Клинико-иммунологические особенности ответа пациентов с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита на введение активированных Т-лимфоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Шестакова, Наталья Алексеевна

• Шестакова, Наталья Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шестакова, Наталья Алексеевна

Клинико-иммунологические особенности ответа пациентов с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита на введение активированных Т-лимфоцитов

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Кожевников В.С.

Новосибирск

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Патофизиология АД.

1.1 .Определение.

1.2.Формы АД.

1.3.Иммунный ответ при АД.

1.3.1. Характеристика острой и хронической стадий АД.

1.3.2. Роль кератиноцитов.

1.3.3. Роль антиген-презентирующих клеток.

1.3.4. Роль лейкоцитов.

1.3.5. Роль регуляторных клеток.

Глава 2. Антиэрготипический ответ.

2.1 Эрготопы.

2.2. Клетки-мишени.

2.3. Антиэрготипические Т-клетки.

2.3.1. Антиэрготипический Т-клеточный ответ в неиммунизированном организме.

2.3.2. Антиэрготипический ответ в иммунизированном организме.

2.3.4. Антиэрготипический ответ в результате вакцинации.

2.4. Взаимодействие различных популяций регуляторных клеток.

ЧАСТЬ И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 1. Клинико-иммунологическая характеристика аллергической и неаллергической формы АД.

1.1. Общая характеристика клеточного и гуморального звена иммунной системы больных АД.

1.2. Оценка функционального состояния субпопуляций CD4+- и CD8+-клеток у больных АД.

1.3. Оценка функционального состояния клеток моноцитарно-макрофагальной системы у больных АД.

Глава 2. Характеристика активированных аутологичных Т-клеток, предназначенных для введения с целью иммунокоррекции.

Глава 3. Динамика клинических и иммунологических показателей у больных АД на фоне терапии активированными аутологичными Т-лимфоцитами.

3.1. Клиническая эффективность использования активированных аутологичных Т-лимфоцитов в терапии пациентов с АД.

3.2. Общая характеристика изменений в клеточном и гуморальном звене иммунной системы больных АД в процессе ТКВ.

3.3 Оценка изменений функционального состояния субпопуляций С04+ и С08+ Т-лимфоцитов у больных АД в процессе ТКВ.

3.4. Оценка изменений функционального состояния клеток моноцитарно-макрофагальной системы у больных АД в процессе ТКВ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности ответа пациентов с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита на введение активированных Т-лимфоцитов»

Проблема атопического дерматита является чрезвычайно актуальной в связи с 2-3 кратным увеличением заболеваемости АД в индустриальных странах за последние 30 лет. АД страдают 10-20% детей и 1-3% взрослых [Ben-Gashir М.А., 2004, Leung D.Y.M., 2004]. Многочисленные исследования показали, что АД является полиэтиологичным заболеванием. Клинически заболевание реализуется при наличии генетической предрасположенности по аутосомно-доминантному типу, нарушении барьерной функции кожи, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, локальных и системных изменений реакций иммунной ситемы и провоцирующих факторов окружающей среды [Ben-Gashir М.А.,2004, Leung D.Y.M, 2004]. АД является гетерогенным заболеванием. В зависимости от общего уровня IgE сыворотки крови различают аллергическую и неаллергическую форму АД [Novak N., Bieber Т., 2003]. Изучение особенностей иммунологических механизмов развития каждой из форм является актуальной задачей аллергологов и иммунологов.

Стандартные методы лечения аллергических заболеваний, используемые в настоящее время, включают применение системных и топических препаратов, которые подавляют действие медиаторов воспаления. Единственным методом, который видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешиваясь в основные патогенетические звенья аллергического процесса, является аллерген-специфическая иммунотерапия и ее модификации [Akdis С.А., 1998, Francis J.N., 2003, Gardner L.M., 2004, Алексеева Л.Г., 2007]. Однако недостаточная эффективность, а подчас и невозможность ее проведения при атопическом дерматите, является основанием для поиска новых направлений системной терапии данного заболевания.

Активное изучение регуляторных клеток при различных патологических состояниях в последнее десятилетие выявило снижение их активности при атопических заболеваниях. В частности показано, что у аллергиков при неизмененном количестве клеток в субпопуляции CD4+CD25+ преобладают не регуляторные, а активированные Т-клетки. Кроме того, в эксперименте было показано, что как естественно встречающиеся С04+СВ25+-регуляторные Т-клетки, так и индуцированные IL-10-продуцирующие аллерген-специфические Tri-клетки снижают активность аллерген-специфических эффекторных клеток, подавляют продукцию IgE и повышают уровень IgG4 и IgA, что способствует уменьшению симптомов аллергического заболевания [Fehiirvary Z., 2004, Ling Е.М., 2004, Robinson D.S., 2004, Shi H.-Z., 2005].

В зависимости от поверхностных маркеров и профиля цитокиновой секреции к настоящему времени охарактеризованы различные группы регуляторных клеток, среди которых могут находиться как антиидиотипические, распознающие клоноспецифические детерминанты, так и антиэрготипические клетки, распознающие маркеры активации (так называемые эрготопы), например, молекулу CD25, молекулу белка теплового шока 60 [Cohen I.R., 2004, Fehiirvary Z., 2004, Sarantopoulos S., Kronenberg M., 2005, Beisser, S., 2006]. Показано, например, что субпопуляция С04+С025+РохрЗ+-регуляторных клеток содержит в себе как антиидиотипические, так и антиэрготипические клоны [DeMoraes L.V., 2003, Sakaguchi S., 2004, Buenafe A.C., 2004, Hong J., 2006]. Эти данные позволяют предполагать изменения активности регуляторных клеток в результате индукции антиэрготипического ответа, что даст возможность корригировать дисбаланс с преобладанием ТЪ2-клеток, характерный для атопических заболеваний, и уменьшить клинические проявления аллергии.

Иммунизация, нацеленная на усиление природной антиэрготипической регуляторной сети, впервые была применена в экспериментальных моделях для лечения аутоиммунных заболеваний [Lohse A.W., 1989, 1993, Mimran А., 2004, 2005], при которых было показано снижение антиэрготипического ответа [Hafler D.A., 1985, Mimran А., 2004]. Такое воздействие оказалось успешным. Так, введение антиэрготипических клеток или иммунизация самими эрготопами или полноразмерными последовательностями ДНК, кодирующими эти молекулы, контролировало такие аутоиммунные заболевания, как адьювантный артрит и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.

У человека стимуляция антиэрготипического ответа показана путем вакцинации антиген-реактивными Т-клетками при рассеянном склерозе, при котором отмечается его снижение [Найег Б.А., 1985, Соггеа1е I., 1997, З^ШБзеп Р., 1998, Zang У.С., 2000]. Также стимуляция антиэрготипического ответа была получена у пациентов, страдающих диабетом I типа, при введении им пептида белка теплового шока 60 (ШР60) [Raz I., 2002, Ниигшап У.А., 2007].

