. Liversidge, A. P. Cope // Prog Retin Eye Res - 2004. - Vol. 23 - P. 617-637.

77. Edelsten, C. An evaluation of baseline risk factors predicting severity in juvenile idiopathic arthritis associated uveitis and other chronic anterior uveitis in early childhood / C. Edelsten, V. Lee, C. R. Bentley, J. J. Kanski, E. M. Graham // Br. J. Ophthalmol - 2002. - Vol. 86 - P. 51-56.

78. Edelsten, C. Visual loss associated with pediatric uveitis in English primary and referral centers / C. Edelsten, A. Reddy, M. R. Stanford, E. M. Graham // Am. J. Ophthalmol - 2003 - Vol. 135 - P. 676-680.

79. Farvardin, M. Intravitreal infliximab for treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis / M. Farvardin, M. Afarid, M. Mehryar, H. Hosseini // Retina -2010. - Vol. 30 - P. 1530-1535.

80. Feldmann, M. Discovery of TNF-alpha as a therapeutic target in rheumatoid arthritis: preclinical and clinical studies / M. Feldmann, R. N. Maini // Joint Bone Spine - 2002. - Vol. 69 - P. 12-18.

81. Ferrick, M. R. Ocular inflammation stimulated by intravitreal interleukin-8 and interleukin-1 / M. R. Ferrick, S. R. Thurau, M. H. Oppenheim et al. //Investigative Ophthalmology and visual science - 1991. - Vol. 32 - P. 1534-1539

82. Foeldvari, I. Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey / I. Foeldvari, S. Nielsen, J. Kummerle-Deschner et al. // J Rheumatol. - 2007. - Vol. 34 - P. 1146-1150.

83. Foxman, E. F. Inflammatory mediators in uveitis: differential induction of cytokines and chemokines in Th1- versus Th2-mediated ocular inflammation / E. F. Foxman, M. Zhang, S. D. Hurst et al. //J. Immunol. - 2002. - Vol. 168, № 5 - P. 24832492.

84. Gabay, C. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, controlled phase 4 trial / C. Gabay, P. Emery, R. van Vollenhoven et al. // The Lancet -2013. - Vol. 381 - P. 1541-1550.

85. Gallagher, M. Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis / M. Gallagher, K. Quinones, R. A. Cervantes-Castaneds et al // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91 - P. 1341 -1344.

86. Giganti, V. Adverse events after intravitreal infliximab (Remicade) / V. Giganti, P. M. Beer, N. Lemanski et al. // Retina - 2010. - Vol. 30 - P. 71-80.

87. Gordon, D. Prednisone and prednisolone in ocular inflammatory disease / D. Gordon // Am J ophthalmol - 1956. - Vol. 41 - P. 593-600.

88. Grasi, A. Prevalence and outcome of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis and relation to articular disease / A. Grasi, F. Corona, A. Casellato et al. // J Rheumathol. - 2007. - Vol. 43 - P. 1139-1145.

89. Greiner, K. The role of cytokines for the diagnosis of uveitis / K. Greiner, R. Amer // Klin Monbl Augenheilkd. - 2008. - Vol. 225, № 6. - P. 564-569.

90. Gueudry, J. Anti-tumor necrosis factor-a agents in noninfectious uveitis / J. Gueudry, Ph. Le Hoang, B. Bodaghi // Dev. Ophthalmol.- 2012. - Vol. 51 - P. 63-78.

91. Handa, T. Cataract surgery in Behfet's disease patients one week after infliximab administration / T. Handa, H. Tsunekawa, M. Zako // Case Report Ophthalmol. - 2011. - Vol. 2 - P. 176-178.

92. Hashkes, P. J. Sarcoid-related uveitis occurring during etanercept therapy / P. J. Hashkes, I. Shajrawi // Clin.Exp.Rheumatol. - 2003. - Vol. 21 - P. 645-646.

93. Heiligenhaus, A. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for antiinflammatory theatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis / A. Heiligenhaus, H. Michels, C. Schumacher et al. // Rheumatol Int - 2012. - Vol. 32 - P. 1121-1133

94. Heiligenhaus, A. Inhibitors of tumor necrosis factor-alpha for the treatment of arthritis and uveitis in childhood. / A. Heiligenhaus, G. Horneff, R. Greiner et al. // Klin Monbl Augenheilkd - 2007. - Vol. 224, № 6. - P. 526-531.

