Система гепсидин - интерлейкин-6 как фактор управления течением анемии при хронических артритах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Егоров, Андрей Сергеевич

• Егоров, Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Егоров, Андрей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................10

1.1. Ревматические заболевания как модель хронического патологического процесса............................................................................................10

1.1.1 Современные представления о патогенезе ревматических заболеваний.. .10

1.1.2 Патология иммунного надзора как основа патогенеза ревматических заболеваний..............................................................................12

1.1.3 Экзогенные и эндогенные факторы как триггеры процесса аутоиммунного воспаления..........................................................13

1.1.4 Возрастные особенности ревматических заболеваний у детей. Ювенильный ревматоидный артрит: клинико-патогенетические варианты.................................................................................15

1.2 Анемия при хронических болезнях......................................................22

1.2.1. Основы патогенеза анемии при хронических болезнях.......................23

1.2.2. Диагностика анемии при хронических заболеваниях.........................34

1.2.3. Варианты терапии анемии при хронических болезнях и их эффективность.................................................................................37

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................41

2.1. Дизайн исследования, критерии включения и исключения,

группировка обследуемых......................................................................41

2.2. Методы исследования......................................................................43

2.3. Описание исследованных массивов....................................................46

2.4. Ведение базы данных и статистическая обработка материала.....................49

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................... 50

3.1. Распространенность и тяжесть анемии у детей с ювенильным ревматоидным артритом........................................................................50

3.2. Клинико-лабораторные показатели у детей с ювенильным ревматоидным артритом........................................................................53

3.3. Анемия при стандартных методах терапии ювенильного ревматоидного артрита.........................................................................55

3.3.1. Корреляция лабораторных показателей у детей, получающих стандартную терапию ювенильного ревматоидного артрита................55

3.3.2. Факторы, определяющие развитие анемии у детей с ЮРА, получающих стандартную терапию...............................................56

3.4. Клинико-лабораторные показатели при лечении хронического артрита с использованием биологической терапии...................................................58

3.4.1. Корреляция клинико-лабораторных показателей у детей с ЮРА, получающих биологическую терапию...........................................58

3.4.2. Клинико-лабораторные показатели, позволяющие определить клиническую форму ЮРА у пациентов, получающих биологическую терапию..................................................................................61

3.4.3. Предикторы ответа на проводимую терапию....................................61

3.4.4. Клинико-лабораторные показатели, позволяющие определить выбор вида биологической терапии у пациентов с ЮРА..............................64

3.4.5. Клинико-лабораторные показатели, определяющие уровень сывороточного гепсидина...........................................................66

3.4.6. Среднее содержание гемоглобина в эритроците - наиболее чувствительный управляемый параметр.........................................69

3.4.7. Анализ трехмерных моделей зависимости концентрации гемоглобина

от различных лабораторных показателей........................................73

3.5. Оценка динамики средней концентрации гемоглобина у детей с ЮРА,

получающих различные варианты терапии................................................75

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................78

ВЫВОДЫ.........................................................................................85

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................ 86

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................87

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................89

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система гепсидин - интерлейкин-6 как фактор управления течением анемии при хронических артритах у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Анемия широко распространена среди пациентов с хроническими артритами. По данным различных исследований распространенность анемии у пациентов с ревматоидным артритом составляет от 33,3 до 59,1% [185]. У детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) распространенность анемии варьирует от 18,9% при олигоартикулярной форме ЮРА, до 80,5% при системной форме ЮРА [136,169].

Анемия является одним из независимых факторов инвалидизации у пациентов с хроническими артритами. Вероятно, уменьшение анемизации вследствие эффективной терапии основного заболевания может играть независимую роль в улучшении физического состояния пациента [19]. Кроме того, анемия при хронических артритах ассоциируется с более низким качеством жизни, как у детей, так и у взрослых [63,244]. Известно, что если лечение артрита эффективно в отношении анемии, то, вероятнее всего, динамика со стороны поражения суставов будет положительной [185].

Анемия, ассоциированная с ревматоидным артритом (ревматоидная анемия), обусловлена эффектами провоспалительных цитокинов и является типичным примером анемии, развивающейся при хронических болезнях (АХБ) [149]. Основной механизм развития АХБ - это нарушение гомеостаза железа с повышенным потреблением и накоплением железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы под действием гепсидина, экспрессия которого повышается вследствие гиперпродукции ИЛ-6, что, в свою очередь, приводит к перенаправлению железа из циркуляции в хранилища, с последующим ограничением доступности железа для эритроидных клеток-предшественников и, как следствие, к железодефицитному эритропоэзу [43,245].

В настоящее время гепсидин считается ключевым системным регулятором метаболизма железа в организме человека. Гепсидин ингибирует всасывание

железа в желудочно-кишечном тракте и его представление макрофагами, утилизирующими старые эритроциты [73,71,94,213]. Также было показано, что синтез гепсидина происходит и в тубулярном аппарате почек, и в других клетках, тканях и органах, включая адипоциты и клетки головного мозга, что может говорить о важной роли гепсидина в аутокринном и паракринном контроле обмена железа на локальном уровне [73,221,162,255]. Гепсидин действует, модулируя экспорт клеточного железа в плазму и внеклеточную жидкость, посредством ферропортина. Ферропортин - это одновременно и рецептор гепсидина, и единственный известный экспортер клеточного железа [99,129,220].

Воспаление играет ведущую роль в регуляции синтеза гепсидина, приводя к повышению его продукции. Экспрессия гепсидина индуцируется липополисахаридами и интерлейкином-6, и ингибируется ФНО-а [12,107]. ИЛ-6 является основным индуктором гепсидина и действует через STAT3-зависимый транскрипционный механизм [89,92,95,106,213,239]. Продукция ИЛ-6 значимо повышается при развитии артрита и коррелирует как со степенью активности заболевания, так и развитием анемии [17,233].

Таким образом, ИЛ-6 является основной точкой соприкосновения в патогенезе АХБ и ЮРА, что подтверждается высокой эффективностью терапии ингибиторами ИЛ-6, как в отношении артрита, так и в отношении анемии [50,54,108,127].

В последнее время большое значение придается потенциально высокой диагностической ценности сывороточного гепсидина и возможности его использования в качестве мишени для терапии, в том числе и у пациентов с ревматоидным артритом и анемией [48,70,72,91,202].

Исследование системы «гепсидин-интерлейкин-6», как фактора управления течением анемии при хронических артритах у детей, представляется своевременным и актуальным на сегодняшний день.

Цель исследования

Оценка роли звена «гепсидин-интерлейкин-6» в управлении течением анемии

при хронических артритах у детей, и разработка рекомендаций по назначению

антицитокиновой биологической терапии у детей с анемией в структуре

хронических артритов.

Задачи исследования

1. Определить распространенность анемии и степени ее тяжести в группе пациентов с различными формами клинического течения ювенильного хронического артрита.

2. Изучить связь уровня гепсидина в плазме с клиническими и лабораторными характеристиками течения анемии, поражения суставов и метаболизма железа при ювенильном хроническом артрите.

3. Исследовать концентрацию растворимых рецепторов трансферрина, как прогностического маркера течения анемии у пациентов с ювенильным хроническим артритом.

4. Установить возможность использования концентрации гепсидина в плазме для ранней диагностики анемии в структуре синдрома макрофагальной активации у детей с хроническим артритом.

5. Провести сравнительный анализ эффективности традиционной и биологической терапии ювенильного хронического артрита, осложненного анемией, а также разработать рекомендации для раннего назначения антицитокиновой терапии у детей с тяжелой анемией в структуре хронического артрита.

Научная новизна исследования

1. Впервые описана связь значения концентрации гепсидина в плазме крови и клинико-лабораторных показателей анемии при хронических артритах у детей.

2. Впервые показана целесообразность использования значения концентрации гепсидина в плазме крови для прогноза течения анемии при хронических артритах у детей.

3. Впервые показана целесообразность раннего перехода от традиционной терапии к терапии с использованием блокаторов ФНО-альфа и ИЛ-6 в случаях тяжелой анемии при хронических артритах у детей.

4. Впервые показано, что уровень гепсидина плазмы крови может быть использован для ранней дифференциальной диагностики анемии и синдрома макрофагальной активации.

Практическая значимость

1. Определение концентрации гепсидина в плазме крови дает возможность более точной дифференциальной диагностики этиологии анемии, сопутствующей хроническим артритам.

2. Более ранний переход к терапии с использованием блокаторов ФНО-альфа и ИЛ-6 в случаях тяжелой анемии в структуре хронических артритов у детей позволяет осуществлять системный контроль за течением артрита и приводит к быстрой нормализации уровня гемоглобина и повышению качества жизни пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Без использования генно-инженерной терапии у детей, страдающих равматоидным артритом, анемия развивается в 64% случаев в первые 5 лет от начала артрита. Тяжелая анемия регистрируется в 4,8% случаев, в основном, у детей с системной формой артрита.

2. Концентрация гепсидина в плазме может быть с 96% вероятностью предсказана по комплексу лабораторных показателей, включающих в себя уровни ферритина и растворимых рецепторов трансферрина в плазме, количество лейкоцитов в крови, общую железосвязывающую способность сыворотки и гематокрит. Среднее содержание гемоглобина в эритроците является более чувствительным управляемым гепсидином фактором по сравнению с общим уровнем гемоглобина.

3. Наличие в структуре ювенильного ревматоидного артрита тяжелой анемии и анемии средней тяжести делает целесообразымн ранний переход к терапии артрита с использованием блокаторов ФНО-альфа и ИЛ-6.

