Клинические проявления ревматоидного артрита у пациентов с признаками центральной сенситизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Потапова Алена Сергеевна

• Потапова Алена Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Потапова Алена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1. Проблема хронической боли при ревматоидном артрите (РА)

1.2. Патогенез хронической боли при РА

1.3. Центральная сенситизация и фибромиалгия при РА

1.4. Диагностика центральной сенситизации

1.5. Функциональная магнитно-резонансная томография

1.6. Взаимосвязь активности РА, субъективной оценки самочувствия

и боли

1.7. Параметры, оцениваемые самим пациентом

1.8. Влияние генно-инженерных биологических препаратов и ингибиторов 1ДК на боль и центральную сенситизацию при РА

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2.1. Анализ частоты центральной сенситизации (ЦС) и влияния данного феномена на активность, клинические проявления и ответ

на лечение у пациентов РА

2.2.2. Клиническая характеристика больных в первой части исследования

2.3.1. Сравнение динамики активности, основных клинических проявлений и нейровизуализационной картины по данным функциональной магнитно -резонансной томографии (ФМРТ) у больных РА с и без признаков ЦС на фоне 4-недельной терапии ТОФА и адалимумабом

2.3.2. Клиническая характеристика больных во второй части исследования

2.4. Методы исследования

2.4.1. Клинические и лабораторные методы исследования

2.4.2. Оценка интенсивности боли

2.4.3. Выявление признаков ЦС и фибромиалгии

2.4.4. Оценка эмоционально-аффективной сферы

2.4.5. Оценка функциональной недостаточности и качества жизни пациентов

2.4.6. Оценка усталости и утомляемости

2.4.7. Телефонный опрос

2.4.8. Нейровизуализационное исследование

2.5. Статистическая обработка данных

2.6. Этические и правовые аспекты

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Частота ЦС и ее влияние на основные показатели РА

3.2. Оценка ответа на терапию у пациентов с РА в зависимости от наличия признаков ЦС

3.3. Нейровизуализационные проявления ЦС у пациентов с РА на фоне терапии ингибитором янус-киназ и ингибитором ФНО-а

3.3.1. Сравнение эффективности Тофацитиниба (ТОФА и Адалимумаба (АДА)

3.3.2. Оценка эффективности терапии в целом по группе и в группах

ТОФА и АДА в зависимости от наличия или отсутствия ЦС

3.3.2. Особенности нейровизуализационной картины на фоне лечения ТОФА и АДА у пациентов с РА по данным фМРТ, в зависимости от наличия или отсутствия признаков ЦС

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Частота центральной сенситизации при РА, ее взаимосвязь с параметрами, оцениваемыми самим пациентом, и активностью заболевания

4.2. Оценка ответа на противоревматическую терапию у пациентов с РА в зависимости от исходного наличия признаков ЦС

4.3. Нейровизуализационные проявления ЦС у пациентов с РА на фоне терапии тофацитинибом и адалимумабом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Клиническая карта исследуемого пациента

Приложение Б (справочное). Анкета телефонного опроса через 6 месяцев

Приложение В (справочное). Краткий опросник боли

Приложение Г (справочное ) Опросник центральной сенситизации (Central Sensitization Inventory, CSI)

Приложение Д (справочное). Опросник по боли

Приложение Е (справочное). Опросник FIRST

Приложение Ж (справочное). Госпитальная Шкала Тревоги и Депрессии (HADS)

Приложение И (справочное). Анкета оценки здоровья (HAQ)

Приложение К (справочное). Опросник EQ-5D

Приложение Л (справочное). Шкала утомляемости ГАСГГ (версия 4)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические проявления ревматоидного артрита у пациентов с признаками центральной сенситизации»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее распространенное аутоиммунное ревматическое заболевание (РЗ), характеризующееся прогрессирующим хроническим эрозивным полиартритом и разнообразными системными проявлениями, приводящее к инвалидизации, значительному снижению качества и продолжительности жизни пациента. Распространенность этого РЗ в развитых странах мира варьирует от 0,2% до 1,0% [160]. По данным отечественных авторов, заболеваемость РА в России в период 2015-2016 гг. составляла 27,2 случая на 100 тыс. населения [3].

В основе современной стратегии терапии РА лежит общепризнанный принцип «Treat to target» (Т2Т) - «лечение до достижения цели», который подразумевает под собой раннее назначение и активное применение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), а также регулярный контроль состояния больных, для достижения ремиссии или низкой воспалительной активности (НВА) заболевания. Для патогенетической терапии РА используются синтетические БПВП (препаратом «первой линии» здесь считается метотрексат), генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и ингибиторы янус-киназ ^JAK). Также при РА в рамках «переходной» (bridging) терапии широко применяют глюкокортикоиды (ГК), а для контроля боли -нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [19; 172; 22].

Однако, несмотря на активную тактику лечения и большое число современных патогенетических препаратов, имеющихся сегодня в распоряжении ревматологов, достичь основной цели лечения РА удается лишь примерно у 50% больных [21, 171]. Более того, у 10-20% больных не получается добиться ремиссии/НВА в случае повторных переключений ГИБП с разным механизмом действия или и JAK. Эксперты EULAR выделили данную категорию пациентов в особую группу «трудно поддающихся лечению» («difficult to treat», D2T) [136, 5, 180].

Серьезной проблемой остается достижение приемлемого качества жизни больных РА. Даже в тех случаях, когда у пациентов имеется ремиссия/НВА по

стандартным индексам активности (DAS28, CDAI, SDAI), у части из них могут сохраняться резидуальная («остаточная») боль, утомляемость и нарушение функции, что определяет общее плохое самочувствие [96].

Вопрос о причинах недостаточного ответа на БПВП, ГИБП и иJAK при РА в настоящее время является одним из самых актуальных и обсуждаемых в ревматологии [64]. Их можно разделить на несколько основных групп: истинная лекарственная устойчивость или рефрактерность к терапии, связанная с недостаточно изученными иммунными механизмами; мультиморбидность, снижающая эффективность и ограничивающая возможность применения базисной терапии; тяжелые структурные изменения суставов с вторичными дегенеративными изменениями и значительными нарушениями биомеханики; нарушение восприятия боли и других симптомов РА, связанные с дисфункцией ноцицептивной системы и психоэмоциональными проблемами [29]. Последняя причина требует серьезного внимания, поскольку при ее наличии «невоспалительная» боль, утомляемость и общее плохое самочувствие могут сохраняться даже в случае достижения формальной ремиссии или НВА. Особое значение при этом придается центральной сенситизации (ЦС) и ее крайнему проявлению - фибромиалгии (ФМ).

ЦС - это феномен, характеризующийся повышением возбудимости сенсорных нейронов и приводящий к снижению порога болевой чувствительности [91]. Согласно данным серии исследований, признаки ЦС встречаются у 30-50%, ФМ -у 15-20% больных с иммуновоспалительными РЗ [152]. Наличие ЦС и ФМ приводит к формированию интенсивной хронической боли с дескрипторами невропатической патологии (боль «жгучая», «разрезающая», «холодящая», «как удар током» и т. д.) и различными неврологическими нарушениями (гипералгезия, аллодиния, распространенная боль) [33; 122]. Имеются данные, что ЦС и ФМ определяют более низкий ответ на противоревматическую терапию и худшие показатели самочувствия и качества жизни больных РА.

Определение признаков ЦС основывается на использовании ряда валидиро-ванных опросников, таких как PainDETECT, DN4, LANSS, CSI [6]. Выявление ЦС

может быть важным элементом оценки состояния здоровья пациентов с РА и прогнозирования результатов лечения. Однако до настоящего времени было проведено лишь небольшое число работ, в которых оценивалось влияние признаков ЦС на клинический ответ на БПВП, ГИБП и ^AK. В нашей стране исследований, посвященных данному вопросу, пока не проводилось.

Следует отметить, что применение опросников и выявление симптомов дисфункции ноцицептивной системы позволяет лишь с большей или меньшей вероятностью предположить наличие ЦС. Подтвердить наличие данного феномена возможно лишь с помощью точных визуализационных методов. К ним относится функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), позволяющая определить конкретные отделы головного мозга (ГМ), активирующиеся в процессе формирования ответа центральной нервной системы (ЦНС) на ноцицептивные стимулы [32]. Ряд исследований, основанных на использовании фМРТ, показал особенности активации структур ГМ у пациентов с РА, испытывающий хроническую боль [100; 71]. Однако имеются лишь единичные работы, где оценивалось влияние терапии ГИБП на нейровизуализационную картину. В тоже время, имеются данные, позволяющие говорить о специфическом влиянии ^AK на хроническую боль и связанные с ней нейропластические процессы. Подтверждение позитивного эффекта ^AK на ЦС с помощью прецизионного метода фМРТ стало бы серьезным аргументом для применения этой группы БПВП у лиц с РЗ и хронической болью. Однако в нашей стране и за рубежом такие исследования до настоящего времени не выполнялись.

Таким образом, изучение влияния ЦС на результаты противоревматической терапии и динамики нейровизуализационной картины ГМ у пациентов с РА и признаками ЦС в ходе лечения ГИБП и и JAK представляет важную и актуальную задачу.

Цель исследования

Оценить влияние признаков центральной сенситизации на параметры, оцениваемые самим пациентом и активность ревматоидного артрита, а также их влияние

на развитие неудовлетворенности своим состоянием на фоне противоревматической терапии.

Задачи исследования

1. Определить частоту признаков ЦС у пациентов с активным РА.

2. Оценить влияние признаков ЦС на стандартные индексы активности, основные клинические проявления заболевания и такие показатели, как тревога, депрессия, усталость и качество жизни.

3. Провести анализ удовлетворенности своим состоянием у больных РА на фоне терапии БПВП в зависимости от наличия признаков ЦС.

4. Оценить нейровизуализационные проявления ЦС у пациентов с РА на фоне терапии ингибитором янус-киназ (тофацитиниб) и ГИБП (ингибитор ФНО-а - ада-лимумаб).

Научная новизна

Впервые в России поведено изучение частоты и влияния признаков центральной сенситизации на основные клинические проявления и показатели активности у больных с ревматоидным артритом, нуждающихся в назначении или коррекции противоревматической терапии.

Впервые в ходе проспективного наблюдения определено влияние признаков центральной сенситизации на удовлетворенность больных ревматоидным артритом своим состоянием (индекс PASS; параметры, оцениваемые самим пациентом) у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Впервые проведено открытое рандомизированное клиническое исследование тофацитиниба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом с признаками и без признаков центральной сенситизации, с динамической оценкой нейровизуали-зационной картины по данным функциональной МРТ головного мозга.