95. Heiligenhaus, A. Prevalence and complications of uveitis in juvenile idiopathic arthritis in a population based nation white study in Germany: suggested modification of the current screaning guidelines / A. Heiligenhaus, M. Niewerth, G. Ganser et al. // Rheumatology - 2007. - Vol. 46 - P. 1015-1019.

96. Heiligenhaus, A. Treatment of severe uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) / A. Heiligenhaus, E. Miserocchi, C. Heinz et al. // Rheumatology - 2011. - Vol. 50 - P. 1390-1394.

97. Hirano, T. A case of Behfet's disease treated with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab / T. Hirano, N. Ohguro, S. Hohki et al. // Mod Rheumatology - 2012. - Vol. 22 - P. 298-302.

98. Holland, G. N. Chronic anterior uveitis in children: clinical characteristics and complications. / G. N. Holland, C. S. Denove, F. Yu // Am J Ophthalmol - 2009. - Vol. 147 - P. 667-678.

99. Holland, G. N. Special considerations in the evaluation and management of uveitis in children. / G. N. Holland, E. R. Stiehm // Am J Ophthalmol - 2003. - Vol. 135, № 6. - P. 867-878.

100. Horai, R. Cytokines in autoimmune uveitis. / R. Horai, R. Caspi //Journal of interferon and cytokines research - 2011. - Vol. 31 - P. 733-744.

101. Jawad, S. Elevated serum levels of interleukin-17A in uveitis patients. / S. Jawad, B. Liu, E. Agron, et al. // Ocul Immunol Inflamm - 2013. - Vol. 21, № 6. - P. 434-439.

102. Kahn, P. Favorable response to high-dose infliximab for refractory childhood uveitis / P. Kahn, M. Weiss, L. F. Imundo, D. M. Levy // Ophthalmology - 2006. - Vol. 113, № 5. - P. 860 - 864.

103. Kakkassery, V. Anti-TNF-alpha treatment: a possible promoter in endogenous uveitis? Observational report on six patiets: occurrence of uveitis following etanercept treatment / V. Kakkassery, S. Mergler, U. Pleyer // Curr. Eye Res - 2010. - Vol. 35. -P. 751-756.

104. Kalinina, V. Male gender as a risk factor for complication in uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis./ V. Kalinina, A. Hermine Theodore, P. Van der Does et al. // American journal of ophthalmology - 2010. - Vol. 149, № 6. - P. 994-999.

105. Kanski, J. J. Juvenile arthritis and uveitis / J. J. Kanski // Surv ophthalmol - 1990. - Vol. 34, № 4. - P. 253-267.

106. Katargina L. Efficacy of cataract surgery in pediatric uveitis / L. Katargina, E. Denisova, Y. Shestova, A. Starikova, N. Arestova, N. Lubimova // EPOS Barcelona Spain, 6-9.11.2014. - P. 116.

107. Katargina L. Response of uveitis to tumor necrosis factor-alfa blockers depending on blood serum and tears cytokine levels / L. Katargina, E. Denisova, O.

Slepova, N. Lubimova, N. Osipova // Abstracts of 38th European Pediatric Ophthalmology Society. - Uppsala, Sweden - 2012. - P. 41.

108. Katargina L.A. Efficacy of Abatacept for juvenile idiopathic arthritis related uveitis / L.A. Katargina, E.V. Denisova, A.V. Starikova, N.V. Lubimova, I.P. Nikishina // Proceedings of 18th Pediatric Rheumatology European Society Congress. - Pediatric Rheumatology. - 2011. - V. 9, Suppl. 1. - P. 49 - 50.

109. Katargina L.A. Tumor necrosis factor alpha blockers in the therapy of uveitis in childhood / L.A. Katargina, E.V. Denisova, A.V. Starikova, N.V. Lubimova // Всемирный Конгресс Офтальмологов (Берлин, 2010).

