Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы в сочетании с гипотиреозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Шубина, Ольга Валериевна

• Шубина, Ольга Валериевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шубина, Ольга Валериевна

Список сокращений.

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Причины неэффективности терапии БА.

1.1.1. Неадекватный выбор действующего вещества.

1.1.2. Неадекватный выбор схемы лечения.

1.1.3. Неправильная техника проведения ингаляций.

1.2. Заболевания мимимикрирующие под БА

1.3. Сопутствующая патология, усугубляющая течение БА.

1.4. Роль гормонов ЩЖ в организме человека.

1.5. Механизмы влияния гормонов ЩЖ на сопротивление дыхательных путей и течение БА.

1.6. Гипотиреоз.

1.7. Обследование больных с патологией щитовидной железы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Исследуемые группы больных.

2.2. Методы клинико-лабораторного обследования.

2.3. Методы аллергологического обследования.

2.4. Методы иммунологического обследования.

2.5. Критерии оценки эффективности лечения.

2.6. Статистический отчет.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клиническая и аллергологическая характеристика больных с «трудной» БА, включенных в исследование.

3.1.1. Клиническая характеристика больных с «трудной» БА.

3.1.2. Результаты аллергологического обследования больных со смешанной формой «трудной» БА.

3.2. Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика больных с БА в сочетании с гипотиреозом.

3.2.1. Общеклиническое обследование больных БА в сочетании с гипотиреозом.

3.2.2. Результаты аллергологического обследования больных БА в сочетании с гипотиреозом.

3.2.3. Результаты иммунологического обследования больных БА в сочетании с гипотиреозом.

3.3. Особенности течения БА после компенсации гипотиреоза.

Глава 4. Обсуждения полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы в сочетании с гипотиреозом»

В настоящее время бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Повышение интереса к изучению проблемы БА в последние годы связано с увеличением распространенности этого заболевания, как в России, так и во всем мире (Adams P.F., Marano М.А., 1994; Eagan Т.М. et al, 2005). БА занимает одно из лидирующих позиций в структуре болезней органов дыхания. По результатам мета-анализа, проведенного Eagan, Brogger и соавт., 2005, Б А страдает около 6% взрослого населения мира, при этом и отечественные, и зарубежные исследователи отмечают продолжающийся рост заболеваемости (Хаитов Р.М. с соавт.,2000; Eagan Т.М., 2005).

Основной целью лечения БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания хорошего уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении.

Современные способы лечения позволяют достичь медикаментозно контролируемой ремиссии с сохранением удовлетворительного качества жизни у подавляющего большинства больных БА.

Однако, несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении данной патологии, не всегда удается достичь полного контроля над астмой.

Так, по данным литературы, проведенное изучение эффективности стандартных схем противовоспалительной терапии показало, что трехмесячный курс базисного лечения, соответствующего тяжести течения БА, способствует стабилизации клинико-функциональных показателей только у 60% больных (Зайцева С.В., 2001). Эти данные побуждают к проведению дальнейших исследований с целью изучения факторов, способствующих прогрессированию заболевания и формированию так называемой «трудной» бронхиальной астмы (Перцева Т.А., 2007). В понятие «трудной» астмы включаются больные с плохо или неконтролируемой астмой. Причинами плохого контроля над астмой может быть недостаточность диагностики и, как следствие этого, нескорригированная терапия БА. Кроме того, недооценка сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний, часто мимикрирующих под БА: гастро-эзофагальный рефлюкса, дисфункции голосовых связок, заболевания верхних дыхательных путей, опухоли, инородное тело, парез голосовых вязок, ожирение и другие (Эглит А.Э., 1998; Зайцева С.В., Зайцева О.В. 2001; Berquist, W.E., Rachelefsky, G.S., Kadden, М., et al, 1981).