Идея применения поликлональной Т-клеточной вакцины при атопическом дерматите заключалась в том, чтобы индуцировать именно антиэрготипический ответ, поскольку выявить антигенную специфичность клеток, участвующих в патогенезе АД, у большинства пациентов не удается. Феномен индукции антиэрготипического ответа путем введения поликлонально активированных Т-клеток ранее был показан только в эксперименте, поэтому не изучены возможные изменения клинических и иммунологических параметров больных в результате такой терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить изменения клинических и иммунологических параметров пациентов с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита в процессе терапии активированными аутологичными Т-лимфоцитами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнить клинические проявления аллергической и неаллергической формы атопического дерматита, используя шкалу для оценки тяжести клинических симптомов АД (8СОЯАО) и индекс качества жизни (ОЬС)1).

2. Исследовать особенности количественных и функциональных характеристик иммунной системы больных с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита, включая оценку числа теломерных повторов ДНК иммунокомпетентных клеток, их линейные и активационные маркеры, продукцию регуляторных и эффекторных молекул (цитокинов, Н2О2 и иммуноглобулинов).

3. Исследовать фенотипические характеристики in vitro активированных аутологичных Т-клеток больных атопическим дерматитом, предназначенных для введения с целью иммунотерапии.

4. Изучить переносимость и клиническую эффективность применения активированных аутологичных Т-лимфоцитов в лечении больных с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита.

5. В динамике оценить влияние иммунотерапии активированными аутологичными Т-лимфоцитами на количественные и функциональные параметры иммунной системы больных с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА;

В результате выполнения работы были получены новые данные, характеризующие больных с аллергической и 'неаллергической формой атопического дерматита с точки зрения их общих и особенных свойств, клинических проявлений и иммунной системы.

Впервые показано, что при обеих формах заболевания наблюдаются изменения активности фагоцитоза, снижение количества NK-клеток, уменьшение числа теломерных повторов ДНК в субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов, повышение продукции лимфоцитами факторов ингибиции миграции в реакции ГЗТ и активация гуморального звена иммунной системы.

Обнаружено, что для аллергической формы атопического дерматита характерна большая тяжесть заболевания и большее число нарушений в различных звеньях иммунной системы, включая увеличение числа CD4+CD25+bright-KneTOK и нарушение факторов врожденного иммунитета, обусловленные снижением продукции перекиси водорода моноцитами. В патогенезе этой формы большую роль играют реакции гиперчувствительности как I, так и IV типа. Установлена важная роль в развитии этой формы заболевания популяции СВ8+-лимфоцитов.

Впервые в лечении больных атопическим дерматитом для Т-клеточной вакцинации (ТКВ) были использованы поликлонально активированные аутологичные Т-лимфоциты. Обнаружено, что при аллергической форме АД положительная клиническая динамика от ТКВ сопровождается повышением числа CD8+-клеток, снижением уровня IgE и числа В-лимфоцитов периферической крови. При неаллергической форме нарастает число CD8 CD25 Т -клеток, уменьшается количество В-лимфоцитов и повышается активность лимфоцитов в продукции факторов ингибиции миграции в реакции ГЗТ. При обеих формах заболевания в результате ТКВ восстанавливается фагоцитарная функция клеток моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Полученные данные демонстрируют различия большего числа иммунных параметров пациентов с АД, чем только нормальное или повышенное содержание IgE в сыворотке, причем более выраженные изменения иммунной системы при аллергической форме АД могут обусловливать и ее более тяжелое течение.

Нами разработан метод лечения атопического дерматита, основанный на индукции антиэрготипического ответа путем введения поликлонально активированных аутологичных Т-клеток. Показана безопасность и высокая клиническая эффективность такого подхода в лечении пациентов, как с аллергической, так и с неаллергической формой атопического дерматита. Были выявлены изменения иммунологических параметров больных с обеими формами заболевания в процессе такого воздействия.

Полученные данные позволяют рекомендовать внедрение иммунотерапии активированными аутологичными Т-лимфоцитами в клиническую практику, что позволит расширить возможности патогенетической терапии аллергических заболеваний, повысить ее эффективность и улучшить качество жизни таких больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Более тяжелое течение аллергической формы атопического дерматита, в отличие от неаллергической, обусловлено как активацией гуморальных эффекторных функций и дисбалансом в моноцитарно-макрофагальном звене иммунной системы, характерных для обеих форм заболевания, так и участием в патогенезе заболевания реакций гиперчувствительности I и IV типов, активным участием СЮ4- и СЕ)8+-субпо1 гуляций Т-лимфоцитов и более глубокими нарушениями факторов врожденного иммунитета.

2. Использование активированных аутологичных Т-лимфоцитов в терапии атопического дерматита коррегирует дисбаланс в иммунной системе: подавляет гуморальный, активирует клеточный иммунный ответ и функции монофитарно-макрофагального звена. При аллергической форме заболевания положительная клиническая динамика сопровождается повышением числа С08+-клеток и прогрессивным снижением уровня общего 1§Е, при неаллергической - нарастанием числа СБ8+СБ25+ Т-клеток.

3. Использование активированных аутологичных Т-лимфоцитов в терапии больных атопическим дерматитом является безопасным и клинически высокоэффективным как при аллергической, так и при неаллергической форме заболевания и позволяет рекомендовать его в качестве метода патогенетической терапии.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Шестакова, Наталья Алексеевна

выводы

1. При аллергической и неаллергической форме АД выявлен ряд общих изменений параметров иммунной системы, к которым относятся: а) активация гуморального звена иммунной системы, характеризующаяся повышением числа В-лимфоцитов и увеличением продукции 1ёА и 1§С; б) нарушения в клеточном звене, характеризующиеся уменьшением числа теломерных повторов ДНК СЭ4+ Т-лимфоцитов, повышением продукции факторов ингибиции миграции в реакции ГЗТ; в) уменьшение количества ЫК-клеток; г) снижение фагоцитоза гранулоцитами и моноцитами и повышение продукции перекиси водорода нейтрофилами.

2. Аллергической форме АД присуще более тяжелое течение и более глубокие нарушения функций иммунной системы, которые, в отличие от неаллергической формы, проявляются развитием гиперчувствительности как немедленного типа, выражающейся гиперпродукцией 1ёЕ и снижением количества клеток, продуцирующих 1Р№/, так и замедленного типа, которая проявляется снижением индексов миграции, ингибиции миграции и повышением ПЭФ.

3. При аллергической форме АД выявляется больше изменений характеристик Т-лимфоцитов, включая уменьшение числа теломерных повторов ДНК С08+-клеток, повышение количества СБ8+-наивных клеток, увеличение экспрессии костимуляторной молекулы С028 на С08+-лимфоцитах, уменьшение количества С08+-клеток памяти, а также увеличение числа С04+СВ25+ЬпёЬ1-клеток, что свидетельствует о более масштабном участии Т-звена в патогенезе данной формы АД.

4. При аллергической форме АД положительная клиническая динамика от ТКВ сопровождалась повышением фагоцитоза моноцитами, повышением числа СБ8+-клеток, снижением уровня и числа В-лимфоцитов периферической крови.

