Многопараметрический анализ лабораторных биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Новиков, Александр Александрович

• Новиков, Александр Александрович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Новиков, Александр Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Общая характеристика лабораторных биомаркеров ревматоидного

артрита

1.2. Аутоантитела

1.3. Показатели острой фазы воспаления

1.4. Маркеры метаболизма костной и хрящевой ткани

1.5. Цитокины

1.6. Многопараметрический анализ лабораторных биомаркеров при ревматоидном артрите

1.6.1. Кандидатные биомаркеры ревматоидного артрита

1.6.2. Многопараметрические диагностические индексы в лабораторной диагностике и оценке активности ревматоидного артрита

1.6.3. Многопараметрический анализ биомаркеров в оценке эффективности терапии ревматоидного артрита генно-инженерными биологическими препаратами

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методика определения 1§М ревматоидного фактора

2.2.2. Методика определения 1§А ревматоидного фактора

2.2.3. Методика определения антител к циклическому цитруллинированному пептиду

2.2.4. Методика определения антител к модифицированному цитруллинированному виментину

2.2.5. Методика определения антител к кератину

2.2.6. Методика определения С-реактивного белка

2.2.7. Методика определения кальпротектина

2.2.8. Методика определения лиганда рецептора активатора транскрипционного фактора кВ

2.2.9. Методика определения олигомерного матриксного белка хряща

2.2.10. Методика определения матриксной металлопротеиназы-3

2.2.11. Методика очистки сыворотки крови от ^М ревматоидного

фактора

2.2.12. Методика определения цитокинового профиля

2.2.13. Методы оценки диагностического значения биомаркеров при ревматоидном артрите

2.2.14. Методы статистической обработки результатов исследования

3.1. Клиническое значение аутоантител при ревматоидном артрите

3.1.1. Ревматоидные факторы

3.1.1.1. IgM ревматоидный фактор

3.1.1.2. IgA ревматоидный фактор

3.1.2. Антитела к цитруллинированным белкам

3.1.2.1. Аититела к циклическому цитруллинированному пептиду

3.1.2.2. Антитела к модифицированному цитруллипировнному виментииу

3.1.2.3. Антитела к кератину

3.1.3 Многопараметрический анализ аутоантител при ревматоидном

артрите

3.2. Клиническое значение белков острой фазы воспаления при ревматоидном артрите

3.2.1. С-реактивный белок

3.2.2. Кальпротектин

3.3. Характеристика маркеров метаболизма костной и хрящевой ткани

при ревматоидном артрите

3.3.1. Лиганд рецептора активатора транскрипционного фактора кВ

3.3.2. Олигомерный матриксный белок хряща

3.3.3. Матриксная металопротеиназа-3

3.4. Мультиплексный анализ цитокинов при ревматоидном артрите

3.4.1. Оценка влияния IgM РФ на результаты измерения концентраций цитокинов

3.4.2. Клиническое значение оценки цитокинового профиля при ревматоидном артрите

3.5. Сравнение уровней биомаркеров ревматоидного артрита в крови и синовиальной жидкости

3.6. Клинико-лабораторные особенности пациентов с ревматоидным артритом в зависимости от позитивности по антителам к цитруллинированным белкам

3.7. Многопараметрический анализ биомаркеров в диагностике и

оценке активности ревматоидного артрита

3.7.1. Многопараметрический анализ биомаркеров в лабораторной диагностике раннего ревматоидного артрита

3.7.2. Многопараметрический анализ биомаркеров в лабораторной диагностике развернутого ревматоидного артрита

3.7.3. Применение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров для оценки активности ревматоидного артрита

3.8. Многопарметрический анализ биомаркеров в оценке

эффективности применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите

3.8.1. Прогнозирование эффективности применения химерных моноклональных антител к ТЫБ-а (инфликсимаба)

3.8.2. Прогнозирование эффективности химерных моноклональных антител к мембранному С020-антигену В-клеток (ритуксимаба)

3.8.3. Прогнозирование эффективности гуманизированных моноклональных антител к рецепторам 1Ь-6 (тоцилизумаба)

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Многопараметрический анализ лабораторных биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [1]. В основе патогенеза РА лежит генетически детерминированная и индуцированная факторами внешней среды (курение, инфекции и др.) персистирующая активация приобретенного и врожденного иммунного ответа против разнообразных патогенов, что ведет к потере иммунологической толерантности в отношении собственных антигенов организма [2, 3]. Важной особенностью иммунопатологического процесса при РА является дефект В-клеточной толерантности, сопровождающийся продукцией аутоантител, и антиген-специфическая активация СБ4+ Т-лимфоцитов по ТЬ-1 типу с преобладанием синтеза провоспалительньтх (интерлейкин - 1Ь-12, интерферон у — №N-7, фактор некроза опухоли а - Т№-а, 1Ь-1р, -6, -7, -15 -17, -18) над противовоспалительными (1Ь-4, -5, -10, -13, трансформирующий фактор роста-(3-ТОР-[3) цитокинами [4, 5]. При РА ранняя лабораторная диагностика и активная противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия в дебюте болезни увеличивают вероятность достижения ремиссии и снижают риск развития необратимого повреждения внутренних органов и тканей. Однако диагностика данного заболевания является сложной задачей в связи с недостаточной специфичностью клинических признаков и низкой чувствительностью клинико-лабораторных критериев [6].

Современная лабораторная диагностика РА включает определение широкого спектра биомаркеров (аутоантител, показателей острой фазы воспаления, цитокинов, маркеров активации эндотелия, субпопуляций лимфоцитов, продуктов метаболизма костной и хрящевой ткани, генетических маркеров) в крови, синовиальной жидкости и синовиальной ткани [7, 8]. Наряду с «классическими»,

униплексными методами иммунодиагностики (ИФА, непрямая реакция иммунофлюоресценции, нефелометрия, хемилюминисценция и др.) все шире применяется мультиплексный анализ биомаркеров, основанный на генетических, эпигеномных, транскриптомных и протеомных технологиях с использованием ДНК- и белковых микрочипов, ГТЦР, проточной цитометрии, при этом наиболее перспективными в ревматологии являются протеомные исследования [9]. Результаты определения лабораторных биомаркеров позволяют получить объективную информацию о характере иммунопатологических нарушений при РА и являются важным инструментом для ранней диагностики, оценки активности, тяжести течения, прогноза болезни и эффективности проводимой терапии [10]. Среди биомаркеров, ассоциирующихся с РА, наибольшее клиническое значение имеют аутоантитела (ревматоидный фактор — РФ класса ^М, антитела к цитруллинированным белкам - АЦБ) и острофазовые показатели (СОЭ, С-реактивный белок - СРБ), которые относятся к диагностическим критериям РА и могут использоваться при оценке прогноза этого заболевания [11].

РФ - аутоаититела ^М, 1§А и классов, реагирующие с Бс-фрагментом Наибольшее значение в клинической практике имеет ^М РФ, так как положительные результаты его определения в сыворотке крови являются диагностическим критерием РА [11]. ^М РФ - диагностически чувствительный, но недостаточно специфичный показатель, так как может обнаруживаться в сыворотках при других ревматических заболеваниях (РЗ), хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном биллиарном циррозе и в пожилом возрасте [12]. Определение РФ в высоких титрах полезно для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и системных проявлений при РА [2]. ^А РФ часто обнаруживается при РА с полиартикулярным вариантом начала заболевания и внесуставными (системными) проявлениями. Обнаружение 1§А РФ может обладать определенной прогностической ценностью в отношении развития тяжелой эрозивной деструкции суставов [13, 14].

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) -высокоспецифичный и чувствительный серологический маркер РА, превосходящий по своему диагностическому значению IgM РФ. Определение АЦЦП используется для диагностики раннего РА, подтверждения диагноза серонегативного РА, прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов и дифференциальной диагностики с другими РЗ [15].

Литературные источники указывают на достаточно высокую диагностическую эффективность определения антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) для диагностики РА, при этом описывается более низкая диагностическая специфичность (ДС) данных антител по сравнению с АЦЦП [16, 17]. Показано, что АМЦВ может являться лучшим, чем АЦЦП предиктором крайне неблагоприятного прогноза суставной деструкции [18]. При этом, данные о взаимосвязи АМЦВ с активностью заболевания носят противоречивый характер.

Антикератиновые антитела (АКА), являются еще одним представителем АЦБ и обладают высокой ДС при РА [19]. Отмечена связь позитивности по АКА с тяжестью заболевания и выраженностью суставной деструкции [20]. Несмотря на это, они не нашли широкого применения в клинической лабораторной практике из-за технических трудностей, связанных со стандартизацией субстрата и субъективностью оценки результатов иммунофлюоресцептного теста.

Другим важным аспектом лабораторной диагностики РА является исследование уровня маркеров воспаления в крови, среди которых наиболее часто используются скорость осаждения эритроцитов СОЭ и СРБ [21]. СРБ - наиболее чувствительный и стандартизованный маркер воспаления, инфекции и тканевого повреждения. Уровень СРБ лучше всего коррелирует с индексом активности заболевания - Disease Activity Score 28 (DAS28) по сравнению с другими острофазовыми белками [20]. Увеличение базалыюй концентрации СРБ ассоциируется с повышенным риском развития рентгенологических изменений, свидетельствующих о тяжелом деструктивном поражении суставов [21].

При РА в синовиальных ткани и жидкости, а также в сыворотке крови происходит повышение содержания такого провоспалительного маркера, как кальпротектин (КП), представляющего собой гетерокомплекс белков S100A8/S100A9. Описана корреляция сывороточной концентрация данного показателя с маркерами острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ) активностью заболевания и прогрессированием суставной деструкции [22].

У пациентов с РА повышенные сывороточные концентрации таких показателей костного и хрящевого метаболизма, как: лиганд рецептора активатора транскрипционного фактора kB (RANKL) и олигомерный матриксный белкок хряща (COMP), матриксная металлопротеиназа-3 (ММП-3) могут служить предикторами развития тяжелого деструктивного поражения суставов [23-25].

Провоспалительные цитокины способствуют развитию локальных провоспалительных эффектов, вызывая активацию эндотелия и накопление лейкоцитов в полости сустава, секрецию протеаз и матриксных металлопротеипаз; индуцируют костную деструкцию и образование паннуса; участвуют в развитии аутоиммунных нарушений и системных проявлений при РА. [26-32]. Цитокины, обладающие выраженными противовоспалительными свойствами, способны замедлять суставную деструкцию. Существуют данные об участии не только Thl но и Th2 цитокинов в развитии раннего РА. Эти факты свидетельствуют о необходимости более тщательного изучения баланса между Thl и Th2 типами иммунного ответа на разных стадиях заболевания [33-35].

В основе стратегии поиска биомаркеров лежит выявление из общего количества исследуемых показателей, так называемых "кандидатных" обладающих наилучшей диагностической чувствительностью (ДЧ) и специфичностью (ДС). К настоящему времени не удалось обнаружить "идеальный" биомаркер РА обладающий высокими ДЧ и ДС - выявление которого позволяет поставить верный диагноз в отсутствие клинических признаков заболевания. В связи с этим, для повышения клинической информативности теста, начинают создаваться диагностические индексы полученные путем многопараметрического анализа "in vitro" (In Vitro Diagnostic

Multivariate Index Assay, IVDMIA, МДИ) [36-39]. Одной из наиболее актуальных задач иммунодиагностики является разработка и клиническая валидация МДИ для диагностики РА. Инструментом для этого может служить мультиплексный анализ - принципиально новый уровень лабораторных исследований в ревматологии, позволяющий проводить одновременное тестирование множества аналитов в одном образце биоматериала идентифицируя, таким образом, индивидуальные профили белковых биомаркеров [40].

Разработка и быстрое внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), включая моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток, или провоспалительных цитокинов, обуславливает необходимость совершенствования иммунологических методов мониторинга и поиска предикторов эффективного ответа на проводимую терапию[5]. Данные, касающиеся использования иммунологических маркеров для прогнозирования эффективности ГИБП при лечении РА, являются достаточно противоречивыми. В последние годы в качестве предиктивных биомаркеров ответа на терапию ГИБП наряду с рутинными клинико-лабораторными показателями все шире применяется мультиплексный анализ биомаркеров, основанный на протеомных технологиях, открывающий новые возможности в поиске иммунологических предикторов ответа на терапию ГИБП при РА [41].

Таким образом, применение многопараметрических иммунологических методов исследования открывает новые перспективы для идентификации индивидуальных профилей лабораторных биомаркеров и создания МДИ, что в свою очередь позволит радикально улучшить раннюю диагностику РА (возможно, на доклинической стадии), оценку активности, тяжести заболевания, прогнозирование исходов патологического процесса и ответа на проводимое лечение.

