Иммунологические особенности сочетания бронхиальной астмы с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат медицинских наук Камаева, Ирина Александровна

• Камаева, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Камаева, Ирина Александровна

Содержание

Список сокращений

Введение

Цель и задачи исследования

Научная новизна работы

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Актуальность темы

1.2 Влияние гормонов щитовидной железы на дыхательную систему в норме и при бронхиальной астме

1.3 Влияние бронхиальной астмы на состояние щитовидной железы

1.4 Иммунологические механизмы воспаления при бронхиальной астме

1.5 Иммунологические механизмы воспаления при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы

1.6 Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Методология и методики исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных лиц

2.3 Методы исследования

2.3.1 Получение образцов

2.3.2 Определение субпопуляций лимфоцитов

2.3.3 Определение сывороточных концентраций цитокинов

2.3.4 Определение сывороточных концентраций иммуноглобулинов

2.3.5 Определение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке

2.3.6 Исследование функции внешнего дыхания

2.4 Статистическая обработка данных

2.5 Дизайн исследования

Глава 3. Собственные результаты

3.1 Особенности клинической картины бронхиальной астмы при сочетании с

патологией щитовидной железы

3.2 Показатели функции внешнего дыхания

3.3 Определение концентраций гормонов щитовидной железы и ТТГ

3.4 Определение концентраций интерлейкинов в сыворотке крови

3.5 Определение концентраций иммуноглобулинов в и Е в сыворотке

3.6 Определение субпопуляций лимфоцитов

3.7 Анализ корреляционных связей

Глава 4. Обсуждение

4.1 Особенности клинической картины бронхиальной астмы

4.2 Показатели функции внешнего дыхания

4.3 Определение концентрации гормонов щитовидной железы и ТТГ

4.4 Определение концентрации интерлейкинов в сыворотке крови

4.5 Определение концентрации общего ^Е в сыворотке крови

4.6 Определение концентрации общего ^О в сыворотке крови

4.7 Определение субпопуляций лимфоцитов

4.8 Анализ корреляционных связей

Глава 5. Выводы

Глава 6. Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список использованных сокращений

АИЗЩЖ - аутоиммунные заболевания щитовидной железы

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АПК - антиген презентирующая клетка

АР - аллергический ринит

БА - бронхиальная астма

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

IL - интерлейкин(ы)

INF-y - интерферон гамма

ИФА - иммуноферментный анализ

МС)С50(75) - максимальная объемная скорость при достижении 50(75)% выдоха

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПЦ - проточная цитофлюориметрия

ТТГ - тиреотропный гормон

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЩЖ - щитовидная железа

ANO VA - вариативный статистический анализ

CD - кластер дифференцировки, поверхностный маркер лимфоцитов IgG - иммуноглобулин G IgE - иммуноглобулин Е SD - стандартное отклонение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические особенности сочетания бронхиальной астмы с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) остается серьезной глобальной проблемой. Приблизительно 300 миллионов человек по всему миру страдает данным заболеванием (Masoli М., at al. 2004). По данным крупных эпидемиологических исследований распространенность БА в отдельных странах увеличивается. Так, например, в США с 1960 г. количество больных, страдающих БА, возросло на 4 млн., в России с 1997 года по 2001 год этот показатель увеличился на 30% (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006).

Помимо описанных выше тенденций, по мере перехода пациентов из одной возрастной группы в другую, к клинической картине БА присоединяются симптомы других заболеваний. Влияние отдельных болезней на течение Б А еще не до конца изучено. В частности, это касается патологии щитовидной железы (ЩЖ).

С одной стороны, это обусловлено относительно редкой встречаемостью БА и патологии щитовидной железы у одного и того же пациента. Согласно единичным эпидемиологическим работам (Settipane G.A, Hamolsky M.W., 1984), БА и тиреотоксикоз совместно встречаются в одном из 300 случаев зарегистрированной астмы. В то же время, исследователи отмечают увеличение распространенности патологии ЩЖ, в частности гипотиреоза, распространённость которого в отдельных популяциях может достигать 12% (Roberts C.G. et al., 2004), повышая вероятность комбинации этих двух заболеваний у одного пациента.

Имеющиеся в литературе данные по взаимовлиянию патологии ЩЖ и БА достаточно противоречивы. Так, например, было показано, что присоединение тиреотоксикоза к БА не влияет на клиническую картину, реактивность дыхательных путей, функцию легких (Hollingsworth Н.М., et al. 1991), более того, тиреотоксикоз снижает выраженность карбохолин-индуцированного бронхоспазма (Israel R.H. et al., 1987), а наличие гипотиреоза повышает неспецифическую реактивность бронхов (Wieshammer S., 1990). Другие исследователи (Villa М.Р. et al. 1986; White N.W. et al. 1990)

продемонстрировали противоположные результаты: присоединение тиреотоксикоза усугубляет частоту астматических атак, неспецифическую реактивность бронхов и повышает потребность в медикаментозной терапии. Описаны случаи, когда у пациентов с БА терапия тиреотоксикоза приводила к улучшению клинической картины БА (Settipane G.A., Hamolsky M.W., 1987). В то же время, японские ученые (Nakazawa Т., Kobayashi S., 1991) предоставили данные о том, что назначение антитиреоидной терапии привело к обострению БА.

