Клинико-иммунологические особенности анемии у пациентов с активным ревматоидным и псориатическим артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Семашко Анна Сергеевна

• Семашко Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Семашко Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболизм железа в организме

1.2. Гепсидин, как системный регулятор метаболизма железа

1.3. Клиническое значение гепсидина при ИВРЗ

1.4. Проблема утомляемости при РА и ПсА

1.5. Оценка утомляемости с использованием опросников

1.5.1. Опросник FACIT-F

1.5.2. Опросник EQ-5D

1.5.3. Опросник HAQ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.1.1. Общая характеристика пациентов

2.1.2. Клиническая характеристика пациентов с ревматоидным артритом

2.1.3. Клиническая характеристика пациентов с псориатическим артритом

2.1.4. Характеристика здоровых доноров

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы обследования

2.2.2. Лабораторные методы обследования

2.2.3. Методы статистической обработки

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анемия и клинические особенности нарушения метаболизма железа у пациентов с активным ревматоидным артритом

3.1.1. Частота анемии при ревматоидном артрите и оценка клинических особенностей пациентов в зависимости от уровня гемоглобина

3.1.2. Взаимосвязь уровня гепсидина с показателями метаболизма железа, активностью воспалительного процесса, утомляемостью

и уровнем гемоглобина у больных ревматоидным артритом

3.1.3. Особенности клинической картины и показателей метаболизма железа в зависимости от характера анемии у больных ревматоидным артритом

3.1.4. Влияние утомляемости и других показателей PROs на эффективность терапии у пациентов с ревматоидным артритом

в зависимости от характера нарушений метаболизма железа

3.2. Характеристика анемии и нарушений метаболизма железа у пациентов с активным псориатическим артритом

3.2.1. Клинико-лабораторные особенности анемии у больных с активным псориатическим артритом

3.2.2. Изучение особенностей метаболизма железа, содержания гепсидина и цитокинов (ИЛ-12р40, ФНО-а и ИЛ-6) у обследованных пациентов с псориатическим артритом

3.2.3. Особенности клинической картины и метаболизма железа в зависимости от характера анемии у больных псориатическим артритом

3.2.4. Характеристика показателей качества жизни и утомляемости у пациентов с псориатическим артритом

3.3. Клинико-лабораторные особенности анемии хронического воспаления у пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом

3.3.1. Частота и клинико-лабораторные особенности анемии хронического воспаления у пациентов с активным ревматоидным и псориатическим артритом

3.3.2. Изучение вклада нарушений метаболизма железа в развитие утомляемости у пациентов с РА и ПсА

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Классификационные критерии РА ACR/EULAR 2010 г

Приложение Б (справочное). Критерии псориатического артрита CASPAR

Приложение В (справочное). Диагностика псоратического спондилита

Приложение Г (обязательное). Активность РА

Приложение Д (справочное). Активность ПсА и псориатического спондилита

Приложение Е (справочное). Шкала утомляемости FACIT-F

Приложение Ж (справочное). Анкета оценки здоровья (HAQ)

Приложение И (справочное). Опросник EQ-5D

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности анемии у пациентов с активным ревматоидным и псориатическим артритом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Лечение ревматических заболеваний (РЗ), в частности, ревматоидного артрита (РА) и псориатического артрита (ПсА), постоянно совершенствуется. Вместе с тем достичь стойкой ремиссии или низкой активности заболевания удается не всегда, несмотря на использование современной лекарственной терапии, в том числе базисных противовоспалительных (БПВП), таргетных синтетических (тсБПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Не так давно было предложена концепция «трудно поддающегося лечению» ревматоидного артрита (difficult to treat, D2T-РА) [1]. Этот термин может включать не только больных с неэффективной терапией в анамнезе, но и пациентов с невозможностью снизить дозу преднизолона ниже 7,5 мг в сутки, наличием коморбидных состояний (фибро-миалгии, ожирения) и др.

Одним из частых симптомов у пациентов с D2T-РА является утомляемость [2]. По данным ряда исследований, утомляемость встречается у половины всех пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом [3] и оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни больных и течение заболевания. Механизм возникновения утомляемости при хронических заболеваниях многофакторный - согласно данным ряда исследований, тяжесть усталости связана с увеличением концентрации в сыворотке крови провоспалительных цитокинов - интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина-1 (ИЛ-1), которые, в свою очередь, играют ведущую роль в патогенезе РА. Данные наблюдения за пациентами с РА, получавшими ГИБП (ингибиторы ФНО-а, ИЛ-6 и aнти-CD20), продемонстрировали их положительное влияние на уменьшение утомляемости.

Следует отметить, что утомляемость, сопровождающая хронические воспалительные заболевания, зависит не только от их тяжести, но также может быть одним из симптомов анемии хронического воспаления (АХВ). АХВ проявляется снижением концентрации железа, связанного с увеличением выработки гепсидина, вызванного повышением уровня ИЛ-6. Гепсидин - это синтезируемый печенью пеп-

тидный гормон, механизм действия которого заключается в блокировании основных процессов восполнения железа в организме - всасывания в 12-перстной кишке, высвобождения накопленного железа из гепатоцитов и макрофагов и др. Хронический воспалительный процесс при ревматических, инфекционных заболеваниях -самая частая причина гиперпродукции гепсидина. Особенно часто его содержание повышается у пациентов с РЗ, протекающими с высокой воспалительной активностью, при этом обычно это сочетается со снижением концентрации железа в крови и анемией. В свою очередь, белки острой фазы, а также ИЛ-6, играют важную роль в патогенезе хронического воспаления при РА.