4. Высокая вероятность развития тяжелой анемии отмечается при уровнях гепсидина менее 70 нг/мл и ферритина более 180 мкг/л, что обусловлено высоким риском развития синдрома макрофагальной активации, а также, при уровнях гепсидина более 220 нг/мл и ферритина менее 140 мкг/л, что, вероятнее всего, обусловлено сочетанием анемии воспаления с дефицитом железа.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Международном симпозиуме Кастелли (Оулу, Финляндия, 2010г.), XI СевероЗападной научно-практической конференции по ревматологии (С-Петербург, Россия, 2011 г.), Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Адаптация человека на севере» (Архангельск, 2012 г.), Симпозиуме детских ревматологов (РЯБУМ) (Орландо, США, 2014 г.).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященный роли системы «гепсидин-интерлейкин-6» в управлении течением анемии при хронических артритах у детей. Сформулирована цель исследования, определены задачи, выбраны оптимальные методы исследования для проведения научной работы. Был разработан план исследования. Автор проводил клиническую оценку динамики суставного синдрома и лабораторных данных на фоне проводимого лечения в соответствии с планом исследования. Во время стажировки в университете Говарда соискатель освоил метод тандемной масс-спектрометрии для определения гепсидина плазмы. В ходе работы соискателем была разработана электронная база для хранения и статистической обработки полученных данных для последующего анализа. Автором была проведено 100% статистической

обработки материала и на основании полученных результатов и их анализа были сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением общей характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, заключения, выводов, перечня сокращений и списка литературы. Диссертация содержит 5 отечественных и 251 зарубежных источников литературы, проиллюстрирована 20 таблицами и 15 рисунками.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 1 6 печатных работ, 5 из которых -публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для публикации основных результатов диссертационных исследований, из них 2 научных статьи, 2 публикации в иностранной печати. 9 статей и тезисов докладов в других изданиях, 1 из которых в иностранной печати.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ревматические заболевания как модель хронического патологического процесса

Воспалительные ревматические заболевания, основными формами которых являются ревматоидный артрит, диффузные болезни соединительной ткани, системные васкулиты, серонегативные спондилоартропатии и микрокристаллические артриты, относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических болезней человека [4].

1.1.1 Современные представления о патогенезе ревматических

заболеваний

Характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития иммунопатологических процессов при заболеваниях человека, зависит от преимущественной активации двух субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов - ТЫ и ^2 клеток, которые синтезируют цитокины с различными иммунными эффектами. К цитокинам, синтезируемым ТЫ клетками, относят ИЛ-2, ИЛ-12, интерферон (ИФН-у) и фактор некроза опухоли (ФНО)-у/р, а к ТК2 цитокинам -ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и ИЛ-10. Предполагается, что ТК2 цитокины обеспечивают в первую очередь реакции гуморального иммунитета (синтеза антител и аутоантител), в то время как ТЫ цитокины вовлечены в реакции клеточного иммунитета (гиперчувствительность замедленного типа, клеточная цитотоксичность и воспаление). Характерной особенностью соответствующих цитокинов является ингибиция дифференцировки и эффекторных функций реципрокных фенотипов ^ клеток. Например, ИФН-у и ИЛ-12, стимулируют ТЫ клетки и подавляют пролиферацию ТМ клеток, а ИЛ-4 и ИЛ-10 напротив стимулируют ^2 и ингибируют ТЫ клетки. Следует подчеркнуть, что для СКВ и других воспалительных ревматических заболеваниях характерны такие дефекты иммунорегуляции, которые приводят к аномальной продукции цитокинов обоих типов. Более того их синтез может существенно меняться в различные фазы

заболеваний. Тем не менее с учетом преобладающего профиля синтеза цитокинов условно выделяют так называемые "ТЫ- и ТМ -зависимые заболевания". При СКВ наблюдается генерализованная В-клеточная гиперреактивность, сочетающаяся с ослаблением клеточных иммунологических реакций, которая ассоциируется со снижением синтеза ТЫ цитокинов (ИЛ-2, ИФН-у и ИЛ-12) и гиперпродукцией ИЛ-10 (ТМ цитокин). Поэтому СКВ рассматривается как прототип ТМ-зависимых заболеваний [3]. При ревматоидном артрите наблюдается аутоиммунная активация Т-лимфоцитов по ТЫ типу, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, ИФН-у и ИЛ-17, и приводящая к дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы), с преобладанием продукции первых над вторыми. Таким образом, ревматоидный артрит рассматривается как прототип ТЫ -зависимых заболеваний [2].

В последнее время многие исследователи отводят ведущую роль в патогенезе ревматических заболеваний Т-лимфоцитам, продуцирующим ИЛ-17 (ТЫ7). ТЫ7 секретируют ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-6 и ФНО-а. ИЛ-17 - плейотропный цитокин, который выступает медиатором тканевого воспаления путем индукции множества провоспалительных цитокинов (таких как ИЛ-6, ФНО-а) [122,141]. В последнее время ТЫ7 приписывается роль первичных эффекторных клеток в развитии аутоиммунных заболеваний, как у человека, так и у мышей [104,113,211,216]. Повышенная экспрессия ИЛ-17 была обнаружена в сыворотке крови и тканях-мишенях пациентов с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка [57,123].

Помимо этого, есть данные подтверждающие участие плазмацитоидных дендритных клеток (также известных как ИФН-аР-продуцирующие клетки) в развитии некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, СКВ, псориатический артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена [10,102].

1.1.2 Патология иммунного надзора как основа патогенеза ревматических

заболеваний

Ревматические заболевания являются типичным примером мультисистемных аутоиммунных болезней. Т-лимфоциты играют решающее значение в развитии аутоиммунных заболеваний. Понимание их роли в развитии заболеваний повысилось после описания различных подтипов CD4+ Т-лимфоцитов [76].

Ведущая роль в развитии ревматических заболеваний отводится нарушению баланса Т-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-17 (^17) и регуляторных Т-лимфоцитов функция которых заключается в поддержании иммунной

толерантности и противодействии развитию аутоиммунных заболеваний, путем сдерживания аутореактивных Т-лимфоцитов. Кроме того, Т^ имеют большое значение для контроля над воспалительным процессом, в поддержании иммунного гемостаза и предотвращении аутоиммунных заболеваний [67,101,110,153,250].

Treg фенотипически и функционально гетерогенны и представлены как CD4+, так и CD8+ Т-лимфоцитами, большая часть которых экспрессируют Foxp3 [67]. Treg также экспрессируют противовоспалительные цитокины - ИЛ-10, трансформирующий фактор роста в (TGF-P) и ИЛ-35, а также ингибиторные рецепторы - цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA4), ген активации лимфоцитов (LAG-3), глюкокортикоид-индуцированный фактор некроза опухоли (GITR), CD39 и CD73 [214].

У людей определен Х-связанный генетический дефект в Foxp3, который является основной причиной состояния, именуемого «синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии» (1РЕХ), проявляющегося множеством аутоиммунных нарушений [219]. Менее серьезные дефекты в функции Т^ также были выдвинуты в качестве причины при нескольких аутоиммунных заболеваниях человека. Описана функциональная недостаточность Foxp3+ Treg со снижением или полным отсутствием на их поверхности CD25

(рецептор ИЛ-2) при СКВ [232]. В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что дефекты в функции Т^ ассоциированы с РА. Количество синовиальной Т^ значительно ниже у пациентов с длительным олигоартритом по сравнению с их количеством у больных с более мягким течением заболевания [37]. Кроме того, большее количество Т^ было обнаружено в суставах больных РА по сравнению с количеством в периферической крови, что указывает на обогащение Tregs в воспаленных суставах [38]. Однако, кажется, что большое число регуляторных клеток в суставе не в состоянии смягчить местный воспалительный процесс. Этот факт может быть связан с устойчивостью эффекторных Т клеток и подавлением или ослаблением в месте воспаления Т^-функции местными цитокинами, такими как ИЛ-6 [159,172]. Кроме того, отмечается снижение содержания Тге§ в крови пациентов с тяжелым течением системной формы ЮРА [22].

1.1.3 Эндогенные и экзогенные факторы как триггеры процесса аутоиммунного воспаления

Ревматоидный артрит, как типичный представитель аутоиммунных воспалительных заболеваний является мультифакторным заболеванием, точная причина которого неизвестна. Эти факторы, в свою очередь, можно разделить на экзогенные и эндогенные. К эндогенным факторам, прежде всего, относится генетическая предрасположенность, к экзогенным - инфекционные агенты, токсические вещества, факторы внешней среды.

В пользу генетической предрасположенности говорит тот факт, что имеется наследственная склонность к развитию аутоиммунных заболеваний. Было подсчитано, что риск развития ювенильного ревматоидного артрита у сиблингов в 15 раз выше, чем в популяции [137].

Основным генетическим маркером, отождествляемым с ревматоидным артритом, является ИЬА (человеческий лейкоцитарный антиген). Установлено, что носители ИЬЛ-ОКЛ/ИЬЛ-ОК4 имеют больший риск развития ревматоидного

артрита [52]. Помимо этого, носительство HLA-B27 ассоциировано с анкилозирующим спондилитом [21,77].

PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor 22) ген кодирует лимфоидно-специфическую фосфатазу (Lyp). Вариант в кодирующей области этого гена, который, как сообщается, связан с рядом аутоиммунных заболеваний, также был определен как локус восприимчивости к ЮРА. Эффекты PTPN22 несколько различаются между формами ЮРА, но, в общем, являются более последовательными, чем гены HLA [18].

Несколько других генов, включая фактор ингибиции макрофагов, ИЛ-6, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли ФНО-а, также связаны с ЮРА в различных популяциях и при разных формах [199]. Также некоторые другие полиморфизмы, такие как GSTnuU, CTLA4, CD244, PADI4, SLC22A2 могут повышать риск развития ревматоидного артрита [15,74,208]. Тем не менее, эти гены могут коллективно составлять лишь небольшую долю от общего генетического вклада в болезнь. Кроме того, описано влияние различных полиморфизмов на эффективность проводимой терапии ревматоидного артрита [75].