110. Katargina L.A. Comparative efficacy of biologic therapies for pediatric uveitis / L.A. Katargina, E.V.Denisova, A.V. Starikova, N.V.Lubimova, Y.O. Veklich, N.A. Osipova // SOE, 2013.

111. Kempen, J. H. Long-term risk of malignancy among patients treated with immunosuppressive agents for ocular inflammation: A critical assessment of the evidence / J. H. Kempen, S. Gangaputra, E. Daniel et al. // Am. J. Ophthalmol - 2008. -Vol. 146 - P. 802-812.

112. Kim, H. The pharmacokinetics of rituximab following an intravitreal injection / H. Kim, K .G. Csaky, C. C. Chan et al. // Exp Eye Res. - 2006. - Vol. 82, № 5. - Р. 760-766.

113. Kim, T. W. Chemokine expression of intraocular lymphocytes in patients with Behcet uveitis / T. W. Kim, H. Chung, H. G. Yu // Ophthalmic Res. - 2011. - Vol. 45 -Р. 5-14.

114. Kitzmann, A. S. Intraocular use of rituximab / A. S. Kitzmann, J. S. Pulido, B. G. Mohney et al. / Eye - 2007. - Vol. 21 - Р. 1524-1527.

115. Klok, A. M. Elevated serum IL-8 levels are associated with disease activity in idiopathic intermediate uveitis / A. M. Klok, L. Luyendijk, M. Zaal et al. / Br J ophthalmol. - 1998. - Vol. 82 - Р. 871-874.

116. Kotaniemi, K. Occurrence of uveitis in recently diagnosed juvenile chronic arthritis: a prospective study / K. Kotaniemi, H. Kautiainen, A. Karma, K. Aho // Ophthalmology - 2001. - Vol. 108, № 11. - Р. 2071-2075.

117. Kramer, M. Serum cytokine levels in active uveitis and remission / M. Kramer, Y. Monselise, I. Bahar et al./ Current Eye Research - 2007- Vol. 32 - P. 669-675.

118. Kruh, J. N. Infliximab for the treatment of refractory noninfectious Uveitis: a study of 88 patients with long-term follow-up / J. N. Kruh, P. Yang, A. M. Suelves, C. S. Foster // Ophthalmology- 2014. - Vol. 121, № 1. - P. 358-364.

119. Kump, L. I. Visual outcomes in children with juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis / L.I. Kump, R. A. Cervantes Castaneda, S. N. Androundi et al. // by the American Academy of Ophthalmology- 2006. - Vol. 113 - P. 1874-1877.

120. Lacomba, M. S. Aqueous and serum interferon gamma, interleukin-2, IL-4, and IL-10 in patients with uveitis / M. S. Lacomba, C. M. Martin, R. R. Chamond et al. // Arch Ophthalmol - 2000. - Vol. 118 - P. 768-772.

121. Lacomba, S. M. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-alfa in clinical uveitis / S. M. Lacomba, C. M. Martin, G. Galera et al. // Ophthalmic Res - 2001. -Vol. 33 - P.251-255.

122. Lacomba, S.M. Aqueous humor and serum interleukin-6 in patients with uveitis/ Lacomba S.M., Martin C.M., Galera G et al. // Arch Soc Esp Oftalmol. - 2001. - Vol. 76 - P. 345-350.

123. Lazar, M. Treatment of uveitis with methotrexate / M. Lazar, M. Weiner, I. Leopold // Am J Ophthalmol. - 1969. - Vol. 67. - P. 383-387.

124. Lee, D. H. The decreasing prevalence of uveitis associated with juvenile rheumatoid arthritis: do NSAIDs play a role? / D. H. Lee, U. Daud, J. Wipfl et al. // J Clin Rheumatol. - 2003. - Vol. 9 - P. 151-155.

125. Lee, F. F. Pharmacotherapy of uveitis / F. F. Lee, C. S. Foster // Expert Opin. Pharmacother - 2010. - Vol. 11 - P. 1135-1146.

126. Lee, R. W. Treat early and embrace the evidence in favour of anti-TNF-alpha therapy for Behfet's uveitis / R. W. Lee, A. D. Dick // British J Ophthalmol. - 2010. -Vol. 94 - P. 269-270.