При присоединении к БА гипотиреоза большинство авторов отмечают увеличение частоты обострений, нестабильный характер течения БА (Семенова Н.В., 1998; Шубина О.В., 2010). Назначение гормонозаместительной терапии пациентам с БА и гипотиреозом стабилизирует течение БА, снижает частоту вирусных и бактериальных инфекций, улучшает показатели иммунного статуса, а у некоторых больных позволяет снизить базисную терапию ИГКС (Шубина О.В., 2010). С другой стороны собственные клинические наблюдения показывают, что у пациентов с БА и субклиническим гипотиреозом назначение L-тироксина приводит к обострению БА.

Не только патология ЩЖ влияет на течение и клиническую картину БА, но и БА, в свою очередь, меняет активность ранее интактной щитовидной железы. В своих работах Ю.С. Ландышев показал, что в дебюте БА в стадии обострения отмечается повышение активности гормонов щитовидной железы, а при длительном течении заболевания отмечается истощение ее функциональной активности. В литературе описано повышение уровня тиреоидных гормонов, в частности ТЗ, у пациентов с бронхиальной астмой, в стадию обострения заболевания (Скверчинская Е.А., 1995; Шамбех X., 1988). Однако не только стадия БА (обострение/ремиссия) влияет на функцию щитовидной железы, но и тяжесть течения БА. Так, у пациентов с тяжелым течением БА наблюдаются изменения суточного биоритма экскреции гормонов гипоталамо-гипофизарной системы: снижение секреции

ТТГ и ТЗ в дневное время и повышение секреции этих гормонов в ночные часы, по сравнению со стабильными концентрациями тиреоидных гормонов у здоровых людей (Ландышев Ю.С. и соавт., 2000).

Несомненное, хотя до конца и неясное, взаимное влияние двух патологий возможно обусловлено общностью иммунологических механизмов.

Известно, что для пациентов с Б А характерно генетически обусловленное преобладание Th2- звена иммунитета (Ober С. et al., 2011; Фрейдлин И.С., Тотолян А.А., 2001), о чем свидетельствуют повышение концентраций IL-4 (Lama М. et al., 2011) и IgE (Ingram J. et al., 2012). Преобладание Т1г2-лимфоцитарного ответа наблюдается также и при некоторых аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, например, при болезни Грейвса (Ueda М. et al., 2002; Phenikos С. et al., 2004; Kosijan Т. et al., 2004). Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ доказана способность продуцировать цитокины не только иммунокомпетентными клетками, но и собственно тироцитами. Так, в ткани щитовидной железы у пациентов с болезнью Грейвса и пациентов с тиреоидитом Хашимото обнаружены IL-1 и IL-6 (Kayser L. et al.,1995; Molnar I., et al., 1997). Учитывая антагонистические взаимоотношения одних цитокинов и пермиссивные других, важным в понимании механизмов взаимного влияния БА и патологии ЩЖ является анализ иммунологических особенностей (цитокиновый профиль, уровень иммуноглобулинов, определение CD-), характерных как для изолированной БА и патологии ЩЖ, так и для комбинации этих заболеваний. Поскольку при анализе данных литературы обнаружены единичные работы, посвященные этой тематике (Семенова Н.В., 1998; Шубина О.В., 2010), настоящее исследование сохраняет свою актуальность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Выявление возможных механизмов влияния патологии ЩЖ на течение БА для разработки оптимальной лечебной тактики пациентов с сочетанной патологией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить влияние патологии ЩЖ на показатели функции внешнего дыхания у пациентов без бронхолёгочной патологии.

2. Уточнить влияние гипофункции щитовидной железы на течение БА.

3. Уточнить влияние гиперфункции щитовидной железы на течение Б А.

4. Изучить иммунологические особенности у пациентов с БА в сочетании с патологией ЩЖ.

5. Разработать тактику ведения больных Б А в сочетании с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1. Впервые показано различие патогенетических механизмов ухудшения клинического течения БА при сочетании этого заболевания с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом тиреотоксикоза и с синдромом гипотиреоза.

2. Впервые выявлено, что сочетание бронхиальной астмы с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом гипотиреоза приводит к нарастанию бронхообструктивного синдрома и сопровождается повышением активности ТЫ-зависимого звена иммунитета.

3. Доказано отрицательное влияние тиреотоксикоза на течение Б А и впервые продемонстрировано, что сочетание бронхиальной астмы с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом тиреотоксикоза приводит к стимуляции ТЬ2- зависимого иммунного ответа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Гипер- и гипофункция щитовидной железы оказывают отрицательное влияние на течение БА за счет различных клинико-иммунологических механизмов: увеличение частоты обострений и укорочение длительности ремиссии БА при тиреотоксикозе обусловлено повышением активности ТЪ.2-завимимых иммунных реакций; а при гипотиреозе нарастание частоты обострений, укорочение длительности ремиссии БА сочетаются с усилением бронхообструктивного синдрома вследствие отека стенки бронха (на фоне недостаточности функции щитовидной ж:елезы) и повышением активности ТЫ-завимимых иммунных реакций.

Критериями необходимости обследования для исключения сопутствующей патологии ЩЖ у пациентов с БА являются: увеличение частоты обострений и укорочение длительности ремиссии астмы у женщин старше 50 лет, с отягощенной наследственностью по заболеваниям ЩЖ.

С учётом негативного влияния нарушений функции щитовидной железы на течение бронхиальной астмы и неполной стабилизации иммунологического воспаления на фоне коррекции функции щитовидной железы снижение базисной противовоспалительной терапии целесообразно проводить пациентам с БА и аутоиммунных заболеваний ЩЖ только на фоне полной клинико-лабораторной ремиссии гипотиреоза и тиреотоксикоза.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Присоединение, как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза к БА утяжеляет её течение (увеличивает частоту обострений и укорачивает длительность ремиссии) за счёт различных механизмов: повышения активности Независимых иммунных реакций при тиреотоксикозе; и за счет нарастания бронхообструтивного синдрома и повышения активности ТЫзависимых иммунных реакций при гипотиреозе.