Цель исследования

Оценить значение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров в изучении особенностей иммунологических нарушений при РА, диагностике, оценке активности заболевания и прогнозировании эффективности терапии ГИБП.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-диагностическое значение определения аутоантител (IgM/IgA РФ, АЦЦП, АМЦВ, АКА) в сыворотке крови при РА.

2. Изучить связь уровней белков острой фазы воспаления (СРБ, кальпротектин) в сыворотке крови с активностью заболевания и деструктивным поражением суставов при РА.

3. Проанализировать уровни маркеров метаболизма костной и хрящевой ткани (sRANKL, COMP, ММП-3,) в сыворотке крови при РА и их взаимосвязь с лабораторными показателями аутоиммунитета, воспаления и эрозивным поражением суставов.

4. Исследовать концентрацию цитокинов (IL-lß,-1га,-2,-4,-5,-6,-7,-9,-10,-12,-15,-17 TNF-a, IFN-y, G-CSF, GM-CSF), хемокинов (IL-8,-10, MCP-1, MIP-la,-lß, 1P-10, RANTES) и факторов роста (FGF-2, PDGF-BB, VEGF) в сыворотке крови при РА в сопоставлении с клинико-лабораторными проявлениями заболевания, оценить динамику показателей цитокинового профиля на фоне терапии ГИБП.

5. Сопоставить уровни биомаркеров в сыворотке крови и синовиальной жидкости у больных РА.

6. Сравнить профили протеомных маркеров у АЦБ-позитивных и АЦБ-негативных пациентов с РА.

7. Разработать многорапаметрические лабораторные индексы для диагностики, оценки активности и прогнозирования эффективности терапии ГИБП при РА.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение белковых биомаркеров, отражающих основные звенья иммунопатогепеза РА, включая исследование уровней аутоантител (РФ, АЦБ), белков острой фазы воспаления (СРБ, кальпротектин), маркеров костного и хрящевого метаболизма (RANKL, COMP, ММТТ-3), цитокинов, хемокинов, ростовых факторов в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Показано, что для ранней диагностики РА наибольшее значение имеет определение АЦБ, при этом АЦЦП обладают более высокой ДС, а АМЦВ - ДЧ.

При изучении белков острой фазы воспаления отмечена связь уровня кальпротектина с активностью РА.

Установлена взаимосвязь между уровнями маркеров костного (sRANKL) и хрящевого метаболизма (COMP) в сыворотке крови, активностью заболевания и степенью рентгенологической прогрессии при РА.

Показана связь повышения уровней провоспалительньтх, антивоспалительных, Thl, Th2, Thl7 цитокинов и колониестимулирующих факторов с гиперпродукцией аутоантител, белков острой фазы воспаления и изменением концентрации маркеров костного и хрящевого метаболизма.

Установлено, что сывороточная концентрация белков острой фазы (СРБ), аутоантител (IgM РФ, АЦБ), провоспалительных, антивоспалительных, Thl, Th2 цитокинов и колонистимулирующих факторов отражает уровень данных биомаркеров в синовиальной жидкости.

Обнаружено, что цитокиновый профиль АЦБ-позитивных пациентов с РА в отличии от АЦБ-негативных, характеризуется более высокими уровнями провоспалительных (TNF-cx, IL-15), антивоспалительных (IL-1га,-2,-5,-9-10,-12, эотаксин) цитокинов, колонистимулирующего фактора GM-CSF и хемокина МСР-1.

Описаны различия в изменениях уровней аутоантител, белков острой фазы воспаления и цитокинового профиля на фоне применения различных классов ГИБП: ингибитора TNF-a (ИНФ), химерных моноклональных антител к

мембранному CD20-aHTHreny B-клеток (РТМ) и гуманизированных моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-6 (ТЦЗ).

С использованием мультипараметрических методов исследования идентифицированы профили белковых биомаркеров при раннем РА и РА длительностью более 6 месяцев, и тем самым значительно расширены представления о клинико-патогенетическом и предиктивном значении аутоантител, острофазовых белков, маркеров костного и хрящевого метаболизма, цитокинов, хемокииов, ростовых факторов при данном заболевании.

Впервые разработаны МДИ, основанные на измерении биомаркеров отражающих основные звенья иммунопатогенеза РА, обладающие высокой клинической информативностью и позволяющие на качественно новом уровне осуществлять раннюю диагностику, оценку активности и прогнозировать эффективность терапии данного заболевания с использованием ГИБП.

Практическая значимость

На основе полученных данных определены наиболее клинически информативные биомаркеры РА. Обнаружение в сыворотках больных IgM РФ и АЦЦП рекомендуется использовать в качестве лабораторных критериев диагностики РА, а IgA РФ и АМЦВ в качестве дополнительных серологических маркеров заболевания у IgM РФ- и/или АЦЦП-негативных пациентов. Высокие сывороточные концентраци IgM РФ, АЦЦП, АМЦВ, sRANCL и COMP могут свидетельствовать о развитии тяжелого эрозивного поражения суставов при РА. Измерение сывороточной концентрации острофазовых белков (СРБ, кальпротектина), маркеров костного и хрящевого метаболизма (sRANKL, COMP) и цитокинов (IL-6, G-CSF) позволяет уточнить активность РА. Мультиплексный анализ аутоантител, маркеров острой фазы воспаления, костного и хрящевого метаболизма; цитокинов; колониестимулирующих, стромальных, ангиогенных факторов, хемокинов позволяет идентифицировать персонифицированные белковые профили при РА, мониторировать их изменения в ходе

прогрессирования заболевания, на фоне проводимой терапии, уточнить связь их особенностей с развитием деструктивного поражения суставов и активностью заболевания. Разработанные на основе мультиплексного анализа МДИ позволяют проводить раннюю диагностику, определять степень активности заболевания и прогнозировать эффективность терапии РА с использованием ГИБП.

Положения, выносимые на защиту

1. Протеомные биомаркеры (аутоантитела, белки острой фазы воспаления, показатели костного и хрящевого метаболизма, цитокины, хемокины, факторы роста), являются важным инструментом для диагностики, оценки активности, суставной деструкции и эффективности проводимой терапии с использованием ГИБП при РА.

2. Мультипараметрический анализ протеомных биомаркеров объективно отражает сложность и многообразие молекулярных механизмов патогенеза РА, что позволяет создавать МДИ.

3. Применение МДИ обладающих более высокой клинической информативностью по сравнению с результатами однопараметрических иммунологических исследований, является качественно новым уровнем в ранней диагностике, определении активности и прогнозировании эффективности терапии ГИБП при РА.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

На основе анализа имеющихся литературных данных автором определены цель и задачи исследования, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы, разработаны протоколы исследований, сформированы специальные электронные базы для хранения, накопления и использования данных на 993 больного РА и 616 лиц контрольной группы; выполнена статистическая обработка материала. На клинической базе ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой автором лично проведены лабораторные исследования и

проанализированы их результаты. Автор самостоятельно разработал и применил алгоритм многопараметрического исследования биомаркеров у пациентов с РА. Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с литературными данными, на их основании сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет 85%.

Внедрение в практику

Основные результаты работы, проведённые в рамках научных тем ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой РАМН "Значение мультиплексных молекулярно-клеточных технологий в лабораторной диагностике ревматических заболеваний" (Государственный регистрационный номер 01201180902, УДК 616.72-02.77-074) внедрены в практику ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и регионы Российской Федерации. Методы определения РФ, АЦБ, sRANKL, COMP, цитокинов, хемокииов, ростовых факторов внедрены в работу клинических подразделений ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, НИИ кардиологии им. A.JL Мясникова ФГУ РКНПК Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи, ММА им. И.М. Сеченова, и других лечебных учреждений г. Москвы. Материалы работы использованы в написании главы «Лабораторная диагностика» в национальном руководстве по ревматологии (М.: Гэотар-Медиа, 2008), главы "Лабораторная диагностика ревматических заболеваний" в книге «Ревматология: клинические рекомендации» (под. ред. акад. Е.Л. Насонова, М.: Гэотар-Медиа, 2010), главы "Инновационные технологии в лабораторной диагностике ревматических заболеваний" в книге "Лаборатория в современной клинике. Взгляд ведущих клиницистов России" (под ред. проф. В.В. Меньшикова, М., Лабора, 2010), главы "B-клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях" в книге "Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб" (под. ред. акад. Е.Л. Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС, 2011), в главе "Роль лабораторных

биомаркеров в оценке эффективности терапии ревматоидного артрита генно-инженерными биологическими препаратами" в книге "Генно-инженерньте биологические препараты в лечении ревматоидного артрита" (под. ред. акад.Е.Л. Насонова. М.: Има-Пресс, 2013), книге «Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний» (М.: Биохиммак, 2012). Полученные данные используются в лекционном материале последипломного образования для практических врачей (Школа ревматологов).

Апробация работы

Результаты диссертации доложены на ежегодных Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Амстердам 2006, Барселона, 2007; Париж 2008; Копенгаген 2009, Рим 2010, Лондон 2011, Берлин 2012, Мадрид 2013), V съезде ревматологов России (Москва 2009), VI съезде ревматологов России (Москва 2013), ежегодных научно-практических конференциях Института Ревматологии РАМН (Москва 2009-2014), ежегодных школах ревматологов (Москва 2009-2014), Национальных днях лабораторной медицины России (Москва 2010-2013), XI Международном конгрессе "Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии" (Москва 2011), II Всероссийском конгрессе ревматологов России (Ярославль 2011), VII Всероссийской Конференции "Ревматология в реальной клинической практике" (Владимир, 2011), XVI научно-практической конференции "Высокие технологии и модернизация в лабораторной медицине" (Москва, 2011), Национальной конференции «клиническая иммунология и аллергология — Практическому здравоохранению» (Москва, 2012), Межрегиональном форуме "Клиническая иммунология и аллергология -Междисциплинарные проблемы" (Казань, 2012), Евразийском конгрессе ревматологов (Алма-Ата, 2012), X научно-практической конференции ревматологов Южного Федерального округа (Краснодар, 2014), XIX Всероссийской научно-практической конференции "Консолидация науки и практики в лабораторной медицине" (Москва, 2014), II Евразийском конгрессе

ревматологов (Москва, 2014), Всероссийской научно-практической междисциплинарной конференции с международным участием "Реабилитация и профилактика" (Москва, 2014).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании учёного совета ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН 23 июня 2014 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликована 92 печатные работы, из них 2 главы в монографиях, 45 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора биологических наук, 1 статья и 26 тезисов опубликованы в международных рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 101 таблицей, 25 рисунками и 2 графиками. Указатель литературы содержит 410 источников, в том числе 21 отечественный и 389 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика биомаркеров ревматоидного

артрита

Прогресс в области современной экспериментальной и клинической иммунологии позволяет проводить эффективную лабораторную диагностику РА. Применяемые методики дают возможность получить объективную информацию о характере иммунопатологических изменений, являясь важным инструментом для диагностики, оценки активности, определения прогноза, выбора метода лечения болезни и мониторинга эффективности проводимой терапии [42, 43]. Лабораторная диагностика РА основанная на принципах доказательной медицины обеспечивает оптимальный выбор и использование иммунологических методов, среди которых наиболее информативными являются тесты, связанные с обнаружением циркулирующих аутоантител и маркеров острой фазы воспаления [44-46]. Следует отметить, что количество "кандидатных" биомаркеров РА значительно превышает число показателей вошедших в последние классификационные критерии данного заболевания (табл. 1) [11].

1.2. Аутоантитела

Основными диагностическими лабораторными маркерами РА являются РФ и АЦБ (^М РФ и АЦЦП входят в классификационные критерии РА, ЕиЬАН/АСЯ, 2010 г.) [11]. Кроме этого существует ряд аутоантител, обнаружение которых в силу ряда причин не получило широкого распространения в лабораторной практике (антитела к ЯА-ЗЗ, иммуноглобулин-связывающему белку, кальпастатииу, а-энолазе, антитела к карбамилировнным белкам). Предполагается, что аутоантитела являются не только диагностическим

маркером РА, но и принимают непосредственное участие в патогенезе заболевания [47].

Таблица 1.

Лабораторные биомаркеры РА

Клиническое значение

Активность Рентгенологическая прогрессия Тяжесть течения Оценка эффективности терапии

Аутоантитела

IgM РФ* + +

АЦЦП* + +

АМЦВ + +

Маркеры острой фазы воспаления

СОЭ* + + +

СРБ* + + +

SAA +

Цитокины, хемокины, факторы роста

TNF-a, IFN-y, IL-lß, -2, -4, -7, -8,-6,-12,-13,-15,-17, pIL-6P, YKL-40, MIF, MCP-1, VEGF, EGF-1 и др. + + +

Маркеры хрящевого метаболизма

COMP, ММП, HELIX-II, ICTP, CTX-II + + + +

Маркеры костного метаболизма

RANKL, OPG, CTX-I, ßCTX, PINP, PIIANP, остеокальцин + + + +

*-биомаркеры вошедшие в классификационные критерии АСИУЕиЬАК 2010 года.