5. При неаллергической форме заболевания положительная клиническая динамика сопровождалась нарастанием числа С08+СЭ25+ Т-клеток, повышением активности лимфоцитов в продукции факторов ингибиции миграции в реакции ГЗТ, уменьшением количества В-лимфоцитов и повышением фагоцитоза гранулоцитами. 6. Аллергическая и неаллергическая формы АД имеют как общие, так и различные механизмы развития болезни, обусловливающие разную выраженность клинических проявлений. Использование активированных аутологичных Т-лимфоцитов в качестве патогенетического метода лечения является безопасным и эффективным при обеих формах АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется включение иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами в стандартную схему лечения пациентов как с аллергической, так и с неаллергической формой атопического дерматита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шестакова, Наталья Алексеевна, 2010 год

1. Алексеева Л.Г., Свирщевская Е.В. Новые направления иммунотерапии аллергических заболеваний. // Иммунология.- 2007.-№5.-с. 310-317.

2. Борисов В.И. Укорочение длины теломерных районов ДНК при иммунодефицитных, аллергических и аутоиммунных состояниях. // Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск.- 2007.-19 с.

3. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA Статистический анализ и обработка данных в среде Windows.- M.: Информ.-изд. дом «Филинъ», 1997.- 608 с.

4. Донецкова А.Д., Шарова Н.И., Литвина М.М., Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Ярцев М.Н., Алексеев Л.П., Ярилин A.A. Регуляторные Т-клетки при аллергии у детей. Медицинская иммунология.- 2008.-№2-3,-с. 159-166.

5. Ильина H.A., Кожевников B.C., Гойман Е.В., Кудаева О.Т., Колесникова О.П. Развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа в ответ на введение аутологичных активированных клеток. // Томский научный вестник.-2007.-ЖЗ (61), прил.2.-с. 188-190.

6. Кожевников B.C., Набиуллин P.P., Богидаев C.B., Лозовой В.П. Способ оценки клеточных иммунных реакций in vitro. // AC № 1575711, 1990.

7. Лакин Г.Ф. Биометрия. Москва, «Высшая школа», 1990,- 352 с.

8. Лозовой В.П., Кожевников B.C. Методы оценки клеточных эффекторных функций гиперчувствительности замедленного типа. Методические рекомендации МЗ СССР// Москва, 1990.-11с.

9. Сергеев Ю.В. Иммунные механизмы патогенеза и обоснование дифференцированных подходов к иммунокорригирующему лечению и профилактике атопического дерматита. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. М.-1990.

10. Сергеев Ю.В., Новиков Д.К., Караулов A.B., Сергеев А.Ю. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмовпатогенеза. // Иммунопатология, аллергология, инфектология.- 2001.-№3.-С. 61-73.

11. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3. // Иммунология.- 2006.-№ З.-С. 176-188.

12. Achiron, A., Lavie, G., Kishner, I., Stern, Y., Sarova-Pinhas, I., Ben-Aharon, Т., Barak, Y., Raz, H., Lavie, M., Barliya, Т., et al. // Clin. Immunol.- 2004/-Vol.l 13.-P.155-160.

13. Akdis C.A., Blesken Т., Akdis M., Wuthrich В., Blaser K. Role of interleukin-10 in specific immunotherapy. //J. Clin. Invest.- 1998.-Vol.l02.-P.98-106.

14. Akdis M., Trautmann A., Klunker S., Daigle I., Kucuksezer U.C., Deglmann W. et al. T helper (Th) 2 predominance in atopic diseases is due to preferential apoptosis of circulating memory/effector Thl cells. // FASEB J.- 2003.-Vol.17.-P. 1026-35.

15. Aman M.J., Tayebi N., Obiri N.I., Puri R.K., Modi W.S., Leonard W.J. cDNA cloning and characterization of the human interleukin 13 receptor alpha chain. //J. Biol. Chem.- 1996.-Vol.271.-P.29265-29270.

16. Amano T., Nishihira J., Miki I. Blokade of macrophage migration inhibitory factor (MIF) prevents the antigen-induced response in murine model of allergic airway inflammation. // Inflamm. res.- 2007.-Vol.56.-P.24-31.

17. Annunziato F., Cosmi L., Liotta F., Lazzeri E., Manetti R., Vanini V. et al. Phenotype, localization, and mechanism of suppression of CD4(+)CD25(+) human thymocytes. // J. Exp. Med.- 2002.-Vol.-196.-P.379-387.

18. Azuma M., Yssel H., Phillips J.H., Spits H., Lanier L.L. Functional expression of B7/BB1 on activated T lymphocytes. // J. Exp. Med.- 1993.-Vol. 177,-P.845-850.

19. Bach J.F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N. Engl. J. Med.- 2002.-Vol.347.-P.930-931.

20. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunol.- 2001.-Vol. 167.-P. 1245-53.

21. Baecher-Allan C., Wolf E., Hafler D.A. MHC class II expression identifies functionally distinct human regulatory T cells. // J. Immunol.- 2006.-Vol.176.-P.4622-4631.

22. Beissert S., Schwarz A., Schwarz T. // J. Invest. Dermatol.- 2006.-Vol.126.-P. 15-24.

23. Bellinghausen I., Klostermann B., Knop J., Saloga J. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to supress TH1 and TH2 cytocine production. // J. Allergy. Clin. Immunol.- 2003.-Vol.111.-P.862-868.

24. Ben-Gashir M.A., Seed P.T., Hay R.J. Predictors of atopic dermatitis severity over time. // J. Am Acad. Dermatol.- 2004.-Vol.50.-P. 349-356.

25. Ben-Nun A., Wekerle H., Cohen I.R. Vaccination against autoimmune encephalomyelitis with T-lymphocyte line cells reactiveagainst myelin basic protein. //Nature,- 1981.-Vol.292.-P.60.

26. Bernhagen J. et al. Purification, bioactivity, and secondary structure analysis of mouse and human macrophage migration inhibitory factor (MIF). // Biochemistry.- 1994.-Vol.33(47).-P. 14144-14155.

27. Bieber T., Delespesse G. gamma-interferon promotes the release of IgE-binding factors (soluble CD23) by human epidermal Langerhans cells. // J. Invest. Dermatol.- 1991.-Vol.97.-P.600-603.

28. Bienvenu B., Martin B., Auffray C., Cordier C., Becourt C., Lucas B. Peripheral CD8+CD25+ T lymphocytes from MHC class II-deficient mice exhibit regulatory activity. // J. Immunol.- 2005.-Vol.l75.-P.246-253.

29. Blackburn E.H. Structure and function of telomeres. // Nature.- 1991.-Vol.350.-P.569.

30. Blauvelt A., Hwang S.T., Udey M.C. Allergic and immunologic diseases of the skin. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol.111.-P.560-570.

31. Boguniewicz M., Leung D.Y.M. Atopic dermatitis. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2006.- Vol.117(2).- P.475-480.

32. Bolhaar S.T., Tiemessen M.M., Zuidmeer L. et al. Efficacy of birch-pollen immunotherapy on cross-reactive food allergy confirmed by skin tests and double-blind food challenge. // Clin. Exp. Allergy.- 2004.-Vol.34.-P.761-769.

33. Braun-Fahrlander C., Riedler J., Herz U., Eder W., Waswer M., Grize L. et al. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children. // N. Engl. J. Med.- 2002.-Vol.347.-P.869-877.

34. Breuhahn K., Mann A., Miller G. et al. Epidermal overexpression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor induces both keratinocyte proliferation and apoptosis. // Cell. Growth. Differ.- 2000.-Vol.ll(2).-P.lll-121.