127. Li, S. Y. Optic neuritis associated with adalimumab in the treatment of uveitis / S. Y. Li, A. D. Birnbaum, D. A. Goldstein // Ocul Immunol Inflamm. - 2010. - Vol. 18, № 6. - P. 475-481.

128. Lightman, S Uveitis: what do we know and how does it help? / S. Lightman // Clinical and experimental ophthalmology - 2001. - Vol. 29 - P. 48-51.

129. Lim, L.L. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? / L. L. Lim, F. W. Fraunfelder, J. T. Rosenbaum // Arthritis and Rheumatism - 2007. - Vol. 56 -P. 3248-3252.

130. Lyon, F. Recent developments in the treatment of uveitis: an update / F. Lyon, R. P. Gale, S. Lightman // Expert Opin. Investig. Drugs - 2009. - Vol. 18 - P. 609-616.

131. Magli, A. Adalimumab for juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis / A. Magli, R. Forte, P. Navarro et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Drugs - 2013. -Vol. 25 - P. 1601-1606.

132. Majumder, P. D. Pediatric uveitis: An update / P.D. Majumder, J. Biswas // Oman J Ophthalmol. - 2013. - Vol. 6 - P. 140-150.

133. Malik, A. R. The use of low dose methotrexate in children with chronic anterior and intermediate uveitis / A. R. Malik, C. Pavesio // Br J Ophthalmol - 2005. - Vol. 89, № 7 - P. 806-808.

134. Miserocchi, E. Rituximab for uveitis / E. Miserocchi, I. Pontikaki, G. Modorati et al. // Ophtalmology - 2011. - Vol. 118 - P. 223-224.

135. Murphy, C. C. Neutralizing tumor necrosis factor activity leads to remission in patients with refractory noninfectious posterior uveitis / C. C. Murphy, K. Greiner, J. Plskova et al. // Arch Ophthalmol. - 2004. - Vol. 122, № 6 - P. 845-851.

136. Murray, P. I. Aqueous humor interleukin-6 levels in uveitis / P. I. Murray, R. Hoekzema, MAC van Haren et al. // Investigative Ophthalmology and visual science -1990. - Vol. 31 - P. 917-920.

137. Muselier, A. Efficacy of tocilizumab in two patients with anti-TNF-alpha refractory uveitis / A. Muselier, P. Bielefeld, S. Bidot et al. // Ocul Immunol Inflamm -2011. - Vol. 19, №5 - P. 382-383.

138. Mushtaq, B. Adalimumab for sight-threatening uveitis in Behfet's disease / B. Mushtaq, T. Saeed, R. D. Situnayake, P. I. Murray // Eye - 2007. - Vol. 21 -P.824-825.

139. Nakamura, S. The role of tumor necrosis factor-alpha in the induction of experimental autoimmune uveoretinitis in mice / S. Nakamura, T. Yamakawa, M. Sugita et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1994. - Vol. 35 - P. 3884-3889

140. Nalbant, S. Cytokine profile in Behcet uveitis / S. Nalbant, B. Sahan, M. Durna et al. // Bratisl Lek Listy - 2008. - Vol. 109 - P 551-554.

141. Niccoli, L. Long-term efficacy of infliximab in refractory posterior uveitis of Behcet's disease: a 24-month follow-up study / L. Niccoli, C. Nannini, M. Benucci et al. //Rheumatology - 2007. - Vol. 46, № 7. - P. 1161-1164.

142. Nussenblat, R. B. et al. Local cyclosporine therapy for experimental autoimmune uveitis in rats / R. B. Nussenblat, W.J. Dinning, L. S. Fujikawa et al. // Arch Ophthalmol. - 1985. - Vol. 103 - P. 1559-1562.

143. Nussenblatt, R. B. Cyclosporine A therapy in the treatment of intraocular inflammatory disease resistant to systemic corticosteroids and cytotoxic agents / R. B. Nussenblatt, A. G. Palestine, C. C. Chan // Am J Ophthalmol. - 1983. - Vol. 96 - P. 275-282.