^М РФ — чувствительный, но недостаточно специфичный маркер РА, так как обнаруживается в сыворотках при других РЗ, хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном биллиардном циррозе и в пожилом возрасте (табл. 2) [12, 15, 47-50]. Определение 1§М РФ в высоких титрах является полезным тестом для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и системных проявлений при РА [52, 53].

^А РФ часто обнаруживается при РА с полиартикулярным вариантом начала заболевания и внесуставными (системными) проявлениями, при ^А-нефропатии, синдроме Шегрена, пурпуре Шенлейна-Геноха и инфекционном эндокардите.

Обнаружение ^А РФ может обладать определенной прогностической ценностью в отношении развития тяжелой деструкции суставов. Высокий уровень 1§А РФ может быть предиктором отсутствия положительного клинического эффекта при использовании ряда ГИБП [13, 14]. ^О РФ обнаруживается при различных заболеваниях человека и в настоящее время его клиническое значение до конца не ясно [54].

В 1964 г. при изучении антиядерных антител у больных РА был выявлен антиперинуклеарный фактор (АПФ), показавший высокие значения чувствительности (40-91%) и специфичности (73-99%) [55-57]. Эти аутоантитела присутствовали как в сыворотке, так и в синовиальной жидкости больных [58]. Через 15 лет были обнаружены АКА, реагирующие с эпителием пищевода крысы, и установлена их высокая специфичность (95-97%) при РА [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новиков, Александр Александрович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Harris E.D. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implication for therapy // N. Engl. J. Med.-1990. - Vol. 322. - P. 1277-1289.

2. Ревматология. Национальное руководство. / Под ред. E.JT. Насонова, В.А. Насоновой, М.: ТЭОТАР-Медиа - 2008. - 737 с.

3. Mclnnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 2205-2219.

4. Samuels J., Ng Y.S., Coupillaud C. et al. Impaired early В cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201. - P. 16591667.

5. Brennan F.M., Mclnnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 3537-3545.

6. Kim J.M., Weisman M. H. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43 (3). P. 473-484.

7. Carrasco R., Barton A. Biomarkers of outcome in rheumatoid arthritis // Rheumatology Reports.-2010.-Vol. 2 (1). P. 26-38.

8. Mease P.J. The potential roles for novel biomarkers in rheumatoid arthritis assessment // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - Vol. 29. - P. 567-574.

9. Chandra P.E., Sokolove J., Hipp B.G. et al. Novel multiplex technology for diagnostic characterization of rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // Arthritis Research&Therapy. — 2011. - Vol.13 (3). - Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/l 3/3/r 102.

10. Taylor P., Gartemann J., Hsieh J. et al. A systematic review of serum biomarkers anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor as tests for rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // Autoimmune Dis. — 2011. Vol. — 2011. -Режим доступа: http://dx.doi.org/10.4061/2011/815038.

11. Aletaha D., Neogi Т., Silman A. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62. - P. 2569-2581.

12. Shmerling R.H., Delbanco T.L. The rheumatoid factor: an analysis of clinical utility//Am. J. Med. - 1991. Vol. 91: P. - 528-534.

13.Houssien D.A., Jonsson T., Davies E. et all. Clinical significanse of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 1997. — Vol. 24.-P. 2119-2122.

14. Vencovsky J., Machacek S., Sedova L., et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003.-Vol. 62.-P. 427-430.

15. Nishimura K., Sugiyama D., Kogata Y. et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 146. - P. 797-808.

16. Dejaco C., Klotz V., Larcher H. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. -2006.-Vol. 8(6).-P. 119-125.

17. Ursum J., Schaardenburg D., Nielen M. The value of antibodies to mutated citrullinated vimentin in early arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2007. — Vol. 66 (11).-P. 339.

18. Matsson L., Mullazehi M., Wick M. et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - Vol. 58. - 2008. - P. 36-45.

19. Young B.J., Mallya R.K., Leslie R.D. et al. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis // Br. Med. J. - 1979. - Vol. 2. - P. 97-99.

20. Genevay S., Hauern G., Verpillat P et al. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2002. Vol. 6. - P. 734-736.

21. Dayer E., Dayer J., Roux-Lombard P. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflammatory diseases // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2007. Vol. 3 (9). - P. 512-520.

22. de Seny D., Fillet M., Ribbens C. et al. Monomeric calgranulins measured by SELDI-TOF mass spectrometry and calprotectin measured by ELISA as biomarkers in arthritis // Clin Chem. - 2008. Vol. - 54 (6). - P. 1066-1075.

23. Garnero P., Landewe R., Boers M. et al. Association of baseline levels of markers of bone and cartilage degradation with long-term progression of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis: the COBRA study // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46. - P. 2847-2856.

24. Syversen S.W., Goll G.L., van der Pleijde D. et al. Cartilage and bone biomarkers in rheumatoid arthritis: prediction of 10-year radiographic progression // J. Rheumatol. - 2009. - Vol. - 36: P. 266-272.

25. Ally M.M., Hodkinson В., Meyer P.W. et al. Serum matrix metalloproteinase-3 in comparison with acute phase proteins as a marker of disease activity and radiographic damage in early rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // Mediators Inflamm. - 2013. - Vol. 2013. — Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1155/2013/183653.

26. Romano M., Polentarutti N., Fruscella P. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment // Immunity. -1997.-Vol. 6.-P. 315-325.

27. Lally F., Smith E., Filer A. et al. A novel mechanism of neutrophil recruitment in a coculture model of the rheumatoid synovium // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52.-P. 3460-3499.

28. Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis//Lancet. - 2007. - Vol. 370. P. 1861-1874.

29. Paleolog E.M. Angiogenesis in rheumatoid arthritis // Arthritis Res. - 2002. -Vol. 4(3).-P. 81-90.

30. Naka Т., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4 (3). - P. 233-242.

31. Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link // J. Clin. Invest.-2004.-Vol. 113.-P. 1251-1253.

32. Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation // N. Engl. J.Med. - 1995. - Vol. 332. P. 1351-1362.

33. Firestein G.S. Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Clin. Rheumatol. - 2005. - Vol. 11 (3). - P. 39-44.

34. Astry В., Venkatesha S.H., Moudgil K.D. Temporal cytokine expression and the target organ attributes unravel novel aspects of autoimmune arthritis // Indian. J. Med. Res. - 2013. - Vol. 138(5). - P. 717-731.

35. Burska A., Boissinot M., Ponchel F. Cytokines as biomarkers in rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // Mediators Inflamm. 2014. - Vol. 2014. -Режим доступа: http://dx.doi.org/l0.1155/2014/545493.

36. Wener M. Multiplex, megaplex, index, and complex: the present and future of laboratory diagnostics in rheumatology [Электронный ресурс] // Arthritis Research & Therapy. - 2011. - Vol. 13 (6). - Режим доступа: http://arthritis-research.com/content/13/6/134.

37. Zhou X., Fragala M.S., McElhaney J. et al. Conceptual and methodological issues relevant to cytokine and infl ammatory marker measurements in clinical research // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2010. - Vol. 13(5). - P. 541547.

38. Bossuyt P.M. The thin line between hope and hype in biomarker research // JAMA. - 2011. - Vol. 305. - P. 2229-2230.

39. Katz M.H. Multivariable analysis: a primer for readers of medical research //Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 138. P. 644-650.

40. Kingsmore S.F. Multiplexed protein measurement: technologies and applications of protein and antibody arrays // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2006. - Vol. 5(4). - P. 310-320.

41. Bansard C., Lequerre Т., Daveau M. Et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologies be predicted? // Rheumatology (Oxford). - 2009. - Vol. 48(9). - P. 1021-1028.

42. Насонов E.JT. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Тер. Архив. - 2001. -№ 8.-С. 43-46.

43. Kavanaugh A.F., Solomon H.D., Schur P. et al. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: an introduction // Arthritis Rheum. — 2002.-Vol. 47.-P. 429-433.

44. Wilk A.S., Gordon T.P., Kavanaugh A.F. et al. IUIS/WHO/AF/CDC committee for the standardization of autoantibodies in rheumatic and related diseases. Cutting edge diagnostics in rheumatology: the role of patients, clinicians, and laboratory scientists in optimizing the use of autoimmune serology // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 51. - P. 291 -298.

45. Кишкун А.А., Арсении С.JI., Кольченко О.Л. Доказательная лабораторная медицина // Клин. лаб. Диагностика. - 2005. - № 5. — С. 24-32.

46. Мошкин А.В., Долгов В.В. Обеспечение качества в клинической лабораторной диагностике / М.: Медиздат. — 2004. - 216 с.

47. Новиков А.А., Александрова E.PI., Черкасова М.В. и соавт. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2010. - № 1. С. 31-45.

48. Swedler W., Wallman J., Froelich C.J., Teodorescu M. Routine measurement of IgM, IgG, and IgA rheumatoid factors: high sensitivity, specificity, and predictive value for rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 24. - P. 1037-1044.

49. Shmerling R.H., Delbanco T.L. How useful is the rheumatoid factor? An analysis of sensitivity, specificity, and predictive value // Arch. Intern. Med. -1992.-Vol. 152 (18).-P. 2417-2420.

50. Goldbach-Mansky R., Lee J., McCoy A. et al. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset // Arthritis Res. — 2000. — Vol. 2.-P. 236-243.

51. Nell V.P., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. -2005.-Vol. 64.-P. 1731-1736.

52. van Boekel M.A., Vossenaar E.R., van den Hoogen F.H., et al. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4. - P. 87-93.

53. van Leeuwen M.A., Westra J., van Riel P.L. et al. IgM, IgA, and IgG rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis predictive of radiological progression? // Scand. J. Rheumatol. - 1995. Vol. 24. -P. 146-153.

54. Kanmert D., Kastbom A., Almroth G., et al. IgG rheumatoid factors against the four human Fc-gamma subclasses in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) // Scand. J. Immunol. - 2012. - Vol. 75(1). - P. 115-119.

55. Nienhius R.L.F., Maudema E.A. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor // Ann. Rheum. Dis. - 1964. - Vol. 23. - P. 302-305.

56. Насонов E.JI., Штутман B.3., Сперанский А.И. Антиперинуклеарный фактор и антитела к кератину: новые серологические маркеры ревматоидного артрита // Клинич. ревматол. — 1993. - № 2. - С. 20-24.

57. Alnigenis M.N., Warikoo S., Barland P. Amtiperinuclear factor and antikeratin antibody: diagnostic use in a clinical laboratory setting // J. Rheumatol. — 2000. — Vol. 27(8). - 2056-2057.

58. Menard H., Lapointe E., Rochdi M., et al. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system // Arthritis Res. - 2000. - Vol. 2. P. - 429432.

59. Vincent C., Simon M., Sebbag M. et al. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new dizgnostic test for rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 25(5). - P. 838-846.

60. Pamela L., Palosio Т., Aho K. et al. Association of autoantibodies to filaggrin with an active disease in early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2001. -Vol. 60.-P. 32-35.

61. Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P. 845- 851.

62. Lopez-Longo F., Rodriguez-Mahou M., Sanchez-Ramon S. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide versus anti-Sa antibodies in diagnosis of rheumatoid arthritis in an outpatient clinic for connective tissue disease and spondylarthritis // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 1476-1481.

63. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid

arthritis-specific autoantibodies // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101(1). - P. 273281.

64. Schellekens G., Visser H., de Jong B. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 155-163.

65. Lee D.M., Schur P.H. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases //Ann. Rheum. Dis. - 2003. Vol. 62. - P.870-874.

66. Suzuki K., Sawada Т., Murakami A. et al. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. - 2003. -Vol. 32. - P. 197-204.

67. Aggarwal R., Liao K., Nair R. et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2009. — Vol. 61. - P. 1472-1483.

68. Nijenhuis S., Zendman A.J, Vossenaar E.R. et al. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specific marker // Clin. Chim. Acta. - 2004. - Vol. 350. - P. 17-34.

69. Bizzaro N., Mazzanti G., Tonutti E. et al. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis // Clin. Chem. - 2001. - Vol. 47. -P. 1089-1093.

70. Bas S., Genevay S., Meyer O., Gabay C. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). - 2003. - Vol. 42. - P. 677-680.

71. Александрова E.H., Чемерис H.A., Каратеев Д.Е. и др. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите // Тер. Архив. -2004. - № 12. - С. 64-8.

72. Niewold Т., Harrison М., Paget S. et al. Anti-CCP antibody testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis // Q. J. Med. - 2007. - Vol. 100.-P. 193-201.