К основным экзогенным триггерным факторам относятся, прежде всего, инфекционные заболевания. В исследованиях было обнаружено, что у 20% пациентов с ранним ревматоидным артритом инфекция выступала в роли инициирующего фактора [144]. В частности, антитела к вирусу Эпштейна-Барр выявляются в высоких титрах у 80% пациентов с ревматоидным артритом. Выявлена более высокая частота инфицирования лимфоцитов больных РА по сравнению с клетками здоровых доноров. В эксперименте развитие артрита у мышей вызывалось культурой ретровирусов, выделенных из синовиальной жидкости больных РА. Есть точка зрения о том, что вирусная инфекция может запускать процесс поликлональной В-клеточной активации с последующим синтезом ревматоидных факторов плазмоцитами, что и наблюдается при ревматоидном артрите [1]. Кроме того, гипотетическими триггерами ревматических заболеваний являются: вирусы простого герпеса, опоясывающего

лишая, цитомегаловирус, Т-лимфотропный вирус, вирусы паротита, кори, респираторно-синцитиальной вирус, вирус гепатита В [20,81,206].

Кроме того, есть данные, указывающие на возможность участия в качестве триггеров токсических веществ, таких как ртуть; дефицит нутриентов, в первую очередь витаминов и минералов, и других незаменимых питательных веществ; пищевая аллергия [155].

1.1.4. Возрастные особенности ревматических заболеваний у детей.

Ювенильный ревматоидный артрит: клинико-патогенетические варианты

Ювенильный ревматоидный артрит является общим термином для артритов, которые начинаются в возрасте до 16 лет и сохраняются в течение более 6 недель. ЮРА является наиболее распространенным хроническим ревматическим заболеванием у детей и является одной из основных причин инвалидизации [29].

Американская коллегия ревматологов выделяет три основных клинических варианта ЮРА: олигоартрит, полиартрит и системный вариант болезни [6]. Гетерогенность ЮРА предполагает, что различные факторы вносят свой вклад в патогенез данного заболевания. Хотя точный механизм, приводящий к развитию ЮРА остается неизвестным, провоспалительные цитокины ответственны, по крайней мере, за часть клинических проявлений при всех типах ЮРА.

Синовиальные оболочки больных ЮРА содержат активированные Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки и активированные макрофаги, которые привлекаются с помощью интенсивного процесса образования новых сосудов. Клетки иммунной системы, в том числе активированные синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты, инициируют деструкцию хряща и костной ткани. Было установлено, что «вербовка», активация и эффекторная функция каждой из этих линий осуществляется, главным образом, через сеть цитокинов [85]. Антиген-специфические Т-клетки, по всей видимости, играют центральную роль в патогенезе артрита. Т-клеточные инфильтраты состоят в основном из Т-хелперов 1 (ТЫ) клетки, которые экспрессируют высокую

концентрацию рецепторов хемокинов [178,200]. ТЫ клетки стимулируют В-клетки, моноциты, макрофаги, и синовиальные фибробласты, которые, в свою очередь, вырабатывают иммуноглобулины и медиаторы воспаления. Активированные В-клетки продуцируют иммуноглобулины, в том числе ревматоидный фактор (РФ) и антинуклеарные антитела. Точная патогенетическая роль РФ остается неизвестной, но он может приводить к активации системы комплемента путем образования иммунных комплексов. Антинуклеарные антитела, которые в основном связаны олигоартритическим вариантом начала, как сообщается, действуют против различных ядерных мишеней, ни одна из которых не является специфической для РА. Активированные макрофаги, лимфоциты и фибробласты, а также их продукты, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и остеопонтин, могут стимулировать ангиогенез. VEGF экспрессируется на высоком уровне в синовиальной ткани, в то время как остеопонтин повышается в синовиальной жидкости и ткани, и коррелирует с «новой» васкуляризацией [61,212].

ФНО-а и ИЛ-1, продуцируемые активированными моноцитами, макрофагами, и синовиальными фибробластами, скорее всего, играют основную роль в патогенезе РА. Эти цитокины обнаруживаются в синовиальной жидкости или тканях большинства пациентов с РА и, как известно, стимулируют мезенхимальные клетки, такие как синовиальные фибробласты, остеокласты и хондроциты, высвобождать разрушающие ткани матричные металлопротеиназы [142,174,217]. ФНО-а и ИЛ-1 также подавляют продукцию тканевых ингибиторов металлопротеиназ синовиальными фибробластами. В совокупности, это двойное действие приводит к повреждению суставов. Действительно, данные исследований на животных моделях убедительно свидетельствуют о том, что ФНО-а и ИЛ-1 играют существенную роль в патогенезе РА. Например, у трансгенных мышей, которые экспрессировали нерегулируемый человеческий ФНО-а ген, спонтанно развивался воспалительный и деструктивный полиартрит аналогичный РА [228]. Более того, блокирование ФНО-а у мышей с типом II коллаген-индуцированного артрита снижало активность заболевания [117,249].

Было продемонстрировано, что введение ИЛ-1 в коленные суставы кроликов приводит к деградации хряща, в то время как, введение антител против ИЛ-1 уменьшает повреждения хряща [16,175].

Ревматоидный артрит одно из первых заболеваний, при котором было описано значительное увеличение экспрессии ИЛ-6, как в плазме, так и в синовиальной жидкости [173]. ИЛ-6 представляет собой многофункциональный цитокин, который обладает широким спектром биологической активности на различные клетки-мишени и регулирует иммунный ответ, реакции острой фазы воспаления, гемопоэз и метаболизм костной ткани [166]. ГЬ-6 небольшой полипептид из большого семейства цитокинов, таких как ИЛ-11, кардиотропин-1 (СТ-1), кардиотропин подобный цитокин (СЬС), нейропоэтин (ЫРК), онкостатин М (OSM), расширившегося в последнее время за счет включения ИЛ-27 и ИЛ-31. Все они совместно используют очень распространенный клеточный рецептор, представленный практически на всех клетках: gp130, способный передавать внутриклеточный сигнал посредством фосфорилирования их внутриклеточных домен ассоциированных протеинов. Однако ИЛ-6 не способен связываться с gp130 в отсутствие второго специфического рецептора, известного как ИЛ-6Я, экспрессия которого отмечается в гепатоцитах, нейтрофилах, моноцитах/макрофагах и некоторых лимфоцитах [126]. Его уровень в плазме крови меняется быстро в том же направлении, что и активность, тяжесть и ответ на терапию, так же, как и его косвенный маркер С-реактивный белок [17,201]. Основными эффектами системного увеличения ИЛ-6 при РА являются рост уровня белков острой фазы и, следовательно, вторичный амилоидоз, анемия хронических заболеваний и, возможно, системный остеопороз и увеличение риска поражения сосудов [25,45,87]. В синовиальной ткани, как мононуклеарные клетки, так и синовиальные фибробласты или синовиоциты вносят свой вклад в избыточный синтез ИЛ-6 [64]. Гиперплазия синовиоцитов, действие цитокинов, таких как ФНО и ИЛ-1 на них (синовиоциты) и, наконец, стабильные фенотипические изменения, способствуют перепроизводству ИЛ-6 в этих клетках [154]. Многие клетки причастные к синовиту (хондроциты, синовиоциты,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егоров, Андрей Сергеевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клиническая ревматология (руководство для врачей) / И.Б. Беляева, Е.Г. Зоткин, Н.А. Куницкая и др. [под ред. В.И. Мазурова]. - СПб., 2005. - 514 с.

2. Насонов, Е.Л. Иммунопатология ревматоидного артрита и остеопороз: новые данные / Е.Л. Насонов, Д.А. Гукасян, М.Б. Насонова // Остеопороз и остеопатии. - 2000. - №2. - С. 4-7.

3. Насонов, Е.Л. Новые аспекты применения циклоспорина А (Сандиммун) в ревматологии: лечение системной красной волчанки / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюквина, С.В. Шекшина, В.А. Насонова // Терапевтический архив. - 2000. - № 5. - С. 67-71.

4. Насонов, Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней / Е.Л. Насонов. - М., 1996. - 520 с.

5. Павлов, А.Д. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, А.Г. Румянцев. - М., 2011. - 304 с.

6. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha, T. Neogi, A.J. Silman et al. / Arthritis Rheum. - 2010. - №62(9). -Р. 2569-2581.

7. A ferroportin transcript that lacks an iron-responsive element enables duodenal and erythroid precursor cells to evade translational repression / D.L. Zhang, R.M. Hughes, H. Ollivierre-Wilson et al. // Cell Metab. - 2009. - № 9. - Р. 461-473.

8. A novel SHP-1/Grb2-dependent mechanism of negative regulation of cytokine-receptor signaling: contribution of SHP-1 C-terminal tyrosines in cytokine signaling / P. Minoo, M.M. Zadeh, R. Rottapel et al. // Blood. - 2004. - №103. -Р. 1398-1407.

9. A role of SMAD4 in iron metabolism through the positive regulation of hepcidin expression / R.H. Wang, C. Li, X. Xu et al. // Cell Metab. - 2005. - №2. - P. 399-409.

10. Abnormalities in circulating plasmacytoid dendritic cells in patients with systemic lupus erythematosus / O. Jin, S. Kavikondala, M.Y. Mok et al. // Arthritis Research & Therapy. - 2010. - Vol.12, №4. - P. R137.

11. Adams, A. Update on the pathogenesis and treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / A. Adams, T.J. Lehman // Curr Opin Rheumatol. - 2005. -№17. - P. 612-616.

12. Andrews, N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link / N.C. Andrews // J Clin Invest. - 2004. - №113(9). - P. 1251-1253.

13. Andrews, N.C. The iron transporter DMT1 / N.C. Andrews // Int J Biochem Cell Biol. - 1999. - №31. - P. 991-994.

14. Anemia and blood transfusion in critically ill patients / J.L. Vincent, J.F. Baron, K. Reinhart et al. // JAMA. - 2002. - №288. - P. 1499-1507.