В патогенезе ПсА ключевую роль играет ось интерлейкин-17 / интерлейкин-23 (ИЛ-17/ИЛ-23). Вопрос о связи данных цитокинов и развитием анемии хронического воспаления, а также другими клиническими проявлениями заболевания у пациентов с D2T-ПсА, такими как утомляемость, боль и нарушение функции остается открытым. В патогенезе ПсА важную роль играет также ФНО-а, в отношении которого доказана возможность стимуляция других провоспалительных цитокинов - интерлейкина-12 (ИЛ-12), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и других.

На сегодняшний день существует множество исследований, посвященных нарушению метаболизма железа при РА и его роли в клинической картине и эффективности терапии. Однако ряд вопросов реальной клинической практики, в частности, рекомендации по ведению пациентов с высокой активностью РА и сопутствующей анемией, по-прежнему остаются до конца не изученными. Также недостаточно представлены в современной зарубежной и отечественной литературе вопросы обмена железа при псориатическом артрите.

Степень разработанности темы исследования

В отечественной и зарубежной литературе давно рассматривается тема частоты и влияния анемии на течение заболевания у пациентов с РА [4; 5]. Вопрос роли и значимости гепсидина в патогенезе анемии у таких пациентов продолжает быть обсуждаемым [6], что отмечается в проведенном в 2021 году метаанализе [7]. Также отмечено, что диагностическая ценность гепсидина в качестве потенциального маркера дифференциальной диагностики типа анемии требует дальнейшего

изучения [7]. В настоящий момент отсутствуют четкие критерии дифференциальной диагностики типа анемии, а также рекомендации по методам ее терапии у пациентов с РА [4].

При изучении представленных в современной научной литературе исследований, включающих пациентов с активным ПсА, фактически отсутствуют данные о частоте и степени тяжести анемии, а также о типах нарушения метаболизма железа. Данные о частоте анемии сильно разнятся [8], что может свидетельствовать о гетерогенности проводившихся исследований. Соответственно, проведение оценки методов дифференциальной диагностики и терапии анемии у пациентов с ПсА является дискуссионным вопросом. Хотелось бы отметить, что также недостаточно описаны особенности клинической картины у пациентов с анемией и ПсА. Также стоит отметить недостаточность сравнительных данных о типах нарушения метаболизма железа при сравнении пациентов с РА и ПсА. А также ранее не проводилась оценка взаимосвязи цитокинов, в том числе ИЛ-6, с развитием анемии при этих нозологиях.

При рассмотрении вопроса утомляемости при РА и ПсА представлено большое количество исследований, в том числе с использованием опросника FACIT-F [9; 10]. Но данные исследования не включали в себя оценку взаимодействия воспалительной активности заболевания и влияния коморбидных состояний, в том числе анемии, на наличие и выраженность утомляемости.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности анемии и их взаимосвязь с уровнем гепсидина и утомляемости у пациентов с активным ревматоидным и псо-риатическим артритом.

Задачи исследования

1. Определить частоту анемии и ее структуру у пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом.

2. Изучить клинико-иммунологические особенности и выраженность утомляемости у пациентов с активным ревматоидным и псориатическим артритом с наличием анемии и нормальными показателями гемограммы.

3. Охарактеризовать связь иммунных нарушений и процессов метаболизма железа у пациентов с псориатическим артритом в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом.

4. Исследовать взаимосвязь уровня гепсидина с уровнем гемоглобина, показателями активности воспалительного процесса, провоспалительными цитокинами (ИЛ-6, ИЛ-12р40 и ФНО-а) и утомляемостью у пациентов с ревматоидным и псо-риатическим артритом.

5. Оценить возможность использования гепсидина для диагностики характера анемии у пациентов с активным ревматоидным и псориатическим артритом.

Научная новизна исследования

Впервые определена частота анемии хронического воспаления при активном псориатическом артрите и охарактеризованы нарушения метаболизма железа в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом.

Впервые в России изучены взаимосвязи между провоспалительным цитоки-ном ИЛ-6, гепсидином и развитием анемии хронического воспаления при ПсА и РА. Показано, что у пациентов с РА и ПсА повышение уровня гепсидина в сыворотке крови является независимым предиктором развития анемии хронического воспаления и связано с функциональным дефицитом железа при адекватных запасах железа в организме.

Представлена сравнительная клинико-иммунологическая характеристика пациентов с активным ревматоидным и псориатическим артритом, а также выполнена оценка уровня утомляемости в зависимости от характера нарушений метаболизма железа.

Впервые показано, что у пациентов с псориатическим артритом и анемией отмечается диссоциация между воспалительной активностью заболевания и выраженностью утомляемости, развитие которой в большинстве случаев было обусловлено железодефицитным состоянием.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования получены данные о частоте и особенностях клинических проявлений анемии хронического воспаления у больных ревматоидным и псориатическим артритом в России.

Было показано, что исследование уровня сывороточного гепсидина у пациентов с активным РА может улучшить диагностику причин нарушений метаболизма железа и дифференцировать анемию хронического воспаления от истинной железодефицитной анемии.

Установлено, что, в отличие от ревматоидного артрита, при активном псори-атическом артрите для установления причины анемии достаточным является определение биохимических показателей метаболизма железа, используемых в рутинной клинической практике.

По итогам проведенного исследования охарактеризована связь иммунных нарушений и процессов метаболизма железа, установлена корреляционная зависимость между уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-6, гепсидина и развитием анемии хронического воспаления при РА и ПсА.

Установлено, что истинный дефицит железа с развитием железодефицитной анемии может оказывать дополнительное негативное влияние на возникновение и степень тяжести утомляемости как при псориатическом, так и при ревматоидном артрите.

