Клинико-иммунологическая характеристика калицивирусной инфекции у детей и тактика терапии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Раздьяконова, Ирина Владимировна

• Раздьяконова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Раздьяконова, Ирина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История изучения калицивирусной инфекции.

1.2. Таксономия норовирусов.

1.3. Строение норовирусов.

1.4. Диагностика норовирусов.

1.5. Эпидемиология калицивирусной инфекции.

1.5.1. Распространенность калицивирусной инфекции в мире.

1.5.2. Возрастные особенности.

1.5.3. Сезонность калицивирусной инфекции.

1.5.4. Пути распространения калицивирусной инфекции.

1.6. Патоморфология и патогенез калицивирусной инфекции.

1.7. Клинические особенности калицивирусной инфекции.

1.8. Иммунитет при калицивирусной инфекции.

1.9. Тактика терапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Этиологическая диагностика калицивирусной инфекции.

2.2.1 Электронно-микроскопические исследования.

2.2.2. Генетическая диагностика калицивирусов.

2.3. Клиническое обследование больных.

2.4. Определение показателей иммунного статуса.

2.5. Характеристика использованных лекарственных средств.

2.6. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ КАЛИЦИВИ-РУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ.

3.1. Распространенность и структура калицивирусной инфекции в структуре вирусных кишечных инфекций у детей.

3.2. Принципы лабораторной диагностики калицивирусной инфекции.

3.3. Характеристика пациентов с калицивирусной инфекцией.

3.4. Клиническое течение ОКИ калицивирусной этиологии у детей.

3.5 Характеристика негладкого течения гастроэнтеритов норовирусной этиологии у детей.

3.6 Характеристика течения калицивирусной инфекции у детей разных возрастных групп.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА И ПРОДУКЦИИ РЯДА ЦИТОКИНОВ У ДЕТЕЙ С КАЛИЦИВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.

4.1. Иммунологическая характеристика больных калицивирусной инфекцией в острый период заболевания в зависимости от степени тяжести.

4.2. Иммунологическая характеристика больных калицивирусной инфекцией с негладким течением.

4.3. Возрастные особенности иммунного статуса в острой фазе калицивирусной инфекции.

ГЛАВА 5. ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ГАСТРОЭНТЕРИТОВ КАЛИЦИВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ.

5.1. Клиническая характеристика групп детей с разными способами терапии.

5.2. Иммунный статус детей до начала лечения.

5.3. Клиническая эффективность терапии анафероном детским.

5.4. Влияние терапии на иммунный статус детей с калицивирусной инфекцией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика калицивирусной инфекции у детей и тактика терапии.»

Актуальность исследования

Острые кишечные инфекции (ОКИ), несмотря на успехи медицины, продолжают оставаться одной из наиболее значимых проблем здравоохранения XXI века [9,38,63,147].

Калицивирусы человека, основными представителями которых являются норовирусы и саповирусы, были впервые идентифицированы в 1968г. Установлено, что они являются вторыми по значимости возбудителями острых гастроэнтеритов у детей после ротавирусов [5,91,106,169,172]. Преобладание данных вирусов было отмечено во время вспышек небактериальных пищевых токсико-инфекций в Японии, Великобритании, Норвегии, Италии, Новой Зеландии, Ирландии, Финляндии [172]. Считается, что реальное число спорадических случаев в 300 раз превышает число зарегистрированных [91]. В настоящее время возрастает роль норовирусов геногруппы GGII.4 в качестве основной причины вспышек острых гастроэнтеритов, хотя доля этой инфекции, распространяющейся через воду и пищевые продукты, колеблется в широких пределах. [102,172]. Данные о распространенности норовирусов и саповирусов в России отсутствуют, не изучены клинические особенности течения заболевания, вызванного этими вирусами, особенно среди детей разных возрастных групп.

Несмотря на определенные достижения в изучении иммунобиологии ка-лицивирусов человека, многие стороны иммунопатогенеза как норовирусной, так и саповирусной инфекции также остаются неясными. Тяжесть течения заболевания, санация организма от вируса во многом определяется иммунным ответом макроорганизма на внедрение возбудителя. Клеточный иммунитет к норовирусам и ответ системы цитокинов отражены лишь в единичных доступных сообщениях. В целом, имеющиеся немногочисленные данные свидетельствуют о том, что калицивирусы человека вызывают в организме хозяина кратковременный иммунитет [127], механизмы которого в настоящее время активно изучаются.

Остается много нерешенных вопросов, касающихся принципов терапии. Применяемые до сих пор лечебные комплексы оказывают лишь симптоматическое действие, но не влияют непосредственно на вирус. Длительная экскреция вируса и большое число бессимптомных форм способствуют поддержанию циркуляции вируса и стабильно высокому уровню спорадической и вспышеч-ной заболеваемости [118]. Это обуславливает актуальность проблемы поиска и разработки новых терапевтических приемов, направленных на оказание ранней помощи, с включением в нее наиболее эффективных препаратов.