Одной из проблем является сопутствующая эндокринная патология, в частности, щитовидной железы (ЩЖ). Тесная связь между дисфункцией эндокринной системы и характером течения бронхиальной астмы отмечена многими исследователями, а современные представления о патогенезе БА создали предпосылки для детального исследования этого звена с целью поиска новых резервов в лечении и профилактике заболевания. В настоящее время существует небольшое количество работ, посвященных сочетанию снижения функции щитовидной железы и бронхиальной астмы. (Ландышев Ю.С. с соавт., 1996; Семенова Н.В., 1998.; Зайцева С.В., Зайцева О.В., 1998; Корелин А.В. с соавт., 1999; Коровина О.В., 1999; Joe Anderson С., 1996).

К гипотиреозу приводят различные заболевания ЩЖ и гипоталамо-гипофизарной системы. Одной из наиболее распространенных причин гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит (Семенова Н.В., 1998). В начале заболевания часто формируется гиперфункция ЩЖ, которая протекает незаметно. Она приводит к повышению тканевой чувствительности к гистамину, переходу кортикостероидов в неактивное состояние, и как следствие к увеличению потребности в базисной терапии БА и повышению терапевтической дозы системных глюкокортикостероидных (ГКС) препаратов. 7

В свою очередь, ГКС (как эндогенные, так и экзогенные), являются мощными ингибиторами секреции тиреотропного гормона (ТТГ), нарушают высвобождение гормонов из ЩЖ, снижают уровень тироксинсвязывающего глобулина, подавляют дейодирование Т4 и ТЗ, что способствует развитию гипотиреоза. Поэтому при сочетании патологии ЩЖ и БА может формироваться порочный круг, приводящий в итоге к «трудной астме».

Отклонения со стороны дыхательной системы при гипотиреозе, такие как альвеолярная гипоксия и отек слизистой дыхательных путей, формируют «респираторные маски» гипотиреоза, такие как синдром апноэ во сне, плевральный выпот «неясного генеза», хронический ларингит, обусловливающий охриплость голоса и снижающий комплаентность терапии.

При гипотиреозе у больных БА отмечается снижение максимальной емкости легких, слабость мышц диафрагмы, нарушение соотношения, снижение активности и количества различных популяций адренергических рецепторов, что обуславливает снижение чувствительности к бета-2-агонистам и функциональной активности кортизола за счет уменьшения скорости его метаболизма в печени (Семенова Н.В., 1998). При этом уровень свободного кортизола остается нормальный. И, как следствие - активизация хронических воспалительных процессов. Снижение функции иммунной системы у больных с гипотиреозом даже без сочетания с БА так же приводит к повышенной инфекционной заболеваемости (Потемкин В.В., 1986).

Учитывая неблагоприятное влияние социально-экологической обстановки, повышение количества больных как БА, так и нарушениями функции ЩЖ, недостаточность информации об особенностях течения при сочетании этих заболеваний, делают актуальным изучение влияния гипотиреоза на течение бронхиальной астмы с целью повышения качества лечения.

Цель исследования: оптимизация лечения больных бронхиальной астмой с гипофункцией щитовидной железы.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости «трудной» БА, а также выявить наиболее значимые причины ее формирования.

2. Дать клинико-иммунологическую характеристику больных, страдающих бронхиальной астмой в сочетании с гипофункцией щитовидной железы и проанализировать причины низкой эффективности противоастматической терапии у данной категории больных.

3. Оценить возможность проведения и эффективность АСИТ у больных БА в сочетании с гипофункцией щитовидной железы.

4. Разработать тактику лечения больных БА с гипофункцией щитовидной железы.

Научная новизна

В работе впервые проведены исследования, в результате которых получены данные по частоте встречаемости и выявлены причины так называемой «трудной» бронхиальной астмы. Из проанализированных 495 пациентов с БА «трудная» астма встречается у 54% (174 человека) больных со средней и тяжелой степенью течения БА. Показано, что причиной такого трудного течения БА, является наличие хронических очагов инфекции и некомпенсированная сопутствующая патология. Выявлено, что в 57,9% (73 человека) случаев это обусловлено заболеваниями щитовидной железы, причем из них в 90% гипотиреоз является причиной нестабильного течения БА.

Впервые проведено клинико-иммунологическое обследование больных бронхиальной астмой в сочетании с гипофункцией щитовидной железы, в результате чего у пациентов с некомпенсированным гипотиреозом отмечено 9 повышение частоты инфекционных заболеваний (катаральные заболевания верхних дыхательных путей, бронхиты, пневмонии), сочетающиеся со снижением уровня IgG, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, нарушением в субпопуляционном составе лимфоцитов.