Методология и методы исследования

В диссертационное исследование были включены 204 пациента, из них 108 с РА и 96 с ПсА. На выборке 108 человек с РА была изучена частота анемии, кли-нико-иммунологические особенности пациентов с анемией и нормальными показателями гемограммы, а также рассмотрена взаимосвязь концентрации гемоглобина и показателей метаболизма железа. На основании этого был изучен характер анемии у больных с активным РА - все обследованные пациенты с анемией были разделены на две подгруппы - с АХВ (27 пациентов) и с железодефицитной анемией (ЖДА) (19 пациентов), у которых были подробно изучены клинико-иммуно-логические показатели, проведена оценка степени утомляемости, а также описаны особенности лекарственной терапии. На выборке 96 пациентов с ПсА также была

изучена частота анемии, оценена связь концентрации гепсидина и показателей метаболизма железа, а также в зависимости от характера анемии рассмотрены кли-нико-иммунологические показатели, выраженность утомляемости и предшествующая терапия. Статистические методы анализы представленных данных включали описательную статистику, параметрические и непараметрические методы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота анемии и характер нарушений метаболизма железа различается у пациентов с активным псориатическим и ревматоидным артритом. Снижение гемоглобина у больных с псориатическим артритом с высокой воспалительной активностью в половине случаев было вызвано железодефицитной анемией, а при ревматоидном артрите - анемией хронического воспаления.

2. Уровень сывороточного гепсидина является биомаркером, позволяющим дифференцировать анемию хронического воспаления от истинного дефицита железа при активном ревматоидном артрите. При псориатическом артрите для подтверждения сопутствующей железодефицитной анемии достаточным является определение стандартных показателей обмена железа.

3. В развитии анемии хронического воспаления при активном ревматоидном и псориатическом артритах доказана роль оси ИЛ-6-гепсидин, при этом взаимосвязи между уровнем гепсидина и цитокинами (ФНО-а и ИЛ-12) установлено не было.

4. Анемия хронического воспаления при псориатическом артрите характеризуется особым субтипом с высокой воспалительной активностью, выраженными клиническими проявлениям и высокими значениями ИЛ-6 при низком уровне ИЛ-12.

5. При ревматоидном артрите утомляемость, определяемая по опроснику FACIT-F, была связана не только с активностью воспалительного процесса, но и уровнем снижения гемоглобина вне зависимости от нарушений метаболизма железа. При псориатическом артрите на выраженность утомляемости существенное влияние оказывает наличие сопутствующей железодефицитной анемии.

Степень достоверности и апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на международных и российских конференциях: ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ

НИИР им. В.А. Насоновой «Ревматология - 2020: реализация практического опыта в условиях новой реальности» (Москва, 17-19 декабря 2020 г.); X Научно-практической конференции «Нестеровские чтения» (Москва, 20-21 мая 2022 г); II Всероссийской научно-практической конференции «Скелетно-мышечная боль при ревматических заболеваниях» (Москва, 15-17 сентября 2022 г.); XXII Всероссийской школе ревматологов имени академика В.А. Насоновой, посвященной 65-летию ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой и 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой (Москва, 23-25 марта 2023 г.); III Всероссийской научно-практической конференции «Скелетно-мышечная боль при ревматических заболеваниях», приуроченной к 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой и 65-летию ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой (Москва, 21-23 сентября 2023 г.); Днях ревматологии в Санкт-Петербурге - 2023 (Санкт-Петербург, 19-20 октября 2023 г.); ежегодной научно-практической конференции к 65-летию ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой (Москва, 16-18 ноября 2023 г.).

Внедрение в практику

Методы дифференциальной диагностики анемии и рекомендации по коррекции терапии у пациентов с активным ревматоидным артритом и псориатическим артритом с неэффективностью предшествующей терапии внедрены в практику ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Основные результаты настоящего диссертационного исследования, выполненного в рамках фундаментальной темы «Разработка персонализированной программы лечения рефрактерного ревматоидного артрита на основе изучения молекулярно-генетических и молекулярно-биологических предикторов. Создание и апробация регистра пациентов с ревматоидным артритом, резистентных к базисной противовоспалительной терапии» (номер государственной регистрации 1021051503137-7 РК 122040400051-3), используются в процессе обучения ординаторов, аспирантов, слушателей циклов последипломного образования ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой и кафедры ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы, включая один обзор литературы и три оригинальных статей по результатам собственных исследований, в рецензируемых изданиях, входящих в перечень Высшей аттестационной комиссии (ВАК) при Минобрнауки России для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 7 тезисов в материалах российских и международных научных конференций, съездов и конгрессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов исследования), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 32 отечественных и 80 зарубежных источников и 6 приложений. Диссертация проиллюстрирована 18 рисунками и 23 таблицами.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором диссертации проведен анализ научной литературы по исследуемой проблематике, определены цель и задачи, методология проведения исследования, разработан протокол, определены критерии включения/невключения пациентов. Клиническая работа, включавшая сбор анамнеза с анализом имеющейся медицинской документации, осмотр испытуемых выполнялась автором самостоятельно на базе ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Полученные данные были внесены в электронную базу, разработанную автором, выполнен их статистический анализ. Полученные диссертантом результаты сопоставлены с имеющимися мировыми данными по данной проблеме, на основании чего были сделаны выводы и практические рекомендации. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет не менее 85%.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В течение последних десятилетий отмечается устойчивая тенденция к изучению коморбидной патологии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ), в том числе при РА и ПсА [11; 12]. Этот интерес, в первую очередь, связан с тем, что, несмотря на совершенствование тактики лечения с использованием синтетических базисных препаратов и/или генно-инженерных биологических препаратов, в рутинной клинической практике у части пациентов не всегда удается достичь ремиссию или низкую активность заболевания [13].