35. Buenafe A.C., Tsaknaridis L., Spencer L., Hicks K.S., McMahan R.H., Watson L., Culbertson N.E., Latocha D., Wegmann K., Finn T., et al. J. Neurosci. Res.-2004.-Vol.76.-P. 129-140.

36. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostasis. // Science.-1996.-Vol.272.-P.60-66.

37. Campbell J.J., Butcher E.C. Chemokines in tissue-specific and microenvironment- specific lymphocyte homing. // Curr. Opin. Immunol.-2000.-Vol. 12.-P.336-341.

38. Cassis L., Aiello S., Noris M. Natural versus adaptive regulatory T cells. Contrib. //NefroL- 2005.-Vol.l46.P.121-131.

39. Cavani A., Ottaviani C., Nasorri F. et al. Immunoregulation of hapten and drug induced immune reactions. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol.3.-P.243-247.

40. Chatila T.A., Blaeser F., Ho N., Lederman H.M., Voulgaropoulos C., Helms C. et al. JM2, encoding a fork head-related protein, is mutated in X-linkedautoimmunity-allergic disregulation syndrome. // J.Clin.Invest.- 2000.-Vol.l06.-P75-81.

41. Chen W., Jin W., Hardegen N. et al. Conversion of peripheral CD4+CD25" naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-J3 induction of transcription factor Fox P3. // J. Exp. Med.- 2003.-Vol.l98.-P.1875-1886.

42. Chen Y., Kuchroo V.K., Inobe J., Hafler D.A., Weiner H.L. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. // Science.- 1994.-Vol.265.-P. 1237-1240.

43. Coffer P., Burgering M. Forkhead-box transcription factor and their role in the immune system. Nat. Rev. // Immunol.- 2004.-Vol.4.-P.889-899.

44. Cohen I.R. T-cell vaccination for autoimmune disease: a panorama. // Vaccine.- 2001 .-Vol.20.-P.706-710.

45. Cohen I.R., Quintana F.J., Mimran A. Tregs in T cell vaccination: exploring the regulation of regulation. // J. Clin. Invest.- 2004.-Vol.l 14.-P. 1227-1232.

46. Correale J., Lund B., McMillan M., Ko D.Y., McCarthy K., Weiner L.P. // J. Neuroimmunol.- 2000.-Vol.l07.-P.130-139.

47. Correale J., Rojany M., Weiner L.P. Human CD8+ TCRa/b+ and TCRg/d+ cells modulate autologous autoreactive neuroantigen-specific CD4+ T-cells by different mechanisms. // J. Neuroimmunol.- 1997.-Vol.80.-P.47-64.

48. DeMoraes L.V., Sun B., Rizzo L.V. Development of CD4+ T cell lines that suppress an antigen-specific immune response in vivo. // Clin. Exp. Immunol.-2003 .-Vol. 131 (1 ).-P. 17-25.

49. Dillon S.R., Sprecher C., Hammond A., Bilsborough J., Rosenfeld-Franklin M., Presnell S.R. et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. //Nat. Immunol.- 2004.-Vol.5.-P.752-760.

50. Diveu C., Lak-Hal A.H., Froger J., Ravon E., Grimaud L., Barbier F. et al. Predominant expression of the long isoform of GP130-like (GPL) receptor is required for interleukin-31 signaling. // Eur. Cytokine Netw.- 2004.-Vol.l5.P.291-302.

51. Feger U., Tolosa E., Huang Y.-H., Waschbisch A., Biedermann T., Melms A., Wiendl H. HLA-G expression defines a novel regulatory T-cell subset present in human peripheral blood and sites of inflammation. // Blood.- 2007.-Vol.l 10.-P.568-577.

52. Fehérvary Z., Sakaguchi S. CD4+ Treg and immune control. // The Journal of Clinical Investigation.- 2004.-Vol.l 14(9).-P.1209-1217.

53. Fehérvary, Z., Sakaguchi, S. // J. Clin. Invest.- 2004.-Vol.l 14.-P.1209-1217.

54. Flores-Romo L. et al. Soluble fragments of the low-affinity IgE receptor (CD23) inhibit the spontaneous migration of U937 monocytic cells: neutralization of MIF activity by a CD23 antibody. // Immunology.- 1989.-Vol.67.-P.547-549.

55. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M., Dooley J.L., Farr A.G., Rudensky A.Y. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor foxp3. // Immunity.- 2005.-Vol.22.-P.329-41.

56. Francis J.N., Till S.J., Durham S.R. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol. 111-P.1255-1261.

57. Fumeaux T., Pugin J. Role of interleukin-10 in the intracellular sequestration of human leukocyte antigen-DR inmonocytes during septic shock. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2002.-Vol.166.-P. 1475-1482.

58. Galli S.J., Nakae S., and Tsai M. Mast cells in the development of adaptive immune responses. //Nat. Immunol.- 2005.-Vol.6.-P. 135-142.

59. Gilliet M., Soumelis V., Watanabe N., Hanabuchi S., Antonenko S., de Waal-Malefyt R., et al. Human dendritic cells activated by TSLP and CD40L induce proallergic cytotoxic T cells. // J. Exp. Med.- 2003.-Vol. 197.-P. 1059-63.

60. Gri G., Piconese S., Frossi B., Manfroi V., Merluzzi S., Tripodo C., Viola A., Odom S., Rivera J., Colombo M.P., Pucillo C.E. CD4+CD25+ regulatory T cells supress mast cell degranulation and allergic responses through 0X40

61. OX40L interaction. //Immunity.- 2008.-Vol.29.-P.771-781.

62. Grewe M., Bruijnzeel-Koomen C.A., Schopf E., Thepen T., Langeveld-Wildschut A.G., Ruzicka T., et al. A role for Thl and Th2 cells in theimmunopathogenesis ofatopic dermatitis. // Immunol. Today.- 1998.-Vol.l9.-P.359-361.

63. Grewe M., Gyufko K., Schopf E., Krutmann J. Lesional expression of interferon-gamma in atopic eczema. // Lancet.- 1994.-Vol.343.-P.25-26.

64. Grewe M., Walther S., Gyufko K., Czech W., Schopf E., Krutmann J. Analysisof the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactionsof atopic dermatitis patients.// J. Invest. Dermatol.- 1995.-Vol. 105-P.407-410.

65. Groux H., O'Garra A., Bigler M. et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. //Nature/- 1997.-Vol.389.-P.737-742.

66. Gunther C., Bello-Fernandez C., Kopp T., Kund J., Carballido-Perrig N., Hinteregger S., et al. CCL18 is expressed in atopic dermatitis and mediatesskin homing of human memory T cells. // J. Immunol.- 2005.-Vol.174-P. 17231728.

67. Hafler D.A., Buchsbaum M., Weiner H.L. Decreased autologus mixed lymphocyte reaction in multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol.- 1985.-Vol 9.-P.339-347.

68. Hanifin J., Chan S., Cheng J. Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro antiinflammatory effects in atopic dermatitis. // J. Invest. Dermatol.- 1996.-Vol. 107.-P.51 -56.

69. Harder J., Battels J., Christophers E, Schroder JM. A peptide antibiotic from human skin. // Nature.- 1997.-Vol.387.-P.861.