Удалось установить, что нестабильное течение БА у этой когорты больных приводит к невозможности проведения АСИТ.

Впервые показано, что по достижении компенсации гипотиреоза в 1,8 раза удалось снизить частоту встречаемости бактериально-вирусной инфекции, уменьшить частоту обострений астмы. В результате, у 60,6% пациентов достоверно снизился объем базисной ингаляционной ГКС терапии, а у 21 пациента из 32 полностью были отменены системные ГКС, вследствие чего, у 86,3% пациентов отмечалась стабилизации состояния. На этом фоне достоверно отмечено повышение уровня IgG, усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов.

Впервые было доказано, что компенсация гипотиреоза у больных БА в 59% случаев позволяет провести АСИТ с хорошим эффектом.

На основании полученных данных разработан алгоритм ведения больных с «трудной» БА и даны соответствующие практические рекомендации.

Практическая значимость работы

Результаты исследования, полученные в ходе настоящей работы, являются основой для оптимизации подходов к лечению больных БА в сочетании с гипотиреозом. Определена необходимость проведения скринингового исследования уровня ТТГ и Т4 у всех пациентов с нестабильным течением БА. При выявленных изменениях в гормональном профиле щитовидной железы обязательна консультация эндокринолога для подбора адекватной заместительной терапии. Компенсация гипотиреоза у больных БА должна достигаться более медленно, чем у других пациентов, в

10 связи с риском развития гипертиреоза, отрицательно влияющего на течение БА. После нормализации гормонального профиля щитовидной железы и стабилизации состояния больного возможно уменьшение объема базисной терапии БА, но не ранее, чем через 3 месяца от начала адекватной терапии сопутствующей патологии. Не ранее, чем через 6 месяцев после стабилизации гипотиреоза целесообразно начать проведение АСИТ.

Материалы могут быть использованы в учебном процессе для студентов, слушателей курсов повышения квалификации.

Внедрение в практику

Научные положения и практические рекомендации внедрены в работу клинических отделений ФГБУ «ГНЦ «Института иммунологии» ФМБА России, а также рекомендованы к практическому применению врачам на курсах повышения квалификации кафедры аллергологии и клинической иммунологии Института повышения квалификации ФМБА России и кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ из них 4 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций. Результаты исследований были представлены на VII Конгрессе РААКИ (2007 г., Москва), X Национальном Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (2009 г., Казань).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Библиографический указатель включает 132 источников, в том числе 46 отечественных и 86 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Шубина, Ольга Валериевна

выводы

1. В 54% случаев у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением БА выявлена «трудная» бронхиальная астма. Из них в 57,9% это были пациенты с сопутствующей патологией щитовидной железы, из которой 90% - некомпенсированный гипотиреоз.

2. Пациенты, страдающие Б А в сочетании с гипотиреозом в стадии декомпенсации, имеют высокую частоту инфекционной патологии, пониженный уровень IgG, сниженную фагоцитарную активность, нарушения в субпопуляционном составе лимфоцитов.

3. У больных БА в сочетании с гипотиреозом в 100% случаев выявлена бытовая сенсибилизация, из них 27% случаев в сочетании с пыльцевой.

4. В 100% случаев у больных с некомпенсированным гипотиреозом со смешанной формой БА не удается провести АСИТ в связи с развитием системных реакций и\или обострением бронхиальной астмы на фоне АСИТ.

5. По достижении компенсации гипотиреоза удалось достичь стабилизации состояния у 86,3% пациентов, из них у 60.6% достоверно снижен объем ингаляционной ГКС терапии.