Сопутствующая патология может оказывать неблагоприятное влияние на течение основного РЗ вне зависимости от активности воспалительного процесса, в том числе на качество жизни и функциональную активность пациентов [14; 15].

Также стоит отметить, что, зачастую, в проводимые клинические исследования по изучению эффективности препаратов пациенты включаются без значимых коморбидных состояний, в связи с чем оценить их влияние не всегда представляется возможным [16].

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое ревматическое заболевание, характеризующееся прогрессирующим поражением суставов и широким спектром вне-суставных проявлений, которые могут приводить к стойкой инвалидности и более высокой смертности этой категории больных по сравнению с общей популяцией [17]. В некоторых случаях применение даже инновационных методов лечения не является достаточно эффективным, в связи с чем научным ревматологическим сообществом была выдвинута концепция «трудно поддающегося лечению» РА ^йси1Мо-Тгеа1, Б2Т-РА) [1].

В ряде исследований было продемонстрировано, что сопутствующая патология влияет на исход РА, в том числе на качество жизни, физическое и психическое функционирование независимо о активности воспалительного процесса [18; 19]. Стоит также отметить трудности с выбором терапии у таких пациентов, связанные с риском возникновения неблагоприятных реакций [20; 21].

Одним из примеров сопутствующей патологии является анемия, которая встречается у 30-70% пациентов с РА и почти в 25% случаев диагностируется уже

на первом году заболевания [4; 21; 22]. Чаще всего она расценивается как анемия хронического воспаления (АХВ) и характеризуется функциональным дефицитом железа и/или его вторичной задержкой в тканях, возникающей в ответ на активный воспалительный процесс [22; 23]. При этом достаточно часто анемия у пациентов с РА может быть обусловлена и другими причинами - хронической кровопотерей, фактором риска развития которой может быть прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов (ГК), гемолизом, аплазией кроветворения на фоне применения цитостатической терапии или дефицита витамина В и др. [21].

В реальной клинической практике частота анемии у пациентов с РА, согласно опубликованным данным, существенно различается. Так, в исследовании Н. М. Никитиной и соавт. (2015), по результатам обследования 328 пациентов с достоверным диагнозом РА, анемия встречалась всего в 7,7% случаев, при этом генез анемии не был определен [24].

Среди ревматических заболеваний большое внимание привлекает также псо-риатический артрит (ПсА) - хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевания, относящееся к группе периферических спондилоартритов и характеризующиеся развитием артритов, энтезитов, часто теносиновитов и дактилитов, с возможным поражением аксиального скелета [25]. По данным различных исследований, распространенность ПсА колеблется от 6 до 42% [26]. ПсА по скорости про-грессирования заболевания, инвалидизации и ухудшения качества жизни сопоставим с РА и анкилозирующим спондилитом (АС) [27]. Как известно, ПсА также оказывает существенное влияние на снижение уровня качества жизни, в том числе таких параметров, как физическая активность, боль, эмоциональные нарушения, утомляемость и др. На пленарном заседании Core Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT, 2016) было принято решение, что у пациентов с ПсА наряду с оценкой активности заболевания, поражения кожи, уровня боли и нарушения функции следует проводить оценку утомляемости [28].

Также в представленном в 2017 году исследовании R. Queiro и соавт. было отмечено, что положительное влияние на качество жизни пациентов, в частности,

их физическое и психоэмоциональное состояние, оказывает адекватная патогенетическая терапия на протяжении первых 12 месяцев [29]. При этом, согласно данным C.F. Rosen и соавт., у пациентов с ПсА качество жизни может быть ниже, чем у больных с псориазом, в том числе и за счет более частого развития сопутствующих заболеваний, а не только вследствие деструктивного процесса в суставах и поражения других органов и систем организма [30].

При ПсА анемия встречается в 10% случаев, однако роль провоспалительных цитокинов в ее патогенезе до конца не изучена [8]. В ряде исследований продемонстрирована важная роль интерлейкина-17 (ИЛ-17) в патогенезе заболевания, связь которого с анемией и клиническими проявлениями, такими как утомляемость, боль и нарушение функции остается пока дискуссионным вопросом [8]. Согласно данным исследования С. Addolorata и соавт., лечение ПсА ингибиторами ФНО-а сопровождалось значимым повышением уровня гемоглобина. Тем не менее влияние ингибиторов ФНО-а на патогенез анемии в настоящий момент изучено недостаточно и требует дополнительных исследований [31].

Также стоит отметить сложности в диагностике типа анемии при ИВРЗ. Как показали исследования реальной клинической практики, часто стандартного набора биохимических тестов недостаточно для проведения дифференциальной диагностики анемического синдрома [4; 21; 22; 32], в то же время некорректная интерпретация типа анемии может вести к ошибочному назначению препаратов железа с последующим отложением его в клетках и органах ретикуло-эндотелиаль-ной системы с развитием осложнений в виде вторичного гемосидероза.

Вместе с тем длительная ЖДА, даже легкой степени, без коррекции дефицита железа может приводить к ухудшению течения кардиоваскулярной патологии, в том числе ишемической болезни сердца, заболеваний легких, почек и других ко-морбидных состояний, которые часто встречаются у ревматологических больных [33-35]. Согласно данным ряда исследований, у пациентов с ИВРЗ и анемией при повышении гемоглобина более чем на 1 г/л отмечается улучшение качества жизни и повышение работоспособности [34; 35].