Практическая значимость работы

Предложены рекомендации о необходимости выявления признаков центральной сенситизации у пациентов с недостаточным эффектом на терапию БПВП, ГИБП и ингибиторов Янус-киназ, а также у больных РА, которые не удовлетворены своим состоянием.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование состоит из двух частей. В первом фрагменте, среди 631 пациента с умеренной и/или высокой активностью РА, определена частота признаков ЦС, выполнена оценка влияния ЦС на активность и основные клинические проявления заболевания. Через 6 месяцев, при помощи телефонного опроса, выполнен анализ воздействия ЦС на оценку эффективности комплексной противоревматической терапии, удовлетворенности общего состояния, связанного с заболеванием, по мнению самого пациента. Вторая часть исследования включала в себя 40 пациентов с достоверным диагнозом РА, с предшествующей неэффективностью или не переносимостью противоревматической терапии. Участники исследования были разделены на две группы, в зависимости от наличия или отсутствия признаков ЦС. До назначения ^АК тофацитиниба (ТОФА) и ингибитора ФНО-а адалимумаба (АДА), всем пациентам выполняли фМРТ ГМ. После 4 недель терапии, пациенты были приглашены на повторный визит, для выполнения нейровизуализационного исследования в динамике. Статистические методы анализа данных включали описательную статистику, параметрические и непараметрические методы статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В ходе настоящего исследования было выявлено, что признаки центральной сенситизации определяются у 57,1% больных ревматоидным артритом с умеренной/высокой активностью (DAS28 > 3,2), нуждающихся в назначении или коррекции ранее назначенной базисной противовоспалительной терапии.

2. Признаки центральной сенситизации у больных ревматоидным артритом ассоциируется с выраженной болью и более существенным влиянием болевых ощущений на параметры повседневной жизни, большей частотой выраженной усталости, нарушения функции, более высоким показателем оценки активности заболевания пациентом и уровнем активности, по данным стандартных индексов (DAS28-СРБ и CDAI).

3. Признаки центральной сенситизации ассоциируются с высокой частотой психоэмоциональных нарушений, симптомов невропатической боли и фибромиалгии.

4. Исходное выявление признаков центральной сенситизации ассоциируется с меньшей удовлетворенностью пациентов своим состоянием на фоне длительной активной терапии базисными противовоспалительными препаратами, включая ГИБП и ингибиторы JAK.

5. Сравнение эффективности тофацитиниба и адалимумаба показывает хороший терапевтический потенциал этих препаратов у больных ревматоидным артритом, независимо от наличия признаков центральной сенситизации.

6. Динамика нейровизуализационной картины головного мозга при проведении функциональной МРТ показывает различия в действии тофацитиниба и адали-мумаба у пациентов с наличием или отсутствием признаков центральной сенсити-зации. Наиболее значимая динамика снижения активации центров головного мозга была показана у больных ревматоидным артритом и признаками центральной сен-ситизации, получавших лечение тофацитинибом.

Степень достоверности и апробация работы

Материалы настоящей диссертационной работы были представлены на XI Международном Интернет-конгрессе специалистов по внутренним болезням (Москва, 2022 г.); на X Научно-практической конференции «Нестеровские чтения» (Москва, 2022 г.); на XXVIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Медицина боли - от понимания к действию» (Санкт-Петербург, 2022 г.); на II Всероссийской научно-практической конференции «Скелетно-мышечная боль при ревматических заболеваниях» (Москва, 2022 г.); на Ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой «Результаты научных исследований - в клиническую практику» (Москва, 2022 г.); на XII Международном Интернет-Конгрессе специалистов по внутренним болезням (Москва, 2023 г.); на XXII Всероссийской школе ревматологов имени академика В.А. Насоновой (Москва, 2023 г.); на 30-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2023 г.); на XXIX Российской научно-практической конференции с международным участием «Медицина боли - от понимания к действию» (Уфа, 2023 г.); на Конгрессе ревматологов, посвященному 100-летию со Дня рождения академика В. А. Насоновой (Москва, 2023 г.); на III Всероссийской

научно-практической конференции «Скелетно-мышечная боль при ревматических заболеваниях» (Москва, 2023 г.); на XXX Российской научно-практической конференции с международным участием «Медицина боли - от понимания к действию» (Пермь, 2024 г.).

Внедрение результатов исследования

Полученные данные диссертационной работы внедрены в практику ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (директор - член-корреспондент Российской академии наук, профессор, доктор медицинских наук А. М. Лила). Основные результаты настоящего диссертационного исследования, проведенного в рамках фундаментальной научной темы номер государственной регистрации 1021051503137-7 РК 122040400051-3 (Разработка персонализированной программы лечения рефрактерного ревматоидного артрита на основе изучения молекулярно-генетических и мо-лекулярно-биологических предикторов. Создание и апробация регистра пациентов с ревматоидным артритом, резистентных к базисной противовоспалительной терапии) также используются при чтении лекций и при проведении практических занятий для врачей и ординаторов.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, включая 1 обзор литературы и 2 оригинальных статьи с результатами собственных данных, в рецензируемых изданиях, входящих в перечень Высшей аттестационной комиссии (ВАК) при Минобрнауки России для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 7 тезисов в материалах российских и международных научных конференций, съездов и конгрессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов исследования), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 36 отечественных и 170 зарубежных источников, и 10 приложениями. Диссертация проиллюстрирована 23 рисунками и 26 таблицами.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

В соответствии с целью исследования автором изучена научная литература по теме работы, подготовлены и опубликованы обзоры литературы. Совместно с научным руководителем определены цель и задачи исследования, выбраны методы для его проведения. Была разработана индивидуальная карта, заполняемая на каждого пациента. На протяжении всего периода наблюдения проводилась курация обследованных больных. Разработана специальная электронная база для хранения и статистической обработки данных. Все полученные результаты тщательно проанализированы, статистически обработаны. Сформулированы научные положения, выводы и практические рекомендации.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ 1.1. Проблема хронической боли при ревматоидном артрите (РА)

Хроническая боль - ведущее клиническое проявление РА, с которым связаны основные страдания пациентов, снижение качества жизни, нарушение функции и утрата трудоспособности [111]. В большинстве случаев боль возникает как первый симптом РА, и имеет высокую интенсивность даже на ранних стадиях заболевания, когда еще отсутствуют выраженные структурные изменения суставов [86; 38]. По данным британских ученых D. McWilliams и соавт. [126], оценивших три когорты больных РА (n = 9493), включавших как лиц с ранним артритом, так и получавших различные БПВП и ГИБП, персистирующая боль в течение 3 лет наблюдения сохранялась у 59-79% пациентов. Согласно анализу данных 2 международных регистров CORRONA [128], у 11350 больных РА, из которых 79,9% получали БПВП и 41,3% - ГИБП, средняя выраженность боли (по ВАШ) составила 39,5 мм, ОАЗп -36,9 мм, утомляемость - 43,4 мм. Исследователи из Франции Р. Vergne-Salle и соавт. [190], оценив состояние 295 больных РА, 83% из которых получали ГИБП, отметили наличие умеренно выраженной/выраженной (> 4 по ВАШ 0-10) у 38,4% пациентов. Более высокую выраженность боли при РА отметили исследователи из Германии Jobski K. и соавт. [99] (когорта PROCLAIR, n = 3140). Умеренная/выраженная боль была зафиксирована у 70% пациентов с РА.

Хроническая боль - один из ведущих факторов, определяющих снижение качества жизни больных РА. Это демонстрирует, в частности, масштабное исследование М. Hernández Alava и соавт. [88], которые показали четкую статистическую зависимость между показателями качества жизни (EQ-5D), нарушения функции (HAQ) и интенсивности боли у 100398 пациентов с РА. В этом плане очень интересна работа японских ученых D. Hoshi и соавт. [90], которые изучали факторы, определяющие снижение качества жизни у 5284 больных РА (когорта IORRA). Было показано, что наиболее важными параметрами, взаимосвязанными с уровнем EQ-5D, были нарушение функции (J-HAQ) и интенсивность боли (ВАШ).

Аналогично боль выступает в роли основного фактора, снижающего работоспособность и возможность самообслуживания у больных РА. Например, в работе I. Ahlstrand и соавт. [37], которые оценили трудности при бытовой деятельности у 737 пациентов с РА, была продемонстрирована достоверная взаимосвязь между функциональными нарушениями и интенсивностью боли. В работе I. Rupp и соавт. [154], оценивших состояние 307 больных РА, было показано, что боль является статистически более значимым фактором, оказывающим влияние на функциональные нарушения (HAQ) и инвалидизацию, чем активность заболевания и рентгенологическая стадия.

На принципиальное значение проблемы боли при РА также указывает значительная потребность пациентов с этим заболеванием - несмотря на активное и в целом успешное использование современной патогенетической терапии - в приеме симптоматических анальгетических препаратов. По данным анализа германской когорты больных РА (n = 150394), проведенного К. Albrecht и соавт. [39], 61% пациентов регулярно принимал НПВП, а 21% - опиоидные анальгетики. По данным С. Anastasiou и J. Yazdany [43], в США от 17% до 67% больных РА (в зависимости от длительности болезни) вынуждены использовать опиоидные анальгетики. Недавно Y. Ingrasciotta и соавт [95]. представили сравнение терапии РА в двух национальных базах данных - CASERTA (Италия, n = 9227) и OPTUM (США, n = 195951). Прием неселективных НПВП был зафиксирован у 81,6% и 40,7%, кок-сибов - у 24,3% и 5,3%, опиоидов - у 14,2% и 50,3% больных соответственно.

Именно боль и ассоциированные с ней симптомы (утомляемость, плохое самочувствие и др.) вызывают максимальное беспокойство пациентов [38; 124; 1424 192]. Это демонстрирует, в частности, опрос 1042 пациентов с РА, проведенный Т. Heiberg и Т. Kvien [158]. Согласно полученным данным, подавляющее большинство опрошенных (70%) считали уменьшение боли приоритетным направлением для улучшения своего состояния. В недавно опубликованном исследовании С. Rad-awski и соавт. [148] было показано, что среди 415 больных РА, 67% из которых на

момент оценки получали ГИБП, большинство оценивали свое состояние как неудовлетворительное, связывая это с высоким уровнем боли - 76%, утомляемости - 82% и плохим самочувствием - 75%.

Традиционно боль при РА связывается с локальной и системной воспалительной активностью. Однако в последнее время стало понятно, что хроническая боль при РА может выступать в роли самостоятельного клинического синдрома и сохраняться даже в том случае, когда достигнута НВА или ремиссия заболевания. Речь идет о т. н. «невоспалительной» или «резидуальной боли», механизм развития которой связан с дисфункцией ноцицептивной системы [161]. В крайних случаях, интенсивность и распространенность «невоспалительной» боли позволяет диагностировать ФМ (см. ниже). Хроническая боль может существенно осложнять ведение пациента, что особенно неприятно в тех случаях, когда на фоне адекватной патогенетической терапии (в т. ч. комбинированного использования БПВП + ГИБП или иЖК) достигнуто очевидное снижение системной и локальной воспалительной реакции. Весьма показательны данные К. Michaud и соавт. [131], которые выполнили мета-анализ 55 исследований, в которых оценивалось сохранение «остаточных» симптомов при достижении НВА/ремиссии РА. Было показано, что рези-дуальная боль (> 10 мм по ВАШ) отмечалась у 51,1%, а функциональные нарушения (HAQ > 0,5) у 20% пациентов РА с НВА/ремиссией по DAS28-СРБ. Например, по данным корейского регистра KOBIO (n = 1891), среди 680 больных, достигших ремиссии по DAS28, 21,5% сохраняли умеренную/выраженную боль [104]. В работе F. Ibrahim и соавт [92] был проведен анализ клиники у 1132 больных РА, получавших активное лечение в ходе 6 исследований. Согласно полученным данным, у пациентов, достигших по DAS28-C03 ремиссии РА, средний уровень боли остался на уровне 13 мм, достигших НВА - на уровне 21 мм ВАШ. Близкие результаты были получены S. M0ller-Bisgaard и соавт. [134], наблюдавших когорту из 171 больных РА, достигших ремиссии по DAS28-СРБ (среднее значение активности было 1.9). При этом средний уровень боли составил у этих пациентов (ВАШ 0-100) 11.0 (95%-й ДИ 3,0-20,0), утомляемости 14.0 (95%-й ДИ 4,0-29,0).