73. Ronnelid J., Wick M.C., Lampa J. et al. Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid

arthritis: anti-CP status predicts worse disease activity and greater radiological progression // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - C. 1744-1749.

74. Combe B., Dougados M., Goupille P. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol. 44. - P. 1736-1743.

75. Kroot E.J., de Jong B.A., van Leeuwen M.A. et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 1831-1835.

76. Jansen L.M., van Schaardenburg D., van der Horst-Bruinsma I. et al. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis // J. Rheumatol. - 2003. - Vol. 30. - P. 1691-1695.

77. Valesini G., Alessandri C. Anticitrullinate antibodies and rheumatoid factors: two distinct autoantibody systems // Arthritis Res. Ther. — 2009. Vol. 11. — P. 125.

78.van Beers J.J.B.C., van Venrooij W.J., Pruijn G.J.M. Two major classes of rheumatoid arthritis: CCP distinguishes between ACPA-positive and ACPA-negative RA // From pathogenesis to therapy of autoimmune diseases. 2009. -Vol.6.-P. 265-277.

79. Klareskog L., Catrina A.I., Paget S. Rheumatoid arthritis // Lancet. - 2009. -Vol. 373(9664). - P. 659-672.

80. van Gaalen F.A., Linn-Rasker S.P., van Venrooij W.J. et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis:a prospective cohort study // Arthritis Rheum. -2004. - Vol.50. - P. 709-715.

81. van der Helm-van Mil A.H., le Cessie S., van Dongen H..et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56. - P. 433-440.

82. Ursum J., Bos W.H., van de Stadt R.J. et al. Different properties of ACPA and IgM-RF derived from a large dataset: further evidence of two distinct

autoantibody systems [Электронный ресурс] // Arthritis Res. Ther. - 2009. -Vol. 11. - Режим доступа:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2714121/.

83. Gibbons L.J., Hyrich K.L. Biologic therapy for rheumatoid arthritis. Clinical efficacy and predictors of response //Biodrugs. - 2009. - Vol. 23. - P. 111-124.

84. van der Linden M.P., van der Woude D., Ioan-Facsinay A. et al. Value of anti-modified citrullinated vimentin and third-generation anti-cyclic citrullinated peptide compared with second-generation anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor in predicting disease outcome in undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60. - P. 2232-2241.

85. Qin X., Deng Y., Xu J. et al. Meta-analysis: diagnostic value of serum anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. - 2011. - Vol. 31. - P. 785-794.

86. Luime J.J., Colin E.M., Hazes J.M., Lubberts E. Does anti-mutated citrullinated vimentin have additional value as a serological marker in the diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis? // Ann. Rheum. Dis - 2010. - Vol. 69. - P. 337-344.

87. Sox H.C., Liang M.H. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use // Ann. Intern. Med. - 1986. - Vol. 104. P. 515-523.

88. Brigden M. The erythrocyte sedimentation rate. Still a helpful test when used judiciously//Postgrad. Med. - 1998. - Vol. 103.-P. 257-274.

89. Gonzalez-Gay M., Rodriguez-Valverde V., Blanco R. et al. Polymyalgia rheumatica without significantly increased erythrocyte sedimentation rate. A more benign syndrome // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157. - P. 317-320.

90. Pepys M.B., Baltz M.L. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein // Adv.Immunol. - 1983. -Vol. 34.-P. 141-212.

91. Vigushin D.M., Pepys M.B., Hawkins P.N. Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinated human C-reactive protein in health and disease // J. Clin. Invest. 1993, 91, 1351-1357.

92. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 1805-1812.

93. Scott D.L. Radiological progression in established rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. Suppl. - 2004. - Vol. 69. - P. 55-65.

94. Wells G., Becker J., Teng J. et al. Validation of the Disease Activity Score 28 (DAS28) disease progression in patients with rheumatoid and EULAR response criteria based on CRP against arthritis, and comparison with the DAS28 based on ESR // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68(6). - P. 954-960.

95. Baillet A., Trocme C., Berthier S. et al. Synovial fluid proteomic fingerprint: S100A8, S100A9 and S100A12 proteins discriminate rheumatoid arthritis from other inflammatory joint diseases // Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol. 49(4). -P. 671-682.

96. Hessian P.A., Edgeworth J., Hogg N. et al. MRP-8 and MRP-14, two abundant Ca(2+)-binding proteins of neutrophils and monocytes // J. Leukoc. Biol. - 1993. -Vol. 53(2).-P. 197-204.

97. Hammer H.B., Haavardsholm E.A., Kvien Т.К. Calprotectin (a major leucocyte protein) is associated with the levels of anti-CCP and rheumatoid factor in a longitudinal study of patients with very early rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 37(3). - P. 179-182.

98. Chen Y.S., Yan W., Geczy C.L. et al. Serum levels of soluble receptor for advanced glycation end products and of SI00 proteins are associated with inflammatory, autoantibody, and classical risk markers of joint and vascular damagein rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // Arthritis. Res. Ther. — 2009. - Vol. 11(2). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2688185/.

99. Brun J.G., Haga H.J., Вое E. et al. Calprotectin in patients with rheumatoid arthritis: relation to clinical and laboratory variables of disease activity // Rheumatol. - 1992. - Vol. 19(6). - P. 859-862.

100. Madland T.M., Hordvik M., Haga H.J. et al. Leukocyte protein calprotectin and outcome in rheumatoid arthritis. A longitudinal study // Scand. J. Rheumatol. -2002.-Vol. 31(6).-P. 351-354.

101. Grevers L.C., de Vries T.J., Vogl T. et al. S100A8 enhances osteoclastic bone resoiption in vitro through activation of Toll-like receptor 4: implications for bone destruction in murine antigen-induced arthritis // Arthritis Rheum. -2011.-Vol. 63(5).-P. 1365-1375.

102. Geusens P. The role of RANK ligand/osteoprotegerin in rheumatoid arthritis // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. - 2012. - Vol. 4(4). - P. 225-233.

103. Lacativa P., Farias M. Osteoporosis and inflammation // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. -2010. Vol. 54(2). - P. 123-132.

104. Romas E., Gillespie M.T., Martin T. Involvement of receptor activator of NFkappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis // Bone. - 2002. - Vol. 30. - P. 340-346.

105. Teitelbaum S.L. Osteoclasts: what do they do and how do they do it? // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 170(2). - P. 427-435.

106. Gillespie M.T. Impact of cytokines and T lymphocytes upon osteoclast differentiation and function [Электронный ресурс] // Arthritis. Res. Ther. — 2007. - Vol. 9(103). - Режим доступа: http://arthritis-research.com/content/9/2/103.

107. Tanaka Y., Nakayamada S., Okada Y. Osteoblasts and osteoclasts in bone remodeling and inflammation // Curr. Drug. Targets. Inflamm. Allergy. — 2005. Vol. 4(3).-P. 325-328.

108. Viswanathan A., Sylvester F.A. Chronic pediatric inflammatory diseases: effects on bone // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2008. - Vol. 9(2). - P. 107-122.

109. Hedbom E., Antonsson P., Hjerpe A., et al. Cartilage matrix proteins. An acidic oligomeric protein (COMP) detected only in cartilage // J. Biol. Chem. — 1992. Vol. 267. - P. 6132-6136.

110. Chen F.H., Herndon M.E., Patel N. et al. Interaction of cartilage oligomeric matrix protein/thrombospondin 5 with aggrecan // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282.-P. 24591-24598.

111. Mann H.H., Ozbek S., Engel J., Paulsson M. et al. Interactions between the cartilage oligomeric matrix protein and matrilins. Implications for matrix assembly and the pathogenesis of chondrodysplasias // J. Biol. Chem. — 2004. -Vol. 279. - P. 25294-25298.

112. Johnson A., Smith R., Saxne T. et al. Fibronectin fragments cause release and degradation of collagen-binding molecules from equine explant cultures // Osteoarthritis Cartilage. - 2004. - Vol. 12. - P. 149-159.

113. Tseng S., Reddi A.H., Di Cesare P.E. Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP): A Biomarker of Arthritis // Biomark. Insights. - 2009. - Vol. 17(4). - P. 33-44.

114. Skoumal M., Haberhauer G., Feyertag J. et al. Serum levels of cartilage oligomeric matrix protein are elevated in rheumatoid arthritis, but not in inflammatory rheumatic diseases such as psoriatic arthritis, reactive arthritis, Raynaud's syndrome, scleroderma, systemic lupus erythematosus, vasculitis and Sjogren's syndrome // Arthritis. Res. Ther. - 2004. - Vol. 6. - P.73-74.

115. Gonza'lez-Alvaro I., Ortiz A., Tomero E. et al. Baseline serum RANKL levels may serve to predict remission in rheumatoid arthritis patients treated with TNF antagonists // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 1675-1678.

116. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Биоорганическая химия. — 1989. № 4. - С. 245-255.

117. Bhupinder S.S. Matrix metalloproteinases - an overview // Research and Reports in Biology.-2010. Vol. l.-P. 1-20.

118. Ouchi E, Iwata K, Yamanaka H. Serum MMP-3 in rheumatoid arthritis // Inflamm. Regen. - 2004. - Vol. 24. - P. 154-160.

119. Mclnnes I., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7(6). - P. 429-442.

120. Fabre S., Guisset C., Tatem L. et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol. 155(3).-P. 395-402.

121. Blom M., Wenink M., Huijbens R. et al. Altered Circulating Cytokine Pattern after Administration of Rituximab is Correlated with Response to Therapy in Rheumatoid Arthritis // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58(19). - P. 450.

122. Dayer J., Beutler B., Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts // J. Exp. Med. - 1985. - Vol. 162(6). - P. 2163-2168.

123. Koch A.E., Kunkel S.L., Strieter R.M. Cytokines in rheumatoid arthritis // J. Investig. Med. - 1995. - Vol. 43(1). - P. 28-38.

124. Moss M., Sklair-Tavron L., Nudelman R. Drug insight: tumor necrosis factor-converting enzyme as a pharmaceutical target for rheumatoid arthritis // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2008. - Vol. 4(6). - P. 300-309.

125. Dinarello C.A. Interleukin-1 beta, interleukin-18, and the interleukin-1 beta converting enzyme // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 29(856). - P. 1-11.

126. Horn J.T., Bendele A.M., Carlson D.G. In vivo administration with IL-1 accelerates the development of collagen-induced arthritis in mice // J. Immunol. — 1988.-Vol. 141(3).-P. 834-41.

127. Brozik. M., Rosztoczy. I., Meretey. K. et al. Interleukin 6 levels in synovial fluids of patients with different arthritides: correlation with local IgM rheumatoid factor and systemic acute phase protein production // J. Rheumatol. - 1992. - Vol. 19(1).-P. 63-68.

128. Flannery C.R., Little C.B., Hughes C.E. et al. IL-6 and its soluble receptor augment aggrecanase-mediated proteoglycan catabolism in articular cartilage // Matrix Biol.-2000.-Vol. 19(6).-P. 549-553.

129. Kishimoto T., Tanaka T., Yoshida K. et al. Cytokine signal transduction through a homo- or heterodimer of gpl30 // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 766. - P. 224-234.

130. Bravo J., Heath J. Receptor recognition by gpl30 cytokines // EMBO J. -2000. - Vol. 19(11). - P. 2399-23411.

131. Dasgupta B., Corkill M., Kirkham B. et al. Serial estimation of interleukin 6 as a measure of systemic disease in rheumatoid arthritis // J Rheumatol. - 1992. -Vol. 19(1).-P. 22-25.

132. Grabstein K., Eisenman J., Shanebeck K. et al. Cloning of a T cell growth factor that interacts with the beta chain of the interleukin-2 receptor // Science. -1994. - Vol. 264(5161). - P. 965-968.

133. Fehniger T.A., Caligiuri M.A. Interleukin 15: biology and relevance to human disease // Blood. - 2001. - Vol. 97( 1). - P. 14-32.

134. Gonzalez-Alvaro I., Ortiz A., Garcia-Vicuna R. et al. Increased serum levels of interleukin-15 in rheumatoid arthritis with long- term disease // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. - Vol. 21(5). - P. 639-642.

135. Hessian P., Highton J., Kean A. et al. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggests that it is a Thl granuloma // Arthritis Rheum. -2003. — Vol. 48(2).-P. 334-338.

136. Mclnnes I.B., Leung B.P., Sturrock R.D. et al. Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor-alpha production in rheumatoid arthritis //Nat. Med. - 1997. - Vol. 3(2). -P. 189-195.

137. Liew F.Y., Mclnnes I.B. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response//Ann. Rheum. Dis.-2002.-Vol. 61(2).-P. 100-102.