144. Ohno, S. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behfet's disease with refractory uveoretinitis. / S. Ohno, S. Nakamura, S. Hori et al. // J Rheumatol. - 2004 - Vol. 31 - P. 1362-1368.

145. Ongkosuwito, J. V. Analysis of immunoregulatory cytokines in ocular fluid samples from patients with uveitis / J. V. Ongkosuwito, E. J. Feron, E. M. van Doornik C et al. // Investigative ophthalmology& visual science - 1998. - Vol. 39 -P. 2659-2665.

146. Ooi, K G.J. Cytokines and chemokines in uveitis - is there a correlation with clinical phenotype? / G. J. Ooi K, G. Galatowicz, V. L. Calder, S. L. Lightman // Clinical Medicine and Research - 2006. - Vol. 4 - P. 294-309.

147. Pain, C. E. Challenges in the management of juvenile idiopathic arthritis with etanercept / C.E. Pain, L. J. McCann // Biologics: Targets & Therapy - 2009. - Vol. 3 -P. 127-139.

148. Perez, V. L. Elevated levels of interleukin 6 in the vitreous fluid of patients with pars planitis and posterior uveitis: the Massachusetts eye and ear experience and review

of previous studies / V. L. Perez, G. N. Papaliodis, D. Chu et al. // Ocul Immunol Inflamm. - 2004. - Vol. 12 - P. 193-201.

149. Pilly, B. Overview and recent developments in the medical management of paediatric uveitis / B. Pilly, G. Heath, P. Tschuor et al. // Expert Opin Pharmacother. -2013. - Vol. 14, №13. - P. 1787-1795.

150. Rajaraman, R.T. Retrospective case review of pediatric patients with uveitis treated with infliximab / R. T. Rajaraman, Y. Kimura, S. Li et al. // Opthtalmology -2006. - Vol. 113, № 2. - P. 308 - 314.

151. Reiff, A. Etanerept therapy in children with treatment-resistant uveitis / A. Reiff, S. Takei, S. Sadelghi et al. // Arthritis & Rheumatism - 2001. - Vol. 44, № 6. - P. 1411-1415.

152. Rosenbaum, J. T. Ocular inflammatory effects of intravitreally-injected tumor necrosis factor. / J. T. Rosenbaum, E. L. Howes, R. M. Rubin, J. R. Samples // Am.J Pathol - 1988. - Vol. 133. - P. 47-50.

153. Rusiecka-Ziolkowska, J. Profile of selected cytokines in various forms of uveitis. / J. Rusiecka-Ziolkowska, A. Turno-Krecicka, A. Bialek-Szymanska, E. Salomon // Klin Oczna - 2008. - Vol. 110. - P. 269-272.

154. Sato, T. Acute anterior uveitis after discontinuation of tocilizumab in a patient with rheumatoid arthritis. / T. Sato, S. Minakuchi, M. Mochuzuki, M. Takeuchi // Clinical Ophthalmology - 2014. - Vol. 8. - P. 187-190.

155. Saurenmann, R. K. Prevalance, risk factors and outcome of uveitis in juvenile idiopathic arthritis. / R. K. Saurenmann, A. V. Levin, B. M. Feldman, R. M. Laxer at al. // Arthritis & Rheumatism - 2007. - Vol. 56, № 2. - P. 647-657.

156. Saurenmann, R. K. Risk factors for development of uveitis differ between girls and boys with juvenile idiopathic arthritis.. / R. K. Saurenmann, A. V. Levin, B. M. Feldman, R. M. Laxer at al. // Arthritis & Rheumatism - 2010. - Vol. 62, № 6. - P. 1824-1828.

157. Saurenmann, R. K. Tumor necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. / R. K. Saurenmann, A. V. Levin, J. B. Rose et al. // Rheumathology - 2006. - Vol. 45. - P. 982-989.

158. Scheinfeld, N. Adalimumab: a review of side effects. / N. Scheinfeld // Expert Opin Drug Saf - 2005. - Vol. 4. - P. 637-641.

159. Schmeling, H. Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. / H. Schmeling, G. Horneff // Rheumathology - 2005. - Vol. 44. - P.1008-1011.