2. Учитывая усиление активности ТЬ2-зависимых реакций при сочетании Б А и тиреотоксикоза, а также повышение активности Thl-зависимых иммунных реакций и нарастание бронхообструктивного синдрома при сочетании БА и гипотиреоза, снижение базисной противовоспалительной терапии пациентам с БА и аутоиммунных заболеваний ЩЖ целесообразно проводить после стабилизации функции щитовидной железы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Полученные результаты внедрены в работу пульмонологического отделения городского диагностического центра №1 (Санкт-Петербург, ул. Сикейроса 10), а также в работу врачей пульмонологов Санкт-Петербурга. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ГБОУ ВПО СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова при преподавании раздела «Пульмонология» врачам первичного звена. Материалы работы доложены на Европейском Конгрессе по Болезням Органов Дыхания (ERS 2007, Копенгаген, Дания), на Булатовских чтениях (Санкт-Петербург, Россия, 2011), на Национальном Конгрессе по Болезням Органов Дыхания (Москва, Россия, 2012), на Международном Конгрессе Респираторной Группы Врачей Общей Практики

(ГРСЛв, Упсала, Швеция, 2013). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа проиллюстрирована 7 рисунками и 42 таблицами. Список литературы содержит 124 источников, в том числе и 109 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Камаева, Ирина Александровна

Глава 5. ВЫВОДЫ

1) Сочетание Б А с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гипофункцией способствует увеличению частоты обострений и укорочению длительности ремиссии астмы.

2) Сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гиперфункцией сопровождается тенденцией к увеличению частоты обострений и укорочением длительности ремиссии астмы.

3) Патология ЩЖ не оказывает влияния на спирометрические показатели у пациентов без сопутствующей бронхо легочной патологии; сочетание Б А с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гипофункцией сопровождается статистически значимым снижением потоковых показателей по сравнению с группой больных изолированной БА; сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гиперфункцией не оказывает влияния на потоковые показатели спирограммы.

4) Сочетание БА аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гиперфункцией характеризуется усилением ТЬ2-зависимого иммунного ответа, о чем свидетельствуют максимально высокие концентрации в сыворотке крови 1Ь-4, максимальные значения коэффициента 1Ь-4/ ЮТ-у и максимальные уровни общего ^Е среди обследованных групп. Сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гипофункцией сопровождается уменьшением Независимого иммунного ответа, характерного для БА, о чем говорят более низкие концентрации 1Ь-4, более низкие значения коэффициентов 1Ь-4/ЮТ-у и 1Ь-4/1Ь-1(3 по сравнению с группой изолированной Б А и повышением активности ТЫ-зависимого иммунного ответа, о чем свидетельствуют более высокие концентрации в сыворотке крови 1Ь-1(3, ЮТ-у по сравнению с группой изолированной БА.

5) Учитывая ухудшение клинического течения БА и усиление активности иммунного воспаления при сочетании БА с патологией ЩЖ с нарушением ее функции (как гипер- так и гипо-) снижение базисной противовоспалительной терапии пациентам с БА и патологией ЩЖ целесообразно проводить после достижения эутиреоза.

Глава 6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием для дополнительного обследования функции ЩЖ у пациентов с неконтролируемым течением БА является наличие факторов риска развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы:

- женский пол

- возраст старше 40 лет

- отягощенная наследственность по заболеваниям ЩЖ

2. Учитывая ухудшение клинического течения БА и усиление активности иммунного воспаления при сочетании БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с нарушением ее функции (как гипер- так и гипотиреозом), снижение базисной противовоспалительной терапии пациентам с БА и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ целесообразно проводить не менее через 6 месяцев и только после достижения эутиреоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Камаева, Ирина Александровна, 2013 год

Список литературы

1. Бронхиальная астма. Под редакцией академика РАМН А.Г. Чучалина: в 2 томах. Т. 1. - М.: Агар, 1997. - 432с.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. - М.: Медицина, 2000. - 632 е.: ил. - (Учеб. лит. Для студ. мед. вузов).

3. Ильина О.Ю. Особенности развития, клиники и течения бронхиальной астмы в сочетании с патологией щитовидной железы.: Автореф. дис... канд. мед. наук. СПб., 2006.-11с

4. Коровина О. В. Бронхообструктивный синдром как «маска» гипотиреоза / О. В. Коровина, Э. И. Гаспарян, Г. М. Ласкин // Тез. докл. 6 нац. конгресса по болезням органов дыхания. - 1996. - Вып. 3, № 2144.-С. 78.

5. Ландышев Ю.С., Мищук В.П., Лысенко В.А., Петров A.B.//Терапевтический архив. - 2000, N 3, С. 13-15.

6. Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика. Под ред. Г.Б.Федосеева, В.И.Трофимова, М.А.Петровой. - СПб.: Нордмедиздат, 2011. - 344 с.

7. Общая аллергология. Т. 1. Под ред. Г.Б.Федосеева. - Санкт -Петербург: Нордмедиздат, 2001 г., 816 с.