1.1. Метаболизм железа в организме

Железо является одним из самых важных микроэлементов в организме человека, который принимает участие в таких биохимических процессах, как клеточное дыхание, биосинтез молекул кислородоносителей, пролиферации клеток, синтезе и репарации нуклеиновых кислот, также является кофактором ферментативных реакций [11; 33]. Железо оказывает влияние на эффекторные пути макрофагов путем регуляции продукции интерферона гамма (ИФНу), образования оксида азота и пластичности Т-хелперных клеток, в том числе их дифференцировку [32]. Также через опосредованный механизм местной и системной доступности железа и, как следствие, эффективности антимикробных путей, железо принимает участие в процессах врожденного иммунного ответа организма [11; 33].

Физиологически железо может находиться в двух состояниях - трехвалентном (III) и двухвалентном (II). Трехвалентное железо - стабильное соединение, плохо растворимое в воде, которое для повышения биодоступности в организме человека связывается с белками, выступающими в роли лигандов, такими как трансферрин и ферритин. Двухвалентное железо лучше растворяется в воде, однако его высокая химическая реакционная способность может вести к образованию активных форм кислорода с повреждением и гибелью клеток в печени, сердце, поджелудочной, щитовидной железах и центральной нервной системе [34; 35]. Повреждение, вызванное избытком («перегрузкой») железа, усугубляется тем, что не существует физиологического пути экскреции железа, кроме кровопотери и (в меньшей степени) апоптоза клеток. Для контроля негативного потенциала перегрузки организма железом и при этом адекватного его обеспечения необходимо четкое понимание и регулирование процесса поступления этого микроэлемента [12], так как развивающиеся нарушения могут привести к различным патологическим состояниям [11; 12; 32].

В физиологическом состоянии в организме человека содержится около 4 г железа [33, 35], в том числе в костном мозге (в эритрокариоцитах) и циркулирующих эритроцитах содержится 65%, тканевое железо составляет около 14% (в том

числе в ферментах, содержащих железо - 4% и 10% в миоглобине), железо, содержащееся в депо (гемосидерин и ферритин) - 20% и транспортное железо (транс-феррин) - 0,5%. В течение дня с пищей в организм поступает до 15 мг железа, однако в ЖКТ всасывается только около 1,5 мг, при повышении потребности эта цифра увеличивается. Поступившее в организм железо захватывается апотранс-феррином, в результате чего образуется насыщенный железом трансферрин [35]. В свою очередь, этот показатель является маркером потребности тканей организма в железе. Далее образовавшийся трансферрин в результате эндоцитоза попадает в клетку, где проходит эндосомальное окисление, и, таким образом, освободившееся железо поступает в митохондрии и используется для синтеза других соединений, таких как гем, цитохромы и т. д.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семашко Анна Сергеевна, 2025 год

- 43 с.

98. Sun, Y. Factors influencing the Sharp score of 1057 patients with rheumatoid arthritis and anemia: a retrospective study / Y. Sun, J. Liu, L. Xin [et al.]. - DOI 10.1177/03000605221088560. - PMID: 35345929. - PMCID: PMC8969521 // J. Int. Med. Res. - 2022 Mar. - № 3 (50). - Article ID: 3000605221088560.

99. Каратеев, А. Е. НПВП-гастропатия: динамика за 12 лет / А. Е. Каратеев. -DOI 10.14412/1995-4484-2011-568 // Научно-практическая ревматология. - 2011. -№ 3 (49). - P. 20-24.

100. Доброхотова, Ю. Э. Коррекция железодефицитной анемии у гинекологических больных / Ю. Э. Доброхотова, С. А. Хлынова // Лечебное дело. - 2017. - № 3.

101. Sizikov, A. E. Взаимосвязь анемии с клинико-лабораторными показателями активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом / A. E. Sizikov, E. L. Gelfgat, L. P. Konenkova [et al.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2007-16 // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 5 (45). - C. 18-23.

102. Nikolaisen, C. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality / C. Nikolaisen, Y. Figenschau, J. C. Nossent // The Journal of Rheumatology. - 2008 Mar.

- № 3 (35). - P. 380-386.

103. Тремаскина, П. О. Факторы, ассоциированные с достижением приемлемого качества жизни, связанного со здоровьем, в лечении больных псориатическим артритом / П. О. Тремаскина, Т. В. Коротаева, Е. Ю. Логинова [и др.]. - DOI

10.14412/1996-7012-2023-6-31-37 // Современная ревматология. - 2023. - № 6 (17).

- C. 31-37.

104. Ponikowska, M. Deranged iron status in psoriasis: the impact of low body mass / M. Ponikowska, M. Tupikowska, M. Kasztura [et al.]. - DOI 10.1002/jcsm.12061. -PMID: 26673741. - PMCID: PMC4670745 // J. Cachexia Sarcopenia Muscle. - 2015 Dec. - № 4 (6). - P. 358-364.

105. El-Rifaie, A. A. Heme oxygenase and iron status in exosomes of psoriasis patients / A. A. El-Rifaie, D. Sabry, R. W. Doss [et al.]. - DOI 10.1007/s00403-018-1852-6. -PMID: 30105448 // Arch. Dermatol. Res. - 2018 Oct. - № 8 (310). - P. 651-656.

106. Prochaska, M. T. Association Between Anemia and Fatigue in Hospitalized Patients: Does the Measure of Anemia Matter? / M. T. Prochaska, R. Newcomb, G. Block [et al.]. - DOI 10.12788/jhm.2832. - PMID: 29091977. - PMCID: PMC5896748 // J. Hosp. Med. - 2017 Nov. - № 11 (12). - P. 898-904.