1.2. Патогенез хронической боли при РА

Хроническая боль - комплексный многофакторный патофизиологический процесс, включающий такие звенья, как повреждение и некробиоз клеток и межклеточного матрикса (МКМ), воспаление, дегенеративные процессы (фиброз, нео-ангиогенез, гетеротопическая оссификация), дисфункцию ноцицептивной системы и психоэмоциональные нарушения. Боль считается «хронической» при ее продолжительности > 3 мес., т. е. в тех случаях, когда ее персистенция превышает теоретический «нормальный» период репарации поврежденной ткани [59].

Появление боли при РА связывается с аутоиммунным воспалением и имму-ноопосредованным повреждением клеток и МКМ соединительной ткани. Генетические дефекты, нарушение регуляции иммунной системы и функции дендритных клеток приводят к образованию аутоантител к цитруллинированным белкам и ревматоидных факторов (IgG и IgM антител к Fc-фрагменту IgG) [173]. Эти аутоанти-тела являются стимулом для синовиальных макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов, запускающих иммунное воспаление с каскадной взаимозависимой продукцией различных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНО-а, ИНФ-у, ГМ-КСФ, CXCL8, CCL1-CCL28 и др.), стимуляцией хемотаксиса и активацией Т-хелперов и Т-киллеров, привлечением нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов периферической крови, синтезом широкой серии провоспалительных медиаторов [107]. Клетки воспаления, вместе с новообразованными под влиянием гиперпродукции факторов роста (СЭФР, ТФР, ФРФ) фибробластами и прорастающими в их массу сосудами (неоангиогенез), формируют в области взаимодействия синовии и костной ткани участки агрессивной грануляционной ткани (паннус), разрушающий структуры сустава [147]. Вызванная атакой иммунных комплексов и цитотоксическим действием М-1 макрофагов и Т-клеток гибель клеток (синовиоцитов, хондроцитов, остеоцитов, теноцитов), а также деструкция МКМ приводит к появлению в области воспаления массы клеточных обломков, содержащих поврежденные участки клеточной мембраны, протеины, ферменты, белки теплового шока, фрагменты ДНК и РНК, различные ионы (К+, Са2+, Н+, Fe2+) и др., составляющих т. н. «молекулярный комплекс повреждения» (DAMP). Это - мощный активатор для клеток адаптивного

иммунитета (что способствует хронизации воспаления) и стимул для ноцицепто-ров, вызывающий их возбуждение и сенситизацию [108].

Болевые рецепторы, широко представленные в суставных структурах, испытывают при РА разнонаправленное воздействие. Во-первых, их прямо активирует DAMP, а также проникающие в полость сустава при его повреждении брадикинин, гистамин, ионы К+, H+ и Са2+, OH-, NO-. Во-вторых, мощным стимулом для ноци-цепторов являются медиаторы воспаления, активно синтезируемые клетками «воспалительного ответа» - ПГЕ2, ЛТВ4, ФРН, СР. В-третьих, данные медиаторы, также как цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНО-а, ГМ-КСФ и др.) вызывают периферическую сенситизацию болевых рецепторов - комплекс нейропластических процессов, при которых происходит открытие лиганд-зависимых ионных каналов нейрональных окончаний, что определяет снижение потенциала действия и повышение восприимчивости к болевым стимулам. Таким образом, ноцицепторы, оказывающиеся при РА в «воспалительном супе», не только становятся передатчиками ноцицептивной афферентации, но и изменяются сами, что формирует феномен «воспалительной гипералгезии» [94].

Важную роль в формировании периферической гипералгезии играет активация т.н. «молчащих» болевых рецепторов, которые в обычных условиях - без возбуждающего воздействия медиаторов воспаления и цитокинов, не реагируют на болевые и неболевые стимулы [9; 200].

Таким образом, при РА за счет аутоиммунного повреждения клеток и МКМ, и связанной с действием интерлейкинов, хемокинов, DAMP, медиаторов воспаления и нейротрасмиттеров сенситизацией периферических болевых рецепторов, возникает мощный восходящий афферентный поток, который распространяется как по миелинизированным (Аа), так и по тонким немиелинизированным (С) нервным волокнам [121].

На первых этапах развития воспаления боль при РА носит характер «острой» (она связана с повреждением и вызывается прямой активацией болевой системы), однако, поскольку речь идет о хроническом аутоиммунном процессе, в дальнейшем в процесс формирования боли подключаются иные патогенетические механизмы,

ведущим из которых является феномен дисфункции ноцицептивной системы. Развитие последней определяется, в первую очередь, нейропластическими изменениями - патофизиологическим процессом, проявляющимся открытием ряда нейро-нальных каналов (потенциал-зависимых и лиганд-зависимых), что сопровождается снижением потенциала действия нейронов, снижением болевого порога и развитием ЦС [45; 47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Потапова Алена Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амирджанова, В. Н. Валидация русскоязычной версии Health Assessment Questionnaire (HAQ) / В. Н. Амирджанова, Г. М. Койлубаева, Д. В. Горячев [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 59-64.

2. Амирджанова, В. Н. Валидация русской версии общего опросника EUROQOL-5D (EQ-5D) / В. Н. Амирджанова, Ш. Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 3. - С. 69-76.

3. Балабанова, Р. М. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации за 2015-2016 гг. / Р. М. Балабанова, Т. В. Дубинина, А. Б. Демина, О. А. Кричевская // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56, № 1. - С. 15-21.

4. Бахтадзе, М. А. Опросник для оценки центральной сенситизации: лингвистическая адаптация русскоязычной версии / М. А. Бахтадзе, М. В. Чурюканов, М. Л. Кукушкин [и др.] // Российский журнал боли. - 2020. - Т. 18, № 4. - С. 40-45.

5. Гордеев, А. В. Труднолечимый ревматоидный артрит. Какой он / А. В. Гордеев, Ю. А. Олюнин, Е. А. Галушко [и др.] // Современная ревматология. - 2021. - Т. 15, № 5. - С. 7-11.

6. Давыдов, О. С. Невропатическая боль: клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли / О. С. Давыдов, Н. Н. Яхно, М. Л. Кукушкин [и др.]. - EDN VOUACX // Российский журнал боли. - 2018. - № 4 (58). - С. 5-41.

7. Есин, О. Р. Опросник центральной сенситизации - русскоязычная версия / О. Р. Есин, Е. А. Горобец, И. Х. Хайруллин [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2020. - Т. 120, № 6. - С. 51-56.

8. Исходы лечения, оцениваемые самим пациентом, - новая философия анализа эффективности терапии при иммуновоспалительных заболеваниях. Редакционная статья // Современная ревматология. - 2021. - Т. 15, № 5. - С. 121-127.

9. Каратеев, А. Е. Боль и воспаление. Часть 1. Патогенетические аспекты / А. Е. Каратеев, Д. Е. Каратеев, О. С. Давыдов // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54, № 6. - С. 693-704.

10. Каратеев, А. Е. Динамика показателей, оцениваемых самим пациентом, при использовании различных генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите / А. Е. Каратеев, А. М. Лила, Т. С. Паневин [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2022. - Т. 60, № 4. - С. 427-437.

11. Каратеев, А. Е. Хроническая боль и центральная сенситизация при иммуно-воспалительных ревматических заболеваниях: патогенез, клинические проявления, возможность применения таргетных базисных противовоспалительных препаратов / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2019. - Т. 57, № 2. - С. 197-209.

12. Каратеев, А. Е. «Мне стало лучше» и «мне стало хорошо»: поиск объективного критерия клинического ответа на анальгетическую терапию при ревматических заболеваниях / А. Е. Каратеев, Е. Ю. Погожева, В. Н. Амирджанова [и др.] // Современная ревматология. - 2020. - Т. 14, № 2. - С. 90-96.

13. Каратеев, А. Е. Оценка эффективности тофацитиниба при ревматоидном артрите в реальной клинической практике: взаимосвязь между снижением боли в первые 4 недели и активностью заболевания через 3-6 месяцев / А. Е. Каратеев, Е. Ю. Погожева, В. Н. Амирджанова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2021. - Т. 59, № 4. - С. 394-400.

14. Каратеев, А. Е. Результаты назначения генно-инженерных биологических препаратов и ингибиторов Янус-киназ при ревматоидном артрите в период пандемии коронавирусной болезни СОУГО-19: данные телефонного опроса 254 пациентов / А. Е. Каратеев, Е. Ю. Полищук, А. С. Потапова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2022. - Т. 60, № 2. - С. 149-156.

15. Клинико-патогенетические взаимосвязи иммуновоспалительных ревматических заболеваний и психических расстройств / Т. А. Лисицина, Д. Ю. Вель-тищев, В. Н. Краснов, Е. Л. Насонов // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 1. - С. 12-20.

16. Кремнева, Е. И. Функциональная магнитно-резонансная томография / Е. И. Кремнева, Р. Н. Коновалов, М. В. Кротенкова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2011. - № 1. - С. 30-34.

17. Лисицына, Т. А. Хроническая боль и депрессия у больных ревматоидным артритом: результаты пятилетнего наблюдения / Т. А. Лисицына, А. А. Аб-рамкин, Д. Ю. Вельтищев [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, №2 5. - С. 8-18.

18. Насонов, Е. Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: то-фацитиниб / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52, № 2. - С. 209-221.

19. Насонов, Е. Л. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита -2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы / Е. Л. Насонов, Д. Е. Каратеев, Н. В. Чичасова // Научно-практическая ревматология. - 2013. -Т. 51, № 6. - С. 609-622.

20. Насонов, Е. Л. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы / Е. Л. Насонов, А. М. Лила // Научно-практическая ревматология. - 2019. - Т. 57, № 1. - С. 8-16.

21. Насонов, Е. Л. Ревматоидный артрит: достижения и нерешенные проблемы / Е. Л. Насонов, А. М. Лила // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 5. -С. 4-7.

22. Насонов, Е. Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / под ред. Е. Л. Насонова. - М. : ИМА-ПРЕСС, 2013.

23. Насонова, Т. И. Опросник для выявления фибромиалгии: лингвистическая адаптация русскоязычной версии / Т. И. Насонова, М. А. Бахтадзе, А. Х. Му-хаметзянова, А. И. Исайкин // Российский журнал боли. - 2022. - Т. 20, № 3.

- С. 16-20.

24. Пирадов, М. А. Передовые технологии нейровизуализации / М. А. Пирадов, М. М. Танашян, М. В. Кротенкова [и др.] // Клиническая неврология. - 2015.

- Т. 9, № 4. - С. 11-18.

25. Рзаев, Д. А. Валидизация русскоязычной версии опросника Brief Pain Inventory - Facial (BPI-Facial) у больных с лицевыми болями / Д. А. Рзаев, Г. И. Мойсак, Е. В. Амелина [и др.] // Неврологический журнал. - 2016. - Т. 21, № 2. - С. 97-104.

26. Рыбакова, В. В. Взаимосвязь показателей активности ревматоидного артрита с психологическим статусом пациента / В. В. Рыбакова, А. С. Авдеева, Ж. Г. Верижникова, Д. А. Дибров // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16, № S1. - С. 20-21.