138. Mclnnes I., al-Mughales J, Field M. et al. The role of interleukin-15 in T-cell migration and activation in rheumatoid arthritis // Nat. Med. - 1996. — Vol. 2(2).-P. 175-182.

139. Mclnnes I.B., Leung B.P., Liew F.Y. Cell-cell interactions in synovitis. Interactions between T lymphocytes and synovial cells // Arthritis Res. - 2000. — Vol. 2(5).-P. 374-378.

140. Gracie J.A., Robertson S.E., Mclnnes I.B. Interleukin-18 // J. Leukoc. Biol. -2003.-Vol. 73(2).-P. 213-224.

141. Gobel T., Schneider K., Schaerer B. et al. IL-18 stimulates the proliferation and IFN-gamma release of CD4+ T cells in the chicken: conservation of a Thl-like system in a nonmammalian species // J. Immunol. — 2003. - Vol. 171(4). - P. 1809-1815.

142. Dai S., Matsuno H., Nakamura PI. et al. Interleukin-18 enhances monocyte tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 beta production induced by direct contact with T lymphocytes: implications in rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. - 2004. - Vol. 50(2). - P. 432-443.

143. Kawashima M., Novick D., Rubinstein M. et al. Regulation of interleukin-18 binding protein production by blood and synovial cells from patients with rheumatoid arthritis//Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50(6). - P. 1800-1805.

144. Moller B., Kessler U., Rehart S. et al. Expression of interleukin-18 receptor in fibroblast-like synoviocites // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4. - P. 139-144.

145. Miossec P. An update on the cytokine network in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 16(3). P. 218-222.

146. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity //Nat. Rev. Immunol. -2003. - Vol. 3(2). - P. 133-146.

147. Trinchieri G. Interleukin-12 and interferon-gamma. Do they always go together?//Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 147(6).-P. 1534-1538.

148. Trinchieri G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity//Ann. Rev. Immunol. - 1995. - Vol. 13. - P. 251-276.

149. Trinchieri G. nterleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. // Annu. Rev. Immunol. - 1995. - Vol. 13. - P. 251-276.

150. Desai B.B., Quinn P.M., Wolitzky A.G. et al. IL-12 receptor. II. Distribution and regulation of receptor expression // J. Immunol. - 1992. - Vol. 148(10).-P. 3125-3132.

151. Sakkas L.I., Johanson N.A., Scanzello C.R. et al. Interleukin-12 is expressed by infiltrating macrophages and synovial lining cells in rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Cell Immunol. - 1998. - Vol. 188(2), - P. 105-110.

152. Kitagawa M., Mitsui H., Nakamura H. et al. Differential regulation of rheumatoid synovial cell interleukin-12 production by tumor necrosis factor alpha and CD40 signals // Arthritis Rheum. - 1999. - Vol. 42(9). - P. 1917-1926.

153. Kim T.S., Kang B.Y., Lee M.H. et al. Inhibition of interleukin-12 production by auranofin, an anti-rheumatic gold compound, deviates CD4(+) T cells from the Thl to the Th2 pathway // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 134(3). -P. 571-578.

154. Fossiez F., Djossou O., Chomarat P. et al. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 183(6). - P. 2593-2603.

155. Aggarwal S., Ghilardi N., Xie M. et al. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17 // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278(3). - P. 1910-1914.

156. Bush K.A., Walker J.S., Lee C.S. et al. Cytokine expression and synovial pathology in the initiation and spontaneous resolution phases of adjuvant arthritis: interleukin-17 expression is upregulated in early disease. Clin. Exp. Immunol. — 2001. Vol. 123(3). - P. 487-495.

157. Kotake S., Udagawa N., Takahashi N. et al. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis // J. Clin. Invest.- 1999.-Vol. 103(9).-P. 1345-1352.

158. Attur M.G., Patel R.N., Abramson S.B. et al. Interleukin-17 up-regulation of nitric oxide production in human osteoarthritis cartilage // Arthritis Rheum. — 1997.-Vol. 40(6).-P. 1050-1053.

159. Lubberts E., van den Bersselaar L., Oppers-Walgreen B. Et al. IL-17 promotes bone erosion in murine collagen-induced arthritis through loss of the receptor activator of NF-kappa B ligand/osteoprotegerin balance // J. Immunol. -2003. - Vol. 170(5). - P. 2655-2662.

160. Miossec P. Interleukin-17 in rheumatoid arthritis: if T cells were to contribute to inflammation and destruction through synergy // Arthritis Rheum. — 2003. -Vol. 48(3). - P. 594-601.

161. Nakae S., Nambu A., Sudo K. et al. Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171(11).-P. 6173-6177.

162. Nakae S., Saijo S., Horai R. et al. IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2003. -Vol. 100(10).-P. 5986-5990.

163. Burchili M.A., Nardelli D.T., England D.M. et al. Inhibition of interleukin-17 prevents the development of arthritis in vaccinated mice challenged with Borrelia burgdorferi//Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71(6).-P. 3437-3442.

164. Lubberts E., Koenders M., Oppers-Walgreen B. et al. Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation, cartilage destruction, and bone erosion // Arthritis Rheum. - 2004. Vol. 50(2). - P. 650-659.

165. van Roon J., Wijngaarden S., Lafeber F. et al. Interleukin 10 treatment of patients with rheumatoid arthritis enhances Fc gamma receptor expression on monocytes and responsiveness to immune complex stimulation // J. Rheumatol. -2003. - Vol. 30(4). - P. 648-651.

166. Hong K., Cho M., Min S. Effect of interleukin-4 on vascular endothelial growth factor production in rheumatoid synovial fibroblasts // Clin. Exper. Immunology. - 2006. - Vol. 147. - P. 573-579.

167. Koch A.E., Kunkel S.L., Harlow L.A. et al. Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest. -1992. - Vol. 90(3). - P. 772-779.

168. Möller B., Paulukat J., Nold M. et al. Interferon-gamma induces expression of interleukin-18 binding protein in fibroblast-like synoviocytes // Rheumatology (Oxford). - 2003. - Vol. 42(3). - P. 442-445.

169. Smith К.A. T-cell growth factor // Immunol. Rev. - 1980. - Vol. 51. - P. 337-357.

170. Blanchard D.K., Kavanagh J.J., Sinkovics J.G. et al. Infiltration of interleukin-2-inducible killer cells in ascitic fluid and pleural effusions of advanced cancer patients//Cancer Res. - 1988. - Vol. 48(22).-P. 6321-6327.

171. Yokoyama A., Evavold В., Dunn D. et al. Production of IL-2 and IFN by TH2 clones // Immunol. Lett. - 1989. - Vol. 21 (2). - P. 119-125.

172. Hamblin AS. Lymphokines and interleukins // Immunol. - 1988. Vol. 64(1).-P. 39-41.

173. Бережная H.M., Горецкий Б.А. Биологические эффекты интерлейкина-2 и перспективы его использования в иммунотерапии злокачественных новообразований // Эксперим. онкология. — 1989. - № 11(6). — С. 38-44.

174. Fry Т.J., Mackall C.L. Interleukin-7: from bench to clinic // Blood. -2002. -Vol. 99(11).-P. 3892-3904.

175. De Benedetti F., Massa M., Pignatti P. et al. Elevated circulating interleukin-7 levels in patients with systemic juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 22(8). - P. 1581-1585.

176. van Roon J.A., Glaudemans K.A., Bijlsma J.W. et al. Interleukin 7 stimulates tumour necrosis factor alpha and Thl cytokine production in joints of patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2003. Vol. 62(2). - P. 113-119.

177. Alderson M.R., Tough T.W., Ziegler S.F. et al. Interleukin 7 induces cytokine secretion and tumoricidal activity by human peripheral blood monocytes //J. Exp. Med. - 1991. - Vol. 173(4). - P. 923-930.

178. Taha A., Grant V., Kelly R. Urinalysis for interleukin-8 in the non-invasive diagnosis of acute and chronic inflammatory diseases // Postgrad. Med. J. - 2003. -Vol. 79(929).-P. 159-163.

179. Rothe L., Collin-Osdoby P., Chen Y. et al. Human osteoclasts and osteoclast-like cells synthesize and release high basal and inflammatory

stimulated levels of the potent chemokine interleukin-8 // Endocrinology. -1998. -Vol. 139(10).-P. 4353-4363.

180. Kraan M., Patel D., Haringman J. et al. The development of clinical signs of rheumatoid synovial inflammation is associated witch increased synthesis of the chemokine CXCL8 (interleukin 8) // Arthritis Res. - 2001. - Vol 3. - P. 65-71.

181. Кадагидзе 3.F. Цитокины // Практич. Онкология. - 2003. - Vol. 4(3). -С. 131-139.

182. Lejeune D., Demoulin J., Renauld J. Interleukin 9 induces expression of three cytokine signal inhibitors: cytokine-inducible SH2-containing protein, suppressor of cytokine signalling (SOCS)-2 and SOCS-3, but only SOCS-3 overexpression suppresses interleukin 9 signalling // Biochem. J. — 2001. — Vol. 353(1). -P. 109-116.

183. Hart P.H., Ahern M.J., Smith M.D. et al. Regulatory effects of IL-13 on synovial fluid macrophages and blood monocytes from patients with inflammatory arthritis // Clin. Exp. Immunol. - 1995. - Vol. 99(3). - P. 331-337.

184. Haas C.S., Amin M.A., Ruth J.H. et al. In vivo inhibition of angiogenesis by interleukin-13 gene therapy in a rat model of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56(8). - P. 2535-2548.

185. Syversen S.W., Goll G.L., Haavardsholm E.A. et al. A high serum level of eotaxin (CCL 11) is associated with less radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients [Электронный ресурс] // Arthritis. Res. Ther. — 2008. - Vol. 10(2). - Режим доступа: e http://arthritis-research.com/content/10/2/R28.

186. Yamashita A., Yonemitsu Y., Okano S. et al. Fibroblast growth factor-2 determines severity of joint disease in adjuvant-induced arthritis in rats // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168(1). - P. 450-457.

187. Nakano K, Okada Y, Saito K. et al. Induction of RANKL expression and osteoclast maturation by the binding of fibroblast growth factor 2 to heparan sulfate proteoglycan on rheumatoid synovial fibroblasts // Arthritis Rheum. -2004. - Vol. 50(8). - P. 2450-2458.

188. Lawlor K., Campbell I., Metcalf D. et al. Critical role for granulocyte colony-stimulating factor in inflammatory arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2004.-Vol. 101(31). - P. 11398-11403.

189. Campbell I.K., Rich M.J., Bischof R.J. et al. The colony-stimulating factors and collagen-induced arthritis: exacerbation of disease by M-CSF and G-CSF and requirement for endogenous M-CSF // J. Leukoc. Biol. - 2000. - Vol. 68(1). - P. 144-150.

190. Cook A.D., Braine E.L., Campbell I.K. et al. Blockade of collagen-induced arthritis post-onset by antibody to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF): requirement for GM-CSF in the effector phase of disease // Arthritis Res. - 2001. - Vol. 3(5). - P. 293-298.

191. Hanaoka R., Kasama T., Muramatsu M. et al. A novel mechanism for the regulation of IFN-gamma inducible protein-10 expression in rheumatoid arthritis //Arthritis Res. Ther. - 2003.-Vol. 5(2). - P. 74-81.

192. Cho M.L., Yoon B.Y., Ju J.H. et al. Expression of CCR2A, an isoform of MCP-1 receptor, is increased by MCP-1, CD40 ligand and TGF-beta in fibroblast like synoviocytes of patients with RA // Exp. Mol. Med. - 2007. - Vol. 39(4). - P. 499-507.

193. Hatano Y., Kasama T., Iwabuchi H. et al. Macrophage inflammatory protein 1 alpha expression by synovial fluid neutrophils in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58(5). - P. 297-302.

194. Hanyuda M., Kasama T., Isozaki T. et al. Activated leucocytes express and secrete macrophage inflammatory protein-l.alpha upon interaction with synovial fibroblasts of rheumatoid arthritis via a beta2-integrin/ICAM-l mechanism // Rheumatology (Oxford). - 2003. - Vol. 42(11). - P. 1390-1397.

195. Koch A.E., Kunkel S.L., Harlow L.A. et al. Macrophage inflammatory protein-1 alpha. A novel chemotactic cytokine for macrophages in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93(3). - P. 921-928.

196. Toh K., Kukita T., Wu Z. et al. Possible involvement of MIP-1 alpha in the recruitment of osteoclast progenitors to the distal tibia in rats with adjuvant-induced arthritis // Lab. Invest. - 2004. - Vol. 84(9). - P. 1092-1102.

197. Wang C.R, Liu M.F. Regulation of CCR5 expression and MIP-1 alpha production in CD4+ T cells from patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol. 132(2). - P. 371-378.