70. Harder J., Bartels J., Christophers E., Schroder J.M. Isolation and characterization of human beta -defensin-3, a novel human inducible peptide antibiotic. //J. Biol. Chem.- 2001.-Vol.276.-P.5707-5713.

71. Harding, F.A., McArthur J.G., Gross J.A., Raulet D.H. and Allison J.P. CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. // Nature.- 1992.-Vol.356.-P.607.

72. Harley C.B., Futcher A.B., Greider C.W.- 1990. Telomeres shorten during aging of human fibroblasts. //Nature.- 1990.-Vol.345.-P.458.

73. Harrison L.C., Dempsey-Collier M., Kramer D.R., and Takahashi K. Aerosol insulin induces regulatory CD8 g/d T cells that prevent murine insulindependent diabetes. // J. Exp. Med.- 1996.-Vol.l84.-P.2167-2174.

74. Harley C.B. Telomere loss: mitotic clock or genetic time bomb? // Mutat. Res.- 1991.-Vol.256.-P.271.

75. Hayday A.C. g/d cells: a right time and a right place for a conserved third way of protection. // Annu. Rev. Immunol.- 2000.-Vol.18.-P.975-1026.

76. Hennino A., Vocanson M., Toussaint Y., Rodet K., Benetiere J., Schmit A., Aries M., Berard F., Rozieres A.and Nicolas J. Skin-Infiltrating CD8+ T Cells Initiate Atopic Dermatitis Lesions. // J. Immunol.- 2007.-Vol.178.-P.5571-5577.

77. Higa S., Kotani M., Matsumoto M., Fujita A., Hirano T., Suemura M., et al. Administration of anti-interleukin 18 antibody fails to inhibit development of dermatitis in atopic dermatitis-model mice NC/Nga. // Br. J. Dermatol.- 2003.-Vol.l49.-P.39-45.

78. Hofer M., Jirapongsananuruk O., Trumble A., Leung D. Upregulation of B7.2, but not B7.1, on B cells from patients with allergic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol.- 1998.-Vol. 101 .-P.96-102.

79. Homey B., Alenius H., Muller A., Soto H., Bowman E.P., Yuan W., et al. CCL27-CCR10 interactions regulate T cell-mediated skin inflammation. //Nat. Med.- 2002.-Vol.8.-P. 157-165.

80. Homey B., Steinhoff M., Ruzicka T., Leung D.Y.M. Cytokines orchestrate atopic skin inflammation. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2006.-Vol.l 18.-P.178-189.

81. Hong J., Zang Y.C.Q., Nie H., Zhang J.Z. CD4+ regulatory cell responses induced by T cell vaccination in patients with multiple sclerosis. // PNAS.-2006.-Vol.l 03.(13).-P.5024-5029.

82. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. // Science.- 2003.-Vol.299.-P.l057-1061 (Epub 2003, January 9).

83. Howell M.D., Novak N., Bieber T., Pastore S., Girolomoni G., Boguniewicz M., et al. Interleukin-10 down-regulates anti-microbial peptide expression in atopic dermatitis. // J. Invest. Dermatol.- 2005.-Vol.l25.-P.738-745.

84. Hsieh C.S., Zheng Y., Liang Y., Fontenot J.D., Rudensky A.Y. An intersection between the self-reactive regulatory and nonregulatory T cell receptor repertoires. //Nat. Immunol.- 2006.-Vol.7.-P.401^110 (Epub 2006, March 12).

85. Hsieh C.S., Rudensky A.Y. The role of TCR specificity in naturally arising CD25+CD4+ regulatory T cell biology. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.-2005.-Vol.293.-P.25-42.

86. Huan J., Culbertson N., Spencer L., Bartholomew R., Burrows G.G., Chou Y. K., Bourdette D., Ziegler S. F., Offner H. and Vandenbark A.A. // J. Neurosci. Res.- 2005.-Vol.81.-P.45-52.

87. Hughes J., Rustin M. Corticosteroids // Clin. Dermatol.- 1997.-Vol.15.-P.715-721.

88. Jaffar Z., Sivakuru T., Roberts K. CD4+CD25+ T cells regulate airway eosinophilic inflammation by modulating the TH2 cell phenotype. // J. Immunol.- 2004.-Vol.l72.-P.3842-3849.

89. Jirapongsananuruk O., Hofer M., Trumble A., Norris D., Leung D. Enhanced expression of B7.2 (CD86) in patients with atopic dermatitis: a potential role in the modulation of IgE synthesis. // J. Immunol.- 1998.-Vol.l60.-P.4622-4627.

90. Kanda N., Watanabe S. Histamine enhances the production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor via protein kinase C alpha andextracellular signal-regulated kinase in human keratinocytes. // J. Invest. Dermatol.- 2004.-Vol. 122.-P.863-872.

91. Kanangat S., Blair P., Reddy R., Daheshia M., Godfrey V., Rouse B.T. et al. Disease in the scurfy (sf) mouse is associated with overexpression of cytokine genes. // Eur. J. Immunol.- 1996.-Vol.26.-P.161-165.

92. Karagiannidis C., Akdis M., Holopainen P. et al. Glucocorticoids upregulate FoxP3 expression and regulatory T cells in asthma. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004.-Vol.l 14.-P.1425-1433.

93. Karlsson M.R., Rugtveit J., Brandtzaeg P. Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow's milk allergy. // J. Exp. Med.- 2004.-Vol.199.-P. 1679-1688.

94. Kerschenlohr K., Decard S., Darsow U., Ollert M., Wollenberg A. Clinical and immunologic reactivity to aeroallergens in "intrinsic" atopic dermatitis patients. //J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol. 111.-P. 195-197.

95. King I.L., Segal B.M. IL-12 induces CD4+CD25- T cell activation in the presence of T regulatory cells. // J. Immunol.- 2005.-Vol.l75.-P.641-645.

96. Kraft S., Wessendorf H., Hanau D., Bieber T. Regulation of the high affinity receptor for IgE on human epidermal Langerhans cells. // J. Immunol.- 1998.-V0I.I6I.-P.IOOO-IOO6.

97. Kronenberg M. Toward an understanding of NKT cell biology: progress and paradoxes. //Annu. Rev. Immunol.- 2005.-Vol.23.-P.877-900.

98. Kumar V. //J. Clin. Invest.- 2004.-Vol.114.-P. 1222-1226.

99. Kumar V., Sercarz E.E. The involvement of T cell receptor peptidespecific regulatory CD4+ T cells in recovery from antigen-induced autoimmune disease. // J. Exp. Med.- 1993.-Vol.l78.P.909-916.

100. Laske N., Niggemann B. Does the severity of atopic dermatitis correlate with serum IgE levels? // Pediatric. Allerg. Immunol.- 2004.-Vol.l5(l)-P.86-88.

101. Laouini D., Alenius H., Bryce P.O., Oettgen H., Tsitsikov E., Geha R.S. IL-10 is critical for Th2 responses in a murine model of allergic dermatitis. // J. Clin. Invest.- 2003.-Vol. 112.-P. 1058-1066.

102. Leung D.Y. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2000.-Vol.l05.-P.860-876.

103. Leung D.Y., Bieber T. Atopic dermatitis. // Lancet.- 2003.-Vol.361.-P.151-160.

104. Leung D.Y.M., Boguniewicz M., Howell M.D., Nomura L, Hamid Q.A. New insights into atopic dermatitis. // J. Clin. Invest.- 2004.-Vol.l 13(5).-P.651-657.