107. Каратеев, А. Е. Как российские пациенты с ревматоидным артритом оценивают свое состояние: первые данные пилотного исследования ОПТИМА (Оценка Пациентами Тяжести, Исходов и Медицинской помощи при Артрите) / А. Е. Каратеев, Е. Ю. Полищук, Х. Р. Махмудов [и др.]. - DOI 10.14412/1996-7012-2023-6-6571 // Современная ревматология. - 2023. - № 6 (17). - C. 65-71.

108. Silvestri, L. Hepcidin and the BMP-SMAD pathway: An unexpected liaison / L. Silvestri, A. Nai, A. Dulja, A. Pagani. - DOI 10.1016/bs.vh.2019.01.004. - PMID: 30798817 // Vitam. Horm. - 2019. - № 110. - P. 71-99.

109. Weiss, G. Anaemia in inflammatory rheumatic diseases / G, Weiss, G. Schett. -DOI 10.1038/nrrheum.2012.183. - PMID: 23147894 // Nat. Rev. Rheumatol. - 2013 Apr.

- № 4 (9). - P. 205-215.

110. Schinocca, C. Role of the IL-23/IL-17 Pathway in Rheumatic Diseases: An Overview / C. Schinocca, C. Rizzo, S. Fasano [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2021.637829. -PMID: 33692806. - PMCID: PMC7937623 // Front Immunol. - 2021 Feb 22. - № 12. -P. 637829.

111. Alves, N. R. M. Elevated serum IL-6 levels predict treatment interruption in patients with moderate to severe psoriasis: a 6-year real-world cohort study / N. R. M. Alves,

P. S. Kurizky, L. M. H. da Mota [et al.]. - DOI 10.1016/j.abd.2023.03.002. - PMID: 37634972. - PMCID: PMC10964352 // An. Bras. Dermatol. - 2024 Jan-Feb. - №№ 1 (99).

- P. 34-42.

112. Sobolev, V. V. IL-6 Gene Expression as a Marker of Pathological State in Psoriasis and Psoriatic Arthritis / V. V. Sobolev, E. V. Denisova, S. N. Chebysheva [et al.]. - DOI 10.1007/s 10517-022-05497-0. - PMID: 35622251 // Bull. Exp. Biol. Med. - 2022 May.

- № 1 (173). - P. 77-80.

Приложение А (справочное).

Классификационные критерии РА ACR/EULAR 2010 г.

Таблица А.1 - Классификационные критерии РА ACR/EULAR 2010 г.

Баллы

А. Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном исследовании) (0-5 баллов) - 1 крупный сустав - 2-10 крупных суставов - 1-3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) - 4-10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) - >10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) 0 1 2 3 5

В. Тесты на РФ и АЦЦП (0-3 балла, требуется как минимум 1 тест) - Отрицательны - Слабо позитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более, чем в 3 раза) - Высоко позитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы) 0 2 3

С. Острофазовые показатели (0-1 балл, требуется как минимум 1 тест) - Нормальные значения СОЭ и СРБ - Повышение СОЭ или СРБ 0 1

D. Длительность синовита (0-1 балл) < 6 недель > 6 недель 0 1

Примечание - РФ - ревматоидный фактор, АЦЦП - антитела к циклическому цитрул-линированному пептиду, СОЭ - скорость оседания эритроцитов, СРБ - С-реактивный белок

Результат: для диагноза набрано минимум 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям, характеризующих поражение суставов и лабораторные нарушения, характерные для РА.

100

Приложение Б (справочное). Критерии псориатического артрита CASPAR

Согласно критериям CASPAR, пациенты должны иметь признаки воспалительного заболевания суставов (артрит или спондилит, или теносиновит или энте-зит) и 3 или более баллов из 5 категорий.

1. Псориаз: - псориаз в момент осмотра - псориаз в анамнезе - семейный анамнез псориаза Баллы 2 1 1

2. Псориатическая дистрофия ногтей: точечные вдавления, онихолизис, гиперкератоз 1

3. Отрицательный ревматоидный фактор (кроме метода латекс-теста) 1

4. Дактилит: - припухлость всего пальца в момент осмотра - дактилит в анамнезе 1 1

5. Рентгенологические признаки внесуставной костной пролиферации по типу краевых разрастаний (кроме остеофитов) на рентгенограммах кистей и стоп 1

101

Приложение В (справочное).

Диагностика псоратического спондилита

Наличие 2 из 4 признаков:

1. Наличие воспалительной боли в спине по критериям ASAS (Ankylosing Spondylitis Assessment Study, 2009) и/или перемежающейся боли в ягодицах. Боль в спине считается воспалительной, если у пациента с хронической болью длительностью более 3 месяца присутствуют 4 признака из нижеследующих:

- дебют в возрасте до 40 лет;

- постепенное начало;

- улучшение после физических упражнений;

- отсутствие улучшения после отдыха;

- ночная боль (с улучшением после пробуждения).

2. Ограничение подвижности в шейном, грудном или поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях.

3. Признаки двустороннего сакроилиита II стадии или одностороннего III-IV стадии (по Kellgren) на обзорной рентгенограмме таза, синдесмофиты или паравер-тебральные оссификаты на рентгенограмме позвоночника в боковой или прямой проекции.

4. Выявление магнитно-резонансно-активного сакроилиита (остеит/отек костного мозга в области илеосакральных сочленений в STIR-режиме или T1 с подавлением жира)

Приложение Г (обязательное). Активность РА

Индекс DAS28срб рассчитывался по формуле:

ЯЛ528срб = 0,56 X ТЧБС + 0,28 X ТЧПС + 0,36 X 1п(СРБ + 1) + 0,14 х ОСЗП + 0,96, (Г.1) Где ЧБС - число болезненных суставов; ЧПС - число припухших суставов; СРБ - С-реактивный белок; ОСЗП - оценка состояния здоровья пациентом.