27. Рыбакова, В. В. Показатели активности ревматоидного артрита. Связь с психологическим статусом пациента / В. В. Рыбакова, Ю. А. Олюнин, Э. В. Лихачева, Е. Л. Насонов // Современная ревматология. - 2020. - Т. 14, № 2. - С. 27-34.

28. Филатова, Е. С. Неврологические проявления ревматоидного артрита / Е. С. Филатова - EDN PADXAN // Российский журнал боли. - 2011. - № 3-4 (3233). - С. 60-66.

29. Филатова, Е. С. Роль центральной нервной системы в формировании и поддержании хронической боли у пациентов с заболеваниями суставов / Е. С. Филатова // Opinion Leader. - 2019. - Т. 3, № 21. - С. 46-52.

30. Филатова, Е. С. Роль центральной сенситизации в формировании и поддержании хронической боли у пациентов с заболеваниями суставов / Е. С. Филатова // Терапия. - 2021. - Т. 7, № 1 (43). - С. 90-96.

31. Филатова, Е. С. Особенности хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите / Е. С. Филатова, В. В. Алексеев, Ш. Ф. Эрдес // Лечащий врач.

- 2011. - № 4. - С. 37-40.

32. Филатова, Е. С. Функциональная магнитно-резонансная томография при хронической боли у пациентов с ревматическими заболеваниями / Е. С. Филатова, А. Е. Каратеев, А. М. Лила, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология.

- 2019. - Т. 57, № 6. - С. 612-617.

33. Филатова, Е. С. Вклад нейрогенных механизмов в патогенез хронической суставной боли / Е. С. Филатова, А. М. Лила // Современная ревматология. - 2021.

- Т. 15, № 2. - С. 43-49.

34. Филатова, Е. С. Особенности хронического болевого синдрома различных ревматических заболеваний / Е. С. Филатова, Е. Ф. Туровская, Л. И. Алексеева [и др.] - EDN YOSOLD // Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2016. - № 2. - С. 22-25.

35. Царик, Г. Н. Информатика и медицинская статистика / Г. Н. Царик, В. М. Ивойлов, И. А. Полянская. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 304 с.

36. Штарк, М. Б. Функциональная магнитно-резонансная томография и нейро-науки / М. Б. Штарк, А. М. Коростышевская, М. В. Резакова [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2012. - Т. 43, № 1. - С. 3-29.

37. Ahlstrand, I. Pain and difficulties performing valued life activities in women and men with rheumatoid arthritis / I. Ahlstrand, M. Björk, I. Thyberg, T. Falkmer // Clin. Rheumatol. - 2015. - Vol. 34, № 8. - P. 1353-1362.

38. Al Attia, H. M. Sensing the main health concerns in patients with established rheumatoid arthritis / H. M. Al Attia, M. Al Abbasi // Clin. Rheumatol. - 2011. - Vol. 30, № 11. - P. 1511-1514.

39. Albrecht, K. Verordnung von Schmerzmitteln bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen in Deutschland: Eine Analyse von Abrechnungsdaten = Prescription of analgesics in patients with rheumatic diseases in Germany: A claims data analysis. German version / K. Albrecht, U. Marschall, J. Callhoff // Z. Rheumatol. -2021. - Vol. 80, № 3. - P. 243-250. German.

40. Aletaha, D. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha, T. Neogi, A. J. Silman, J. Funovits [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010.

- Vol. 69, № 9. - P. 1580-1588.

41. Aletaha, D. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis / D. Aletaha, J. Smolen // Clin. Exp. Rheumatol. - 2005. - Vol. 23, № 5, suppl. 39. - P. S100- S108.

42. Almeida, C. Biologic interventions for fatigue in rheumatoid arthritis / C. Almeida, E. H. Choy, S. Hewlett [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2016. - № 6 (2016). - Article ID: CD008334.

43. Anastasiou, C. Review of publications evaluating opioid use in patients with inflammatory rheumatic disease / C. Anastasiou, J. Yazdany // Curr. Opin. Rheumatol. - 2022. - Vol. 34, № 2. - P. 95-102.

44. Andratsch, M. A key role for gp130 expressed on peripheral sensory nerves in pathological pain / M. Andratsch, N. Mair, C. E. Constantin [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 43. - P. 13473-13483.

45. Anghel, L. A. Medication adherence and persistence in patients with autoimmune rheumatic diseases: a narrative review / L. A. Anghel, A. M. Farcaç, R. N. Oprean // Patient Prefer Adherence. - 2018. - Vol. 12. - P. 1151-1166.

46. Arant, K. R. Quantitative sensory testing: identifying pain characteristics in patients with osteoarthritis / K. R. Arant, J. N. Katz, T. Neogi // Osteoarthritis Cartilage. - 2022. - Vol. 30, № 1. - P. 17-31.

47. Arendt-Nielsen, L. Assessment and manifestation of central sensitisation across different chronic pain conditions / L. Arendt-Nielsen, B. Morlion, S. Perrot [et al.] // Eur. J. Pain. - 2018. - Vol. 22, № 2. - P. 216-241.

48. Backonja, M. M. Neuropathic Pain Questionnaire - Short Form / M. M. Backonja, S. J. Krause // The Clinical Journal of Pain. - 2003. - Vol. 19. - P. 315-316.

49. Barra, L. Efficacy of biologic agents in improving the Health Assessment Questionnaire (HAQ) score in established and early rheumatoid arthritis: a meta-analy-sis with indirect comparisons / L. Barra, A. Ha, L. Sun [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 333-341.

50. Benucci, M. JAK inhibitors and autoimmune rheumatic diseases / M. Benucci, P. Bernardini, C. Coccia [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2023. - Vol. 22, № 4. - P. 103276.

51. Bjelland, I. The validity of the Hospital Anxiety and Depression Scale; an updated review / I. Bjelland, A. A. Dahl, T. T. Haug, D. Neckelmann // J. Psychiat. Res. -2002. - Vol. 52. - P. 69-77.

52. Blazar, P. E. Rheumatoid Hand and Wrist Surgery: Soft Tissue Principles and Management of Digital Pathology / P. E. Blazar, S. M. Gancarczyk, B. P. Simmons // J. Am. Acad. Orthop. Surg. - 2019. - Vol. 27, № 21. - P. 785-793.

53. Bouhassira, D. Personalized treatment of neuropathic pain: Where are we now? / D. Bouhassira, N. Attal // Eur. J. Pain. - 2023. - Vol. 27, № 9. - P. 1084-1098.

54. Boyce, E. G. Impact of tofacitinib on patient outcomes in rheumatoid arthritis -review of clinical studies / E. G. Boyce, D. Vyas, E. L. Rogan [et al.] // Patient Relat. Outcome Meas. - 2016. - Vol. 7. - P. 1-12.

55. Breedveld, F. C. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment / F. C. Breedveld, M. H. Weisman, A. F. Kavanaugh [et al.] // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, № 1. - P. 26-37.

56. Brennan, F. M. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis / F. M. Brennan, I. B. McInnes // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 11. - P. 35373545.

57. Brkic, A. Remission or not remission, that's the question: Shedding light on remission and Volthe impact of objective and subjective measures reflecting disease activity in rheumatoid arthritis / A. Brkic, K. Losinska, A. H. Pripp [et al.] // Rheumatol. Ther. - 2022. - Vol. 9, № 6. - P. 1531-1547.

58.Clarke, S. Systematic review and co-ordinate based meta-analysis to summarize the utilization of functional brain imaging in conjunction with human models of

peripheral and central sensitization / S. Clarke, R. Rogers, V. Wanigasekera [et al.] // Eur. J. Pain. - 2024. - Vol. 7 (28). - P. 1069-1094.

59. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms / International Association for the Study of Pain, Task Force on Taxonomy ; editors H. Merskey, N. Bogduk. - 2nd ed. - Seattle : IASP Press, 1994.

60. Cleeland, C. S. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory / C. S. Cleeland, K. M. Ryan // Ann. Acad. Med. Singap. - 1994. - Vol. 23, № 2. - P. 129-138.

61. Curtis, J. R. Prevalence and Factors Associated With Patient-Clinician Discordance Among Patients With Rheumatoid Arthritis Initiating Advanced Therapy / J. R. Curtis, R. R. McLean, I. H. Lee [et al.] // ACR Open Rheumatol. - 2024. - Vol. 5 (6). - P. 253-264.

62. Das, D. Non-inflammatory pain in inflammatory arthritis / D. Das, E. Choy // Rheumatology (Oxford). - 2023. - Vol. 62, № 7. - P. 2360-2365.

63. Desthieux, C. Patient-physician discordance in global assessment in rheumatoid arthritis: A systematic literature review with meta-analysis / C. Desthieux, A. Hermet, B. Granger [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2016. - Vol. 68, № 12.

- P. 1767-1773.

64. Dey, M. Comorbidities and extra-articular manifestations in difficult-to-treat rheumatoid arthritis: different sides of the same coin? / M. Dey, G. Nagy, E. Nikiphorou // Rheumatology (Oxford). - 2023. - Vol. 62, № 5. - P. 1773-1779.

65. Dey, M. Fatigue in Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis: A Comparison of Mechanisms, Measures and Management / M. Dey, I. Parodis, E. Nikiphorou // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10, № 16. - Article ID 3566.

66. Druce, K. L. Central sensitization predicts greater fatigue independently of musculoskeletal pain / K. L. Druce, J. McBeth // Rheumatology (Oxford). - 2019. - Vol. 58, № 11. - P. 1923-1927.

67. Duarte, C. Treating-to-target in rheumatology: Theory and practice / C. Duarte, R. J. O. Ferreira, E. J. F. Santos, J. A. P. da Silva // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.

- 2022. - Vol. 36, № 1. - Article ID 101735.

68. Duarte, C. Attainment of the Patient-Acceptable Symptom State in 548 patients with rheumatoid arthritis: influence of demographic factors / C. Duarte, E. Santos, T. K. Kvien [et al.] // Joint Bone Spine. - 2021. - Vol. 88, № 1. - Article ID: 105071.

69. Duffield, S. J. Concomitant fibromyalgia complicating chronic inflammatory arthritis: a systematic review and meta-analysis / S. J. Duffield, N. Miller, S. Zhao, N. J. Goodson // Rheumatology (Oxford). - 2018. - Vol. 57, № 8. - P. 1453-1460.

70. Ebbinghaus, M. The role of interleukin-1ß in arthritic pain: main involvement in thermal but not in mechanical hyperalgesia in rat antigen-induced arthritis / M. Ebbinghaus, B. Uhlig, F. Richter [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64. - P. 3897-3907.

71. Eisenberger, N. I. An fMRI study of cytokine-induced depressed mood and social pain: the role of sex differences / N. I. Eisenberger, T. K. Inagaki, L. T. Rameson [et al.] // Neuroimage. - 2009. - Vol. 47, № 3. - P. 881-890.

72.Ell, P. J. Functional imaging of the brain / P. J. Ell, P. H. Jarritt, D. C. Costa [et al.] // Seminars in nuclear medicine, - 1987. - № 3 (17). - P. 214-229.