105. Lider O., Beraud E., Reshef T., Friedman A. and Cohen I.R. // J. Autoimmun.-1989.-Vol.2.-P.87-99.

106. Lider O., Reshef T., Beraud E., Ben-Nun A., Cohen I.R. Anti-idiotypic network induced by T cell vaccination against experimental autoimmune encephalomyelitis. // Science.- 1988.-Vol.239.-P.181-183.

107. Lindsey J., McGill N., Lindsey L.A., Green D.K., and Cooke H. J. In vitro loss of the telomeric repeats with age in humans. // Mutat. Res.- 1991.-Vol.256.-P.45.

108. Linsley P.S., Ledbetter J.A. The role of the CD 28 receptor during T cell responses to antigen. // Annu. Rev. Immunol.- 1993.-Vol.11.-P. 191-212.

109. Liu Y.J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation. // J. Exp. Med.- 2006.-Vol.203.-P.269-273.

110. Lohse A.W., Mor F., Karin N., Cohen I.R. Control of experimental autoimmune encephalomyelitis by T cells responding to activated T cells. // Science.- 1989.-Vol.244.-P.820-822.

111. Lohse A.W., Spahn T.W., Wolfel T., Herkel J., Cohen I.R., Meyer zum Buschenfelde K.H. Induction of the anti-ergotypic response. // Int. Immunol.-1993.-Vol.5.-P.533-539.

112. Lopez-Guerrero J.A., et al. Modulation of adjuvant arthritis in Lewis rats by recombinant vaccinia virus expressing the human 60-kilodalton heat shock protein. //Infect. Immun.- 1993.-Vol.61 .P.4225-4231.

113. Lopez-Guerrero J.A., Ortiz M.A., Paez E., Bernabeu C., and Lopez-Bote J.P. Therapeutic effect of recombinant vaccinia virus expressing the 60-kd heat-shock protein on adjuvant arthritis. // Arthritis Rheum.- 1994.-Vol.37.-P.1462— 1467.

114. Lucey D.R. Evolution of the Type-1 (Thl) Type-2 (Th2) cytokine paradigm // Infect. Dis. Clin, of North America.- 1999.-Vol.l3(l).- P.l-9.

115. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and Type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Rev.- 1996.-Vol. 9(4)-P.532-562.

116. Macario A J, Conway de Macario E. Sick chaperones, cellular stress, and disease. //N. Engl. J. Med.- 2005.-Vol.353.-P.1489-501.

117. Mamessier E., Botturi K., Vervloet D., Magnan A. T regulatory lymphocytes, atopy and asthma: a new concept in three dimensions // Rev. Mai. Respir. -2005.-Vol.22.-P.305-311.

118. Mamessier E., Magnan A. Cytokines in atopic diseases: revisiting the Th2 dogma. // Eur. J. Dermatol.- 2006.-Vol.16.-P. 103-113.

119. Marshal J.S., Leal-Berumen I., Nielsen L., Glibetic M., Jordana M. // J. Clin. Invest.- 1996.-Vol.97.-P.l 122-1128.

120. Mazmanian S.K., Liu C.H., Tzianabos A.O., Kasper D.L. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune response. // Cell.- 2005.-Vol. 122.-P. 107-118.

121. Medaer R., Stinissen P., Truyen L., Raus J., and Zhang J. Z. // Lancet.- 1995.-Vol.346.-P.807-808.

122. Mihara K., Kuratani K., Matsui T., Nakamura M., Yokota K. Vital role of the itch-scratch response in development of spontaneous dermatitis in NC/Nga mice. // Br. J. Dermatol.- 2004;151:335-45.

123. Mimran A., Mor F., Carmi P., Quintana F.J., Rotter V., Cohen I.R. DNA vaccination with CD25 protects rats from adjuvant arthritis and induces an antiergotypic response. // J. Clin. Invest.- 2004.-Vol.l 13.-P.924-32.

124. Mimran A., Mor F., Quintana F.J., Cohen I.R. Anti-ergotypic T cells in naive rats. // J. Autoimmun.- 2005.-Vol.24.-P. 191-201.

125. Mor F., Reizis B., Cohen I.R., Steinman L. IL-2 and TNF receptors as targets of regulatory T-T interactions: isolation and characterization of cytokine receptor-reactive T cell lines in the Lewis rat. // J. Immunol.- 1996.-Vol.157.-P.4855^4861.

126. Morales J., Homey B., Vicari A.P., Hudak S., Oldham E., Hedrick J., et al. CTACK, a skin-associated chemokine that-preferentially attracts skinhoming memory T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1999.-Vol.96.-P. 1447014475.

127. Moreno Gimenez J.C. Atopic dermatitis. // Alergol. Inmunol. Clin.- 2000.-Vol.l .-P.279-295.

128. Mottet C., Golshayan D. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells: from basic research to potential therapeutic use. // SWISS MED WKLY.- 2007.-Vol.137.-P.625-634.

129. Nagarajan U.M., Bushey A., Boss J.M. Modulation of gene expression by the MHC class II transactivator. // J. Immunol.- 2002.-Vol.l69.-P.5078-5088.

130. NagataN., OshidaT., YoshidaN. L., YuyamaN., SugitaY., Tsujimoto G., Katsunuma T., Akasawa A., Saito H. Analysis of highly expressed genes in monocytes from atopic dermatitis patients. // Int. Arch. Allergy Immunol.-2003.-Vol. 132(2).-P. 156-167.

131. Namekawa T., Wagner U.G., Goronzy J J., Weyand C.M.: Functional subsets of CD4 T cells in rheumatoid synovitis. // Arthritis Rheum.- 1998.-Vol.41.-P.2108-2116.

132. Nelson H.S. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004.-Vol.l 13.-P.635-642.

133. Nishikawa H., Kato T., Tawara I. et al. Definition of target antigens for naturally occuring CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. // J. Exp.Med.- 2005.-Vol.201.-P.681-686.

134. Nomura I., Gao B., Boguniewicz M., Darst M.A., Travers J.B., Leung D.Y. Distinct patterns of gene expression in the skin lesions of atopic dermatitis and psoriasis: a gene microarray analysis. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol.ll2.-P.l 195-1202.

135. Nomura I., Goleva E., Howell M.D., Hamid Q.A., Ong P.Y., Hall C.F., et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. // J. Immunol.- 2003.-Vol. 171.-P.3262-3269.

136. Novak N., Allam J.P., Bieber T. Allergic hyperreactivity to microbial components: a trigger factor of "intrinsic" atopic dermatitis? // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol. 112.-P.215-216.

137. Novak N., Bieber T., Leung D.Y.M. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. //J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol. 112(suppl).-P. 128-139.

138. Novak N., Kraft S., Bieber T. Unraveling the mission of FceRI on antigenpresenting cells. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol.l 11.-P.38-44.

139. Novak N., Kruse S., Potreck J., Maintz L., Jenneck C., Weidinger S., et al. Single nucleotide polymorphisms of the IL18 gene are associated with atopic eczema. //J. Allergy Clin. Immunol.- 2005.-Vol.l 15.-P.828-833.