8. Попова Н.В., Бондарь И.А., Куделя Л.М. Особенности бронхиальной астмы у больных с первичным гипотиреозом //Медицина и образование в Сибири. - 2010. - № 5. - С.89-92

9. Семенова Н. В. Клинико-патогенетические аспекты сочетания бронхиальной астмы с аутоимунным тиреоидитом.: Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1998., -24с; 77с

10. Скверчинская Е.А. Автореф. дис... канд. мед. наук. СПб., 1995., с. 22

11. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. - Санкт-Петербург: Нордмедиздат, 2006.-308с.

12. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. в кн. Общая Аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б. Федосеева.- Санкт-Петербург: «Нордмед-Издат», 2001 г., с 190.

13. Шамбех X., Мент В.. Гормоны щитовидной железы// В кн. Гормонотерапия.- 1998.- М.:Медицина. - С.44-68

14. Шубина О.В. Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы в сочетании гипотиреозом. Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 2010. - 14с.

15. Ahmad L, Parkes A, Lazarus J, Bartalena L, Martino E, Diamond E, Stagnaro-Green A. Interleukin-6 levels are not increased in women with postpartum thyroid dysfunction // Thyroid. - 1998. - Vol.8, №5. - P.371-375.

16. Akalin A, Colak O, Alatas O, Efe B. Bone remodelling markers and serum cytokines in patients with hyperthyroidism // Clin Endocrinol. - 2002. -Vol.57, №l.-P.125-9.

17. Akinbami LJ, Moorman JE, Garbe PL, Sondik EJ: Status of childhood asthma in the United States, 1980-2007 // Pediatrics. - 2009. - Vol.123, № 3. - P.131-145.

18. Al-Humaidi MA. Serum cytokines levels in Graves' disease // Saudi Med J. -2000. - Vol. 21, №7,- P.639-644.

19. Armigliato M., Paolini R., Aggio S., Zamboni S., Galasso M.P., Zarrin P. Hyperthyroidism as a cause of pulmonary arterial hypertension, a prospective study // Angiology. - 2006. - Vol. 57, № 5. - P. 600-606

20. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Bogazzi F, Burelli A, Martino E. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. - Vol.81, № 8. - P.2930-2933.

21. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Rago T, Vitti P, Pinchera A, Martino E. Interleukin-6: a marker of thyroid-destructive processes // J Clin Endocrinol Metab. - 1994. - Vol.79, №5. - P.1424-1427.

22. Basolo F, Fiore L, Pollina L, Fontanini G, Conaldi PG, Toniolo A. Reduced expression of interleukin 6 in undifferentiated thyroid carcinoma: in vitro and in vivo studies // Clin Cancer Res. - 1998. - Vol.4, №2. - P.381-387.

23. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J., Bousquet J., Drazen J.M., FitzGerald M., Gibson P., Ohta K., O'Byrne P., Pedersen S.E., Pizzichini E., Sullivan S.D., Wenzel S.E., Zar H.J. Global Strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary // Eur Resp J. - 2008. - Vol. 31. - P. 143-178.

24. Bendtzen K., Buschard K., Diamant M., Horn T., Svenson M. Possible role of IL-1, TNF-alpha, and IL-6 in insulin-dependent diabetes mellitus and autoimmune thyroid disease // Lymphokine Res. - 1989. - Vol.8, № 3. - P. 335-40.

25. Bettiol J, Bartsch P, Louis R, De Groote D, Gevaerts Y, Louis E, Malaise M. Cytokine production from peripheral whole blood in atopic and

nonatopic asthmatics: relationship with blood and sputum eosinophilia and serum IgE levels // Allergy. - 2000. - Vol. 55, № 12. - P.l 134-1141.

26. Blaiss MS. Epidemiology and pathophysiology of immunoglobulin Emediated asthma //Allergy Asthma Proc. - 2005. - Vol. 26, № 6. - P. 423427.

27. Bossowski A, Urban M. Serum levels of cytokines in children and adolescents with Graves' disease and non-toxic nodular goiter // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2001. - Vol.14, №6. - P. 741-747.

28. Brusselle G, Kips J, Joos G, Bluethmann H, Pauwels R. Allergen-induced airway inflammation and bronchial responsiveness in wild-type and interleukin-4-dificient mice // Am J Respir Cell Med Biol. - 1995. - Vol.12.

- P. 254-259.

29. Chan G, Seah CC, Yap HK, Goh DY, Lee BW. Immunoglobulin (Ig) and IgG subclasses in Asian children with bronchial asthma // Ann Trop Paediatr. - 1995. - Vol. 15, № 4. - P.280-284.

30. Chen RH, Chen WC, Chang CT, Tsai CH, Tsai FJ. Interleukin-l-beta gene, but not the interleukin-1 receptor antagonist gene, is associated with Graves' disease // J Clin Lab Anal. - 2005. - Vol.19, № 4. - P:133-138.

31. Chen X, Gao YD, Yang J. Elevated interferon regulatory factor 4 levels in patients with allergic asthma // J Asthma. - 2012. - Vol.49, №5. - P.441-449 .

32. Colavita A.M., Reinach A.J., Peters S.P. Contributing factors to the pathobiology of asthma. The Thl/Th2 paradigm. // Clin. Chest Med. - 2000.

- Jun; 21(2):263-77

33. Corrales JJ, Orfao A, Lopez A, Mories MT, Miralles JM, Ciudad J. Analysis of IL-2 and IL-6 binding to peripheral blood lymphocytes in Graves disease: relationship with disease activity // Cytometry. - 1997. -Vol.30, №3.-P.l 18-123.