73. Falasinnu, T. The Problem of Pain in Rheumatology: Clinical Profiles Associated With Concomitant Diagnoses With Chronic Overlapping Pain Conditions / T. Falasinnu, T. Nguyen, T. E. Jiang [et al.] // ACR Open Rheumatol. - 2022. - Vol. 4, № 10. - P. 890-896.

74. Fautrel, B. Call for action: how to improve use of patient-reported outcomes to guide clinical decision making in rheumatoid arthritis / B. Fautrel, R. Alten, B. Kirkham [et al.] // Rheumatol. Int. - 2018. - Vol. 38, № 6. - P. 935-947.

75. Felson, D. T. American college of rheumatology/European league against rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials / D. T. Felson [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2011. - Vol. 63, № 3. - P. 573586.

76. Ferreira, R. J. O. Impact of Patient's Global Assessment on Achieving Remission in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Multinational Study Using the METEOR

Database / R. J. O. Ferreira, P. D. Carvalho, M. Ndosi [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2019. - Vol. 71, № 10. - P. 1317-1325.

77. Fleischmann, R. ORAL Strategy investigators. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial / R. Fleischmann, E. Mysler, S. Hall [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390, № 10093. - P. 457-468.

78. Flodin, P. Intrinsic Brain Connectivity in Chronic Pain: A resting-state fMRI Study in patients with rheumatoid arthritis / P. Flodin, S. Martinsen, R. Altawil [et al.] // Front. Hum. Neurosci. - 2016. - Vol. 10. - P. 107.

79. Fransen, J. The Disease Activity Score and the EULAR Response Criteria / J. Fransen, P. L. van Riel // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2009. - Vol. 35, № 4. - P. 745-757.

80. Freynhagen, R. Pain DETECT: a new screening questionnaire to detect neuropathic components in patients with back pain / R. Freynhagen, R. Baron, U. Gockel, T. Tölle // Curr. Med. Res. Opin. - 2006. - Vol. 22. - P. 1911-1920.

81. Gao, C. Clinical and psychological assessment of patients with rheumatoid arthritis and fibromyalgia: a real-world study / C. Gao, H. Zhong, L. Chen [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2022. - Vol. 41, № 4. - P. 1235-1240.

82. Ghosh, K. Epigenetic Mechanisms of Neural Plasticity in Chronic Neuropathic Pain / K. Ghosh, H. L. Pan // ACS Chem. Neurosci. - 2022. - Vol. 13, № 4. - P. 432-441.

83. Goebel, A. Autoantibody pain / A. Goebel // Autoimmun. Rev. - 2016. - Vol. 15, № 6. - P. 552-557.

84. Gold, M. S. Nociceptor sensitization in pain pathogenesis / M. S. Gold, G. F. Gebhart // Nat. Med. - 2010. - Vol. 16, № 11. - P. 1248-1257.

85. Gwinnutt, J. M. RAMS Co-Investigators. Long-term outcomes of patients who rate symptoms of rheumatoid arthritis as "satisfactory" / J. M. Gwinnutt, K. L. Hyrich, M. Lunt [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2020. - Vol. 59, № 8. - P. 18531861.

86. Heiberg, T. Preferences for improved health examined in 1,024 patients with rheumatoid arthritis: pain has highest priority / T. Heiberg, T. K. Kvien // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 47, № 4. - P. 391-397.

87. Heiberg, T. Identification of disease activity and health status cut-off points for the symptom state acceptable to patients with rheumatoid arthritis / T. Heiberg, T. K. Kvien, P. Mowinckel [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, № 7. - P. 967971.

88. Hernández Alava, M. The relationship between EQ-5D, HAQ and pain in patients with rheumatoid arthritis / M. Hernández Alava, A. Wailoo, F. Wolfe, K. Michaud // Rheumatology (Oxford). - 2013. - Vol. 52, № 5. - P. 944-950.

89. Holten, K. Performance of the Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) score in relation to flares in disease activity / K. Holten, N. Paulshus Sundlis^ter, J. Sexton [et al.] ; ARCTIC REWIND study group. - DOI 10.1136/rmdopen-2023-003486 // RMD Open. - 2024. - Vol. 10, № 1. - P. e003486.

90. Hoshi, D. Profiles of EQ-5D utility scores in the daily practice of Japanese patients with rheumatoid arthritis; Analysis of the IORRA database / D. Hoshi, E. Tanaka, A. Igarashi [et al.] // Mod. Rheumatol. - 2016. - Vol. 26, № 1. - P. 40-45.

91. IASP Terminology - IASP // Iasp-pain.org. - Published 2019. - URL: https://www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Centralsensitization (accessed: 21.12.2019).

92. Ibrahim, F. Defining the relationship between pain intensity and disease activity in patients with rheumatoid arthritis: a secondary analysis of six studies / F. Ibrahim, M. Ma, D. L. Scott, I. C. Scott // Arthritis Res. Ther. - 2022. - Vol. 24, № 1. - P. 218.

93. Iking-Konert, C. Performance of the new 2011 ACR/EULAR remission criteria with tocilizumab using the phase IIIb study TAMARA as an example and their comparison with traditional remission criteria / C. Iking-Konert [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, № 11. - P. 1986-1990.

94. Inglis, J. J. The differential contribution of tumour necrosis factor to thermal and mechanical hyperalgesia during chronic inflammation / J. J. Inglis, A. Nissim, D. M. Lees [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 807-816.

95. Ingrasciotta, Y. Real-world patient characteristics and use of disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis: a cross-national study / Y. Ingrasciotta, Y. Jin, S. S. Foti [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2023. - Vol. 42, №

4. - P. 1047-1059.

96. Ishida, M. Residual symptoms and disease burden among patients with rheumatoid arthritis in remission or low disease activity: a systematic literature review / M. Ishida, Y. Kuroiwa, E. Yoshida [et al.] // Mod. Rheumatol. - 2018. - Vol. 28, №

5. - P. 789-799.

97. Jahnsen J. Validity, Reliability, and Responsiveness of the Brief Pain Inventory in Inflammatory Bowel Disease / J. Jahnsen, L. P. Jelsness-Jorgensen, B. Moum [et al.] // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 2016. - Article ID 5624261.

98. Jansen, J. P. Comparative efficacy of biologics as monotherapy and in combination with methotrexate on patient reported outcomes (PROs) in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional DMARDs - a systematic review and network meta-analysis / J. P. Jansen, F. Buckley, F. Dejonckheere, S. Ogale // Health Qual. Life Outcomes. - 2014. - Vol. 12. - P. 102.

99. Jobski, K. Pain, depressive symptoms and medication in German patients with rheumatoid arthritis-results from the linking patient-reported outcomes with claims data for health services research in rheumatology (PROCLAIR) study / K. Jobski, A. Luque Ramos, K. Albrecht, F. Hoffmann // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. -2017. - Vol. 26, № 7. - P. 766-774.

100. Jones, A. K. Role of functional brain imaging in understanding rheumatic pain / A. K. Jones, N. T. Huneke, D. M. Lloyd [et al.] // Curr. Rheumatol. Rep. - 2012. - Vol. 14, № 6. - P. 557-567.

101. Kaplan, C. M. Deciphering nociplastic pain: clinical features, risk factors and potential mechanisms / C. M.Kaplan, E. Kelleher, A. Irani [et al.] // Nat. Rev. Neurol. - 2024. - May 16.

102. Katchamart, W. Factors associated with and cutoff points for Patient Acceptable Symptom State (PASS) in rheumatoid arthritis / W. Katchamart, P. Na-rongroeknawin, B. Suppa-Udom [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2020. - Vol. 39, № 3. - P. 779-786.

103. Kilic, L. The reporting of patient-reported outcomes in studies of patients with rheumatoid arthritis: A systematic review of 250 articles / L. Kilic, A. Erden, C. O. Bingham III [et al.] // J. Rheumatol. - 2016. - Vol. 43, № 7. - P. 1300-1305.

104. Kim, H. A. Implications of Persistent Pain in Patients With Rheumatoid Arthritis Despite Remission Status: Data From the KOBIO Registry / H. A. Kim, S. Y. Park, K. Shin // J. Rheum. Dis. - 2022. - Vol. 29, № 4. - P. 215-222.

105. Kispino, N. JAK/STAT pathway and nociceptive cytokine signalling in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / N. Kispino, F. Ciccia // Clinical and experimental rheumatology. - 2022. - № 3 (39). - P. 668-675.

106. Kojima, H. IL-6-STAT3 signaling and premature senescence / H. Kojima, T. Inoue, H. Kunimoto, K. Nakajima. - DOI 10.4161/jkst.25763 // JAKSTAT. - 2013. - Vol. 2, № 4. - P. e25763.

107. Kondo, N. Cytokine Networks in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis / N. Kondo, T. Kuroda, D. Kobayashi // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 20. - P. 10922.

108. Kronzer, V. L. III. Etiologies of Rheumatoid Arthritis: Update on Mucosal, Genetic, and Cellular Pathogenesis / V. L. Kronzer, J. M. Davis // Curr. Rheumatol. Rep. -2021. - Vol. 23, № 4. - P. 21.

109. Krumova, E. K. Neuropathic pain: is quantitative sensory testing helpful? / E. K. Krumova, C. Geber, A.Westermann, C. Maier // Curr. Diab. Rep. - 2012. - Vol. 12, № 4. - P. 393-402.

110. La Touche, R. How Does Self Efficacy Influence Pain Perception, Postural Stability and Range of Motion in Individuals with Chronic Low Back Pain? / R. La Touche, M. Grande-Alonso, P. Arnes-Prieto, A. Paris-Alemany // Pain. Physician. - 2019. - Vol. 22, № 1. - P. E1-E13.

111. Lee, Y. C. Effect and treatment of chronic pain in inflammatory arthritis / Y. C. Lee // Curr. Rheumatol. Rep. - 2013. - Vol. 15, № 1. - P. 300.

112. Lee, Y. C. Association Between Pain Sensitization and Disease Activity in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Cross-Sectional Study / Y. C. Lee, C. O. Bingham, R. R. Edwards [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2018. - Vol. 70, № 2. -P. 197-204.

113. Lewis, G. N. Predictors of persistent pain after total knee arthroplasty: a systematic review and meta-analysis / D. A. Rice, P. J. McNair, M. Kluger // Br. J. Anaesth. - 2015. - Vol. 114, № 4. - P. 551-561.

114. Liu, Y. Opportunities for Translation from the Bench: Therapeutic Intervention of the JAK/STAT Pathway in Neuroinflammatory Diseases / Y. Liu, S. A. Gibson, E. N. Benveniste, H. Qin // Crit. Rev. Immunol. - 2015. - Vol. 35, № 6. - P. 505527.

115. Longo, U. G. Current Concepts in the Management of Rheumatoid Hand / U. G. Longo, S. Petrillo, V. Denaro // Int. J. Rheumatol. - 2015. - P. 648073.

116. Lopez-Olivo, M. A. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis / M. A. Lopez-Olivo, H. R. Siddhanamatha, B. Shea [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. -2014. - Vol. 2014, № 6. - Artice ID: CD000957.

117. Luque-Suarez, A. Role of kinesiophobia on pain, disability and quality of life in people suffering from chronic musculoskeletal pain: a systematic review / A. Luque-Suarez, J. Martinez-Calderon, D. Falla // Br. J. Sports Med. - 2019. - Vol. 53, № 9. - P. 554-559.