15. Anti-citrullinated protein antibody (ACPA) in rheumatoid arthritis: influence of an interaction between HLA-DRB1 shared epitope and a deletion polymorphism in glutathione S-transferase in a cross-sectional study / T.R. Mikuls, K.A. Gould, K.K. Bynote, et al. // Arthritis Res Ther. - 2010. - №12. - P. R213.

16. Anticytokine treatment of established type II collagen-induced arthritis in DBA/1 mice: a comparative study using anti-TNFa, anti-IL-1a/ß, and IL-1Ra / L.A.B. Joosten, M.M.A. Helsen, F.A.J. van de Loo, W.B. van den Berg // Arthritis Rheum. - 1996. - №39. - P. 797-809.

17. Association between serum inflammatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic arthritis / L.S. Ou, L.C. See, C.J. Wu et al. // Clin Rheumatol. - 2002. - №21. - P. 52-56.

18. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis in a UK population: further support that PTPN22 is an autoimmunity gene / A. Hinks, A. Barton, S. John et al. // Arthritis Rheum. -

2005. - №52. - P. 1694-1699.

19. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis / C. Han, M.U. Rahman, M.K. Doyle et al. // J Rheumatol. - 2007. -№34(11). - P. 2177-2182.

20. Association of antigen specificity and migratory capacity of memory T cells in rheumatoid arthritis / K.R. Shadidi, K.M. Thompson, J.E. Henriksen et al. // Scand J Immunol. - 2002. - №55. - P. 274-283.

21. Association of HLA-B27 genetic polymorphisms with ankylosing spondylitis susceptibility worldwide: a meta-analysis / T. Yang, Z. Duan, S. Wu et al. // Mod Rheumatol. - 2014. - №24(1). - P. 150-161.

22. Autologous stem cell transplantation for autoimmunity induces immunologic self-tolerance by reprogramming autoreactive T cells and restoring the CD4+CD25+ immune regulatory network / I. De Kleer, B. Vastert, M. Klein et al. // Blood. -

2006. - №107. - P. 1696-1702.

23. Barosi, G. Inadequate erythropoietin response to anemia: definition and clinical relevance / G. Barosi // Ann Hematol. - 1994. - №68. - P.215-223.

24. Bijlsma, J.W. Methotrexate: still the anchor drug in RA treatment / J.W. Bijlsma, J.W. Jacobs // Joint Bone Spine. - 2009. - №76. - P. 452-454.

25. Biomarkers of inflammation in patients with unclassified polyarthritis and early rheumatoid arthritis. Relationship to disease activity and radiographic outcome / L.S. Knudsen, M. Klarlund, H. Skjodt et al. // J Rheumatol. - 2008. - №35. - P. 1277-1287.

26. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study / W. De Jager, E.P. Hoppenreijs, N.M. Wulffraat et al. // Ann Rheum Dis. - 2007. - №66. - P. 589-598.

27. Body iron stores and the risk of cancer / R.G. Stevens, D.Y. Jones, M.S. Micozzi, P.R. Taylor // N Engl J Med. - 1988. - №319. - P. 1047-1052.

28. Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women / R. Jiang, J.E. Manson, J.B. Meigs et al. // JAMA. - 2004. - №291. - P. 711717.

29. Boros, C. Juvenile idiopathic arthritis / C. Boros, B. Whitehead // Aust Fam Physician. 2010 №39(9). P.630-636.

30. Brugnara, C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches / C. Brugnara // Clin Chem. - 2003. - №49. - P. 1573-1578.

31. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo / L.L. Moldawer, M.A. Marano, H. Wei et al. // FASEB J. - 1989. - №3. - P. 1637-1643.

32. Camaschella, C. BMP6 orchestrates iron metabolism / C. Camaschella // Nat Genet. - 2009. - №41. - P. 386-388.

33. Camaschella, C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance / C. Camaschella // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2013. - P.1-8.

34. Cartwright, G.E. The anaemia of chronic disorders / G.E. Cartwright, G.R. Lee // Br. J. Haematol. - 1971. - №21. - P. 147-152.

35. Cartwright, G.E. The anemia of chronic disorders / G.E. Cartwright // Semin. Hematol. - 1966. - №3. - P. 351-375.

36. Cartwright, G.E. The anemia of infection. XVII. A review / G.E. Cartwright, M.M. Wintrobe // Adv. Intern. Med. - 1952. - №5. - P. 165-226.

37. CD4+CD25bright regulatory T cells actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopathic arthritis / I.M. De Kleer, L.R. Wedderburn, L.S. Taams et al. // J Immunol. - 2004. - №172. - P. 64356443.

38. Coexpression of CD25 and CD27 identifies FoxP3+ regulatory T cells in inflamed synovia / C.R. Ruprecht, M. Gattorno, F. Ferlito et al. // J Exp Med. -

2005. - №201. - P. 1793-1803.

39. Contribution of interleukin 17 to synovium matrix destruction in rheumatoid arthritis / M. Chabaud, P. Garnero, J.M. Dayer et al. // Cytokine. - 2000. - №12. - P. 1092-1099.

40. Correlation of serum interleukin-6 levels with joint involvement and thrombocytosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis / F. De Benedetti, M. Massa, P. Robbioni et al. // Arthritis Rheum. - 1991. - №34. - P. 1158-1163.

41. Cullis, J.O. Anaemia of chronic disease / J.O. Cullis // Clin Med. - 2013. -№13(2). - P. 193-196.

42. Cullis, J.O. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status / J.O. Cullis // Br J Haematol. - 2011. - №154(3). - P. 289-300.

43. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells / S. Ludwiczek, E. Aigner, I. Theurl, G. Weiss // Blood. - 2003. - №101. - P. 41484154.

44. Dallalio, G. Hepcidin inhibits in vitro erythroid colony formation at reduced erythropoietin concentrations / G. Dallalio, E. Law, R.T. Jr. Means // Blood. -

2006. - №107(7). - P. 2702-2704.

45. Decrease of interleukin 6 during the first 12 months is a prognostic marker for clinical outcome during 36 months treatment with disease-modifying

antirheumatic drugs / R.H. Straub, U. Muller-Ladner, T. Lichtinger et al. // Br J Rheumatol. - 1997. - №36. - P. 1298-1303.

46. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer / C.B. Miller, R.J. Jones, S. Piantadosi et al. // N Engl J Med. - 1990. - №322. - P. 1689-1692.

47. Defective iron supply to erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis / M. Cazzola, L. Ponchio, F. De Benedetti et al. // Blood. - 1996. - №87. - P. 4824-4830.

48. Diagnostic potential of hepcidin testing in pediatrics / G. Cangemi, A. Pistorio, M. Miano et al. // Eur J Haematol. - 2013. - №90(4). - P. 323-330.

49. Differences in synovial fluid cytokine levels between juvenile and adult rheumatoid arthritis / F. De Benedetti, P. Pignatti, V. Gerloni et al. // J Rheumatol. - 1997. - №24. - P. 1403-1409.

50. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate / R.N. Maini, P.C. Taylor, J. Szechinski et al. // Arthritis Rheum. - 2006. - №54. - P. 2817-2829.

51. Early activation of cutaneous vessels and epithelial cells is characteristic of acute systemic onset juvenile idiopathic arthritis / M. Frosch, D. Metze, D. Foell et al. // Exp Dermatol. - 2005. - №14. - P. 259-265.

52. Ebringer, A. HLA molecules, bacteria and autoimmunity / A. Ebringer, C. Wilson // J Med Microbiol. - 2000. - №49(4). - P. 305-311.

53. Effect of hepcidin on intestinal iron absorption in mice / A.H. Laftah, B. Ramesh, R.J. Simpson et al. // Blood. - 2004. - №103. - P. 3940-3944.

54. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial / J.S. Smolen, A. Beaulieu, A. Rubbert-Roth et al. // Lancet. -2008. - №371. - P. 987-997.

55. Effect of iron treatment on circulating cytokine levels in ESRD patients receiving recombinant human erythropoietin / G. Weiss, E. Meusburger, G. Radacher et al. // Kidney Int. - 2003. - №64. - P. 572-578.

56. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis / J.P. Kaltwasser, U. Kessler, R. Gottschalk et al. // J Rheumatol. - 2001. - №28. - P. 2430-2436.

57. Elevation of proinflammatory cytokine (IL-18, IL-17, IL-12) and Th2 cytokine (IL-4) concentrations in patients with systemic lupus erythematosus / C.K. Wong, C.Y. Ho, E.K. Li, C.W. Lam // Lupus. - 2000. - №9. - P. 589-593.

58. Endocrinopathies in transfusion-associated iron overload / M.K. Kim, J.W. Lee, K.H. Baek et al. // Clin Endocrinol (Oxf). - 2013. - №78(2). - P. 271-277.

59. Enhancing effect of IL-17 on IL-1-induced IL-6 and leukemia inhibitory factor production by rheumatoid arthritis synoviocytes and its regulation by Th2 cytokines / M. Chabaud, F. Fossiez, J.L. Taupin, P. Miossec // J Immunol. -1998. - №161. - P. 409-414.

60. Enns, C.A. Neogenin interacts with matriptase-2 to facilitate hemojuvelin cleavage / C.A. Enns, R. Ahmed, A.S. Zhang // J Biol Chem. - 2012. -№287(42). - P. 35104-35117.

61. Expression of angiogenic factors in juvenile rheumatoid arthritis: correlation with revascularization of human synovium engrafted into SCID mice / M.P. Scola, T. Imagawa, G.P. Boivin et al. // Arthritis Rheum. - 2001. - №44. - P. 794-801.

62. Expression of myeloid-related proteins 8 and 14 in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis / M. Frosch, T. Vogl, S. Seeliger et al. // Arthritis Rheum. -2003. - №48. - P. 2622-2626.