34. Davoodi P, Mahesh PA, Holla AD, Vijayakumar GS, Jayaraj BS, Chandrashekara S, Ramachandra NB. Serum levels of interleukin-13 and interferon-gamma from adult patients with asthma in Mysore // Cytokine. -2012. - Vol. 60, № 2. - P. 431-437.

35. De Vito P, Incerpi S, Pedersen JZ, Luly P, Davis FB, Davis PJ. Thyroid hormones as modulators of immune activities at the cellular level // Thyroid.

- 2011. -Vol. 21, №8. - P.879-890.

36. Del Prete GF, De Cari M, D'Elios MM, Maestrelli P, Ricci M, Fabbri L. Allergen exposure induces the activation of allergen-specific Th2 cells in the

airway mucosa of patients with allergic respiratory disorders // Eur J Immunol. - 1993. - Vol. 23. - P.1445-1449.

37. Drugarin D., Negru S., Koreck A. Zosin I., Cristea C. The pattern of a T(H)1 cytokine in autoimmune thyroiditis // Immunol Lett. - 2000. - Vol. 71, № 2. - P.73-77.

38. Foster PS, Hogan SP, Ramsay AJ, Matthaei KI, Young IG. Interleukin 5 deficiency abolishes eosinophilia, airway hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model // J Exp Med. - 1996. - Vol.183. - P.: 195-201.

39. Gershon AS, Guan J, Wang C, To T. Trends in asthma prevalence and incidence in Ontario, Canada, 1996-2005: a population study // Am J Epidemiol. - 2010. - Vol.172, №6. - P.728-736.

40. Gianoukakis A, Nicole Khadavi, Terry J. Smith. Cytokines, Graves' Disease and Thyroid-Associated Ophthalmopathy // Thyroid. - 2008. -Vol.18, №9. -P. 953-958

41. Global Initiative for Asthma. Global strategy for Asthma. Management and Prevention. 2010 update. www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp

42. Godbole M.M., Rao G., Paul B.N., Mohan V., Singh P., Khare D., Babu S., Nath A., Singh P.K., Tiwari S. Prenatal iodine deficiency results in structurally and functionally immature lungs in neonatal rats // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2012. Vol.302, №10. - P.1037-43.

43. Grubeck-Loebenstein B, Buchan G, Chantry D, Kassal H, Londei M, Pirich K,Barrett K, Turner M, Waldhausl W, Feldmann M. Analysis of intrathyroidal cytokine production in thyroid autoimmune disease: thyroid follicular cells produce interleukin-1 alpha and interleukin-6 // Clin Exp Immunol. - 1989. - Vol.77, №3. - P. 324-30.

44. Grunstein RR, Sullivan CE. Sleep apnea and hypothyroidism: mechanisms and management // Am J Med. - 1988. № 85. - P. 775-779.

45. Gruning G, Warnock M, Wakil AE, Venkayya R, Brombacher F, Rennick DM. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma // Science. - 1998. - Vol. 282. - P.2661-2663.

46. Guo J, Rapoport B, McLachlan SM. Cytokine profiles of in vivo activated thyroid-infiltrating T cells cloned in the presence or absence of interleukin 4// Autoimmunity. -1997. - Vol.26, № 2. - P.103-110.

47. Goswami R, Guleria R, Gupta AK, Gupta N, Marwaha RK, Pande JN, Kochupillai N. Prevalence of diaphragmatic muscle weakness and dyspnoea in Graves' disease and their reversibility with carbimazole therapy // Eur J Endocrinol. - 2002. - Vol. 147, № 3. - P.299-303.

48. Harrison RN, Tattersfield AE. Airway response to inhaled salbutamol in hyperthyroid and hypothyroid patients before and after treatment // Thorax.-

1984.-Vol.39, №1.-P. 34-39.

49. Hidaka Y, Okumura M, Fukata S, Shimaoka Y, Takeoka K, Tada H, Kuma K, Amino N. Increased serum concentration of interleukin-12 in patients with silent thyroiditis and Graves' disease// Thyroid. -1999. - Vol. 9, № 2. -P. 149-53.

50. Hoekstra MO, Hoekstra Y, De Reus D, Rutgers B, Gerritsen J, Kauffman HF. Interleukin-4, interferon-gamma and interleukin-5 in peripheral blood of children with moderate atopic asthma // Clin Exp Allergy. - 1997. - Vol.27, №11. - P.1254-1260.

51. Holgate ST. Pathogenesis of asthma // Clin Exp Allergy. - 2008. - Vol.38.

- P. 872-897.

52. Hollingsworth HM, Pratter MR, Dubois JM, Braverman LE, Irwin RS. Effect of triiodothyronine-induced thyrotoxicosis on airway hyperresponsiveness // J Appl Physiol. - 1991.- Vol. 71, № 2. - P. 438-444.

53. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. -№87. - P.489-499.

54. Hui Y, Xie JJ, Li L, Xiang HX, Mu HJ, Yin Y, Zhang XJ. Association between suppressors of cytokine signaling mRNA expression and Thl/Th2 balance in children with asthma // Chinesse journal of contemporare pediatrics. - 2012. Vol. 14, № 10. - P.755-758.

55. Ingram JL, Kraft M. IL-13 in asthma and allergic disease: asthma phenotypes and targeted therapies // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 130, № 4. -P.829-842.

56. Irwin RS, Pratter MR, Stivers DH, Braverman LE. Airway reactivity and lung function in triiodothyronine-induced thyrotoxicosis // J Appl Physiol.-

1985. - Vol. 58, № 5. - P. 1485-1488.