160. Servat, J. Biological agents for the treatment of uveitis / J. Servat, K. Mears, E. Black, J. Huang // Expert Opin. Investig. Drugs - 2012. - Vol. 12, № 3. - P. 311-328.

161. Sfikakis, P. P. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behfet's disease. / P. P. Sfikakis, P. G. Theodossiadis, C. G. Katsiari, et al. // The Lancet - 2001. - Vol. 358. - P. 295-296.

162. Shankara G. Scientific and regulatory considerations on the immunogenicity of biologics. / G. Shankara., E. Shores, C. Wagner et al. // Trends Biotechnol - 2006. -Vol. 24, № 6. - P. 274-280.

163. Sijssens, K. M. Cytokines, chemokine and soluble adhesion molecules in aqueous humor of children with uveitis / K. M. Sijssens, G. T. Rijkers, A. Rothova et al. // Experimental Eye Research - 2007. - Vol. 85. - P. 443-449.

164. Simonini, G. Prevention of flare recurrences in childhood refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of Adalimumab versus infliximab / G. Simonini, A. Taddio, M. Cattalini et al. // Arthritis Care and Research - 2011. - Vol. 63. - P. 612-618.

165. Simonini, G. Superior efficacy of Adalimumab in treating childhood refractory chronic uveitis when used as first biologic modifier drug: Adalimumab as starting anti-TNF-a therapy in childhood chronic uveitis. / G. Simonini, A. Taddio, M. Cattalini et al. // Pediatric Rheumatology - 2013. - Vol. 11. - P. 1-7.

166. Simonini, G. Use of Abatacept for childhood refractory vision-threatening uveitis / G. Simonini, C. De Libero, R. Caputo, et al. // Arthritis Rheumatology, 2010, 62:s100.

167. Skarin, A. Long-term follow-up of patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis; a cohort study. / A. Skarin // Ocularimmunology & inflammation -2009. - Vol. 17. - P. 104-108

168. Smiley, W. Ocular presentations of Still's disease and their treatment / W. Smiley, E. May, E. Bywater // Ann Rheum Dis. - 1957. - Vol.16. - P. 371-383.

169. Smith, J. A. A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis / J. A. Smith, D. J. Thompson // Arthritis Rheum - 2005. - Vol. 53, № 1. - P. 18-23.

170. Smith, J. R. Differential efficacy of tumor necrosis factor inhibition in the management of inflammatory eye disease and associated rheumatic disease / J. R. Smith, R. D. Levinson, G. N. Holland, et al. // Arthritis Rheum - 2001. - Vol. 45, № 3. - P. 252-257.

171. Suhler, E. B. A prospective trial of infliximab therapy for refractory uveitis: preliminary safety and efficacy outcomes. / E. B. Suhler, J. R. Smith, M. S. Wertheim // Arch.Ophth - 2005. - Vol. 123, № 7. - P. 903-912.

172. Taban, M. Etanercept (enbrel)-associated inflammatory eye disease: case report and review of the literature./ M. Taban, W.J. Drupps, B. Mandell, V. L. Perez. // Occul. Immunol. Inflamm - 2006. - Vol. 14. - P. 145-150.

173. Takase, H. Cytokine profile in aqueous humor and sera of patients with infectious or noninfectious uveitis. H. Takase, Y. Futagami, T. Yoshida, K. Kamoi et al. // Investigative ophthalmology& visual science - 2006. - Vol. 47, № 4. - P. 1557-1561.

174. Tappeiner, C. New biologic drugs: Anti-interleukin therapy / C. Tappeiner, B. Moller, M. Hennig, A. Heiligenhaus // Ophthalmology - 2012. - Vol. 51. - P. 79-89.

175. Tauber, T. Optic neuritis associated with etanercept therapy for juvenile arthritis / T. Tauber, J. Turetz, J. Barash et al. // J AAPOS - 2006. - Vol. 10, № 1. - P. 26-29.

176. Taylor, SR. Intraocular methotrexate can induce extended remission in some patients in noninfectious uveitis / S. R. Taylor, A. Banker, A. Schlaen et al. // Retina -2013. - Vol. 33, № 10. - P. 2149-54.