6. На фоне стабилизации гипотиреоза достоверно отмечены повышение уровня IgG, усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов, что клинически сопровождалось снижением частоты бактериальной и вирусной инфекции в 1,8 раза

7. Через 6 месяцев после коррекции гипотиреоза у 59% пациентов со смешанной формой БА удалось провести полный курс АСИТ причинно-значимыми аллергенами с хорошим эффектом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Необходимо проводить скрининговое исследование уровня ТТГ и Т4 у всех пациентов с нестабильным течением бронхиальной астмы, так как субклинический гипотиреоз в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет клинических проявлений, которые бы позволили его заподозрить и очень часто «маскирует» многочисленные соматические, гинекологические и другие эндокринные заболевания.

При выявленных изменениях в гормональном профиле щитовидной железы обязательна консультация эндокринолога для подбора адекватной заместительной терапии.

Компенсация гипотиреоза у больных бронхиальной астмой должна достигаться медленнее, чем у других пациентов, в связи с негативным влиянием гипертиреоза на течение БА.

После начала комбинированной терапии бронхиальной астмы и гипотиреоза и нормализации гормонального профиля щитовидной железы возможно начинать уменьшение объема терапии БА не ранее, чем через 3 месяца.

Целесообразно начинать проведение АСИТ у больных бронхиальной астмой в сочетании с гипотиреозом не ранее, чем через 6 месяцев после нормализации функции щитовидной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шубина, Ольга Валериевна, 2010 год

1. Алексеев Л.П. Биологическая роль системы HLA. Иммунология. 1995г ТЗ, с 5-11.

2. Балаболкин И.И, Тюменцева Е.С. Применение ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы у детей. Научный Центр Здоровья Детей РАМН, Москва, Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2001, № 3, с. 3847.

3. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма, РМЖ, 1998, Т. 6, № 17, с.28-34.

4. Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний, Киев «Наукова думка» 1993, с. 42-45.

5. Бронхиальная астма. Учебник для мед. вузов под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина: В 2 т. М.: Агар, 1997, 432 с.

6. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулова А.В. Иммунология и аллергология. М., 2006, с. 248.

7. Грекова Т.И., Бурлачук В.Т., Будневский А.В., Крутько В.Н. Тиреоидные гормоны и нетиреоидная патология. Профилактика, лечение. Учебное пособие для врачей, Москва, «ИнтелТек», 2003, с.24.

8. Дворецкий Л.И. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ. Русский Медицинский Журнал, 2003, т. 11, №28, с. 23-30.

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология (учебник для студентов медицинских вузов). М. Медицина, 2000, с.121-124.

10. Демихова О.В., Дегтярева С.А. Хроническое легочное сердце: применение иАПФ. Лечащий врач, 2000, №7, с. 24-26.

11. Джеймс. Е.Гриффин. Физиология эндокринной системы под ред. Дж. Гриффина, С Охеды М, 2008, с. 361-363.

12. Зайцева С.В., Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей: пути оптимизации терапии. Лечащий врач №8, 2001, с.56-58.

13. Зодионченко B.C., Адашева Т.В., Шилова Е.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. Русский Медицинский Журнал 2003, № 9, с. 535-538.

14. Ильина Н.И., Лусс Л.В., Прокопенко В.Д., Клевцова М.Н. Аллергопатология в различных регионах России Тез. Док. 5 Национального конгресса «Человек и лекарство» М., 1998, с. 162.

15. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Особенности лечения артериальной гипертонии при хронических обструктивных заболеваниях легких. Русский Медицинский Журнал, 2003, т. 11, №14, с 10481051.

16. Корелин А. В., Гаспарян Э. Г. Коровина О. В. и др. Сочетание бронхообструктивного синдрома с гипотиреозом // Тез. докл. 9-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1999, №1, с. 24.

17. Ландышев Ю. С., Григоренко А. А., Нарышкина С. В. Клинико-функциональная морфология эндокринных желез и бронхов убольных бронхиальной астмой при различных патогенетических методах лечения. Благовещенск, 1997, с. 53.

18. Ландышев ЮС. Результаты комплексного исследования эндокринной системы у больных бронхиальной астмой. В кн.:Новое в этиологии, патогенезе, клинике, лечении и профилактике бронхиальной астмы (Под ред. Г.Б. Федосеева). Л., 1985, с. 41-44.

19. Ласкин Г. М. Соболева Л. Г. Кузяев А. М. Клинические особенности астматического синдрома у больных гипотиреозом.: Тез. докл. 5-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1996., №2152, с. 55.