Цель исследования

Выявить клинико-иммунологические особенности течения калицивирус-ной инфекции у детей разного возраста и обосновать способ рациональной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность калицивирусной инфекции у детей, госпитализированных с синдромом острого гастроэнтерита.

2. Выявить клинические особенности калицивирусной инфекции в зависимости от формы тяжести, течения и возраста детей.

3. Изучить особенности иммунного статуса больных калицивирусной инфекцией, в зависимости от степени тяжести болезни и возраста детей.

4. Определить иммунологические критерии прогнозирования негладкого течения заболевания и длительного вирусовыделения при калицивирусной инфекции.

5. Разработать рациональный подход к терапии калицивирусной инфекции у детей.

Научная новизна

В результате проведенного исследования впервые определены клинико-иммунологические особенности калицивирусной инфекции (КВИ) в зависимости от формы тяжести, течения заболевания и возраста детей. Показана роль провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в формировании гладкого и волнообразного течения КВИ и длительного вирусовыделения. Отработана схема лечения гастроэнтеритов калицивирусной этиологии. Доказана эффективность применения анаферона детского у детей с калицивирусной инфекцией.

Научно-практическая значимость работы

Доказана эффективность метода ПЦР при диагностике острых гастроэнтеритов калицивирусной этиологии у детей. Определены особенности течения калицивирусной инфекции в зависимости от тяжести болезни и возраста детей, позволяющие своевременно поставить диагноз. На основании оценки цитоки-нового статуса в остром периоде КВИ разработаны прогностические критерии волнообразного течения и длительного вирусовыделения при КВИ у детей. Установлен положительный эффект влияния анаферона детского на течение заболевания и цитокиновый статус у детей. Определены анамнестические и иммунологические критерии возможной неэффективности препарата при КВИ.

Внедрение в практику

Практические рекомендации, предложенные по результатам работы, используются в клинической практике отделения кишечных инфекций ФГУ НИИДИ ФМБА, инфекционных больниц г. Минска, г. Лысьвы, г. Бузулука, г. Тюмени. Основные результаты исследования применены в учебном процессе для проведения лекционных и практических занятий на ФПК и ПП ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на итоговых научно-практических конференциях НИИДИ (2006, 2007, 2008, 2009 гг.), XI Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии» (СПб, 2007 г.), Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2008 г.).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 в центральных журналах, 9 тезисов докладов в материалах конференций. Написаны в соавторстве 1 учебное пособие для врачей «Калицивирусная инфекция у детей» и 1 новая медицинская технология «Клинико-диагностические и терапевтические аспекты калицивирусной инфекции у детей».

По результатам проведенных исследований получен патент на изобретение «Способ лечения калицивирусной кишечной инфекции у детей» Тихомирова О.В., Раздьяконова И.В., Железникова Г.Ф., Бехтерева М.К. №2359695 от 27.06.2009 г.

Личный вклад автора

Автор лично участвовала в составлении плана, программы и задач исследования, сборе и обработке медицинской информации, выполнении исследований по диагностике и лечению КВИ у детей, госпитализированных в стационар, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов.

Заключение этической комиссии

Данная работа обсуждена и получила одобрение локального этического комитета ФГУ НИИДИ Росздрава (протокол этического комитета № 2 от 11.02.2006 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В структуре ОКИ у детей до 26% составляет калицивирусная инфекция, которая протекает в основном в среднетяжелой форме (87,2%) и имеет возрастные особенности течения. У детей первого года жизни диарейный синдром преобладает над общеинфекционным. С увеличением возраста частота и выраженность рвот, болевого синдрома и симптомов интоксикации нарастает, в то время как выраженность и длительность диареи уменьшается. В 23,6% случаев отмечается негладкое течение КВИ, имеющее некоторые особенности в зависимости от возраста детей.

2. Тяжесть и длительность КВИ ассоциированы с особенностями ранней системной продукции цитокинов. Для легкой формы инфекции характерен интенсивный ответ цитокинов ИЛ-1(3, ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-10, в то время как дефицит синтеза ФНО-а и ИЛ-10 способствует тяжелому течению КВИ. Слабый ранний ответ ИФН-а, ИЛ-10, а также ФНО-а и/или ИЛ-4 замедляют элиминацию вируса и выздоровление от КВИ. Уровень продукции цитокинов ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-10 у детей 1-го года жизни наименьший, нарастая с возрастом больных. Возрастная динамика продукции ИФН-у имеет обратный характер.

3. Терапия КВИ с применением препарата анаферон детский позволяет добиться значительного сокращения длительности основных клинических симптомов болезни и предупреждает длительное выделение вирусов за счет имму-номодулирующего эффекта, заключающегося в активации Thl-ответа с повышением индекса ИФН-у/ИЛ-4 до 3,4 против 0,5 в группе плацебо.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 149 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, иллюстрированных 24 таблицами, 21 рисунком и 2 фотографиями, обсуждения, выводов, указателя литературы, включающего 175 источника, в том числе 70 отечественных и 105 зарубежных источников, приложения.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Раздьяконова, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. В структуре вирусных ОКИ у детей до 26,6% случаев составляет калицивирусная инфекция. Заболевание протекает преимущественно в среднетяжелой форме (87,2%). В 23,6% случаев отмечается негладкое течение КВИ. Среди заболевших 69,6% составляют дети в возрасте от 1 года до 7 лет. У детей грудного возраста преобладает диарейный синдром (в 100% случаев) над общеинфекционным. В то же время у детей школьного возраста диарея сопровождает заболевание лишь в 73,3% случаев, а на первый план выступают повторные рвоты и выраженные симптомы интоксикации в 97,8% случаев.