Результат:

- ремиссия при БАБ28 < 2,6;

- низкая активность при 2,6 < БА828 < 3,2;

- умеренная активность при 3,2 < БА828 < 5,1;

- высокая активность при БА828 > 5,1. Индекс SDAI рассчитывался по формуле:

5ДА/ = ЧБС28 + ЧПС28 + ОСЗВ + ОСЗП + СРБ, (Г.2)

где ОСЗВ - оценка состояния здоровья врачом; ОСЗП - оценка состояния здоровья пациентом; СРБ - С-реактивный белок.

Результат:

- ремиссия < 3,3;

- низкая активность 3,3-11;

- умеренная активность 11,1-26;

- высокая активность > 26.

Индекс CDAI рассчитывался по формуле:

СДА/ = ЧБС28 + ЧПС28 + ОСЗВ + ОСЗП. (Г.3)

Результат:

- ремиссия < 2,8;

- низкая активность 2,8-10;

- умеренная активность 10-22;

- высокая активность > 22.

Приложение Д (справочное). Активность ПсА и псориатического спондилита

1. Индекс DAPSA:

БАРБА = ЧБС (68) + ЧПС(66) + ОЗП(ВАШ) + ОБП(ВАШ) + СРБ. (Д.1)

Результат:

- БАРБА 0-4 - ремиссия;

- 5-14 - низкая активность;

- 15-28 - умеренная активность;

- >28 - высокая активность заболевания 2. Индекс BASDAI:

В соответствующей клетке (обведите соответствующую цифру).

Как бы Вы расценили уровень общей слабости (утомляемости) за последнюю неделю? Не было Очень выраженная

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Как бы Вы делю? Не было расценили уровень боли в шее, спине или тазобедренных суставах за последнюю неОчень выраженная

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Как бы Вы расценили уровень боли (или степень припухлости) в суставах (помимо шеи, спины или тазобедренных суставов) за последнюю неделю? Не было Очень выраженная

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Как бы Вы расценили степень неприятных ощущений, возникающих при дотрагивании до каких-либо болезненных областей или давлении на них (за последнюю неделю)? Не было Очень выраженная

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Как бы Вы расценили степень выраженности утренней скованности, возникающей после просыпания (за последнюю неделю)? Не было Очень выраженная

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Как долго длится утренняя скованность, возникающая после просыпания (за последнюю неделю)? Не было 2 часа и больше

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Оценка полученных значений:

- <4 без нарушения функции соответствует низкой активности псориатического спондилита;

- > 4 без нарушения функции и БАББАТ <4 в сочетании с нарушением функции - умеренной;

- > 4 в сочетании с нарушением функции - соответствует высокой активности 3. Индекс тяжести и распространенности псориаза PASI:

Расчет индекса PASI представляет собой композитную оценку: эритемы (Э), инфильтрации (И), шелушения (Ш), площади псориатической бляшки

Для расчета PASI тело условно разделяют на четыре области: голова (г), туловище (т), руки (р), ноги (н).

Баллы 0 1 2 3 4 5 6

% поражения кожи Нет псориаза <10% 10-29% 30-49% 50-69% 70-89% 90-100%

Эритему, инфильтрацию и шелушение определяют в баллах:

0 отсутствие псориаза

1 минимальная выраженность

2 умеренная

3 значительная

4 максимальная

РЛ5/ = 0,1 х (Эг + Иг + Шг) х 5 + 0,2 х (Эр + Ир + Шр) х 5 + +0,3 х (Эт + Ит + Шт) х 5 + 0,4 х (Эн + Ин + Шн) х 5.

Диапазон изменений от 0 до 72 баллов:

Интерпретация:

До 10 баллов Легкая степень тяжести псориаза

10-19 баллов Средняя степень тяжести псориаза

20-72 баллов Тяжелая степень псориаза

4. Индекс ASDASсрб:

Л5ЯЛ5срб = 0,121 х БСп + 0,110 х ООАЗ + 0,073 х БС + +0,58 х УСк + 0,579 х 1п(СРБ + 1), где ООАЗ - общая оценка заболевания пациентом по шкале от 0 до 10; УСк - продолжительность утренней скованности; БС - боль в суставах, БСп - боль в спине.

Результат:

- менее 1,3 - низкая активность заболевания;

- от 1,3 до 2,1 - умеренная активность заболевания;

- от 2,1 до 3,5 - высокая активность заболевания;

- 3,5 и более - очень высокая активность заболевания.

Приложение Е (справочное). Шкала утомляемости FACIT-F

Приложение Ж (справочное). Анкета оценки здоровья (HAQ)

Анкета оценки здоровья (НАС))

Этакол&чкл ИПйПчЧвТМ

ч>,и,р..

.Дата.

В этом разделе мы хотой выяснить, как Ваше эабо.пеьание сказывается на Вэше^ способности заполнять повседневные действия.

Пожалуйста, отметьте крестиком тот-стает который наиболее томно отражает башу спосоОносп. выполнять повседневные действия ЗА ПРОШЕДШУЮ НВДЕЛЮ:

ОДЕВАНИЕ И УХОД ЗА СОБОЙ Можете ли ВЫ?

• Самостоятельна одеться, в том чиопе зашнуровать ботинки и застегнуть пуговицы?

♦ Вымыть себе полозу?

□ □

□ а

и □

□ □

ВСТАВАНИЕ

Можете ли ВЫ ?

* Встать с обычного стула {без подлокотников)?

• Лечь в кровать и встать с кровати?