20. Латышева Е.А. Гипотензивная терапия у больных бронхиальной астмой в сочетании с гипертонической болезнью.: Автореф. Дис. Канд. Мед. наук, М., 2008, 24 с.

21. Латышева Е.А., Ильина Н.И., Курбачева О.М. Форадил комби-оптимальное решение для контроля симптомов бронхиальной астмы среднетяжелого течения. Российский аллергологический журнал, 2009, №6, с. 61-67.

22. Маколкин В.И. Особенности лечения артериальной гипертензии в различных клинических ситуациях. Русский Медицинский Журнал, 2002, т. 10, №17, с. 12-17.

23. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети. РМЖ. 2002, Т. 10, № 3, с. 125.

24. Мельниченко Г.А., Лесников С.В. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза. Consilium medicum 2002, №5, с. 18-23

25. Меринова Г. Д., Провоторов В. М., Грекова Т. К. К вопросу о взаимосвязи заболеваний щитовидной железы и бронхолегочной патологии: Тез. докл. 6-го нац. конгр. по болезням органов дыхания М., 1996, № 21526, с. 61

26. Механизм воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия» Под редакцией Федосеева Г.Б. Нордмед-издат, С-Пб, 1998, 687с.

27. Ольбинская Л.И., Андрущишина Т.Б., Белов А.А. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии диротоном у' больных хроническими заболеваниями легких. Русский Медицинский Журнал. 2002, №10, с. 53-57.

28. Ольбинская Л.И., Белов А.А. Суточный профиль артериального давления у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких в сочетании с артериальной гипертензией на фоне терапии эналаприлом. Тер архив, 2002, №3, с. 59-62.

29. Перцева Т.А. «Трудная астма»: жизнь продолжается». Здоровье Украины, 2007, №4, с.35-36.

30. Руководство по внутренним болезням, Москва, Медицина -2000г. Под общей редакцией академика РАН Е.И.Чазова, 728с.

31. Семенова Н. В. Клинико-патогенетические аспекты сочетания бронхиальной астмы с аутоимунным тиреоидитом.: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1998, 24 с.

32. Союз педиатров России. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2004, с.21-22.

33. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста (справочник). М., 2000, 89 с.

34. Тронько Н.Д., Чеботарев В.Ф. Основные направления современной нейроэндокринологии проблемы эндокринологии 1988, Т. 36, №4, с. 87-92.

35. Трофимов В.И., Вишневская JI.O. О некоторых нарушениях механизмов гормональной регуляции у больных бронхиальной астмой Тер. Архив, 1989, № 5, с. 89-91.

36. Трошина Е.А., Александрова Г.Ф., Абдулхабирова Ф.М., Мазурина Н.В. Синдром гипотиреоза в практике интерниста (методическое пособие для врачей). -М., 2003, с. 13-17

37. Утенина В.В., Смолягин А.И., Попова Е.В. Особенности иммунного статуса детей с тиреоидной гиперплазией. Сб. трудов. Нац. Конгресса РААКИ, Москва, 1998, с. 523.

38. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Руководство для врачей. М, 2002, 215с.

39. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. Пробл. эндокринол. 2001, 47 (4), с. 7—13.

40. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Ровкина Е.И., Яковлева В.А. Бронхиальная астма и инфекция: диагностика и принципы лечения. Пульмонология, 2008, №5, с. 86-93.

41. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Учебник для студентов медицинских вузов. Москва, Медицина, 2000, 320с.

42. Ханова Ф.М., Ильина Н.И., Синкевич Н.Ю. Влияние "Brittle" астмы на качество жизни больных. Аллергология, 2002, №4, с. 410.

43. Черняк Б.А., Воржева Н.И. Агонисты beta2-aflpeHepra4ecKHX рецепторов в терапии бронхиальной астмы: вопросы эффективности и безопасности. Consillium medicum, 2006, Т.8, №10, с. 32-36

44. Эглит А. Э. Значение гастроэзофагального рефлюкса в патогенезе бронхиальной астмы у детей.: Автореф. дис.канд. мед. наук. Спб, 1998, 26с. 102.