57. Ishizaka K. Cellular events in the Ig E antibody response // Adv. Immunol.

- 1976.-№23.-P. 1-75.

58. Iwatani Y., Watanabe M. Normal mechanisms for self-tolerance. Volpe R eds // Autoimmune Endocrinopathies.-1999.-1-30 Humana Press Totawa.

59. J-C Renauld. New insights into the role of cytokines in asthma // J Clin Pathol. - 2001. - №54. - P.577-589

60. James AL, Knuiman MW, Divitini ML, Hui J, Hunter M, Palmer LJ, Maier G, Musk AW. Changes in the prevalence of asthma in adults since 1966: the Busselton health study // Eur Respir J. - 2010. - Vol.32, №2. - P.273-278

61. Jones TH, Kennedy RL, Justice SK, Davies R. Effect of glucocorticoids and oestrogen on interleukin-6 production by human thyrocytes from patients with Graves' disease and toxic multinodular goitre and from HTori3 cells // Eur J Endocrinol. - 1997. - Vol.137, №4. - P.429-32.

62. Kaori Tsumori, Hirotsugu Kohrogi, Eisuke Goto, Naomi Hirata, Susumu Hirosako, Kazuhiko Fujii, Makoto Ando, Osamu Kawano, Hiroshi Mizuta. T Cells of Atopic Asthmatics Preferentially Infiltrate Into Human Bronchial Xenografts in SCID Mice // J Immunol. - 2003.- № 170. - P. 5712-5718.

63. Kayser L, Broholm H, Francis D, Perrild H, Olsen BE, Bendtzen K, Hoyer PE. Immunocytochemical localisation of interleukin-1 alpha and interleukin-6 in thyroid tissues from patients with neoplastic or autoimmune thyroid disorders // Autoimmunity. - 1995. - Vol.20, № 2. - P.75-82.

64. Kocjan T, Wraber B, Kocijancic A, Hojker S. Methimazole upregulates T-cell-derived cytokines without improving the existing Thl/Th2 imbalance in Graves' disease // J Endocrinol Invest. - 2004. - Vol.27, № 4. - P. 302-307.

65. Krause K, Metz M, Makris M, Zuberbier T, Maurer M. The role of interleukin-1 in allergy-related disorders // Curr Opin Allerg Clin Immunol. - 2012. - Vol.12, № 5.. p. 477-484.

66. Kumai M, Krishnaswamy G, Marsh DG, Huang SK. The effect of interferon-gamma, interleukin-4 and immunoglobulin receptor cross-linking of monocytes on allergen-specific T-cell response // Immunology. - 1993. -Vol. 79, № l.-P. 174-177.

67. Kuo ML, Huang JL, Yeh KW, Li PS, Hsieh KH. Evaluation of Thl/Th2 ratio and cytokine production profile during acute exacerbation and convalescence in asthmatic children // Arm Allergy Asthma Immunol. -2001. - Vol.86, №3. - P.272-276.

68. Lakatos P, Foldes J, Horvath C, Kiss L, Tatrai A, Takacs I, Tarjan G, Stern PH. Serum interleukin-6 and bone metabolism in patients with thyroid function Disorders // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol.82, №l. _ P.78-81.

69. Lama M, Chatterjee M, Nayak CR, Chaudhuri TK. Increased interleukin-4 and decreased interferon-y levels in serum of children with asthma // Cytokine. -2011.- Vol.55, №3. - P.335-358.

70. Lin C-C, Tsan K-W, Chen P-J. The relationship between sleep apnea syndrome and hypothyroidism // Chest. - 1992. № 102. - P. 1663-1667.

71. Liu M, Zheng S, Wang X, Wen Z. Regulatory roles of IL-12, IL-4 and IFN-gamma on IgE synthesis in atopic patients // Chin Med J. - 1999. - Vol.112, №6. - P :550-553.

72. Manzolli S., Macedo-Soares M.F., Vianna E.O., Sannomiya P. Allergic airway inflammation in hypothyroid rats // J Allergy Clin Immunol. - 1999. -Vol. 104, № 3. - P. 595-600.

73. Marvisi M., Brianti M., marani G., Del Borello R., Bortesi M.L., Guariglia A. Hyperthyroidism and pulmonary hypertension // Resp Med. - 2002. -Vol. 96, № 4. - P.215-220.

74. Mazziotti G, Sorvillo F, Naclerio C, Farzati A, Cioffi M, Perna R, Valentini G, Farzati B, Amato G, Carella C. Type-1 response in peripheral CD4+ and CD8+ T cells from patients with Hashimoto's thyroiditis // Eur J Endocrinol. - 2003. - Vol.148, № 4. - P. 383-388.

75. Mercedes Rincon. Charles G. Irvin. Role of IL-6 in Asthma and Other Inflammatory Pulmonary Diseases // International Journal of Biological Sciences. - 2012. - Vol.8, №9. - P. 1281-1290.

76. Milla C.E., Zirbes J. Pulmonary complications of endocrine disorders // Paediatr Respir Rev. - 2012.-Vol.13, №1. - P. 23-28.

77. Minelli R, Girasole G, Pedrazzoni M, Giuliani N, Schianchi C, Giuberti T,Braverman LE, Salvi M, Roti E. Lack of increased serum interleukin-6 and soluble IL-6 receptor concentrations in patients with thyroid diseases following recombinant human interferon alpha therapy // J Investig Med. -1996. - Vol.44, №6. - P.370-374.

78. Molnar I, Balazs C. High circulating IL-6 level in Graves' ophthalmopathy // Autoimmunity. - 1997. - Vol.25, №2. - P.91-96.