118. Lyn^s, C. Physicians' vs patients' global assessments of disease activity in rheumatology and musculoskeletal trials: A meta-research project with focus on reasons for discrepancies / C. Lyn^s, M. Lyn^s, L. S. Simon [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. -2022. - Vol. 56. - P. 152074.

119. Mainka, T. Neuropathic pain assessment: update on laboratory diagnostic tools / T. Mainka, C. Maier, E. K. Enax-Krumova // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2015. - Vol. 28, № 5. - P. 537-545.

120. Malemud, C. J. The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis / C. J. Malemud // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. - 2018. - Vol. 10, № 5-6. - P. 117-127.

121. Mantyh, P. W. The neurobiology of skeletal pain / P. W. Mantyh // Eur. J. Neurosci.

- 2014. - Vol. 39, № 3. - P. 508-519.

122. Martins Rocha, T. Determinants of non-nociceptive pain in Rheumatoid Arthritis / T. Martins Rocha, S. Pimenta, A. Bernardo [et al.] // Acta Reumatol. Port. - 2018. - Vol. 43, № 4. - P. 291-303.

123. Matcham, F. The prevalence of depression in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis / F. Matcham, L. Rayner, S. Steer, M. Hotopf // Rheumatology (Oxford). - 2013. - Vol. 52, № 12. - P. 2136-2148.

124. Mathias, K. Chronic Pain in Patients with Rheumatoid Arthritis / K. Mathias, A. Amarnani, N. Pal [et al.] // Curr. Pain Headache Rep. - 2021. - Vol. 25, No. 9. -P. 59.

125. Mayer, T. The Development and Psychometric Validation of the Central Sensitization Inventory / T. Mayer, R. Neblett, H. Cohen [et al.] // Pain Practice. - 2011.

- Vol. 12, No. 4. - P. 276-285.

126. McWilliams, D. F. Discrete Trajectories of Resolving and Persistent Pain in People with Rheumatoid Arthritis Despite Undergoing Treatment for Inflammation: Results From Three UK Cohorts / D. F. McWilliams, O. Dawson, A. Young [et al.] // J. Pain. - 2019. - Vol. 20, No. 6. - P. 716-727.

127. Meade, T. Prevalence, Severity, and Measures of Anxiety in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review / T. Meade, C. Joyce, T. Perich [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2024. - Vol. 76, No. 2. - P. 171-180.

128. Mease, P. J. Comparative Disease Burden in Patients with Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis, or Axial Spondylarthritis: Data from Two Corrona Registries / P. J. Mease, M. Liu, S. Rebello [et al.] // Rheumatol. Ther. - 2019. - Vol. 6, No. 4. - P. 529-542.

129. Mendell, J. R. Clinical practice. Painful sensory neuropathy / J. R. Mendell, Z. Sahenk // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, No. 13. - P. 1243-1255.

130. Mesci, N. Impact of central sensitization on clinical parameters in patients with rheumatoid arthritis / N. Mesci, E. Mesci, E. U. Kandemir [et al.] // North Clin. Istanb. - 2024. - Vol. 11, No. 2. - P. 140-146.

131. Michaud, K. Systematic Literature Review of Residual Symptoms and an Unmet Need in Patients With Rheumatoid Arthritis / K. Michaud, J. Pope, M. van de Laar [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2021. - Vol. 73, No. 11. - P. 1606-1616.

132. Middlebrook, N. Measures of central sensitization and their measurement properties in musculoskeletal trauma: A systematic review / N. Middlebrook, A. B. Rush-ton, D. Abichandani [et al.] // Eur. J. Pain. - 2021. - Vol. 25, No. 1. - P. 71-87.

133. Minhas, D. Fibromyalgia and centralized pain in the rheumatoid arthritis patient / D. Minhas, A. Murphy, D. J. Clauw // Curr. Opin. Rheumatol. - 2023. - Vol. 35, No. 3. - P. 170-174.

134. M0ller-Bisgaard, S. Predictors of joint damage progression and stringent remission in patients with established rheumatoid arthritis in clinical remission / S. M0ller-Bisgaard, S. Georgiadis, K. H0rslev-Petersen [et al.] // Rheumatology (Oxford). -2021. - Vol. 60, No. 1. - P. 380-391.

135. Murray, P. J. The JAK-STAT Signaling Pathway: Input and Output Integration / P. J. Murray // J. Immunol. - 2007. Vol. 178, No. 5. - P. 2623-2629.

136. Nagy, G. EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritis / G. Nagy, N. M. T. Roodenrijs, P. M. Welsing [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2021. - Vol. 80, No. 1. - P. 31-35.

137. Neblett, R. The central sensitization inventory: A user's manual / R. Neblett // J. Appl. Biobehav. Res. - 2018. - Vol. 23, No. 2.

138. Neblett, R. The Central Sensitization Inventory (CSI): establishing clinically significant values for identifying central sensitivity syndromes in an outpatient chronic pain sample / R. Neblett, H. Cohen, Y. Choi [et al.] // J. Pain. - 2013. -Vol. 14, No. 5. - P. 438-445.

139. Neblett, R. A. Is the Central Sensitization Inventory (CSI) associated with quantitative sensory testing (QST)? A systematic review and meta-analysis / R. Neblett,

J. P. Sanabria-Mazo, J. V. Luciano [et al.] // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2024. -Vol. 161. - P. 105612.

140. Noda, K. How do central sensitisation features affect symptoms among patients with rheumatoid arthritis? Analysis of pain descriptors and the effect of central sensitivity syndrome on patient and evaluator global assessments / K. Noda, M. Saitou, T. Matsushita [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2022. - Vol. 40, No. 11. -P. 2119-2124.

141. Nowell, W. B. Which patient-reported outcomes do rheumatology patients find important to track digitally? A real-world longitudinal study in ArthritisPower / W. B. Nowell, K. Gavigan, C. L. Kannowski [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2021. -Vol. 23, No. 1. - P. 53.

142. Odegârd, S. Pain and psychological health status over a 10-year period in patients with recent onset rheumatoid arthritis / S. Odegârd, A. Finset, P. Mowinckel [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, No. 9. - P. 1195-1201.

143. Ogdie, A. Efficacy of tofacitinib in reducing pain in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis / A. Ogdie, K. de Vlam, I. B. McInnes [et al.] // RMD Open. - 2020. - Vol. 6, No. 1. - P. e001042.

144. O'Leary, H. Nervous System Sensitization as a Predictor of Outcome in the Treatment of Peripheral Musculoskeletal Conditions: A Systematic Review / H. O'Leary, K. M. Smart, N. A. Moloney, C. M. Doody // Pain Pract. - 2017. - Vol. 17, No. 2. - P. 249-266.

145. Park, S. H. Enhanced motor network engagement during reward gain anticipation in fibromyalgia / S. H. Park, A. M. Michael, A. K. Baker [et al.] // Cortex. - 2024. - Vol. 173. - P. 161-174.

146. Perrot, S. Development and validation of the Fibromyalgia Rapid Screening Tool (FiRST) / S. Perrot, D. Bouhassira, J. Fermanian // Pain. - 2010. - Vol. 150, No. 2. - P. 250-256.

147. Petrelli, F. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: one year in review 2022 / F. Pet-relli, F. M. Mariani, A. Alunno, I. Puxeddu // Clin. Exp. Rheumatol. - 2022. - Vol. 40, No. 3. - P. 475-482.

148. Radawski, C. Patient Perceptions of Unmet Medical Need in Rheumatoid Arthritis: A Cross-Sectional Survey in the USA / C. Radawski, M. C. Genovese, B. Hauber [et al.] // Rheumatol. Ther. - 2019. - Vol. 6, No. 3. - P. 461-471.

149. Rankin, J. Quantitative Sensory Testing Protocols to Evaluate Central and Peripheral Sensitization in Knee OA: A Scoping Review / J. Rankin, B. Rudy-Froese, C. Hoyt [et al.] // Pain. Med. - 2022. - Vol. 23, No. 3. - P. 526-557.

150. Richter, F. Interleukin-17 sensitizes joint nociceptors for mechanical stimuli and contributes to arthritic pain through neuronal IL-17 receptors in rodents / F. Richter, G. Natura, M. Ebbinghaus [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64. - P. 4125-4134.

151. Richter, F. Tumor necrosis factor (TNF) causes persistent sensitization of joint nociceptors for mechanical stimuli / F. Richter, G. Natura, S. Loeser [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62. - P. 3806-3814.

152. Rifbjerg-Madsen, S. Pain and pain mechanisms in patients with inflammatory arthritis: A Danish nationwide cross-sectional DANBIO registry survey / S. Rifbjerg-Madsen, A. W. Christensen, R. Christensen [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, No. 7. - P. e0180014.

153. Rudy-Froese, B. Quantitative Sensory Testing Protocols to Evaluate Central and Peripheral Sensitization in Knee OA: A Protocol for a Scoping Review / B. Rudy-Froese, J. Rankin, C. Hoyt [et al.] // Curr. Rheumatol. Rev. - 2021. - Vol. 17, No. 1. - P. 76-80.

154. Rupp, I. Disability and health-related quality of life among patients with rheumatoid arthritis: association with radiographic joint damage, disease activity, pain, and depressive symptoms / I. Rupp, H. C. Boshuizen, H. J. Dinant [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 35, No. 3. - P. 175-181.

155. Rutter-Locher, Z. A systematic review and meta-analysis of questionnaires to screen for pain sensitisation and neuropathic like pain in inflammatory arthritis / Z. Rutter-Locher, N. Arumalla, S. Norton [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2023. - Vol. 61. - P. 152207.

156. Saitou, M. Central sensitisation features are associated with neuropathic pain-like symptoms in patients with longstanding rheumatoid arthritis: a cross-sectional study using the central sensitisation inventory / M. Saitou, K. Noda, T. Matsushita [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2022. - Vol. 40, No. 5. - P. 980-987.

157. Salaffi, F. Early response to JAK inhibitors on central sensitization and pain catastrophizing in patients with active rheumatoid arthritis / F. Salaffi, M. Carotti, S. Farah [et al.] // Inflammopharmacology. - 2022. - Vol. 30, No. 3. - P. 11191128.

158. Salaffi, F. Chronic pain in inflammatory arthritis: Mechanisms, metrology, and emerging targets - A focus on the JAK-STAT pathway / F. Salaffi, G.Giacobazzi, M. Di Carlo // Pain Res. Manag. - 2018. - P. 8564215.

159. Sandström, A. Altered cerebral pain processing of noxious stimuli from inflamed joints in rheumatoid arthritis: An event-related fMRI study / A. Sandström, I. Ellerbrock, K. B. Jensen [et al.] // Brain Behav. Immun. - 2019. - Vol. 81. - P. 272279.

160. Saraux, A. Prevalence of rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy in Brittany, France. Societe de Rhumatologie de l'Ouest / A. Saraux, C. Guedes, J. Allain [et al.] // J. Rheumatol. - 1999. - Vol. 26, No. 12. - P. 2622-2627.

161. Sarzi-Puttini, P. Residual pain in rheumatoid arthritis: Is it a real problem? / P. Sarzi-Puttini, M. Zen, F. Arru [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2023. - Vol. 22, No. 11. - P. 103423.

162. Schaible, H. G. Nociceptive neurons detect cytokines in arthritis / H. G. Schaible // Arthritis Res. Ther. - 2014. - Vol. 16, No. 5. - P. 470.