63. Factors influencing quality of life (QOL) for Korean patients with rheumatoid arthritis (RA) / S.K. Cho, D. Kim, J.B. Jun et al. // Rheumatol Int. - 2013. -№33(1). - P. 93-102.

64. Firestein, G.S. Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid arthritis / G.S. Firestein, J.M. Alvaro-Gracia, R. Maki // J Immunol. - 1990. -№144. - P. 3347-3353.

65. Foell, D. Proinflammatory S100 proteins in arthritis and autoimmune disease / D. Foell, J. Roth // Arthritis Rheum. - 2004. - №50. - P. 3762-3771.

66. Forre, O. Genetic epidemiology of juvenile idiopathic arthritis / O. Forre, A. Smerdel // Scand J Rheumatol. 2002 №31. P.123-128.

67. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system / S. Sakaguchi, M. Miyara, C.M. Costantino, D.A. Hafler // Nat Rev Immunol. - 2010. - №10(7). -P. 490-500.

68. Friend of GATA and GATA-6 modulate the transcriptional up-regulation of hepcidin in hepatocytes during inflammation / E.T. Bagu, A. Layoun, A. Calve, M.M. Santos // Biometals. - 2013. - №26(6). - P. 1051-1065.

69. Frost, A.E. Anemia and erythropoietin levels in recipients of solid organ transplants / A.E. Frost, C.A. Keller // Transplantation. - 1993. - №56. - P. 1008-1011.

70. Fung, E. Manipulation of the hepcidin pathway for therapeutic purposes / E. Fung, E. Nemeth // Haematologica. - 2013. - №98(11). - P. 1667-1676.

71. Ganz, T. Hepcidin - a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages / T. Ganz // Best Pract Res Clin Haematol. - 2005. - №18(2). - P. 171-182.

72. Ganz, T. The hepcidin-ferroportin system as a therapeutic target in anemias and iron overload disorders / T. Ganz, E. Nemeth // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2011. - №2011. - P. 538-542.

73. Ganz,T. Hepcidin and iron homeostasis / T. Ganz, E. Nemeth // Biochim Biophys Acta. - 2012. - №1823(9). - P. 1434-43.

74. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci / E.A. Stahl, S. Raychaudhuri, E.F. Remmers et al. // Nat Genet. - 2010. - №42. - P. 508-514.

75. Genome-wide association study of genetic predictors of anti-tumour necrosis factor (TNF) treatment in rheumatoid arthritis (RA) identifies associations with polymorphisms at seven loci / D. Plant, J. Bowes, C. Potter et al. // Arthritis Rheum. - 2010. - №63. - P. 645-653.

76. Gizinski, A.M. T cell subsets and their role in the pathogenesis of rheumatic disease / A.M. Gizinski, D.A. Fox // Curr Opin Rheumatol. - 2014. - №26(2). -P. 204-210.

77. Global prevalence of ankylosing spondylitis / L.E. Dean, G.T. Jones, A.G. Macdonald et al. // Rheumatology (Oxford). - 2013. - Dec 9. - 10 p.

78. Goodnough, L.T. Anemia, transfusion, and mortality / L.T. Goodnough, R.G. Bach // N Engl J Med. - 2001. - №345. - P. 1272-1274.

79. Goodnough, L.T. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis / L.T. Goodnough, B. Skikne, C. Brugnara // Blood. - 2000. - №96. - P. 823-833.

80. Goswami, T. Hereditary hemochromatosis protein, HFE, interaction with transferrin receptor 2 suggests a molecular mechanism for mammalian iron

sensing / T. Goswami, N.C. Andrews // J Biol Chem. - 2006. - №281. - P. 28494-28498.

81. Grom, A.A. Macrophage activation syndrome: advances towards understanding pathogenesis / A.A. Grom, E.D. Mellins // Curr Opin Rheumatol. - 2010. -№22(5). - P. 561-566.

82. Guidi, G.C. Advancements in anemias related to chronic conditions / G.C. Guidi, C. Lechi Santonastaso // Clin Chem Lab Med. - 2010. - №48(9). - P. 12171226.

83. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System // World Health Organization, Geneva. - 2011. - URL: http: //www.who. int/vmnis/indicators/haemoglobin. pdf

84. Hagve, T.A. Iron deficiency anaemia--interpretation of biochemical and haematological findings / T.A. Hagve, K. Lilleholt, M. Svendsen // Tidsskr Nor Laegeforen. - 2013. - №133(2). - P. 161-164.

85. Hahn, Y.S. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis / Y.S. Hahn, J.G. Kim // Korean J Pediatr. - 2010. - №53(11). - P. 921930.

86. Hashimoto, M. Role of Th17 cells and innate immunnity for the induction of autoimmune arthritis / M. Hashimoto, T. Mimori // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. - 2012. - №35(6). - P. 463-469.

87. Heinrich, P.C. Interleukin-6 and the acute phase response / P.C. Heinrich, J.V. Castell, T. Andus // Biochem J. - 1990. - №265. - P. 621-636.

88. Henry, D. Prediction of response to recombinant human erythropoietin (r-HuEPO/epoetin-alpha) therapy in cancer patients / D. Henry, R. Abels, K. Larholt // Blood. - 1995. - №85. - P. 1676-1678.

89. Hepatic acute phase proteins--regulation by IL-6- and IL-1-type cytokines involving STAT3 and its crosstalk with NF-KB-dependent signaling / J.G. Bode, U. Albrecht, D. Haussinger et al. // Eur J Cell Biol. - 2012. - №91(6-7). - P. 496-505.

90. Hepatic iron overload induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein / T. Furutani, K. Hino, M. Okuda et al. // Gastroenterology. - 2006. - №130(7). - P. 2087-2098.

91. Hepcidin and HFE protein: Iron metabolism as a target for the anemia of chronic kidney disease / E. Canavesi, C. Alfieri, S. Pelusi, L. Valenti // World J Nephrol. - 2012. - №1(6). - P. 166-176.

92. Hepcidin induction by pathogens and pathogen-derived molecules is strongly dependent on interleukin-6 / R. Rodriguez, C.L. Jung, V. Gabayan et al. // Infect Immun. - 2014. - №82(2). - P. 745-752.

93. Hepcidin production in response to iron is controlled by monocyte-derived humoral factors / Y. Sasaki, Y. Shimonaka, K. Ikuta et al. // Int J Hematol. -2014. - №99(1). - P. 12-20.

94. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization / E. Nemeth, M.S. Tuttle, J. Powelson et al. // Science. - 2004. -№306. - P. 2090-2093.

95. Hepcidin regulation by innate immune and infectious stimuli / A.E. Armitage, L.A. Eddowes, U. Gileadi et al. // Blood. - 2011. - №118(15). - P. 4129-4139.

96. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein / E. Nemeth, E.V. Valore, M. Territo et al. // Blood. - 2003. - №101. - P. 2461-2463.

97. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver / C.H. Park, E.V. Valore, A.J. Waring, T. Ganz // J Biol Chem. - 2001. - №276(11). - P. 7806-7810.

98. Hepcidin, the hormone of iron metabolism, is bound specifically to alpha-2-macroglobulin in blood / G. Peslova, J. Petrak, K. Kuzelova et al. // Blood. -2009. - №113. - P. 6225-6236.

99. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin / T. Tanno, N.V. Bhanu, P.A. Oneal et al. // Nat Med. - 2007. -№13. - P. 1096-1101.

100. Highly elevated serum levels of interleukin-18 in systemic juvenile idiopathic arthritis but not in other juvenile idiopathic arthritis subtypes or in Kawasaki disease / N. Maeno, S. Takei, Y. Nomura et al. // Arthritis Rheum. - 2002. -№46. - P. 2539-2541.

101. Hori, S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 / S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi // Science. - 2003. - №299. - P. 10571061.

102. Human plasmacytoid dendritic cells activated by CpG oligodeoxynucleotides induce the generation of CD4+CD25+ regulatory T cells / E.A. Moseman, X. Liang, A.J. Dawson et al. // Journal of Immunology. - 2004. - Vol.173, №7. - P. 4433-4442.

103. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis / S. Kotake, N. Udagawa, N. Takahashi et al. // J Clin Invest. - 1999. - №103. - P. 1345-1352.

104. IL-17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis / Y. Komiyama, S. Nakae, T. Matsuki et al. // J. Immunol. -2006. - №177. - P. 566-573.

105. IL-17 stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines, IL-1P and TNF-a, by human macrophages / D.V. Jovanovic, J.A. Di Battista, J. Martel-Pelletier et al. // J Immunol. - 1998. - №160. - P. 3513-3521.

106. IL-6 - STAT-3 - hepcidin: linking inflammation to the iron metabolism / I. Stoian, B. Manolescu, V. Atanasiu et al. // Rom J Intern Med. - 2007. - №45(3). - P. 305-309.

107. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin / E. Nemeth, S. Rivera, V. Gabayan et al. // J Clin Invest. - 2004. - №113. - P. 1271-1276.

108. Il-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics: results from a 24-week multicentre randomised placebo controlled trial / P. Emery, E. Keystone, H.P. Tony et al. // Ann Rheum Dis. - 2008. - №67. - P. 1516-1523.

109. Immunoassay for human serum hepcidin / T. Ganz, G. Olbina, D. Girelli et al. // Blood. - 2008. - №112. - P. 4292-4297.

110. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, J. Shimizu et al. // Immunol Rev. - 2001. - №182. - P. 18-32.

111. Impaired skeletal development in interleukin-6-transgenic mice. A model for the impact of chronic inflammation on the growing skeletal system / F. De Benedetti, N. Rucci, A. Del Fattore et al. // Arthritis Rheum. - 2006. - №54. - P. 35513563.

112. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease / D.A. Weinstein, C.N. Roy, M.D. Fleming et al. // Blood. - 2002. - №100. - P. 3776-3781.

113. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease / S. Fujino, A. Andoh, S. Bamba et al. // Gut. - 2003. - №52. - P. 65-70.