79. Mysliwiec J, Kretowski A, Topolska J, Stepien A, Kinalska I. Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorob Wewnetrznych AM w Bialymstoku. The influence of corticosteroids on IL-6/IL-6R system in patients with Graves' ophthalmopathy // Pol Arch Med Wewn. - 2002. - Vol.108, №2. -P.739-44.

80. Nagayama Y, Watanabe K, Niwa M, McLachlan SM, Rapoport B. Schistosoma mansoni and alpha-galactosylceramide: prophylactic effect of Thl Immune suppression in a mouse model of Graves' hyperthyroidism // J Immunol.- 2004,- Vol. 173, № 3. - P. 2167-2173.

81. Nakazawa T, Kobayashi S. Influence of antithyroidal therapy on asthma symptoms in the patients with both bronchial asthma and hyperthyroidism // J Asthma.- 1991. - Vol.28, № 2. - P.109-116.

82. Nolte A, Bechtner G, Rafferzeder M, Gartner R. Interleukin-1 beta (IL-1 beta) binds to intact porcine thyroid follicles decreases iodide uptake but has no effect on cAMP formation or proliferation //Horm Metab Res. - 1994. -Vol.26, №9. - P.413-418.

83. Noma T, Ichikawa K, Yoshizawa I, Aoki K, Kawano Y, Baba M. Reduced IL-1 production in adolescents with mite antigen asthma in remission // Clin Exp Immunol. - 1998. - Vol.113, №1. - P. 10-6.

84. Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - Vol. 112, № 2. - P. 252-262.

85. Ober C., Tsung-Chieh Yao. The Genetics of Asthma and Allergic Disease: A 21th Century Perspective // Immunol Rev. - 2011. - Vol. 242, № 1. - P. 10-30.

86. Oriss TB, McCarthy SA, Morel BF, Compana MA, Morel PA. Crossregulation between T helper cell (Thl) and Th2: inhibition of Th2 proliferation by INF-gamma involves interference with IL-1 // J Immunol. -1997. - Vol. 158, № 8. - P. 3666-3672

87. Paschke R, Schuppert F, Taton M, Velu T. Intrathyroidal cytokine gene expression profiles in autoimmune thyroiditis // J Endocrinol. - 1994. - Vol. 141, №2. - P. 309-315.

88. Paul M Yen. Physiological and Molecular Basis of Thyroid Hormone Action // Physiological Reviews. - 2001. - Vol. 81, № 3. - P.1097-1142

89. Phenekos C., Vryonidou A., Gritzapis A.D. et al. Thl and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto'sthyroiditis (Thl) and Graves' disease (Th2) // Neuroimmunomodulation. - 2004. - Vol.11, № 4. -P. 209-13.

90. Pinto RA, Arredondo SM, Bono MR, Gaggero AA, Diaz PV. T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma Cortisol // Pediatrics. - 2006. -Vol.117, №5. -P. -878-886.

91. Peng QF, Kong LF. The levels of nerve growth factor and IL-4 in induced sputum and characteristics of airway inflammation in cough variant asthma // Chinese Journal of Internal Medicine. - 2011. - Vol. 50, №3. - P. 221-224

92. Pelttari L, Rauhala E, Polo O, et al. Upper airway obstruction in hypothyroidism // J Intern Med. - 1994. № 236. - P. 177-181.

93. Przybylik-Mazurek E, Kotlinowska B, Kasztelnik M, Stefañska A, Huszno B. Autoimmunological and allergic disorders with Hashimoto and Graves disease. // Przegl Lek. - 2006. - Vol. 63, № 9. - P.719-722.

94. Q. Hamid, M. Tulic. Immunobiology of asthma // Annual Review of Physiology. - 20009. - Vol. 71, - P. 489-507.

95. Robinson DS, Hamid Q, Ying S, Tsicopoulos A, Barkans J, Bentley AM. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma // N Engl J Med. - 1992. - Vol.326. - P.298-304.

96. Raikow R.B, Dalbow M.H., Kennerdell J.S. Immunohistochemical evidence for Ig Y involvement in Graves' orbitopathy // Ophthalmology. -1990.-№97.-P. 629-635

97. Rajagopal KR, Abbrecht PH, Derderian SS, et al. Obstructive sleep apnea in hypothyroidism // Ann Intern Med. - 1984. № 101. - P. 491-494.

98. Rasmussen AK, Bendtzen K, Feldt-Rasmussen U. Thyrocyte-interleukin-1 interactions // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2000. - Vol.108, №2. -P.67-71.

99.Renauld JC. New insights into the role of cytokines in asthma // J Clin Pathol. - 2001. - Vol. 54, № 8. - P. 577-89

100. Ricci M, Matucci A, Rossi O. New advances in the pathogenesis and therapy of bronchial asthma // Ann Ital Med Int. - 1998. - Vol.13, №2. - P. 93-110.

101. Roberts CG, Ladenson PW. Hypothyroidism // Lancet. - 2004. -№363.-P. 793-803.

102. Rubin L.J. American College of Chest Physicians. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP-evidence-based clinical practice guidelines // Chest. - 2004. - Vol. 126, № 1. - P.45-65.

103. Sal vi M, Pedrazzoni M, Girasole G, Giuliani N, Minelli R, Wall JR, Roti E. Serum concentrations of proinflammatory cytokines in Graves' disease: effect of treatment, thyroid function, ophthalmopathy and cigarette smoking // Eur J Endocrinol. - 2000. - Vol.143, №2. - P. 197-202.