163. Schweinhardt, P. Investigation into the neural correlates of emotional augmentation of clinical pain / P. Schweinhardt, N. Kalk, K. Wartolowska [et al.] // Neuroimage. - 2008. - Vol. 40, No. 2. - P. 759-766.

164. Sebba, A. Pain: A Review of Interleukin-6 and Its Roles in the Pain of Rheumatoid Arthritis / A. Sebba // Open Access Rheumatol. - 2021. - Vol. 13. - P. 31-43.

165. Seki, K. Central sensitivity syndrome affects the disease activity index and treatment satisfaction in patients with rheumatoid arthritis / K. Seki, T. Imagama, T. Seki [et al.] // Int. J. Rheum. Dis. - 2024. - Vol. 27, No. 4. - P. e15159.

166. Seppen, B. F. Probability of Medication Intensifications in Rheumatoid Arthritis Patients With Low Disease Activity Scores on Their Patient-Reported Outcomes: A Medical-Records Review Study / B. F. Seppen, S. J. Verkleij, J. Wiegel [et al.] // J. Clin. Rheumatol. - 2022. - Vol. 28, No. 8. - P. 397-401.

167. Shan, Z. Y. Multimodal MRI of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: A cross-sectional neuroimaging study toward its neuropathophysiology and diagnosis / Z. Y. Shan [et al.]. - DOI 10.3389/fneur.2022.954142 // Frontiers in neurology. - 2022 Sep 16. - Vol. 13. - P. 954142.

168. Sheng, J. The Link between Depression and Chronic Pain: Neural Mechanisms in the Brain / J. Sheng, S. Liu, Y. Wang // Neural. Plast. - 2017. - P. 9724371.

169. Simon, L. S. The Jak/STAT pathway: A focus on pain in rheumatoid arthritis / L. S. Simon, P. C. Taylor, E. H. Choy [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2021. -Vol. 51, No. 1. - P. 278-284.

170. Smolen, J. S. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice / J. S. Smolen, F. C. Breedveld, M. H. Schiff [et al.] // Rheumatology. - 2003. - Vol. 42, No. 2. - P. 244-257.

171. Smolen, J. S. Rheumatoid arthritis Smolen / J. S. Smolen, D. Aletaha, A. Barton [et al.] // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2018. - Vol. 4. - P. 18001.

172. Smolen, J. S. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force / J. S. Smolen, D. Aletaha, J. W. Bijsma [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69, No. 4. - P. 631-637.

173. Smolen, J. S. Rheumatoid arthritis / J. S. Smolen, D. Aletaha, I. B. McInnes. - DOI 10.1016/S0140-6736(16)30173-8 // Lancet. - 2016. - Vol. 388, No. 10055. - P. 2023-2038. [Erratum: Lancet. - 2016. - Vol. 388, No. 10055. - P. 1984]

174. Smolen, J. S. Discordance between patient and physician assessments of global disease activity in rheumatoid arthritis and association with work productivity / J.

S. Smolen, V. Strand, A. S. Koenig [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2016. - Vol. 18, No. 1. - P. 114.

175. Snaith, R. P. The Hospital Anxiety and Depression Scale / R. P. Snaith // Health Qual. Life Outcomes. - 2003. - Vol. 1. - P. 29.

176. Sole, E. Social Factors, Disability, and Depressive Symptoms in Adults With Chronic Pain / E. Sole, M. Racine, C. Tome-Pires [et al.] // Clin. J. Pain. - 2020. - Vol. 36, No. 5. - P. 371-378.

177. Stocker, P. H. Depression as a major determinant of PASS (Patient's Acceptable Symptoms State) in rheumatoid arthritis: a cross-sectional study in Brazilian patients / P. H. Stocker, M. H. Jasper, B. Kahlow [et al.] // Rev. Assoc. Med. Bras. -2022. - Vol. 68, No. 8. - P. 995-999.

178. Strand, V. Associations between Patient Global Assessment scores and pain, physical function, and fatigue in rheumatoid arthritis: a post hoc analysis of data from phase 3 trials of tofacitinib / V. Strand, J. Kaine, R. Alten [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2020. - Vol. 22, No. 1. - P. 243.

179. Studenic, P. American College of Rheumatology/EULAR remission criteria for rheumatoid arthritis: 2022 revision / P. Studenic, D. Aletaha, M. de Wit [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2023. - Vol. 82, No. 1. - P. 74-80.

180. Takanashi, S. Characteristics of patients with difficult-to-treat rheumatoid arthritis in clinical practice / S. Takanashi, Y. Kaneko, T. Takeuchi // Rheumatology (Oxford). - 2021. - Vol. 60, No. 11. - P. 5247-5256.

181. Tanaka, Y. Janus kinase-targeting therapies in rheumatology: a mechanisms-based approach / Y. Tanaka, Y. Luo, J. J. O'Shea, S. Nakayamada // Nat. Rev. Rheumatol. - 2022. - Vol. 18, No. 3. - P. 133-145.

182. Taylor, P. C. Achieving Pain Control in Rheumatoid Arthritis with Baricitinib or Adalimumab Plus Methotrexate: Results from the RA-BEAM Trial / P. C. Taylor, Y. C. Lee, R. Fleischmann [et al.] // J. Clin. Med. - 2019. - Vol. 8, No. 6. - P. 831.

183. Treede, R. D. The role of quantitative sensory testing in the prediction of chronic pain / R. D. Treede // Pain. - 2019. - Vol. 160, suppl. 1. - P. S66-S69.

184. Tsuda, M. JAK-STAT3 pathway regulates spinal astrocyte proliferation and neuropathic pain maintenance in rats / M. Tsuda, Y. Kohro, T. Yano [et al.] // Brain. -2011. - Vol. 134, Pt 4. - P. 1127-1139.

185. Tubach, F. Minimum clinically important improvement and patient acceptable symptom state in pain and function in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, chronic back pain, hand osteoarthritis, and hip and knee osteoarthritis: Results from a prospective multinational study / F. Tubach, P. Ravaud, E. Martin-Mola [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2012. - Vol. 64, No. 11. - P. 1699-1707.

186. Tubach, F. Minimal clinically important difference, low disease activity state, and patient acceptable symptom state: methodological issues / F. Tubach, G. A. Wells, P. Ravaud, M. Dougados // J. Rheumatol. - 2005. - Vol. 32, No. 10. - P. 20252029.

187. Uhrenholt, L. Using a novel smartphone application for capturing of patient-reported outcome measures among patients with inflammatory arthritis: A randomized, crossover, agreement study / L. Uhrenholt, R. Christensen, L. Drey er [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2022. - Vol. 51, No. 1. - P. 25-33.

188. van Riel, P. L. The Disease Activity Score (DAS) and the Disease Activity Score using 28 joint counts (DAS28) in the management of rheumatoid arthritis / P. L. van Riel, L. Renskers // Clin. Exp. Rheumatol. - 2016. - Vol. 34, No. 5, suppl. 101.

- P. S40-S44.

189. Vazquez, E. Spinal interleukin-6 is an amplifier of arthritic pain in the rat / E. Vazquez, J. Kahlenbach, G. Segond von Banchet [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012.

- Vol. 64, No. 7. - P. 2233-2242.

190. Vergne-Salle, P. The burden of pain in rheumatoid arthritis: Impact of disease activity and psychological factors / P. Vergne-Salle, S. Pouplin, A. P. Trouvin [et al.] // Eur. J. Pain. - 2020. - Vol. 24, No. 10. - P. 1979-1989.

191. Wallenstein, G. V. Effects of the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib on patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis: results of two Phase 2 randomised controlled trials / G. V. Wallenstein, K. S. Kanik, B. Wilkinson [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2016. - Vol. 34, No. 3. - P. 430-442

192. Walsh, D. A. Pain in rheumatoid arthritis / D. A. Walsh, D. F. McWilliams // Curr. Pain Headache Rep. - 2012. - Vol. 16, No. 6. - P. 509-517.

193. Watkins, L. R. Characterization of cytokine-induced hyperalgesia / L. R. Watkins, E. P. Wiertelak, L. E. Goehler [et al.] // Brain Res. - 1994. - Vol. 654. - P. 15-26.

194. Weaver, K. R. Quantitative Sensory Testing Across Chronic Pain Conditions and Use in Special Populations / K. R. Weaver, M. A. Griffioen, N. J. Klinedinst [et al.] // Front. Pain Res. (Lausanne). - 2022. - Vol. 2. - P. 779068.

195. Wei, W. The prevalence and types of discordance between physician perception and objective data from standardized measures of rheumatoid arthritis disease activity in real-world clinical practice in the US / W. Wei, E. Sullivan, S. Blackburn [et al.] // BMC Rheumatol. - 2019. - Vol. 3. - P. 25.

196. Westerlind, H. Remission, response, retention and persistence to treatment with disease-modifying agents in patients with rheumatoid arthritis: a study of harmonised Swedish, Danish and Norwegian cohorts / H. Westerlind, B. Glintborg, H. B. Hammer [et al.] // RMD Open. - 2023. - Vol. 9, No. 3. - P. e003027.

197. Wolfe, F. Severe rheumatoid arthritis (RA), worse outcomes, comorbid illness, and sociodemographic disadvantage characterize RA patients with fibromyalgia / F. Wolfe, K. Michaud // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, No. 4. - P. 695-700.

198. Wong, C. K. Prevalence, Incidence, and Factors Associated With Non-Specific Chronic Low Back Pain in Community-Dwelling Older Adults Aged 60 Years and Older: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. K. Wong, R. Y. Mak, T. S. Kwok [et al.] // J. Pain. - 2022. - Vol. 23, No. 4. - P. 509-534.

199. Xu, X. J. Nociceptive responses in interleukin-6-deficient mice to peripheral inflammation and peripheral nerve section / X. J. Xu, J. X. Hao, S. Andell-Jonsson [et al.] // Cytokine. - 1997. - Vol. 9, No. 12. - P. 1028-1033.

200. Yan, Z. Role of the JAK/STAT signaling pathway in regulation of innate immunity in neuroinflammatory diseases / Z. Yan, S. A. Gibson, J. A. Buckley [et al.] // Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 189. - P. 4-13.

201. Yellen, S. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system / S. Yellen, D.

Cella, K. Webster [et al.] // J. Pain Symptom Manage. - 1997. - №№ 2 (13). - P. 6374.

202. Yoshii, I. Influence of pain score measured by a visual analog scale (PS-VAS) on the Health Assessment Questionnaire Disability Index and 28-joint Disease Activity Index with C-reactive protein in rheumatoid arthritis patients / I. Yoshii, T. Chi-jiwa, N. Sawada // Int. J. Rheum. Dis. - 2018. - Vol. 21, No. 11. - P. 1955-1961.

203. Yoshii, I. Associations between clinical metrics of joint deformity, disease duration, disease activity, functional capacity, quality of life, pain, and fatigue in patients with rheumatoid arthritis / I. Yoshii, N. Sawada, T. Chijiwa // Clin. Rheumatol. - 2023. - Vol. 42, No. 4. - P. 1027-1038.

204. Zambreanu, L. A role for the brainstem in central sensitisation in humans. Evidence from functional magnetic resonance imaging / L. Zambreanu, R. G. Wise, J. C. Brooks [et al.] // Pain. - 2005. - Vol. 114. - P. 397-407.