□ □

и □

и □

а и

ПРИЕМ ПИЩИ

Можете ли ВЫ?

* Нарезать мясо на куски? □ □ □ □ ■ Поднести ко рту полную чашку или стакан? 3 □ □ □

• Открыть новый пакет молока или кефира? □ □ О □

ХОДЬБА

Можете ли вы ?

• Ходить по ровно й местности вне дом а?

* Подняться по лестнице на 5 ступенек?

а

□

□ □

□ □

□ □

Пожалуйста, отметьте, используете ли Вы обычно какие-либо из указанных ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ИЛИ ПРИСПОСОБЛЕНИЙ для выполнения перечисленных выше действий:

□ Палка □ Ходунок □Костили

□ Приспособления для одевания {для застегизакия пуговиц или молний, рожои для обуви с длинной ручкой, И Т.П.)

□ Специальная кухонная утварь {с толстыми ручками)

□ Специальный стул □ Инвалидная коляска

□ Другие, {Укажите какие):__

Пожалуйста, отметьте, требуется ли Вам обычно ПОСТОРОННЯЯ ПОМОЩЬ для выполнения перечисленных выше действий :

□ Одевание и уход за собой □ Прием пищи

□ Вставание □ Ходьба

♦

Анкета оценки здоровья (НАО)

Пожалуйста, отметьте крестиком тот ответ который наиболее точно отражает Башу способность выполнять повседневные действия

ЗА ПРОШВДШУЮ НЕДЕЛЮ: ^ /

/

/

А

Р <р

ЛИЧНАЯ ГИГИЕНА

Можете ли ВЫ?

• Полностью вымыться и вытереться?

• Принять ванну?

• Сесть на унитаз и зстать с унитаза

/ н

□ □ □ а

□ □ □ □

□ □ □ □

ДОСТИЖИМЫЙ РАДИУС ДЕЙСТВИЯ

Можете ли ВЫ ?

• Достать с высоты чуть выше Вашей головы 'и опустить вниз мредмй; весом 2 к! (например, пакет с мукой)?

• Нагнуться, чтобы поднять одежду с пола?

□ □

□

□

□ □

□ □

СИЛАКИСТЕИ

Можете ли ВЫ ?

• Открыть двери автомобиля?

• Открыть банку с завинчивающейся крышкой, которую раньше ужэ открывали?

• Открыть и закрыть водопроводный кран?

□ □ □ а

□ □ □ сз

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

□ □ □ □

ПРОЧИЕ ВИДЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Можете ли ВЫ ?

• Ходить по делам и за покупками?

• Сесть в автомобиль и выйти из автомобиля?

• Выполнять работу по дому, например, пылесосить; или в саду, во дворе?

Пожалуйста, отметьте, используете ли Вы обычно какие-либо из указанных ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ИЛИ ПРИСПОСОБЛЕНИЙ для выполнения перечисленных выше действий;

□ Возвышенное сидение унитаза □ Поручень для ванны

□ Сиденье для ванны

□ Приспособления с длинной ручкой для доставания предметов

□ Открывашка для банок (ранее открывавшихся)

□ Приспособления с длинной ручкой для умывания

□ Другие, (Укажите какие):_____

—I .................^ЦМНЫ^НИШЧИН»«!*! ■

Пожалуйста, отметьте, требуется ли Вам обычно ПОСТОРОННЯЯ ПОМОЩЬ для выполнения перечисленных выше действий :

□ Личная гигиена □ Сила кистей и открывание предметов

□ Достижимый радиус действия, □ Прочие виды деятельности

Мы хотам такхе узнать, испытываете ли Вы боли в связи с Вашим заболеванием. Какой силы боль Вы испытывали ЗА ПОСЛЕДНЮЮ НЕДЕЛЮ:

ПОСТАВЬТЕ ВЕРТИКАЛЬНУЮ ОТМЕТКУ ( | ), СООТВЕТСТВУЮЩУЮ ИНТЕНСИВНОСТИ ВОЛИ, НА ЭТОЙ ЛИНИИ

о_100 ММ

---------максимально ("/гьная боль

Сумма баллов

Дополнительняе баллы

НАО

Бель

Приложение И (справочное). Опросник EQ-5D

Опросник по здоровью (Russian version for Russia)

Ф.И.О. больного_

Пол ( муж жен) Возраст (лет) _

От.1метьте галочкой один квадратик в каждом из раздел он, приведенных ниже. Укажите такие ответы, которые наилучшим образом отражают состояние Вашего здоровья на сегодняшний день.

Подвижность

>] не испытываю никаких трудностей при ходьбе О

Я испытываю некоторые трудности при ходьбе О

>1 прикован (-а) к постели О

Уход за собой

>1 не испытываю никаких трудностей при уходе за собой О

>1 испытываю некоторые трудности с мытьем или одеванием О

Я не в состоянии сам (-а) мыться или одеваться О

Привычная повседневная деятельность (например:работа, учеба, работа по дому, участие в делах семьи, досуг)

Моя привычная повседневная деятельность дается мне без труда О

Моя привычная повседневная деятельность дая меня несколько затруднительна П >] не в состоянии заниматься своей привычной повседневной деятельностью О

Боль/Днскомфирт

>1 не испытываю боли или дискомфорта О

>1 испытываю умеренную боль или дискомфорт О

Я испытываю сильную боль или дискомфорт О

Тревога/ Депрессия

>1 не испытываю тревоги или депрессии П

Я испытываю умеренную тревогу или депрессию П

>1 испытываю сильную тревогу или депрессию О

Наихудшее состояние здоровья, которое можно себе представить

Состоянине

Вашего здоровья на сегодняшний день