114. Induction of hypoferremia and modulation of macrophage iron metabolism by tumor necrosis factor / X. Alvarez-Hernandez, J. Liceaga, I.C. McKay, J.H. Brock / Lab Invest. - 1989. - №61. - P. 319-322.

115. Inflammation Regulates TMPRSS6 Expression via STAT5 / D. Meynard, C.C. Sun, Q. Wu et al. // PLoS One. - 2013. - №8(12) - e82127. - 10p.

116. Inflammatory regulation of iron metabolism during thioacetamide-induced acute liver injury in rats / T. Izawa, H. Murakami, K.K. Wijesundera et al. // Exp Toxicol Pathol. - 2014. - №66(2-3). - P. 155-162.

117. Influence of a recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein on type II collagen-induced arthritis in mice / P.H. Wooley, J. Dutcher, M.B. Widmer, S. Gillis // J Immunol. - 1993. - №151. - P. 6602-6607.

118. Interaction of the hereditary hemochromatosis protein HFE with transferrin receptor 2 is required for transferrin-induced hepcidin expression / J. Gao, J. Chen, M. Kramer et al. // Cell Metab. - 2009. - №9. P. 217-227.

119. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth factor-I receptors in human erythroid colony-forming cells / S. Taniguchi, C.H. Dai, J.O. Price, S.B. Krantz // Blood. - 1997. - №90. - P. 2244-2252.

120. Interleukin 10 cooperates with interleukin 4 to suppress inflammatory cytokine production by freshly prepared adherent rheumatoid synovial cells / E. Sugiyama, A. Kuroda, H. Taki et al. // J Rheumatol. - 1995. - №22. - P. 2020-2026.

121. Interleukin-17 / F. Fossiez, J. Banchereau, R. Murray et al. // Int Rev Immunol. -1998. - №16. - P. 541 -551.

122. Interleukin-17 family and IL-17 receptors / T.A. Moseley, D.R. Haudenschild, L. Rose, A.H. Reddi // Cytokine Growth Factor Rev. - 2003. - №14. - P. 155-174.

123. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis / J.S. Tzartos, M.A. Friese, M.J. Craner et al. // Am. J. Pathol. - 2008. - №172. - P. 146-155.

124. Interleukin-18 as a novel diagnostic marker and indicator of disease severity in adult-onset Still's disease / Y. Kawaguchi, H. Terajima, M. Harigai et al. // Arthritis Rheum. - 2001. - №44. - P. 1716-1717.

125. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation / S. Kotake, K. Sato, K.J. Kim et al. // J Bone Miner Res. - 1996. - №11. - P.88-95.

126. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer / S. Rose-John, J. Scheller, G. Elson, Jones SA. // J Leukoc Biol. - 2006. - №80. - P.227-236.

127. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inad- equate response to disease-modifying antirheumatic drugs / M.C. Genovese, J.D. McKay, E.L. Nasonov et al. // Arthritis Rheum. - 2008. - №58. - P. 2968-2980.

128. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial / M. Auerbach, H. Ballard, J.R. Trout et al. // J Clin Oncol. -2004. - №22. - P. 1301-1307.

129. Iron refractory iron deficiency anemia / L. De Falco, M. Sanchez, L. Silvestri et al. // Haematologica. - 2013. - №98(6). - P. 845-853.

130. Iron release from human monocytes after erythrophagocytosis in vitro: an investigation in normal subjects and hereditary hemochromatosis patients / E. Moura, M.A. Noordermeer, N. Verhoeven et al. // Blood. - 1998. - №92. -P. 2511-2519.

131. Iron status and the outcome of HIV infection: an overview / V.R. Gordeuk, J.R. Delanghe, M.R. Langlois, J.R. Boelaert // J Clin Virol. - 2001. - №20. - P. 111115.

132. Iron storage indices: novel predictors of bacteremia in hemodialysis patients initiating intravenous iron therapy / G.S. Teehan, D. Bahdouch, R. Ruthazer et al. // Clin Infect Dis. - 2004. - №38. - P. 1090-1094.

133. Iron transferrin regulates hepcidin synthesis in primary hepatocyte culture through hemojuvelin and BMP2/4 / L. Lin, E.V. Valore, E. Nemeth et al. // Blood. -2007. - №110. - P. 2182-2189.

134. Jelkmann, W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production / W. Jelkmann // J Interferon Cytokine Res. - 1998. - №18. - P. 555-559.

135. Jones, G. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION Study / G. Jones, A. Sebba, J. Gu // Ann Rheum Dis. - 2010. -№69. - P. 88-96.

136. Juvenile idiopathic systemic arthritis / D. Baksiene, J. Kasparaviciene, M. Zebiene, B. Puteliene // Medicina (Kaunas). - 2003. - №39(8). - P. 751-755.

137. Juvenile rheumatoid arthritis in affected sib-pairs / M.B. Moroldo, B.L. Tague, E.S. Shear et al. // Arthritis Rheum. - 1997. - №40. - P. 1962-1966.

138. Kanwar, P. Diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis: an update / P. Kanwar, K.V. Kowdley // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - №7(6). - P. 517-530.

139. Katz, Y. Interleukin-17 enhances tumor necrosis factor a-induced synthesis of interleukins 1, 6, and 8 in skin and synovial fibroblasts: a possible role as a "fine -tuning cytokine" in inflammation processes / Y. Katz, O. Nadiv, Y. Beer // Arthritis Rheum. - 2001. - №44. - P. 2176-2184.

140. Kletzmayr, J. High dose intravenous iron: a note of caution / J. Kletzmayr, G. Sunder-Plassmann, W.H. Horl // Nephrol Dial Transplant. - 2002. - №17. - P. 962-965.

141. Kolls, J.K. Interleukin-17 family members and inflammation / J.K. Kolls, A. Linden // Immunity. - 2004. - №21. - P. 467-476.

142. Kutukculer, N. Study of pro-inflammatory (TNF-a, IL-1a, IL-6) and T-cell-derived (IL-2, IL-4) cytokines in plasma and synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis: correlations with clinical and laboratory parameters / N. Kutukculer, S. Caglayan, F. Aydogdu // Clin Rheumatol. - 1998. - №17. - P. 288-292.

143. Lambing, A. The dangers of iron overload: bring in the iron police / A. Lambing, E. Kachalsky, M.L. Mueller // J Am Acad Nurse Pract. - 2012. - №24(4). - P. 175-183.

144. Leirisalo-Repo, M. Early arthritis and infection / M. Leirisalo-Repo // Curr Opin Rheumatol. - 2005. - №17(4). - P. 433-439.

145. Leitman, S.F. Hemochromatosis: the new blood donor / S.F. Leitman // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2013. - Vol. 2013, №1. - P. 645-650.

146. Lipschitz, D.A. A clinical evaluation of serum ferritin as an index of iron stores / D.A. Lipschitz, J.D. Cook, C.A. Finch // N Engl J Med. - 1974. - №290. - P. 1213-1216.

147. Liver iron modulates hepcidin expression during chronically elevated erythropoiesis in mice / V. Diaz, E. Gammella, S. Recalcati et al. // Hepatology. -2013. - №58(6). - P. 2122-2132.

148. Locke, A. The copper and non-hemoglobinous iron contents of the blood serum in disease / A. Locke, E.R. Main, D.O. Rosbach // J. Clin. Invest. - 1932. - №11. -P. 527-542.

149. Masson, C. Rheumatoid anemia / C. Masson // Joint Bone Spine. - 2011. -№78(2). - P. 131-137.

150. Means, R.T. Jr. Inhibition of human erythroid colony-forming units by gamma interferon can be corrected by recombinant human erythropoietin / R.T. Jr Means, S.B. Krantz // Blood. - 1991. - №78. - P. 2564-2567.

151. Means, R.T. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease / R.T. Jr Means // Curr Hematol Rep. - 2003. - №2. - P. 116-121.

152. Means, R.T. Pathogenesis of the anemia of chronic disease: a cytokine-mediated anemia / R.T. Means // Stem Cells. - 1995. - №13. - P. 32-37.

153. Michels-van Amelsfort, J.M. CD4+CD25+ regulatory T cells in systemic sclerosis and other rheumatic diseases / J.M. Michels-van Amelsfort, G.J. Walter, L.S. Taams // Expert Rev Clin Immunol. - 2011. - №7(4). - P. 499-514.

154. Miyazawa, K. IL-6 synthesis by rheumatoid synoviocytes is autonomously upregulated at the transcriptional level / K. Miyazawa, A. Mori, H. Okudaira // J Allergy Clin Immunol. - 1999. - №103. - P. S437-444.

155. Molnar-Kimber, K.L. Each type of cause that initiates rheumatoid arthritis or RA flares differentially affects the response to therapy / K.L. Molnar-Kimber, C.T. Kimber // Medical Hypotheses. - 2012. - №78. - P. 123-129.

156. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S100A12 serum concentrations / D. Foell, H. Wittkowski, I. Hammerschmidt et al. // Arthritis Rheum. - 2004. - №50. - P. 1286-1295.

157. Murray, K. Pathogenesis of juvenile chronic arthritis: genetic and environmental factors / K. Murray, S.D. Thompson, D.N. Glass // Arch Dis Child. - 1997. -№77. - P. 530-534.

158. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome lq-linked juvenile hemochromatosis / G. Papanikolaou, M.E. Samuels, E.H. Ludwig et al. // Nat Genet. - 2004. - №36. - P. 77-82.

159. Myelin-specific regulatory T cells accumulate in the CNS but fail to control autoimmune inflammation / T. Korn, J. Reddy, W. Gao et al. // Nat Med. - 2007. - №13. - P. 423-431.

160. Myeloid-related proteins 8 and 14 induce a specific inflammatory response in human microvascular endothelial cells / D. Viemann, A. Strey, A. Janning et al. // Blood. - 2005. - №105. - P. 2955-2962.