198. Beckmann M.P., Betsholtz C., Heldin C. et al. Comparison of biological properties and transforming potential of human PDGF-A and PDGF-B chains // Science. - 1988.-Vol. 241(4871).-P. 1346-1349.

199. Nister M., Libermann T., Betsholtz C. et al. Expression of messenger RNAs for platelet-derived growth factor and transforming growth factor-alpha and their receptors in human malignant glioma cell lines // Cancer Res. — 1988. — Vol. 48(14).-P. 3910-3918.

200. Nister M., Hammacher A., Mellstrom K. et al. A glioma-derived PDGF A chain homodimer has different functional activities from a PDGF AB heterodimer purified from human platelets // Cell. - 1988. - Vol. 52(6). - P. 791799.

201. Hart C., Forstrom J., Kelly J. et al. Two classes of PDGF receptor recognize different isoforms of PDGF // Science. - 1988. - Vol. 240(4858). - P. 1529-1531.

202. Heldin C., Backstrom G., Ostman A. et al. Binding of different dimeric forms of PDGF to human fibroblasts: evidence for two separate receptor types // EMBO J. - 1988. - Vol. 7(5).-P. 1387-1393.

203. Thornton S.C., Por S.B., Penny R. et al. Identification of the major fibroblast growth factors released spontaneously in inflammatory arthritis as platelet derived growth factor and tumour necrosis factor-alpha // Clin. Exp. Immunol. - 1991.-Vol. 86(1).-P. 79-86.

204. Kameda H., Ishigami H., Suzuki M. et al. Imatinib mesylate inhibits proliferation of rheumatoid synovial fibroblast-like cells and phosphorylation of

Gab adapter proteins activated by platelet-derived growth factor // Clin. Exp. Immunol. - 2006. - Vol. 144(2). - P. 335-341.

205. Stanczyk J., Kowalski M., Grzegorczyk J. et al. RANTES and chemotactic activity in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Mediators Inflamm. - 2005. - Vol. 6. - P. 343-348.

206. Brenchley P.E. Antagonising angiogenesis in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. -2001. -Vol. 60(3).-P. 71-74.

207. Murakami M., Iwai S., Hiratsuka S. et al. Signaling of vascular endothelial growth factor receptor-1 tyrosine kinase promotes rheumatoid arthritis through activation of monocytes/macrophages // Blood. - 2006. - Vol. 108(6). — P. 18491856.

208. Klimiuk P., Sierakowski S., Latosiewicz R. et al. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of rheumatoid synovitis // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61(9).-P. 804-809.

209. Марченко Ж.С., Лукина Г.В. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол.-2005. -№ 1.-С. 57-61.

210. Kowanetz М., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor signaling pathways: therapeutic perspective // Clin. Cancer. Res. - 2006. - Vol. 12(17). -P. 5018-5022.

211. Kanik K., Hagiwara E., Yarboro C. et al. Distinct patterns of cytokine secretion characterize new onset synovitis versus chronic rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 25( 1). - P. 16-22.

212. Raza K., Falciani F., Curnow S. et al. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol. 7. - P. 784-795.

213. Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: how early is early? // Arthritis Res.Ther. - 2005. - Vol. 7(4). - P. 157-159.

214. Miossec P., Verweij C.L., Klareskog L. et al. Biomarkers and personalized medicine in rheumatoid arthritis: a proposal for interactions between academia, industry and regulatory bodies // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70(10). - P. 1713-1718.

215. Gibson D.S., Rooney M.E., Finnegan S. et al. Biomarkers in rheumatology, now and in the future // Rheumatology (Oxford). - 2012. - Vol. 51(3). - P. 423-

• 433.

216. Atkinson A.J., Colbum W.A., Degruttola V.G. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 69. - P. 89-95.

217. Zhang H., Liu A.Y., Loriaux P. et al. Mass spectrometric detection of tissue proteins in plasma // Mol. Cell. Proteomics. - 2007. - Vol 6. - P. 64-71.

218. Etzioni R., Urban N., Ramsey S. et al. The case for early detection // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 243-252.

219. Rifai N., Gillette M.A., Carr S.A. Protein biomarker discovery and validation: the long and uncertain path to clinical utility // Nat. Biotechnol. — 2006.-Vol. 24.-P. 971-983.

220. Guo Y., Fu Z., Van Eyk J.E. A proteomic primer for the clinician // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2007. - Vol. 4. - P. 9-17.

221. Anderson L. Candidate-based proteomics in the search for biomarkers of cardiovascular disease // J. Physiol. Lond. - 2005. - Vol. 563. - P. 23-60.

222. Scott L.J., Evans E.L., Dawes P.T. et al: Comparison of IgA-alphal-antitrypsin levels in rheumatoid arthritis and seronegative oligoarthritis: complex formation is not associated with inflammation per se // Br. J. Rheumatol. — 1998. -Vol. 37.-P. 398-404.

223. Tilleman K., Van Beneden K., Dhondt A. et al. Chronically inflamed synovium from spondyloarthropathy and rheumatoid arthritis investigated by protein expression profiling followed by tandem mass spectrometry // Proteomics. - 2005. - Vol. 5. - P. 2247-2257.

224. Sinz, A., Bantscheff M., Mikkat, S. et al., Mass spectrometric proteome analyses of synovial fluids and plasmas from patients suffering from rheumatoid arthritis and comparison to reactive arthritis or osteoarthritis // Electrophoresis. -2002. - Vol. 23. - P. 3445-3456.

225. Drynda, S., Ringel, В., Kekow, M., et al., Proteome analysis reveals disease-associated marker proteins to differentiate RA patients from other inflammatory joint diseases with the potential to monitor anti-TNFalpha therapy // Pathol. Res. Pract. - 2004. - Vol. 200. - P. 165-171.

226. Hueber W., Tomooka B.H., Zhao X. et al. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — Vol. 66.-P. 712-719.

227. Jager W., Hoppireijs E.P.A.H., Wulffraat N.M. et al. Blood and synovial fluid cytokines signatures in patients with juvenile idiopatic arthritis a cross-sectional study // Ann. Rheum. Dis. - Vol. 66. - P. 589-598.

228. US Department of Health and Human Services. Draft Guidance for Industry, Clinical Laboratories, and Staff: In Vitro Diagnostic Multivariate Index Assays [Электронный ресурс]. — 2012. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/ GuidanceDocuments/ucm071455.pdf.

229. Cavet G., Centola M., Shen Y. et al. Development of a Multi-Biomarker Test for Rheumatoid Arthritis (RA) Disease Activity [Электронный ресурс] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol 69(3). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3621826/.

230. Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Alpini С et al. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumour necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66(3). -P. 302-307.

231. Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Bugatti S. et al. What can we learn from treatment-induced changes in rheumatoid factor and anti-citrullinated Peptide antibodies? // J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35(10). - P. 1903-1905.

232. Grosjean C., de Chaisemartin L., Nicaise-Roland P. et al. Prospective cohort study of rituximab effects on rheumatoid factor, anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. -2008. - Vol. 67(2). - P. 196.

233. Higashida J, Wun T, Schmidt S, Naguwa SM et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment // J. Rheumatol.-2005.-Vol. 32(11).-P. 2109-2115.

234. Bruns A, Nicaise-Roland P, Playem G. et al. Prospective cohort study of effects of infliximab on rheumatoid factor, anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis // Joint Bone spine. - 2009. - Vol. 76(3). - P. 248-253.

235. Александрова E.H., Новиков A.A., Диатроптов M.E., Насонов E.JT. Подходы к прогнозированию терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. // Приложение к журналу Научно-практическая ревматология. - № 3. — 2009. — С. 3-17.

236. De Rycke L., Peene I., Hoffman I.E., Kruithof E. et al. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations //Ann. Rheum. Dis.-2004.-Vol. 63(12).-P. 1587-1593.

237. Caramaschi P., Biasi D., Tonolli E. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptides in patients affected by rheumatoid arthritis before and after infliximab treatment // Rheumatol. Int. - 2005. - Vol. 26(1). - P. 58-62.

238. Braun-Moscovici Y., Markovits D., Zinder O. et al. Anti-cyclic citrullinated protein antibodies as a predictor of response to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 2006. -Vol. 33(3).-P. 497-500.

239. Chen H.A., Lin K.C., Chen C.H. et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65(1). - P. 35-39.

240. Alessandri C., Bombardieri M., Papa N. et al. Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFalpha therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63(10). - P. 1218-1221.

241. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Dell'Acqua D. et al. Adalimumab clinical efficacy is associated with rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody titer reduction: a one-year prospective study [Электронный ресурс] // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol. 8(1). — Режим доступа: e http://arthritis-research .com/content/8/1 /R3.

242. Vis ML, Bos W.H., Wolbink G. et al. IgM-rheumatoid factor, anti-cyclic citrullinated peptide, and anti-citrullinated human fibrinogen antibodies decrease during treatment with the tumor necrosis factor blocker infliximab in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35(3). - P. 425-428.

243. Cuchacovich M., Catalan D., Wainstein E. et al. Basal anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibody levels and a decrease in anti-CCP titres are associated with clinical response to adalimumab in rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - Vol. 26(6). - P. 1067-1073.

244. Potter C., Hyrich K. L., Tracey A. et al. Association of rheumatoid factor and anticyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 69-74.

245. Wolbink G.J., Voskuyl A.E., Lems W.F. et al. Relationship between serum trough infliximab levels, pretreatment С reactive protein levels, and clinical response to infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 704-707.

246. Sekigawa I., Yanagida M., Iwabuchi K. et al. Protein biomarker analysis by mass spectrometry in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumor

necrosis factor-alpha antibody therapy // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - Vol. 26. -P. 261—267.

247. Dwivedi R.C., Dhindsa N., Krokhin O.V. et al. The effects of infliximab therapy on the serum proteome of rheumatoid arthritis patients [Электронный ресурс] // Arthr. Res. Ther. - 2009. — Vol. 11. — Режим доступа: e http://arthritis-research.c0m/c0ntent/l 1/2/R32.

248. Knudsen L., Hetland M., Johansen J. et al. Changes in plasma IL-6, plasma VEGF and serum YKL-40 during Treatment with Etanercept and Methotrexate or Etanercept alone in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy // Biomarker Insights. - 2009. - Vol. 4. - P. 91-95.

249. Wijbrandts C.A., van Leuven S.I., Boom H.D. et al. Sustained changes in lipid profile and macrophage migration inhibitory factor levels after anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — Vol. 68. — P. 1316-1321.

250. Hueber W., Tomooka B.H., Batliwalla F. et al. Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // Arthr. Res. Ther. — 2009. — Vol. 11. — Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/l 1/3/R76.

251. Catrina A.I., Lampa J., Ernestam S. et al. Anti-tumour necrosis factor (TNF)-a therapy (etanercept) down-regulates serum matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis // Rheumatology. - 2002. - Vol. 41. _P. 484-489.

252. Crnkic M, Mansson В., Larsson L. et al. Serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) decreases in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept [Электронный ресурс] // Arthritis. Res. Ther. - 2003. — Vol. 5. — Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/5/4/R181.

253. Vis M., Havaardsholm E.A., Haugeberg G., et al. Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerin and receptor activator of the NFkappaB ligand serum levels during treatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P. 1495-1499.

254. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks // Arthritis Rheum. — 2006. —Vol. 54. — P. 2793-2806.

255. Cambridge G., Stohl W., Leandro M.J. et al. Circulating levels of B lymphocyte stimulator in patients with rheumatoid arthritis following Rituximab treatment: relationship with B cell depletion, circulating antibodies, and clinical relapse // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54. - P. 723-732.

256. Cambridge G., Leandro M.J., Edwards J.C.W, et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48. - P. 2146-2154.

257. Bokareva M., Lindholm C., Zendjanchi K. et al. Efficacy of Anti-CD20 treatment in patients with rheumatoid arthritis resistant to a combination of methotrexate/anti-TNF therapy // Scand. J. Immunol. - 2007. - Vol. 66. - P. 467483.

258. Thurlings R.M., Vos K., Wijbrandts C.A. et al. Synovial tissue response to Rituximab: mechanism of action and identification of biomarkers of response // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67. - P. 917-925.

259. Isaacs J.D., Olech E., Tak P.P. et al. Autoantibody-positive rheumatoid arthritis (RA) patients (pts) have enhanced clinical response to rituximab (RTX) when compared with seronegative patients // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68(13).-P. 442.

260. Khan A., Mahmud T., Hammond T., et al. Rituximab (RTX) is more effective in active sero-positive RA than sero-negative RA // Arthritis Rheum. — 2010.-Vol. 62 (10).-P. 1830.

261. Narvaez J., Torne C., Ruiz J. Predictors of response to rituximab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to anti-TNF agents or traditional DMARD // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62 (10). - P. 1118.