140. Novak N., et al. Evidence for a differential expression of the FcepsilonRIgamma chain in dendritic cells of atopic and nonatopic donors. // J. Clin. Invest.- 2003.-Vol.111.-P. 1047-1056.

141. Mittermann I., Aichberger K.J., Bunder R., Mothes N., Renz H., Valenta R. Autoimmunity and Atopic Dermatitis. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.-2004.-Vol.4(5).-P.367-371.

142. Ogoshi M., Takashima A., and Taylor R.S. Mechanisms regulation telomerase activity in murine T cells. // J. Immunol.- 1997.-Vol.158.-P.622.

143. Ong P.Y., Ohtake T., Brandt C., Strickland I., Boguniewicz M., Ganz T., et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. // N. Engl. J. Med.- 2002.-Vol.347.-P.l 151-1160.

144. Ostroukhova M., Ray A. CD25+ T cell and regulation of allergen-induced responses. // Curr. Allergy Asthma. Rep.- 2005.-Vol.5.-P.35-41.

145. Ou L.-S., Goleva E., Hall C., Leung D.Y. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superaritigens. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004.-Vol.l 13.-P.756-763.

146. Paus R., Schmelz M., Biro T., Steinhoff M. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. // J. Clin. Invest.- 2006.-V0I.II6.-P.1174-1186.

147. Peng S.L., Madaio M.P., Hayday A.C., and Craft J. Propagation and regulation of systemic autoimmunity by g/d T cells. // J. Immunol.- 1996.-Vol. 157.-P.5689-5698.

148. Pfister G., Stroh C.M., Perschinka H. et al. Detection of HSP60 on the membrane surface of stressed human endothelial cells by atomic force and confocal microscopy. //J. Cell. Sei.- 2005.-Vol.118.-P.1587-1594.

149. Quintana F.J., Cohen I.R. Heat shock proteins as endogenous adjuvants in sterile and septic inflammation. //J. Immunol.- 2005.-Vol.l75.-P.2777-2782.

150. Quintana F.J., Cohen I.R. Anti-ergotypic immunoregulation. // Scan. J. Immunol.- 2006.-Vol.64.-P.205-210.

151. Quintana F.J., Carmi P., Mor F., and Cohen I.R. Inhibition of adjuvant arthritis by a DNA vaccine encoding human HSP60. // J. Immunol.- 2002.-Vol.169.-P.3422—3428.

152. Ragno S., et al. Protection of rats from adjuvant arthritis by immunization with naked DNA encoding for mycobacterial heat shock protein 65. // Arthritis Rheum.- 1997.-Vol.40.-P.277-283.

153. Rattis F., Peguet-Navarro J., Staquet M. et al. Expression and function of B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) on human epidermal Langerhans cells. // Eur. J. Immunol.- 1996.-Vol.26.-P.449-53.

154. Revets H., Pynaert G., Grooten J., De Baetselier P. Lipoprotein I, a TLR2/4 ligand modulates Th2-driven allergic immune response. // J. Immunol.- 2005,-Vol.174.-P. 1097-1103.

155. Rivera V. M., Killian J., and Zhang J.Z. // Int. Immunol.-2003.-Vol.l5.-P. 1073-1080.

156. Robinson D. S., Larche M., Durham R. Treg and allergic disease. // The Journal of Clinical Investigation.- 2004.-Vol.l 14( 10).-P. 1389-1397.

157. Rocklin R.E. et al. In vitro lymphocyte response in patients with immunologic disorders: correlation of prediction of macrophage inhibitory factor with delayed hypersensitivity. //New Engl. J. Med.- I970.-Vol.282.-P.1349-1343.

158. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2 balance. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004.-Vol.l 13.-P.395-400.

159. Romagnani S. The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? // Immunology.- 2004.-Vol.l 12.-P.352-363.

160. Romagnani S. Regulatory T cells: which role in the pathogenesis and treatment of allergic disorders? // Allergy.- 2006.-Vol.61.-P.3-14.

161. Roncarolo M.G., Bacchetta R., Bordignon C., Narula S., Levings M.K. Type 1 T regulatory cells. // Immunol. Rev.- 2001.-Vol.182.-P.68-79.

162. Ruzicka T., Bieber T., Schopf E., Rubins A., Dobozy A., Bos J.D., et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. // N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.337.-P.816-821.

163. Sakaguchi S. Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance. // Cell.- 2000.-Vol.l 01 .-P.455-458.

164. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. // Annu. Rev. Immunol.2004.-Vol.22.-P.531-562.

165. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. // Nature Immunology.2005.-Vol.6.-P.345-352.

166. Saint Mezard P., Berard F., Dubois B. et al. The role of CD4+ and CD8+ T cells in contact hypersensitivity allergic contact dermatitis. // Eur. J. Immunol.-2004.-Vol.14.-P. 131-138.

167. Salgame P., Abrams J.S., Clayberger C., et al. Differing lymphokine profiles of functional subsets of human CD4 and CD8 T cell clones. // Science.- 1991.-Vol. 254.-P. 279-282.

168. Sarantopoulos S., Lu L., Cantor H. Qa-1 restriction of CD8+ supressor T cells. //J. Clin. Invest.- 2004.-114:1218-1221.

169. Schandane, L., Alonso-Vega, C., Willems, F., Gerard, C., Delvaux, A., zVelu, N. et. al. //J. Immunol.- 1994.-Vol.l52.-P.4368-4374.

170. Schubert L.A., Jeffery E., Zhang Y. et al. Scurfin (FOXP3) act as a receptor of transcription and regulates T cell activation. // J. Biol. Chem.- 2001 .-Vol.276.-P.37672-37679.

171. Shevach E.M. Regulatory T cells in autoimmunity. // Annu. Rev. Immunol.-2000.-Vol. 18.-P.423-449.

172. Shi H.Z., Li S., Xie Z.F. et al. Regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes in peripheral blood from patients with atopic asthma. Clin. Immunol.- 2004.-Vol.l 13.-P.172-178.

173. Shi H.-Z., Qin X.-J. CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes in allergy and asthma. // Allergy.- 2005.-Vol.60.-P.986-995.

174. Shim Y.K., Kim B.S., Cho S.H., Min K.U., Hong S.J. Allergen-specific conventional immunotherapy decreases immunoglobulin E-mediated basophil histamine reusability. // Clin. Exp. Allergy.- 2003.-Vol.33.-P.52-57.

175. Schmelz M. Itch—mediators and mechanisms. // J. Dermatol. Sci.- 2002.-Vol.28.-P.91-96.

176. Schmidt D., Goronzy J.J., Weyand C.M. CD4+CD7"CD28 T cells are expanded in rheumatoid arthritis and are characterized by autoreactivity. // J. Clin. Invest.- 1996-Vol.97.-P.2027-2037.

177. Schmidt-Weber C.B., Blaser K. The role of the FOXP3 transcription factor in the immune regulation of allergic asthma. // Curr. Allergy Asthma Rep.- 2005.-Vol.5.-P.356-361.

178. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: many questions than answers. // Annu. Rev. Immunol.- 2002.-Vol.2.-P.389-400.