161. Natural killer cell dysfunction is a distinguishing feature of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome / J. Villanueva, S. Lee, E.H. Giannini et al. // Arthritis Res Ther. - 2005. - №7. - P. R30-37.

162. Nemeth, E. The role of hepcidin in iron metabolism / E. Nemeth, T. Ganz // Acta Haematol. - 2009. - №122(2-3). - P. 78-86.

163. Neogenin inhibits HJV secretion and regulates BMP-induced hepcidin expression and iron homeostasis / D.H. Lee, L.J. Zhou, Z. Zhou et al. // Blood. - 2010. -№115(15). - P. 3136-3145.

164. Nepom, B.S. Juvenile rheumatoid arthritis and HLA: report of the Park City III workshop / B.S. Nepom, D.N. Glass // J Rheumatol Suppl. - 1992. - №33. - P. 70-74.

165. Niederkofler, V. Hemojuvelin is essential for dietary iron sensing, and its mutation leads to severe iron overload / V. Niederkofler, R. Salie, S. Arber // J Clin Invest. - 2005. - №115. - P. 2180-2186.

166. Nishimoto, N. Interleukin 6: from bench to bedside / N. Nishimoto, T. Kishimoto // Nat Clin Pract Rheumatol. - 2006. - №2. - P. 619-626.

167. Nitric oxide suppression of human hematopoiesis in vitro: contribution to inhibitory action of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha / J.P. Maciejewski, C. Selleri, T. Sato et al. // J Clin Invest. - 1995. - №96. - P. 10851092.

168. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000 // Am J Kidney Dis. - 2001. - №37, Suppl 1. - P. S182-S238.

169. Oligoarticular juvenile idiopathic arthritis among Saudi children / M.M. Moued, H.M. Al-Saggaf, H.S. Habib, M.A. Muzaffer // Ann Saudi Med. - 2013. -№33(6). - P. 529-532.

170. Oustamanolakis P, Koutroubakis IE, Kouroumalis EA. Diagnosing anemia in inflammatory bowel disease: beyond the established markers / P. Oustamanolakis, I.E. Koutroubakis, E.A. Kouroumalis // J Crohns Colitis. -2011. - №5(5). - P. 381-91.

171. Pablos Alvarez, J.L. Interleukin 6 in the physiopathology of rheumatoid arthritis / J.L.Pablos Alvarez // Reumatol Clin. - 2009. - №5(1). - P. 34-39.

172. Pasare, C. Toll pathway-dependent blockade of CD4+ CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells / C. Pasare, R. Medzhitov // Science. - 2003. -№299. - P. 1033-1036.

173. Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman's disease / K. Yoshizaki, T. Matsuda, N. Nishimoto et al. // Blood. - 1989. - №74. - P. 13601367.

174. Patterns of expression of tumor necrosis factor a, tumor necrosis factor p, and their receptors in synovia of patients with juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondylarthropathy / A.A. Grom, K.J. Murray, L. Luyrink et al. // Arthritis Rheum. - 1996. - №39. - P. 1703-1710.

175. Pettipher, E.R. Interleukin 1 induces leukocyte infiltration and cartilage proteoglycan degradation in the synovial joint / E.R. Pettipher, G.A. Higgs, B. Henderson // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1986. - №83. - P. 8749-8753.

176. Phagocyte specific S100 proteins: a novel group of proinflammatory molecules / J. Roth, T. Vogl, C. Sorg, C. Sunderkotter // Trends Immunol. - 2003. - №24. -P. 155-158.

177. Phelan, J. Genomic progress in pediatric arthritis: recent work and future goals / J. Phelan, S. Thompson // Curr Opin Rheumatol. - 2006. - №18. - P. 482-489.

178. Phenotypic and functional characterization of CCR7+ and CCR7- CD4+ memory T cells homing to the joints in juvenile idiopathic arthritis / M. Gattorno, I. Prigione, F. Moranti et al. // Arthritis Res Ther. - 2005. - №7. - P. R256-R267.

179. Pietrangelo, A. Physiology of iron transport and the hemochromatosis gene / A. Pietrangelo // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2002. - №282. - P. G403-G414.

180. Polymorphichaplotypes of the interleukin-10 50 flanking region determine variable interleukin-10 transcription and are associated with particular phenotypes of juvenile rheumatoid arthritis / E. Crawley, R. Kay, J. Sillibourne et al. // Arthritis Rheum. - 1999. - №42. - P. 1101-1108.

181. Potential relationship between herpes viruses and rheumatoid arthritis: analysis with quantitative real time polymerase chain reaction / R. Alvarez-Lafuente, B. Fernandez-Gutierrez, S. de Miguel et al. // Ann Rheum Dis. - 2005. - №64. - P. 1357-1359.

182. Prediction of response to erythropoietin treatment in chronic anemia of cancer / H. Ludwig, E. Fritz, C. Leitgeb et al. // Blood. - 1994. - №84. - P. 1056-1063.

183. Prediction of response to iron sucrose in inflammatory bowel disease-associated anemia / C. Gasche, T. Waldhoer, T. Feichtenschlager et al. // Am J Gastroenterol. - 2001. - №96. - P. 2382-2387.

184. Prevalence and causes of anemia in elderly hospitalized patients / Y. Matzner, S. Levy, N. Grossowicz et al. // Gerontology. - 1979. - №25. - P. 113-119.

185. Prevalence and outcome of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature / A. Wilson, H.T. Yu, L.T. Goodnough, A.R. Nissenson // Am J Med. - 2004. - №116, Suppl.7A. - P. 50S-57S.

186. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia / J.M. Guralnik, R.S. Eisenstaedt, L. Ferucci et al. // Blood. - 2004. - №104. - P. 2263-2268.

187. Prevention and reversal of cartilage degradation in rheumatoid arthritis by interleukin-10 and interleukin-4 / J.A.G. van Roon, J.L.A.M. van Roy, F.H.J. Gmelig-Meyling et al. // Arthritis Rheum. - 1996. - №39. - P. 829-835.

188. Proinflammatory cytokine production and cartilage damage due to rheumatoid synovial T helper-1 activation is inhibited by interleukin-4 / J.A.G. van Roon, J.L.A.M. van Roy, A. Duits et al. // Ann Rheum Dis. - 1995. - №54. - P. 836840.

189. Punnonen, K. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency / K. Punnonen, K. Irjala, A. Rajamaki // Blood. -1997. - №89. - P. 1052-1057.

190. Quantitative assessment of erythropoiesis and functional classification of anemia based on measurements of serum transferrin receptor and erythropoietin / Y. Beguin, G.K. Clemons, P. Pootrakul, G. Fillet // Blood. - 1993. - №81. - P. 1067-1076.

191. Raj, D.S. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease / D.S. Raj // Semin Arthritis Rheum. - 2009. - №38. - P. 382-388.

192. Ravelli, A. Juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, A. Martini / Lancet. - 2007. - №369. - P. 767-778.

193. Recombinant human erythropoietin improves health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease; utility measures correlate strongly with disease activity measures / H.R. Peeters, M. Jongen-Lavrencic, C.H. Bakker et al. // Rheumatol Int. - 1999. - №18(5-6). -P.201-206.

194. Reduced perforin expression in systemic juvenile idiopathic arthritis is restored by autologous stem-cell transplantation / N.M. Wulffraat, G.T. Rijkers, E. Elst et al. // Rheumatology. - 2003. - №42. - P. 375-379.

195. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) / C. Peyssonnaux, A.S. Zinkernagel, R.A. Schuepbach et al. // J Clin Invest. - 2007. - №117. - P. 1926-1932.

196. Role of hepcidin in murine brain iron metabolism / S.M. Wang, L.J. Fu, X.L. Duan et al. // Cell Mol Life Sci. - 2010. - №67(1). - P. 123-33.

197. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation / H. Tilg, H. Ulmer, A. Kaser, G. Weiss // J Immunol. - 2002. - №169. - P. 2204-2209.

198. Role of interleukin (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade / V. Pascual, F. Allantaz, E. Arce et al. // J Exp Med. - 2005. - №201. - P. 1479-1486.

199. Rosen, P. Non-HLA gene polymorphisms in juvenile rheumatoid arthritis / P. Rosen, S. Thompson, D. Glass // Clin Exp Rheumatol. - 2003. - №21. - P. 650656.

200. Selective recruitment of polarized T cells expressing CCR5 and CXCR3 to the inflamed joints of children with juvenile idiopathic arthritis / L.R. Wedderburn, N. Robinson, A. Patel et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - №43. - P. 765-774.

201. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes / H. Mangge, H. Kenzian, S. Gallistl et al. // Arthritis Rheum. - 1995. - №38. - P. 211-220.

202. Serum hepcidin: reference ranges and biochemical correlates in the general population / T.E. Galesloot, S.H. Vermeulen, A.J. Geurts-Moespot et al. // Blood.

- 2011. - №117(25). - P. 218-225.

203. Serum soluble interleukin 6 (IL-6) receptor and IL-6/soluble IL-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis / F. De Benedetti, M. Massa, P. Pignatti et al. // J Clin Invest. - 1994. - №93. - P. 2114-2119.

204. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin / G. Nicolas, M. Bennoun, A. Porteu et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. -№99. - P. 4596-4601.

205. Shander, A. Iron overload and toxicity: the hidden risk of multiple blood transfusions / A. Shander, M.D. Cappellini, L.T. Goodnough / Vox Sang. - 2009.

- №97(3). - P. 185-197.

206. Specificity of T cells in synovial fluid: high frequencies of CD8(+) T cells that are specific for certain viral epitopes / L.C. Tan, A.G. Mowat, C. Fazou et al. // Arthritis Res. - 2000. - №2. - P. 154-164.

207. Spivak, J.L. Iron and the anemia of chronic disease / JL. Spivak // Oncology (Huntingt). - 2002. - №16, Suppl 10. - P. 25-33.