262. Ferraccioli G., Tolusso B., Pallavicini B., et al. Biomarkers predictors of good EULAR response to B cell depletion therapy (BCDT) in seropositive rheumatoid arthritis patients // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62 (10). - P. 1098.

263. Peluso G., Fuustin F., Gremese E. et al. B-cell depletion in rheumatoid arthritis: seaching for serologic and clinical baseline factors that could predict long-term efficacy // Ann. Rheum. Dis. -2010. - Vol. 69(3). - P. 683.

264. Chatzidionysiou K., van Vollenhoven R.F., Nasonov EL. et al. Efficacy of Rituximab retreatment in clinical practice: data from the CERRERA collaboration // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69(3). - P. 380.

265. Sellam J., Rouanet S., Taoufic Y. et al. Predictive factors of response to rituximab in rheumatoid arthritis with inadequate response or intolerance to anti-TNF: data from SMART trial // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69 (3). - P. 68.

266. Gottenberg J.E., Ravaud P., Bardin T. et al. Risk factors of severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with Rituximab in the Autoimmunity and Rituximab (AIR) registry // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62(9).-P. 2625-2632.

267. Popa C., Leandro M.J., Cambridge G. et al. Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 yrs // Rheumatology. — 2007. - Vol. 46(4). - P. 626-30.

268. Edwards C.W., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Efficacy of B-cell-Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 350. - P. 2572-2581.

269. Thurlings R.M., Boumans M.J.H., Vos K. et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. - 2009. - Vol. 60 (10). - P. 1686.

270. Boumans M.J., Thurlings R.M., Yeo L. et al. Rituximab abrogates joint destruction in rheumatoid arthritis by inhibiting osteoclastogenesis // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71(1). - P. 108-113.

271. Wheater G., Hogan V.E., Teng Y.K. et al. Suppression of bone turnover by B-cell depletion in patients with rheumatoid arthritis. Osteoporos. Int. - 2011. -Vol. 22(12). - P. 3067-3072.

272. Насонов E.JI., Панаскж Е.Ю., Булдаков С.Г. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования) // Научно-практич. ревматология. - 2009. - №. 2. - С. 21 -29.

273. Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А.С. и др. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом // Науч-практич. ревматология. - 2011. - № 3. — С. 14-19.

274. Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.Н., Александрова Е.Н. и др. Быстрый эффект тоцилизумаба при ревматоидном артрите. Науч-практич. ревматология. - 2011. - № 4. - С. 11-16.

275. Nishimoto N., Yoshizaki К., Miyasaka N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50(6). -P. 1761-1769.

276. Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 987-997.

277. Kawashiri S., Kawakami A., Iwamoto N. et. al. In rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab, the rate of clinical disease activity index (CDAI) remission at 24 weeks is superior in those with higher titers of IgM-rheumatoid factor at baseline // Mod. Rheumatol. 2011. - Vol. 4. - P. 370-374.

278. Frey N., Grange S., Wood worth T. Relationship between serum concentration of the interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab and C-reactive protein reduction in RA patients: 6 months data from a phase 3 study // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56(9). - P. 148-149.

279. Choy E.H., Isenberg D.A., Garrood T. et al. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46. - P. 3143-3150.

280. Jones G., Gu J.R., Lowenstein M. et al. Tocilizumab monotherapy is superior to methotrexate monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis: the ambition study // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67(2).-P. 89.

281. Levi M., Frey N., Grange S. et al. Reduction in inflammatory biomarkers with increasing exposure to the IL-6 inhibitor, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis: graphical analysis of pooled data // Ann. Rheum. Dis. -2008.-Vol. 67(2).-P. 192.

282. Beaulieu A., McKay J., Pavelka K. et al. Treatment with the humanized anti-interleukin-6 receptor antibody tocilizumab results in rapid improvements in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: results from a pooled analysis of clinical trial data from option and toward // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67(2).-P. 195.

283. Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modi lying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58. - P. 2968-2980.

284. Emery P., Keystone E., Tony H.P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial // Ann. Rheum. Dis. - 2008. — Vol. 67.-P. 1516-1523.

285. Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Relationship between serum IL-6 levels after tocilizumab treatment an clinical remission in active rheumaroid arthritis patients // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67(2). — P. 90.

286. Nishimoto N., Terao K., Mima T. et al. et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 3959-3964.

287. Garnero P., Thompson E., Woodworth T. et al. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate: results from a substudy of the multicenter double-blind, placebo-controlled trial of tocilizumab in inadequate responders to methotrexate alone // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62(1). - P. 33-43.

288. Олюнин Ю. А. Оценка статуса больных ревматоидным артритом // Науч-практич. ревматология. — 2012. - № 50(1). - С. 9-13.

289. О. А. Кричевская, Д.В. Горячев, А.В. Смирнов, Ш.Ф. Эрдес. Некоторые методы оценки прогрессирования рентгенологических проявлений ревматоидного артрит // Научн-практич. ревматология. — 2007. -№2.-С. 56-63.

290. van der Ileijde D.M. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method//J. Rheumatol. - 1999. -Vol. 26(3). -P. 743-745.

291. Смирнов А.В. Дифференциальная рентгенологическая диагностика поражения суставов кисти при ревматических заболеваниях // Consilium medicum. - 2005. - № 2. - 76-83.

292. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. - 1988. - Vol. 31. - P. 315-324.

293. Насонов E.JI. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные // РМЖ. — 2004. -№20.-С. 1123-1127.

294. Reff М.Е., Carner К., Chambers K.S. et al. Depletion of В cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20 // Blood. - 1994. - Vol. 83. - P. 435445.

295. Sato K., Tsuchiya M., Saldanha J. et al.Reshaping a human antibody to inhibit the inerieukin-6-dependent tumor cell growth // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53.-P. 851-856.

296. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

297. Zweig М., Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine // Clinical Chemistry. — 1993. — Vol. 39(8).-P. 561-577.

298. Герасимов A.H. Медицинская статистика. Учебное пособие. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2007. —480 с.

299. Turesson С., Jacobsson L.T., Sturfelt G. er al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — Vol. 66.-P. 59-64.

300. Bas S., Perneger T.V., Seitz M. et al. Diagnostic tests for rheumatoid arthritis: comparison of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies and IgM rheumatoid factors // Rheumotology. - 2002. - Vol. 41. - P. 809-814.

301. Amri M., Sfar I., Ounallah H.S., Dhaouadi T. et al. Anti-CCP antibodies, rheumatoid factors and anti-keratin antibodies: clinical value in established rheumatoid arthritis // Tunis Med. - 2011. - Vol. 89(3). - P. 231-235.

302. Mathsson L., Mullazehi M., Wick M.C. et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58(1).-P. 36-45.

303. Forslind К., Ahlmen M., Eberhardt К. et. al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 1090-1095.

304. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A. et al. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during three years in early rheumatoid arthritis (the TIRA project) // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 1085-1089.

305. Shankar S., Grover R., Handa R. Role of anti- cyclic citrullinated peptide antibodies in erosive disease in patients with rheumatoid arthritis // Indian J. Med. Res. - 2006. - Vol. 124. - P. 689-696.

306. Mewar D., Coote A., Moore D.J. et al. Independent associations of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor with radiographic severity of rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // Arthritis Res. Ther. -2006. - Vol. 8. - Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/8/4/R128.

307. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA // Clin. Rheumatol. - 2007. -Vol. 26.-P. 201-204.

308. Mutlu N., Bicakcigil M., Tasan D. A. et al. Comparative erformance analysis of 4 different anti-citrullinated protein assays in the diagnosis of rheumatoid arthritis // Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36. - Vol. 3. - P. 491-500.

309. Coenen D., Verschueren P., Westhovens R. et al. Technical and diagnostic performance of 6 assays for themeasurement of citrullinated protetn/peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis // Clinical Chemistry. - 2007. -Vol. 53(3). - P. 498-504.

310. Novikov A., Alexandrova E., Karateev D. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin, cyclic citrullinated peptide and IgM rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2007. - Vol. 66(2). - P. 333.

311. Sghiri R., Bouajina E., Bargaoui D. et al. Value of antimutated citrullinated vimentin antibodies in diagnosing rheumatoid arthritis // Rheumatology International. -2008. - Vol. 29(1). - P. 59-62.

312. Rantapaa-Dahlqvist S. "Diagnostic and prognostic significance of autoantibodies in early rheumatoid arthritis // Scandinavian Journal of Rheumatology. - 2005. - Vol. 34(2). - P. 83-96.

313. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. "EULAR recommendations for themanagement of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2007. - Vol. 66(1). - P. 34-45.

314. Salvador G., Gomez A., Vinas O. et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis? // Rheumatology. - 2003. -Vol. 42.-P. 972-975.

315. Mediwake R., Isenberg D.A., Schellekens G.A., et al. Use of anticitrullinated peptide and anti-RA33 antibodies in distinguishing erosive arthritis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. -2001.- Vol. 60. - P. 67-68.

316. Zeng X., Ai M., Tian X. et al. Diagnostic value of anticyclic citrullinated peptide antibody in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2003. — Vol. 30.-P. 1451-1455.

317. Bang H., Luthke K., Gauliard A. et al. Mutadet citrullinated vimentin (MCV) as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. Annals of Rheumatic disease. — 2006. - Vol. 65(11).-P. 144.

318. Rodrigues-Mahou M., Lopez-Longo F., Sanchez-Ramon S. et al. Association of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Anti-Sa/Citrullinated Vimentin Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis // Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research). - 2006. - Vol. 55. - P. 657-661.

319. Vossenaar E.R., Despres N., Lapointe E. et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin // Arthritis Res. Ther. - 2004. -Vol. 6.-P. 142-150.

320. Wagner E., Skoumal M., Bayer P. M. et al. Antibody against mutated citrullinated vimentin: a new sensitive marker in the diagnosis of rheumatoid arthritis//Rheumatology International. - 2009. - Vol. 29(11). - P. 1315-1321.

321. Liu X., Jia R., Zhao J. et al. The role of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in the diagnosis of earlyrheumatoid arthritis // Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36(6). - P. 1136-1142.

322. van der Woude D., Ioan-Facsinay A., Schwarte С. et al. Fine specificity of the anti-citrullinated protein antibody response in relationship to the disease course of rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67(2).-P. 75.

323. Ursum J., Nielen M., van Schaardenburg D. et al. Antibodies to mutated citrullinated vimentin and diseaseactivity score in early arthritis: a cohort study [Электронный ресурс] // Arthritis Research and Therapy. - 2008. - Vol. 10(1). -Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/10/l/R12.

324. A. Kinloch, V. Tatzer, R. Wait et al. Identification of citrullinated alpha-enolase as a candidate autoantigen in rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. - 2005. - Vol. 7(6). - P. 1421-1429.

325. Zablocki R.W., van der Helm-van Mil A., Huizinga Т., Rao S. A Novel Diagnostic Marker for RA, Anti-MCV // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62(10). -P. 660.

326. Vasiliauskiene L., Wiik A., Hoier-Madsen M. Prevalence and clinical significance of anti-keratin antibodies and other serological markers in Lithuanian patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60. — P. 459-466.

327. Quinn M.A., Gough A.K.S., Green M. J. et al. Anti-CCP antibodies measured at disease onset help identify seronegative rheumatoid arthritis and

predict radiological and functional outcome // Rheumatology. -2006. - Vol. 45(4). _p. 478-480.

328. Dubucquoi S., Solau-Gervais E., Lefranc D. et al. Evaluation of anti-ctrullinated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumaticdiseases // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 415-419.

329. Girelli F., Foschi F.G., Bedeschi E. et al. Is Anti Cyclic citrullinated peptide a useful laboratory test for the diagnosis of rheumatoid arthritis? // Eur. Ann. Allergy. Clin. Immunol. -2004. - Vol. 36(4). - P. 127-130.

330. Zhao J., Liu X., Wang Z. et al. Is it necessary to combine detection of anticitrullinated protein antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis? // J. Rheumatol.- 2010. -Vol. 37(12).-P. 2462-2465.

331. Song Y.W., Kang E.H. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies // Q.J.M. - 2010. - Vol. 103. - P. 139-146.

332. Meyer O., Labarre C., Dougados M. et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage//Ann. Rheum. Dis. - 2003.-Vol. 62.-P. 120-126.

333. Vallbracht I., Rieber J., Oppermann M. et al. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63(9). — P. 1079-1084.

334. Greiner A., Plischke H., Kellner H. et al. Association of anticyclic citrullinated peptide antibodies, anti-citrullin antibodies, and IgM and IgA rheumatoid factors with serological parameters of disease activity in rheumatoid arthritis // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1050. - P. 295-303.

335. Alexiou I., Germenis A., Ziogas A. et. al. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in Greek patients with rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // BMC Musculoskelet. Disord. — 2007. - Vol. 8. -Режим доступа: http://www.biomedeentral.eom/1471-2474/8/37.