45. Эндокринология. Под редакцией И.Лавина. М., 1999, 20 с.

46. Юхтина И. В. Иммунные и гормональные факторы развития и течения бронхиальной астмы у детей.: Автореф. дис.д-ра. мед. наук., М., 1998, с. 42.

47. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma. Current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med, 2000, №162, p. 2341-2351.

48. Adams PF, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1994. Vital Health Stat, 1995, №10, p. 193.

49. Allergy: The Unmet Need. A Blueprint for Better Patient Care. A Report of the Royal College of Physicians Working Party on the

50. Provision of Allergy Services in the UK. London: Royal College of Physicians, 2003.

51. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Consultation and referral guidelines citing the evidence: how the allergist/immunologistcan help. J Allergy Clin Immunol., 2006, 117(suppl):S495YS523.

52. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting (3-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001, 95(suppl B):S 12-16.

53. Baroody FM. Mucociliary transport in chronic rhinosinusitis. Clin Allergy Immunol., 2007, 20:103-19. Medline.

54. Benjamin Stanley B, Kern Deschner. Exstraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol, 1989,84(1): 1-5.

55. Bousquet J. Allergy as a global problem: think globally act globally.Allergy 2000,57:661Y662.

56. Bowler S. Inhaled steroids in asthma. Should the dose be reduced? Aus Fam Physic 2002, 31(8):746-8.

57. Brabant A., Brabant G., Schuermeyer T. et al. The role of glucocorticoids in the regulation of thyrotrophic. Acta. Endocrinol. 1989,Vol. 121, p.95-100.

58. Braverman L. Diseases of the thyroid. Humana Press, 1997, p. 103115.

59. Brent GA The molecular basis of thyroid hormone action. N Eng J Med 1994, 331: 847-54.

60. Brent GA, Moor DD, Larsen PR. Thyroid hormone regulation of gene expression. Ann rev Physiol, 1991, 53: 17-35.

61. Canaris G. et al., Hypothiroidism. Arch Intern Med, 2000, p. 29-46.

62. Clark AR., Hollingworth AM. The relationships between powder inhaler resistance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers implication for in vitro testing. Journal of Aerosol Medicine, 1993,Vol 6, p.99-110.

63. Colasurdo GN, Hemming VG, Prince GA, et al. Human respiratory syncytial virus produces prolonged alterations of neural control in airways of developing ferrets. Am J Respir Crit Care Med. 1998, 157(5 pt 1):1506-1511.

64. Cooper D.S. Antithyroid. Drugs. N.Engl.J.Med. 1984, Vol. 311, p. 1353-1362.

65. Dheeraj Gupta, Ayres J. Brittle asthma: a separate clinical phenotype of asthma? Chest Dis Allied Sci, 2001; 43:33-38.

66. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. N Engl J Med 1996, 335:841-7.

67. Eagan TM, Brogger JC, Eide GE, Bakke PS. The incidence of adult asthma: a review. Int J Tuberc Lung Dis. 2005 Jun, 9(6), p. 603-612.

68. Ekstrom T, Tibbling L. Esophageal acid perfusion airway function, and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity. Chest 1989, 96(5):963.

69. European Union of Medical Specialists Allergy Training Syllabus. Allergology and Clinical Immunology Section and Board: 07.06.2003. Available at: www.worldallergy.org/allergycertification/index.shtm

70. European Union of Medical Specialists Allergy Training Syllabus. Approved by UEMS Allergology and Clinical Immunology Section and Board: 07.06.2003 Available at: www.worldallergy.org/allergycertification/index.shtm

71. Glass CK, Holloway JM. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor. Biochem Biophys Acts 1990, 1032, p 157-176.

72. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Washington, D.C.: National Heart, Lung, and Blood Institute, 1995. Publication no. 95-3659

73. Goodall RJR, Earis JE, et al. Relationship between asthma and gastroesophageal reflux. Thorax 1981, 36:116-21.

74. Graziani E., Petroianni A., Terzano C. "Brittle asthma" Eur Rev Med Pharmacol Sci 2004, 8 (4) : 135-138.

75. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994, 344:219-24.