208. Sugino, H. DNA microarray analysis of rheumatoid arthritis susceptibility genes identified by genome-wide association studies / H. Sugino, H.M. Lee, N. Nishimoto // Arthritis Res Ther. - 2010. - №12. - P. 401.

209. Sullivan, J.L. Iron therapy and cardiovascular disease / J.L. Sullivan // Kidney Int Suppl. - 1999. - №69. - P. S135-S137.

210. Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity / M. Pak, M.A. Lopez, V. Gabayan et al. // Blood. - 2006. - №108. - P. 3730-3735.

211. Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice / S. Nakae, A. Nambu, K. Sudo, Y. Iwakura // J Immunol. - 2003. - №171. - P. 6173-6177.

212. Synovial expression of osteopontin correlates with angiogenesis in juvenile idiopathic arthritis / M. Gattorno, A. Gregorio, F. Ferlito et al. // Rheumatology. -2004. - №43. - P. 1091-1096.

213. Synthetic hepcidin causes rapid dose-dependent hypoferremia and is concentrated in ferroportin-containing organs / S. Rivera, E. Nemeth, V. Gabayan et al. // Blood. - 2005. - №106. - P. 2196-2199.

214. Tang, Q. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation / Q. Tang, JA. Bluestone // Nat Immunol. - 2008. - №9(3). - P.239-244.

215. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cells subset that links T cell activation and bone destruction / K. Sato, A. Suematsu, K. Okamoto et al. // J Exp Med. - 2006. - №203. - P. 2673-2682.

216. Th17: an effector of CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties / C.T. Weaver, L.E. Harrington, P.R. Mangan et al. // Immunity. - 2006. - №24. - P. 677-688.

217. The effects of cytokines on metalloproteinase inhibitors (TIMP) and collagenase production by human chondrocytes and TIMP production by synovial cells and endothelial cells / M. Shingu, Y. Nagai, T. Isayama et al. // Clin Exp Immunol. -1993. - №94. - P. 145-149.

218. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation / G. Nicolas, C. Chauvet, L. Viatte et al. // J Clin Invest. - 2002. - №110(7). - P. 1037-1044.

219. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3 / C.L. Bennett, J. Christie, F. Ramsdell et al. // Nat Genet. - 2001. - №27. - P. 20-21.

220. The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis / A. Donovan, C.A. Lima, J.L. Pinkus et al. // Cell Metab. - 2005. - №1. - P. 191200.

221. The iron-regulatory peptide hormone hepcidin: expression and cellular localization in the mammalian kidney / H. Kulaksiz, F. Theilig, S. Bachmann et al. // J Endocrinol. - 2005. - №184. - P. 361-370.

222. The molecular basis of hepcidin-resistant hereditary hemochromatosis / A. Fernandes, G.C. Preza, Y. Phung et al. // Blood. - 2009. - №114. - P. 437-443.

223. The N-terminus of hepcidin is essential for its interaction with ferroportin: structure-function study / E. Nemeth, G.C. Preza, C.L. Jung et al. // Blood. -2006. - №107. - P. 328-333.

224. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota, T. Miyamae, T. Imagawa et al. // Arthritis Rheum. - 2005. - №52. - P. 818-825.

225. Torti, F.M. Regulation of ferritin genes and protein / F.M. Torti, SV. Torti // Blood. - 2002. - №99. - P. 3505-3516.

226. Transferrin receptor 2: evidence for ligand-induced stabilization and redirection to a recycling pathway / M.B. Johnson, J. Chen, N. Murchison et al. // Mol Biol Cell. - 2007. - №18. - P.743-754.

227. Transfusion suppresses erythropoiesis and increases hepcidin in adult patients with ß-thalassemia major: a longitudinal study / S.R. Pasricha, D.M. Frazer, D.K. Bowden, G.J. Anderson // Blood. - 2013. - №122(1). - P. 124-133.

228. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis / J. Keffer, L. Probert, H. Cazlaris et al. // EMBO J. - 1991. -№10. - P. 4025-4031.

229. Treatment with a neutralizing anti-murine IL-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation, cartilage destruction and bone erosion / E. Lubberts, M.I. Konders, B. Oppers-Walgreen et al. // Arthritis Rheum. - 2004. - №50. - P. 650-659.

230. Treatment with infliximab plus methotrexate improves anemia in patients with rheumatoid arthritis independent of improvement in other clinical outcome measures - a pooled analysis from three large, multicenter, double-blind, randomized clinical trials / M.K. Doyle, M.U. Rahman, C. Han et al. // Semin Arthritis Rheum. - 2008. - №39. - P. 123-131.

231. Tubular reabsorption and local production of urine hepcidin-25 / H.P. Peters, C.M. Laarakkers, P. Pickkers et al. // BMC Nephrol. - 2013. - №14. - P. 70.

232. Two components contributing to reduced treg surface CD25 in sle patients and their unaffected relatives / N. Costa, O. Marques, S. Godinho et al. // Ann Rheum Dis. - 2014. - №73, Suppl 1. - P. A44.

233. Uchiyama, Y. Anemia in monkey collagen-induced arthritis is correlated with serum IL-6, but not TNFalpha / Y. Uchiyama, N. Koike, M. Mihara // Rheumatol Int. - 2008. - №28(9). - P. 879-883.

234. Use of agents stimulating erythropoiesis in digestive diseases / R. Moreno Lopez, B. Sicilia Aladren, F. Gomollon Garcia // World J Gastroenterol. - 2009. - №15. - P. 4675-4685.

235. Use of epoetin in patients with cancer: evidence- based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology / J.D. Rizzo, A.E. Lichtin, S.H. Woolf et al. // J Clin Oncol. - 2002. - №20. - P. 4083-4107.

236. Validity and predictive ability of the juvenile arthritis disease activity score based on CRP versus ESR in a Nordic population-based setting / E.B. Nordal, M. Zak, K. Aalto et al. //Ann Rheum Dis. - 2012. - №71. - P. 1122-1127.

237. Valore, E.V. Posttranslational processing of hepcidin in human hepatocytes is mediated by the prohormone convertase furin / E.V. Valore, T. Ganz // Blood Cells Mol Dis. - 2008. - №40. - P. 132-138.

238. Vamvakas, E.C. Deleterious clinical effects of transfusion-associated immunomodulation: fact or fiction? / E.C. Vamvakas, M.A. Blajchman / Blood. -2001. - №97. - P. 1180-1195.

239. Villarroel, P. Interleukin-6 and lipopolysaccharide modulate hepcidin mRNA expression by HepG2 cells / P. Villarroel, S. Le Blanc, M. Arredondo // Biol Trace Elem Res. - 2012. - №150(1-3). - P. 496-501.

240. Vyoral, D. Hepcidin: a direct link between iron metabolism and immunity / D. Vyoral, J. Petrak // Int J Biochem Cell Biol. - 2005. - №37(9). - P. 1768-1773.

241. Wang, C.Q. Interferon- gamma exerts its negative regulatory effect primarily on the earliest stages of murine erythroid progenitor cell development / C.Q. Wang, K.B. Udupa, D.A. Lipschitz // J Cell Physiol. - 1995. - №162. - P. 134-138.

242. Ware, H.M. Evaluation and treatment of transfusional iron overload in children / H.M. Ware, J.L. Kwiatkowski // Pediatr Clin North Am. - 2013. - №60(6). - P. 1393-1406.

243. Weinberg, E.D. Iron loading and disease surveillance / E.D. Weinberg // Emerg Infect Dis. - 1999. - №5. - P. 346-352.

244. Weiss, G. Anaemia in inflammatory rheumatic diseases / G. Weiss, G. Schett // Nat Rev Rheumatol. - 2013. - №9(4). - P. 205-215.

245. Weiss, G. Anemia of chronic disease / G. Weiss, L.T. Goodnough // N Engl J Med. - 2005. - №352(10). - P. 1011-1023.

246. Weiss, G. Iron and immunity: a double-edged sword / G. Weiss/ / Eur J Clin Invest. - 2002. - №32, Suppl 1. - P. 70-78.

247. Weiss, G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease / G. Weiss // Biochim Biophys Acta. - 2009. - №1790(7). - P. 682-693.

248. Weiss, G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease / G. Weiss // Blood Rev. - 2002. - №16(2). - P. 87-96.

249. Williams, R.O. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis / R.O. Williams, M. Feldmann, R.N. Maini // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1992. - №89. - P. 9784-9788.

250. Wing, K. Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity / K. Wing, S. Sakaguchi // Nat. Immunol. - 2010. - №11. - P 713.

251. Winn, R.J. The NCCN guidelines development process and infrastructure / R.J. Winn // Oncology (Huntingt). - 2000. - №14. - P. 26-30.

252. Yap, G.S. Inhibition of in vitro erythropoiesis by soluble mediators in Plasmodium chabaudi AS malaria: lack of a major role for interleukin 1, tumor necrosis factor alpha, and gamma interferon / G.S. Yap, M.M. Stevenson // Infect Immun. - 1994. - №62. - P. 357-362.

253. Zechel, S. Distribution of the iron-regulating protein hepcidin in the murine central nervous system / S. Zechel, K. Huber-Wittmer, O. von Bohlen Halbach // J Neurosci Res. - 2006. - №84(4). - P. 790-800.

254. Zhang, X. Beyond anemia: hepcidin, monocytes and inflammation / X. Zhang, B.H. Rovin // Biol Chem. - 2013. - №394(2). - P. 1-10.

255. Zhang, X. Hepcidin expression by human monocytes in response to adhesion and pro-inflammatory cytokines / X. Zhang, B.H. Rovin // Biochim Biophys Acta. -2010. - №1800. - P. 1262-1267.

256. Zhao, N. Iron regulation by hepcidin / N. Zhao, A.S. Zhang, C.A. Enns // J Clin Invest. - 2013. - №123(6). - P. 2337-2343.