179. Skapenko A., Niedobitek G.U., Kalden J.R., Lipsky P.E., Schulze-Koops H. IL-4 exerts a much more profound suppression of Thl immunity in humans than in mice. // J. Immunol.- 2004.-Vol.l72.-P.6427-6434.

180. Sonkoly E., Muller A., Lauerma A.I., Pivarcsi A., Soto H., Kemeny L., et al. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2006.-Vol.l 17.-P.411-417.

181. Spergel J.M., Paller A.S. Atopic dermatitis and the atopic march. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol.l 12(suppl).-P.l 18-127.

182. Steinhoff M., Bienenstock J., Schmelz M., Maurer M., Wei E., Biro T. Neurophysiological, neuroimmunological and neuroendocrine basis of pruritus. // J. Invest. Dermatol. In press.- 2006.

183. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. // J. Neurosci.- 2003.-Vol.23.-P.6176-6180.

184. Stinissen P., Zhang J., Vandevyver C., Hermans G., Raus J. Gammadelta T cell responses to activated T cells in multiple sclerosis patients induced by T cell vaccination. //J. Neuroimmunol.- 1998.-Vol.87.-P.94-104.

185. Stock P., Akbari O., Berry G., Freeman G.J., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. Induction of T helper type 1 -like regulatory cells that express Foxp3 and protect against airway hyper-reactivity. //Nat. Immunol.- 2004.-Vol.5.-P.l 1491156.

186. Strachan D.P. Hay fever, hygiene and household size. // Br. Med. J.- 1989.-Vol.299.-P. 1259-1260.

187. Soumelis V., Reche P.A., Kanzler H., Yuan W., Edward G., Homey B., et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP. //Nat. Immunol.- 2002.-Vol.3.-P.673-680.

188. Takahashi T., Tagami T., Yamazaki S. et al. Immunologic selftolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. // J. Exp. Med.- 2000.-Vol.192.-P.303-310.

189. Thornton A.M., and Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. // J. Exp. Med.- 1998.-Vol.l88.-P.287-296.

190. Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunol.- 2000.-Vol. 164.-P. 183-190.

191. Till S.J., Francis J.N., Nouri-Aria K., Durham S.R. Mechanisms of immunotherapy. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004.-Vol.l 13.-P.1025-1034.

192. Toda M., Leung D.Y., Molet S., Boguniewicz M., Taha R., Christodoulopoulos P., et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.-Vol.lll.-P.875-881.

193. Treter S., Luqman M. Antigen-specific T cell tolerance down-regulates mast cells responses in vivo. // Cell. Immunol.- 2000.-Vol.206.-P.l 16-124.

194. Van der Aa A., Hellings N., Medaer R., Gelin G., Palmers Y., Raus J., and StinissenP. //Clin. Exp. Immunol.- 2003.-Vol. 131.-P. 155-168.

195. Van Eden W., van der Zee R., Prakken B. Heat-shock proteins induce T-cell regulation of chronic inflammation. // Nat. Rev. Immunol.- 2005.-Vol.5.-P.318-330.

196. Vaziri H.,Schachter F., Uchida I., Wei L., Zhu X., Effros R., Cohan D., and Harley C.B. Loss of telomeric DNA during aging of normal and trisomy 21 human lymphocytes. //Am. J. Hum. Genet.- 1993.-Vol.52.-P.661.

197. Vaziri H., Dragowska W., Allsopp R.C., Thomas T.E., Harley C.B., and Lansdorp P.M. Evidence for a mitotic clock in human hematopoietic stem cells: loss of telomeric DNA with age. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1994.-Vol.91.-P.9857.

198. Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., and Hafler D.A. // J. Exp. Med.-2004.-Vol.199.-P.971-979.

199. Wang B., Huang X., Wolters P.J., Sun J., Kitamoto S., Yang M., Riese R., and al. Deficiency of macrophage migration inhibitory factor impairs murine airway allergic responses. // J. Immunol.- 2006.-Vol.177.-P.5779-5784.

200. Wang L.-H., Lin Y.-H., Yang J., Guo W. Insufficient increment of CD4+CD25+ regulatory T cells after stimulation in vitro with allergen in allergic asthma. // Int. Arch. Allergy Immunol.- 2009.-Vol.148.-P. 199-210.

201. Weiner H.L., Friedman A., Miller A. et al. Oral tolerance: immunologic mechanisms and treatment of animal and human organ-specific autoimmune diseases by oral administration of autoantigens. // Annu. Rev. Immunol.-1994.-Vol. 12.-P.809-837.

202. Wood L.C., Elias P.M., Calhoun C., Tsai J.C., Grunfeld C., Feingold K.R. Barrier disruption stimulates interleukin-1 alpha expression and release from a pre-formed pool in murine epidermis. // J. Invest. Dermatol.- 1996.-Vol.106.-P.397-403.

203. Wood L.C., Jackson S.M., Elias P.M., Grunfeld C., Feingold K.R. Cutaneous barrier perturbation stimulates cytokine production in the epidermis of mice. // J. Clin. Invest.- 1992.-Vol.90.-P.482-487.

204. Wu K., Higashi N., Hansen E.R., Lung M., Bang K., Thestrup-Pedersen K. Telomerase activity is increased and telomere length shortened in T cells from blood of patient with atopic dermatitis and psoriasis. // J. Immunol.- 2000.-Vol. 165 .-P.4742-4747.

205. Yamashiro M.5 Okubo Y., Kato Y., Tamaki T., Koda M. The study of immunological markers in patients with "intrinsic" type atopic dermatitis. // Japan J. Allergol.- 2002.-Vol.51(7).-P.552-558.

206. Yazdanbakhah M., Kremsner P.G., van Ree R. Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis. // Science.- 2002.-Vol.296.-P.490-494.

207. Yoo J., Omori M., Gyarmati D., Zhou B., Aye T., Brewer A., et al. Spontaneous atopic dermatitis in mice expressing an inducible thymic stromal lymphopoietin transgene specifically in the skin. // J. Exp. Med.- 2005.-Vol.202.-P.541-549.

208. Zhang J. Z., Medaer R., Stinissen P., Hafler D., and Raus J. // Science.- 1993.-Vol.261.-P.1451-1454.

209. Zhang J.Z., Vandevyver C., Stinissen P., and Raus J. // J. Immunol.- 1995.-Vol.l55.-P.5868-5877.

210. Zang Y.C., Hong J., Tejada-Simon M.V., Li S., Rivera V.M., Killian J. M., and Zhang J.Z. Th2 immune regulation induced by T cell vaccination in patients with multiple sclerosis. // Eur. J. Immunol.- 2000.-Vol.30.-P.908-913.

211. Zang Y.C., Hong J., Rivera V.M., Killian J., Zhang J.Z. Preferential recognition of TCR hypervariable regions by human anti-idiotypic T cells induced by T cell vaccination. // J. Immunol.- 2000.-Vol.164.-P.4011-4017.

212. Zhang J.Z. // Expert Rev. Vaccines.- 2002.-Vol. 1 .-P.285-292.

213. Zhang J.Z., Rivera V.M., Tejada-Simon M.V., Yang D., Hong J., Li S., Haykal H., Killian J., and Zang Y.C.Q. // J. Neurol.- 2002.-Vol.249.-P.212-218.

214. Zlotnik A., Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. // Immunity.- 2000.-Vol.l2.-P.121-127.