76. Grundy J,Matthews S, Bateman B, Dean T, Arshad SH. Rising prevalence of allergy to peanut in children: data from 2 sequential cohorts. J Allergy Clin Immunol 2002, 110:784Y789.

77. Grupp-Phelan J, Lozars P, Fishman P. Health care utilization and cost inchildren with asthma and selected co-morbidities. J Asthma 2001, 38:363Y373.

78. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Comparison of a b2-agonist, ter-butaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991, 325:388-92.

79. Hahn DL. Treatment of chlamydia pneumoniae infection in adult asthma: A before -after trial. J Fam Pract. 1995, 41:345-351.

80. Hanna F, Sclanton MF hyponatriemia, hypothyroidism and role of arginine-vasopressin. Lancet. 1997, 350:755-756.

81. Harrison AM, Bonville CA, Rosenberg HF, Domachowske JB. Respiratory syncytial virus-induced chemokine expression in the lower airways. Am J Respir Crit Care Med. 1999,159:1918-1924.

82. Hennemann G, Docter R, Friesema CH et al. membrane transport of thyroid hormones and its role in thyroid hormone metabolism and bioavailability. Endocr Rev 2001, 22:451-476.

83. Holloway JM. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor. Biochem Biophys Acts 1990, 1032, p. 157-76.

84. House of Commons Health Committee. The Provision of Allergy Services 6th Report of Session 2003/2004. House of Commons London, UK: The Stationery Office Limited HC696-1.

85. J.DeRuiter. Thyroid hormone tutorial pathology. Endocrine Module (PYPP 5260) Thyroid section, spring 2002, p.7-30.

86. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992, 145:890-9.

87. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:832Y836.

88. Johnston SL. The role of viral and atypical bacterial pathogens in asthma pathogenesis. Pediatr Pulmonol 1999, 18(suppl):141-143.

89. Kesten S, Chapman KR, Broder I, et al. A three-month comparison of twice daily inhaled formoterol versus four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma. Am Rev Respir Dis 1991, 144:622-5.

90. Kruse M, Rosenkranz B, Dobson C, Ayre G, Horowitz A. Safety and tolerability of high-dose formoterol (Aerolizer) and salbutamolpMDI) in patients with mild/moderate, persistent asthma Pulm Pharmacol Ther2005, 18(3):229-34.

91. Landenson PW, Singer PA, Ain KB et al. Arch Intern Med 2000; 160: 1573—5.

92. Lanni A, Moreno M, Lombardi A et al.: control of energy metabolic by iodothyronines. J Enorinol nvest 2001, №24, p.897-913.

93. Maconochie and J К Forster Dose-response study with high-dose inhaled salmeterol in healthy subjects. J G Br. J Clin Pharmacol, 1992 March, 33(3):342-345.

94. Mailing HJ, Gayraud J, Papageorgiu P, Hornung B, Rosado-Pinto J, Del Giacco SG. Objectives of training and specialty training core curriculum in allergology and clinical immunology. Allergy. 2004, 59:579Y588.

95. Mailing HJ, Gayraud J, PapageorgiuYSaxoni P, Hornung B, Rosado-Pinto J, Del Giacco SG, et al. Objectives of training and specialty training core curriculum in allergology and clinical immunology. Allergy. 2004, 59:579Y588.

96. Martinez FD, Stern DA, Wright AL, Taussig LM, Halonen M. Differential immune responses to acute lower respiratory illness in early life and subsequent development of persistent wheezing and asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998, 102(6 pt 1):915-920.

97. Message S.D. and Johnston S.L. The immunology of virus infection in asthma Eur Respir J 2001, 18:1013-1025.

98. Molimard M, Raherison C., Lignot S., Depont F., Abouelfath A., Moore N. Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811 patients in primary care. Journal of Aerosol Medicine, 2003,Vol 16, N3, p. 249-254.

99. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Global Initiative for asthma: pocket Guide for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO NIH; 1998. Publication No96-36558B.