177. Torun, N. Serum cytokine receptor levels in noninfectious uveitis. / N. Torun, J. Callizo, N. Orlic et al. // Ophthalmic Res. - 2005. - Vol. 37 - P. 112-116.

178. Tugal-Tutkun, I. Changing patterns in uveitis of childhood / I. Tugal-Tutkun, K. Havrlikova, W. J. Power, C. S. Foster // Ophthalmology - 1996. - Vol. 103, № 3. - P. 375-383.

179. Tugal-Tutkun, I. Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine and corticosteroids in

Behfet's disease / I. Tugal-Tutkun, A. Mudun, M. Urgancioglu et al. // Arthritis Rheum.

- 2005. - Vol. 52 - P. 2478 - 2484.

180. Tugal-Tutkun, I. Retrospective analysis of children with uveitis treated with infliximab / I. Tugal-Tutkun, O. Ayranci, O. Kasapcopur, Kir Nur // Journal of AAPOS

- 2008. - Vol. 12 - P. 611-613.

181. Tynjala, P. Adalimumab in juvenile idiopatic arthritis- associated chronic anterior uveitis / P. Tynjala, K. Kotaniemi, P. Lindahl, et al. // Rheumatology - 2008. - Vol. 47

- P. 339-344.

182. Tynjala, P. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopatic arthritis / P. Tynjala, P. Lindahl, V. Honkanen et al. // Ann.Rheum.Dis. - 2007. - Vol. 66 - P. 548-550.

183. Valentincic, N. V. Intraocular and serum cytokine profiles in patients with intermediate uveitis / N. V. Valentincic, D. F. J. de Groot-Mijnes, A. Kraut et al. // Molecular Vision - 2011. - Vol. 17 - P. 2003-2010.

184. Vazquez-Cobian, L. B. Adalimumab therapy for childhood uveitis / L. B. Vazquez-Cobian, T. Flynn, T. J. Lehman // J.Pediatr. - 2006. - Vol. 149 - P. 572-575.

185. Wechsler, B. Efficacy of interferon alfa-2a in severe and refractory uveitis associated with Behcet's disease / B. Wechsler, B.Bodaghi, D. Huong et al. // Ocul Immumol Inflamm. - 2000. - Vol. 8. - P. 293-301.

186. Wintrop, K. L. Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor / Wintrop K. L. // Nature Clin Pract Rheumatol. - 2006. - Vol. 2 - P. 602-610.

187. Wolf, M. D. Prognostic factors in the uveitis of juvenile rheumatoid arthritis / M. D. Wolf, P. R. Lichter, C. G. Ragsdale // Ophthalmology - 1987. - Vol. 94, № 10. - P. 1242-1248.

188. Woon, M. D. Kinetics cytokine production in experimental autoimmune anterior uveitis (EAAU) / M. D. Woon, H. J. Kaplan, N. S. Bora // Curr Eye Res. - 1998. - Vol. 17 - P. 955-961.

189. Yeh, S. High-dose humanized anti-IL-2 receptor alpha antibody (daclizumab) for the treatment of active, non-infectious uveitis / S. Yeh, K. Wroblewski, R. Buggage et al. // J Autoimmun. - 2008. - Vol. 31, № 2. - P. 91-97.

190. Zannin, M. E. Safety and efficacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis:1-year followup data from the Italian registry / M. E. Zannin, C. Birolo, V. M. Gerloni et al. // J. Rheumatol. - 2013. - Vol. 40 - P. 74-79.

191. Zelazowska-Rutkowska, D. Concentration assessment of interleukin 8 in serum at children with uveitis / D. Zelazowska-Rutkowska, M. Mrugacz, J. Wysocka, A. Bakunowicz-Lazarczyk // Klin Oczna. - 2010. - Vol. 112. - P. 301-303.

192. Zulian, F. Abatacept for severe anti-tumor necrosis factor-a refractory juvenile idiopathic arthritis-related uveitis / F. Zulian, M. Balzarin, F. Falcini et al. // Arthr Care Res. - 2010. - Vol. 62, № 6. - P. 821-825.