336. Nyhall-Wahlin B.M., Petersson I.F., Nilsson J.A. Et al. High disease activity disability burden and smoking predict severe extra-articular manifestations in early rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford) - 2009. -Vol. 48(4).-P. 416-420.

337. Liao H., Wu J., Kuhn E. et al. Use of mass spectrometry to identify protein biomarkers of disease severity in the synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P. 3792-3803.

338. Hammer H.B., Odegard S., Fagerhol M.K. Calprotectin (a major leucocyte protein) is strongly and independently correlated with joint inflammation and damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 10931097.

339. Berntzen H.B., Munthe E., Fagerhol M.K. A longitudinal study of the leukocyte protein LI as an indicator of disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. - 1989. - Vol. 16. - P. 1416-1420.

340. Brun J.G., Jonsson R., Haga H.J. Measurement of plasma calprotectin as an indicator of arthritis and disease activity in patients with inflammatory rheumatic diseases. J. Rheumatol. - 1994.-Vol. 21.-P. 733-737.

341. Hammer H.B., Odegard S., Syversen S.W. et al. Calprotectin (a majorS 100 leucocyte protein) predicts 10-year radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis.-2010.-Vol. 69.-P. 150-154.

342. Dougall W.C., Glaccum M., Charrier K. et al. RANK is essential for osteoclast and lymph node development // Genes. Dev. - 1999. — Vol. 13. — P. 2412-2424.

343. Shalhoub V., Faust J., Boyle W.J. et al. Osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand effects on osteoclast formation from human peripheral blood mononuclear cell precursors // J. Cell. Biochem. - 1999. - Vol. 72. — P. 251-261.

344. Kong Y.Y., Feige U., Sarosi I. et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand // Nature. - 1999. - Vol. 402. - P. 304-309.

345. Romas E., Bakharevski O., Hards D.K. et al. Expression of osteoclast differentiation factor at sites of bone erosion in collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 821-826.

346. Suda T., Takahashi N., Udagawa N. et al. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families // Endocr. Rev. — 1999. - Vol. 20. - P. 345-357.

347. Hein G.E., Meister M., Oelzner P. sRANKL and OPG in serum and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis in comparison to nondestructive chronic arthritis // Rheumatol. Int. - 2008. - Vol. 28(8). P. - 765-769.

348. Geusens P.P., Landewe R.B.M., Garnero P. et al. The ratio of circulating osteoprotegerin to RANKL in early rheumatoid arthritis predicts later joint destruction. Arthrititis Rheum. - 2006. - Vol. 54(6). - P. 1772-1777.

349. Ellabban A.S., Kamel S.R., Ahmed S.S. Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand serum and synovial fluid level. A comparative study between rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Rheumatol. Int. — 2012. Vol. 32(6).-P. 1589-1596.

350. Nikolaisen C., Rekvig O.P., Nossent PI.C. Diagnostic impact of contemporary biomarker assays for rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. — 2007.-Vol. 36.-P. 97-100.

351. Forslind K., Eberhardt K., Jonsson A. et al. Increased serum concentrations of cartilage oligomeric matrix protein. A prognostic marker in early rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. - 1992. - Vol. 31. - P. 593-598.

352. Mansson B., Carey D., Alini M. et al. Cartilage and bone metabolism in rheumatoid arthritis. Differences between rapid and slow progression of disease identified by serum markers of cartilage metabolism // J. Clin. Invest. - 1995. -Vol. 95.-P. 1071-1077.

353. Wollheim F.A., Eberhardt K.B., Johnson U. Et al. PILA DRB1* typing and cartilage oligomeric matrix protein (COMP) as predictors of joint destruction in recent-onset rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 36. — P. 847— 849.

354. Andersson M.L., Svensson В., Petersson I.F. et al. Early increase in serum-COMP is associated with joint damage progression over the first five years in patientswith rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] // BMC Musculoskelet. Disord. 2013. Vol. 2(14). - Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2474/14/229.

355. Young-Min S., Cawston Т., Marshall N. Biomarkers predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis and perform well compared with traditional markers // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56(10). - P. 3236-3247.

356. Fex E., Eberhardt K., Saxne T. Tissue-derived acromolecules and markers of inflammation in serum in early rheumatoid arthritis: relationship to development of joint destruction in hands and feet // British Journal of Rheumatology. - 1997.-Vol. 36. P. 1161-1165.

357. Saxne Т., Heinegard D. Cartilage oligomeric matrix protein: a novel marker of cartilage turnover detectable in synovial fl uid and blood // Br. J. Rheumatol. - 1992. - Vol. 31. - P. 583-591.

358. Roux-Lombard P., Eberhardt K., Saxne T. Cytokines, metalloproteinases, their inhibitors and cartilage oligomeric matrix protein: relationship to radiological progression and inflammation in early rheumatoid arthritis. A prospective 5-year study // Rheumatology. - 2001. - Vol. 40(5). - P. 544-551.

359. Fujikawa K., Kawakami A., Tamai M. High serum cartilage oligomeric matrix protein determines the subset of patients with early-stage rheumatoid arthritis with high serum C-reactive protein, matrix metalloproteinase-3, and MRI-proven bone erosion // J. Rheumatol. - 2009. - Vol. 36(6). - P. 1126-1129.

360. Soderlin M.K., Kastbom A., Kautiainen H. Antibodies against cyclic citrullinated peptide (CCP) and levels of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in very early arthritis: relation to diagnosis and disease activity // Scand. J. Rheumatol. - 2004. - Vol.33(3). - P. 185-188.

361. Kawashiri S.Y., Kawakami A., Ueki Y. Decrement of serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in rheumatoid arthritis (RA) patients achieving remission after 6 months of etanercept treatment: comparison with

CRP, IgM-RF, MMP-3 and anti-CCPAb // Joint Bone Spine. - 2010. - Vol. 77(5).-P. 418-420.

362. Wislowska M, Jablonska B. Serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in rheumatoid arthritis and knee osteoarthritis // Clin. Rheumatol. — 2005. - Vol. 24(3). - P. 278-284.

363. Marti C., Neidhart M., Gerber T. Cartilage oligomeric matrix protein (COMP): the role of a non-collagen cartilage matrix protein as a marker of disease activity and joint destruction in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. HZ. Rheumatol. - 1999. - Vol. 58(2). - P. 79-87.

364. Hashimoto J. Garnero P. Heijde D. et al. A combination of biochemical markers of cartilage and bone turnover,radiographic damage and body mass index to predict the progression of joint destruction in patients with rheumatoid arthritis treated with disease-modifying anti-rheumatic drugs // Mod. Rheumatol. - 2009. — Vol. 19.-P. 273-282.

365. Lash G.E., Scaife P.J., Innes B.A. Comparison of three multiplex cytokine analysis systems: Luminex, SearchLight and FAST Quant // J. Immunol. Methods. - 2006. - Vol. 309(1-2). - P. 205-208.

366. Fu Q., Zhu J., Van Eyk J. Comparison of Multiplex Immunoassay Platforms. // Clin. Chem. - 2010. - Vol. 56(2). - P. 314-318.

367. Чечеткин Д. В., Прокопенко Д. В., Макаров А. А. и соавт. Биочипы для медицинской диагностики // Российские нанотехнологии. - 2006. - № 1(1, 2).-С. 13-27.

368. Finkel N.H., Lou X., Wang С. et al. Barcoding the microworld. Anal Chem. 2004. - Vol. 76(19). - P. 352-359.

369. Braeckmans K., De Smedt S.C., Leblans M. et al. Encoding microcarriers: present and future technologies // Nat. Rev. Drug Discov. - 2002. - Vol. 1(6). — P. 447-456.

370. Fortina P., Kricka L.J., Surrey S. et al. Nanobiotechnology: the promise and reality of new approaches to molecular recognition // Trends Biotechnol. — 2005.-Vol. 23(4).-P. 168-173.

371. Fan J.В., Chee M.S., Gunderson K.L. Highly parallel genomic assays // Nat. Rev. Genet. - 2006. - Vol. 7(8). - P. 632-644.

372. Martins T.B., Pasi B.M., Litwin C.M. Heterophile Antibody Interference in a Multiplexed Fluorescent Microsphere Immunoassay for Quantitation of Cytokines in Human Serum // Clinical and diagnostic laboratory immunology. -2004. - Vol. 11(2). - P. 325-329.

373. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. - Т.П. / Под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. —808 с.

374. Churchman S.M., Geiler J., Parmar R. Multiplexing immunoassays for cytokine detection in the serum of patients with rheumatoid arthritis: lack of sensitivity and interference by rheumatoid factor // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2012. - Vol. 30(4). - P. 534-542.

375. de Jager W., Prakken B.J., Bijlsma J.W. et al. Improved multiplex immunoassay performance in human plasma and synovial fluid following removal of interfering heteropholic antibodies // J. Immunol. Methods. — 2005. -Vol. 300.-P. 124-135.

376. de Jager W., Bourcier K., Rijkers G. et al. Prerequisites for cytokine measurements in clinical trials with multiplex immunoassays [Электронный ресурс] // BMC Immunology. - 2009. - Vol. 10(52). - Режим доступа: http://www.biomedcentral.eom/l 471 -2172/10/52.

377. Todd D., Knowlton N., Amato M. et al. Erroneous augmentation of multiplex assay measurements in patients with rheumatoid arthritis due to heterophilic binding by serum rheumatoid factor // Arthritis Rheum. — 2011. -Vol. 63(4).-P. 894-903.

378. Toedter G., Hayden K., Wagner C. Simultaneous detection of eight analytes in human serum by two commercially available platforms for multiplex cytokine analysis // Clinical and vaccine immunology. — 2008. - Vol. 15(8). - P. 42-^18.

379. Bartels E.M., Watjen I.F., Andersen E.L. et al. Rheumatoid factor and its interference with cytokine measurements: problems and solutions [Электронный ресурс] // Arthritis. - 2011. — Vol. 2011. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1155/2011/741071.

380. Tan W., Eldering J., Ma L. Development and validation of a high-precision, high-sensitivity human cytokine assay on magnetic microspheres // BioRadiations. -2008. -Vol. 125. - P. 25.

381. Carson R.T., Vignali D.A. Simultaneous quantitation of 15 cytokines using a multiplexed flow cytometric assay // J. Immunol. Methods. - 1999 Vol. 227(1-2).-P. 41-52.

382. Khan I.H., Krishnan V.V., Ziman M. et al. Comparison of Multiplex Suspension Array Large-Panel Kits for Profiling Cytokines and Chemokines in Rheumatoid Arthritis Patients // Cytometry Part В (Clinical Cytometry). - 2009. -Vol. 76(3).-P. 159-168.

383. Eastman P.S., Manning W.C., Qureshi F. et al. Characterization of a multiplex, 12-biomarker test for rheumatoid arthritis // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2012. - Vol. 70 (2012). - P. 415- 424.

384. Kokkonen H., Soderstrom I., Rocklov J. et al. Up-Regulation of Cytokines and Chemokines Predates the Onset of Rheumatoid Arthritis // Arthritis Rheum. — 2010. - Vol. 62(2). - P. 383-391.

385. Church L.D., Filer A.D., Hidalgo E. et al. Rheumatoid synovial fluid interleukin-17-producing CD4 T cells have abundant tumor necrosis factor-alpha co-expression, but little interleukin-22 and interleukin-23R expression [Электронный ресурс] // Arthritis Research Therapy. - 2010, Vol. 12(5). — Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/12/5/R184.

386. Wright H.L., Bucknall R.C., Moots R.J. et al. Analysis of SF and plasma cytokines provides insights into the mechanisms of inflammatory arthritis and may predict response to therapy // Rheumatology (Oxford). - 2012. - Vol. 51(3). -P. 451-459.

387. Endres M., Andreas К., Kalwitz G. Chemokine profile of synovial fluid from normal, osteoarthritis and rheumatoid arthritis patients: CCL25, CXCL10 and XCL1 recruit human subchondral mesenchymal progenitor cells // Osteoarthritis Cartilage. -2010. - Vol. 18(11).-P. 1458-1466.

388. Alex P., Szodoray P., Knowlton N. et al. Multiplex serum cytokine monitoring as a prognostic tool in rheumatoid arthritis // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2007. - Vol. 25. - P. 584-592.

389. Meyer P.W., Hodkinson В., Ally M. et al. Circulating Cytokine Profiles and Their Relationships with Autoantibodies, Acute Phase Reactants, and Disease Activity in Patients with Rheumatoid Arthritis [Электронный ресурс] // Mediators of Inflammation. — 2010. — Vol. 2010. — Режим доступа: http://dx.doi.org/l 0.1155/2010/158514.