205. Zhang, L. Depression has an impact on disease activity and health-related quality of life in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis / L. Zhang, P. Cai, W. Zhu // Int. J. Rheum. Dis. - 2020. - Vol. 23, No. 3. - P. 285-293.

206. Zigmond, A. S. The hospital anxiety and depression scale / A. S. Zigmond, R. P. Snaith // Acta Psychiatr. Scand. - 1983. - Vol. 67. - P. 361-370.

Приложение А (справочное). Клиническая карта исследуемого пациента

Клиническая карта исследуемого пациента

Идентификационный № □□□□□ № истории болезни □□□□□ № амбулаторной карты □□□□□□

ФИО пациента:_

Ф.И.О. врача:_

Ревматологическое отделение №:_

Палата №

Часть 1. Общие сведения_ДАТА

1.1 ФИО:

1.2 Контактный телефон:

1.3 Пол: Женский / Мужской Дата, год рождения:

1.4 Рост, см: Вес, кг:

1.5 Проживает: город / сельская местность

1.6 Семейное положение: замужем / женат / одинок (ка)

1.7 Образование: начальное / среднее / высшее

1.8 Социальное положение: работает / учится / пенсионер / не работает

1.9 РАБОТА: работает по специальности / сменил (а) работу из-за болезни / сменил р. По др. причине / не работает по другой причине

1.10 ИНВАЛИДНОСТЬ: НЕТ / ЕСТЬ, номер группы

1.11 КОМОРБИДНОСТЬ: СД 2 типа / СД 1 типа / ИБС / Инфаркт / Инсульт / АГ / нарушения ритма / пороки сердца / ХСН, класс КУНА / Гастрит хр. / ГЭРБ / Язва желудка или ДПК / ЖКБ / панкреатит хр. / хр. вирусный гепатит (В,С) / болезнь Крона / язвенный колит / ХОБЛ / Астма / МКБ / ХБП, стадия / хроническая боль в спине / АНЕМИЯ, НЬ- мин. знач. (г/л) ОНКО- заболевание (написать): ДРУГОЕ (написать):

1.12 Курение: нет / курит сейчас (сигарет в день ) / бросил (а)

1.13 Алкоголь: нет / «по праздникам» - менее 1 дозы в день (50 мл крепких, 200 мл вина, 500 мл пива / более 1 дозы в день

1.14 РА с (месяц, год)

1.15 Дебют РА: полиартрит / артралгии и миалгии / палиндромный ревматизм / стойкий моно (олиго) артрит / лихорадка / на фоне ОА

Часть 2. Основные сведения о заболевании

2.1 Диагноз: серопозитивный РА (М05) / серонегативный РА (М06)

2.2 АТЦТЦП: позитивный / негативный

2.3 Клиническая стадия: ранняя / развернутая / поздняя

2.4 Эрозии: ДА / НЕТ Рентгенологическая стадия: I / II / III / IV

2.5 Функциональный класс: I / II / III / IV

2.6 Системные проявления: ДА / НЕТ; Ревматоидные узелки / Кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит) / Нейропатия (мононеврит, полинейропатия) / Плеврит (сухой, выпот-ной), перикардит (сухой, выпотной) / Синдром Шегрена / Поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки) / Другое (пояснить)

2.7 Осложнения: Асептический некроз / Остеопороз / Амилоидоз / Туннельные синдромы

2.8 Поражение крупных суставов: ТБС / КС / ПС; выраженный артрит / интенсивные боли / нарушение функции / асептический некроз / ТЭП

2.9 Утренняя скованность (мин)

2.10 Число припухших суставов (из 28)

2.11 Число болезненных суставов (из 28)

2.12 Оценка пациентом боли (мм ВАШ)

2.13 Оценка пациентом общего состояния (мм ВАШ)

2.14 Оценка врачом общего состояния (мм ВАШ)

2.15 СОЭ (мм/ч) СРБ (мг/мл)

ИНДЕКСЫ: • DAS28 • SDAI • CDAI

Часть 3. Продолжение. Фармакологический анамнез

Препарат Макс. доза, мг Начало приёма, год месяц Отмена, год месяц /про-долж Если прием прерван, причина: 1 - недостат эффект, 2 -НР (какие), 3 - администр. причины, 4 - комплаентность 5 - другое(уточнить)

• С-БПВП

Метотрексат

Лефлуномид

Гидроксихлорохин

Сульфасалазин

• ГИБП (препарат)

• Ингибиторы JAK (препарат)

• Глюкокортикоиды

Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов за последние 6 мес.: НЕТ / ДА Если «ДА», область введения и число инъекций

Прием НПВП за последние 3 мес.: НЕТ / ДА

Если «ДА», препарат и доза, используемый в последнее время

Часть 4. Индексы

• Соблюдение рекомендаций врача: НЕТ / Скорее НЕТ/ Скорее ДА / ДА_

ИНДЕКСЫ: • HAQ_• PainDETECT_

ИНДЕКСЫ: • EQ-5D (профиль) • EQ-5D (индекс)_

• HADS тревога_• HADS депрессия_• FSS_

• CSI_• FiRST_• FACIT_

BPI (0-10): Самая сильная боль за 24 ч._Самая слабая боль за 24 ч._Средняя боль за

24 ч._Боль на момент опроса_

Влияние боли за последние 24 ч: на повседневную активность_на настроение_

на способность ходить_на способность выполнять работу по дому _на отношения с людьми_на сон_на способность получать удовольствие_

Часть 6. Изменения терапии в данную госпитализацию

Группа Препарат 1 - назначен, 2 - продолжен, 3 - отменён, 4 - доза повышена, 5 - доза снижена Причины изменений: 1 - недостат эффект, 2 - НР (какие), 3 - администр. причины, 4 - комплаентность, 5 - другое (уточнить)

С-БПВП

ГИБП

Ингибитор JAK

ГК per os

ГК в/в кап (без учёта премедикации перед РТМ)

ГК в/с: НЕТ / ДА в какие суставы:

НПВП

Приложение Б (справочное). Анкета телефонного опроса через 6 месяцев

Анкета телефонного опроса через 6 месяцев

Дата опроса:_

ФИО_Пол М /Ж Возраст, лет_

№ амбулаторной карты_Телефон_

«Вы находились в стационаре института ревматологии в .... не могли бы вы ответить на несколько вопросов о вашем здоровье?»

1) Информированное согласие на участие в телефонном опросе получено: ДА / НЕТ

2) Терапия на момент опроса • Вам был назначен:

2А) БПВП Приём продолжен? Причина отмены: 1 - недостаточн. эф., 2 - НР, 3 - административные причины, 4 - комплаентность, 5 - другое (уточнить)

Метотрексат ДА/НЕТ

Лефлуномид ДА/НЕТ

Сульфасалазин ДА/НЕТ

Гидроксихлор-охин ДА/НЕТ

Дополнительно:_

2Б) Прием глюкокортикоидов: ДА/НЕТ. Если «ДА», доза (преднизолон, мг)_

Доза ГК, по сравнению с таковой на момент выписки: снижена / без изменений / увеличена

2В) Прием НПВП за последний месяц: нет / менее 15 дней за мес/ более 15 дней за мес.

Препарат, доза _

2Г) Вам был назначен:

ГИБП/ ингибитор 1АК Прием продолжен? Если нет, то Причина отмены

ДА/НЕТ 1 - недостаточн. эф., 2 - НР, 3 - административные причины, 4 - комплаентность, 5 - другое (уточнить):

Дополнительно:

Клиника (ЗА ПОСЛЕДНЮЮ НЕДЕЛЮ):

3) Считаете ли Вы приемлемым Ваше состояние, связанное с артритом, учитывая боль, утомляемость, скованность и другие проявления? ДА/НЕТ

4)Были ли у Вас боли в суставах в течение послед. недели? НЕТ / ИНОГДА / ЧАСТО

5) Оцените БОЛЬ (от 0 до 10 см: 0 = нет, 10 = очень сильная) за послед. нед.

6) Оцените УСТАЛОСТЬ (от 0 до 10: 0 = нет, 10 = совершенно нет сил)

7) Оцените способность выполнять повседневную и домашнюю работу (от 0 до 10: 0 = легко справляюсь, 10 = ничего не могу делать) за последнюю неделю

8) У Вас есть распухшие болезненный суставы? ДА/НЕТ

9) Как Вы оцениваете динамику Вашего состояния, связанную с артритом:

Ухудшилось / Без изменений / Улучшилось незначительно / Значительно улучшилось.

10) Было ли у Вас обострение других заболеваний после выписки из НИИР? ДА/ НЕТ Что именно?

144

Приложение В (справочное). Краткий опросник боли

Краткий опросник боли BRIEF PAIN INVENTORY

1. В течение жизни каждый чело-зек испытывает боль головную зубную, боль □ суставах или мьзшцах. Испытывали ли Вы сегодня какую-либо боль, отличающуюся от перечисленных?

1 — да 2 — нет

2. Заштрихуйте область, в которой Вы испытываете боль. Место наибольшей болезненности пометьте крестиком X

3. Пожалуйста, обведите цифру, соответствующую наиболее сильной боги, которую Вы испытывали за последние 24 часа.

Нет 0 — 1—2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Невыносимая боль

4. Пожалуйста, обведите цифру, соответствующую самой слабой боли, которую Вы испытывали за последние 24 часа

Нет 0 — 1—2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Невыносимая боль

5. Пожалуйста, обведите цифру, соответствующую средней боли, которую Вы испытывали за последние 24 часа

145 2

Нет 0 — 1—2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Невыносимая боль

6. Пожалуйста, обведите цифру, соответствующую боли, которую Вы испытываете сейчас

Нет 0—1—2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Невыносимая боль

7. Какие лекарства Вы принимаете для облегчения боли?

8. Насколько боль уменьшилась под действием лекарств за последние 24 часа 0% — 10% — 20% — 30% —40%— 50%— 60% —70%— 80%— 90% —100% Не изменилась полностью уменьшилась

9. Насколько за последние 24 часа боль влияла на:

A. Повседневную активность

Не влияла 0 — 1—2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Очень влияла

B. Настроение

Не влияла 0 — 1—2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Очень влияла

C. Способность ходить

Не влияла 0 — 1—2 — 3— 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Очень влияла

О. Способность выполнять работу по дому

Не влияла 0 — 1— 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Очень влияла

Е. Отношения с людьми

Не влияла 0 — 1— 2 — 3— 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Очень влияла

Р, Сон

Не влияла 0 — 1—2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Очень влияла

О. Способность получать удовольствие

Не влияла 0 — 1— 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 Очень влияла

146

Приложение Г (справочное )

Опросник центральной сенситизации (Central Sensitization Inventory, CSI) Опросник центральной сенситизации (Central Sensitization Inventory, CSI)

Пожалуйста, справа от каждого утверждения отметьте наиболее подходя щее для ответа слово.

1. Когда я просыпаюсь, я чувствую себя уставшим и неотдохнувшим,

ни когда редко

иногда

часто

всегда

2, У меня болезненные и напряжённые мышцы.

никогда редко

иногда

часто

всегда

3. У меня бывают приступы тревоги.

никогда редко

иногда

часто

всегда

4. Я скрежещу зубами или стискиваю их.

никогда редко

иногда

часто

всегда

5. У меня проблемы со стулом (диарея и/или запоры}, никогда редко иногда часто

всегда

6, В повседневной жизни я нуждаюсь в помощи.