104. Sato A, Takemura Y, Yamada T, Ohtsuka H, Sakai H, Miyahara Y, Aizawa T, Terao A, Onuma S, Junen K, Kanamori A, Nakamura Y, Tejima E, Ito Y, Kamijo K. A possible role of immunoglobulin E in patients with hyperthyroid Graves' disease // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. - Vol.84, № 10. - P. 3602-3605.

105. Senturk T, Kozaci LD, Kok F, Kadikoylu G, Bolaman Z. Proinflammatory cytokine levels in hyperthyroidism // Clin Invest Med. -2003. - Vol. 26, №2. - P. 58-63.

106. Settipane GA, Hamolsky MW. Status asthmaticus associated with hyperthyroidism // N Engl Reg Allergy Proc. - 1987. - Vol. 8, № 5. - P. 323326.

107. Shi YH, Shi GC, Wan HY, Jiang LH, Ai XY, Zhu HX, Tang W, Ma JY, Jin XY, Zhang BY. Coexistence of Thl/Th2 and Thl7/Treg imbalances in patients with allergic asthma // Chin Med J. - 2011. - Vol.124, №13. - P. 1951-1956.

108. Shirai T, Suzuki K, Inui N, Suda T, Chida K, Nakamura H. Thl/Th2 profile in peripheral blood in atopic cough and atopic asthma // Clin Exp Allergy. - 2003. - Vol. 33, №1. - P.84-89.

109. Siddiqi A, Monson JP, Wood DF, Besser GM, Burrin JM. Serum cytokines in thyrotoxicosis // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. - Vol.84, №2. - P. 435-9.

110. Siegfried Wieshammer, Fritz S Keck, Andreas C Schauffelen, Helga von Beauvais, Herbert Seibold, Vinzenz Hombach. Effects of hypothyroidism on bronchial reactivity in non-asthmatic subjects // Thorax. - 1990. № 45. - P. 947-950.

111. Siegle, J. S., Hansbro, N., Herbert, C., Yang, M., Foster, P. S. and Kumar, R. K. Airway hyperreactivity in exacerbation of chronic asthma is independent of eosinophilic inflammation //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2006. - № 35. - P. 565-570.

112. Takahashi A, Konno S, Isada A, Hattori T, Shimizu K, Shimizu K, Taniguchi N, Takahashi D, Taniguchi M, Akazawa A, Hizawa N, Nishimura M. Evaluating total serum IgE levels and peripheral eosinophil count in asthma and rhinitis // Allergy. - 2010. - Vol.59, № 5. - P.536-544.

113. Talstedt L., Norberg R. Immunohistochemical staining of normal and Graves' extraocular muscle // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1988. - № 29. -P. 175-184

114. To T, Stanojevic S, Feldman R, Moineddin R, Atenafu EG, Guan J, Gershon AS. Is asthma a vanishing disease? A study to forecast the burden of asthma in 2022 // BMC Public Health. - 2013. - Vol.13, №1. - P. 254269

115. Ueda M, Ichiyama S, Sugawa H. Thyroid specific T helper cell analysis by ELISPOT assay with thyrotropin receptor (TSH-R) peptides // Peptides. - 2002. - Vol. 23, №1. - P.103-107.

116. Ursu HI, Peritianu D, Bulandra T, Cucu C, Grigorie D. Graves'-Basedow's disease-asthma assotiation // Rom J Endocrinol. - 1993. -Vol.31, № 1-2.-P. 89-94

117. Villa MP, Cerimoniale G, Bernardi F, Macri F, Alonge C, Criscione S, Cacciari E, Ronchetti R. Modification of nonspecific bronchial reactivity in hypothyroid children under different regimens of substitutive opotherapy // Pediatr Pulmonol. - 1986. - Vol.2, № 6. - P. 353-357.

118. Watanabe M, Yamamoto N, Maruoka H, Tamai H, Matsuzuka F, Miyauch A, Iwatani Y. Independent involvement of CD8+CD25+ cells and thyroid autoantibodies in disease severity of Hashimoto's disease // Thyroid. -2002. -№ 12. - P. 801-808.

119. Watson PF, Pickerill AP, Davies R, Weetman AP. Analysis of cytokine gene expression in Graves' disease and multinodular goiter // J Clin Endocrinol Metab. -1994. - Vol.79, № 2. - P. 355-360.

120. Weetman AP, Bright-Thomas R, Freeman M. Regulation of interleukin-6 release by human thyrocytes // J Endocrinol. - 1990. -Vol.127, №2. -P. 357-361.

121. Werner S.C., Wegelius O., Fierer J.A., Hsu K.C. Immunoglobulins (E, M, G) and complement in the connective tissues of the thyroid Graves' Disease // N Engl J Med. - 1972. - № 287. - P. 421-425

122. White NW, Raine RI, Bateman ED. Asthma and hyperthyroidism. A report of 4 cases // S Afr Med J.- 1990.- Vol. 78, № 12. - P.750-752.

123. Wong CK, Ho CY, Ko FW, Chan CH, Ho AS, Hui DS, Lam CW. Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18 and IL-12) and Th cytokines (IFN-gamma, IL-4, IL-10 and IL-13) in patients with allergic asthma // Clin Exp Immunol. - 2001. - Vol. 125, № 2. - P. 177-183.

124. Wüthrich B, Fuchs W. Serum IgE levels in atopic diseases in childhood // Helv Paediatr Acta. - 1979. - Vol.34, № 6. - P. 537-544.