100. Nora Y.K. Chew, Hak-Kim Chan. In vitro aerosol performance and dose uniformity between the Foradile aerolizer and the Oxis Turbuhaler. Journal of Aerosol Medicine, 2001,Vol 14, №4, p. 495501.

101. Openshaw PJ, Lemanske RF. Respiratory viruses and asthma: can the effects be prevented? Eur Respir J 1998;27(suppl), p.35-39.

102. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992,327:1420-5.

103. Pelttari L, Isaksson H, Svanborg E. Obstructive sleep apnea syndrome in male hypertensives, refractory to drug therapy. Nocturnal automatic blood pressure measurements—an aid to diagnosis? Clin Exp Hypertens A 1991; 13 (6-7): 1195-212.

104. Ponikau JU, Sherris DA, Kern EB, et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc. Sep 1999,74(9):877-84.

105. Roberts CG, Ladenson PW Hypothyroidism. Lancet 2004, 363: 793-803Ladenson P.W., Singer P.A. et all., American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch. Intern. Med. 2000, Vol. 160, p 1573-1575.

106. Roberts JA, McLellan AR, Alexander WD, and Thomson NC. Effect of hyperthyroidism on bronchial reactivity in non-asthmatic patients. Thorax. 1989 July, 44(7): 603-604.

107. Schambach H., Knappe G, Carol W. Гормонотерапия. Москва «Медицина», 1988, с. 53.

108. Schwarze J, Cieslewicz G, Hamelmann E, et al. IL-5 and eosinophils are essential for the development of airway hyperresponsiveness following acute respiratory syncytial virus infection. J Immunol. 1999,162:2997-3004.

109. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990, 336:1391-6.

110. Sheikh A, Alves B. Hospital admissions for anaphylaxis: time trend study. BMJ 2000, 320:1441.

111. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F. Respiratory syncytial virus bronchiolitis is an important risk factor asthma and allergic sensitization at age 7. J Allergy Clinlmmunol. 1998, 101:112.

112. Sontag S.J. Gastroesophageal reflux disease and asthma. J. Clin. Gastroenterol. 2000 Apr, 30 (3 Suppl): p. 9-30.

113. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of b-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992,326:501-6.

114. Spitzweg C, Heufelder AE and Morris JC: Thyroid iodine transport. Thyroid 2000, 10:321-330.

115. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet. 1999, 354:541-545.

116. Strokig Jan R. Международный опыт изучения заболеваний ЩЖ под ред. Фадеева В.В., М, 2004, с.137-139.

117. Surks M.I., Sievert R. Drugs and thyroid function. N.Engl.J.Med. 1995, Vol. 333, p. 1688-1694.

118. Thomsen SF et al. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: A registry-based twin study. Am J Respir Crit Care Med 2009 Jun 15, 179:1091.

119. Todd DC, Armstrong S, D'Silva L, Allen CJ, Hargreave FE, Parameswaran K. Effect of obesity on airway inflammation: a cross-sectional analysis of body mass index and sputum cell counts. Clin Exp Allergy. Jul 2007, 37(7): 1049-54.

120. Van den Akker-van Marie ME, Bruil J, Deetmar SB. Evaluation of cost disease: assessing the burden to society of children with asthma in children in the European Union. Allergy 2005, 60:140Y149.

121. Vanderpump M. P., Tunbridge W. M., French J. M. et al. // Clin. Endocrinol. 1995, Vol. 43, N 1, p. 55-68.

122. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self reported asthma attacks and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J. 1996, 9:687Y695.

123. Warner JO, Kaliner MA, Crisci CD, Del Giacco S, Frew AJ, et al. Allergy practice worldwide: a report by the World Allergy Organization Specialty and Training Council. Allergy Clin Immunol IntYJ World Allergy Org 2006;18:4Y10.

124. Weiss KB, Gurgen PJ, Hogson ТА. An economic evaluation of asthma in the United States. N Engl J Med ,1992, 326:862Y866.

125. Weiss KB, Haus M, Iikura Y. The costs of allergy and asthma and the potential benefit of prevention strategies. In: Johansson SGO, Karger HT, eds. Prevention of Allergy and Allergic Asthma, 2004, p. 243247.

126. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet. 1998,351:1225Y1232.