2. Иммунный статус детей в острой фазе КВИ характеризуется значительным снижением относительного содержания CD4+ Т-лимфоцитов (~ в 2 раза по сравнению с «нормой»), а при тяжелой форме КВИ - и CD8+ Т-лимфоцитов. Тяжелая форма КВИ ассоциирована с дефицитом IgA и IgE при некоторой стимуляции синтеза IgM и IgG, и с угнетением ответа Т-лимфоцитов в ФГА-РБТЛ. Маркером негладкого течения КВИ является низкий уровень общего IgE. .

3. Легкая и среднетяжелая формы КВИ ассоциированы с интенсивной продукцией ИЛ-ip, ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-10, менее значительной - ФНО-а и ИЛ-8, тогда как тяжелая форма - с «нормальным» уровнем ИЛ-1(3, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-10 и угнетением синтеза ФНО-а и ИЛ-4. Недостаточность ответа ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-10, а также ФНО-а и/или ИЛ-4 ведет к нарушению элиминации вируса и пролонгированному течению КВИ.

4. Наличие в анамнезе предшествующей острой инфекции и отягощенного преморбидного фона в сочетании с низкими уровнями ИФН-а, ИЛ-10, ФНО-а и ИЛ-4 могут являться прогностическими критериями пролонгированного течения КВИ и длительного выделения норовируса.

5. Применение анаферона детского способствует сокращению сроков заболевания и длительности выделения вируса, а также оказывает иммуномодули-рующий эффект, заключающийся в активации Thl-ответа с повышением индекса ИФН-у/ИЛ-4 до 3,4 против 0,5 в группе плацебо.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке диагноза калицивирусного гастроэнтерита следует придерживаться следующих диагностических критериев: данные эпиданамнеза (семейный очаг или аналогичные случаи в детском коллективе, осенне-зимний период), острое начало, наличие симптомов гастроэнтерита с преобладанием рвоты над диареей, отсутствие бактериальных возбудителей в фекалиях.

2. В качестве основного метода для диагностики КВИ предлагается использовать ПЦР для выявления РНК вируса в фекалиях.

3. В терапии КВИ с целью предотвращения негладкого течения и длительного вирусовыделения целесообразно использовать препарат анаферон детский в комплексе с пробиотиками и ферментами. Детям, переболевшим осложненными ОРВИ за 2-3 недели до КВИ, рекомендуется определение уровня цитокинов в крови и при обнаружении низких концентраций ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1)3, ИЛ-10 и ИЛ-4 при высоком содержании РАИЛ, желательно назначать другие иммуномодулирующие препараты.

Выражаю благодарность к.м.н. Бехтеревой М.К. за помощь в работе над диссертацией.

129

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Раздьяконова, Ирина Владимировна, 2009 год

1. Анаферон детский отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью: Пособие для врачей-педиатров, инфекционистов / В.Ф. Учайкин, О.И. Эпштейн, С.А. Сергеева и др. М., 2003. - 31 с.

2. Бельмер С.В. Дисбактериоз кишечника как осложнение антибактериальной терапии / Детские инфекции. 2007. - №2. - С. 44-48.

3. Васильев Б.Я. Острые кишечные заболевания. Ротавирусы и ротавирус-ная инфекция. / Б.Я. Васильев, Р.И. Васильева, Ю.В. Лобзин СПб.: Лань, 2000. - 267с.

4. Вирусные диареи у детей: особенности клинического течения и тактика терапии / О.В. Тихомирова, Н.В. Сергеева, А.К. Сироткин и др. // Детские инфекции. 2003. - №3. - С. 7-10.

5. Влияние Анаферона детского на местные факторы защиты у часто болеющих детей / Ю.И. Логвиненко, Е.И. Кондратьева, Л.А. Матвеева и др. // Детские инфекции. 2006. - №4. - С. 26 - 30.

6. Вовк Е.И. Острые кишечные инфекции в практике врача скорой помощи / Е.И. Вовк, А.А. Машарова, А.Л. Верткин // Лечащий врач. 2002. - №1-2. - С. 58 - 62.

7. Воротынцева Н.В. Острые кишечные инфекции у детей / Н.В. Воротын-цева, Л.Н. Мазанкова М.: Медицина, 2001. - 480 с.

8. Головачева Е.Г. Клинико-лабораторное обоснование применения имму-нокорригирующей терапии при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей: Дис. канд. мед. наук / Е.Г. Головачева; НИИ гриппа РАМН. -СПб., 2003. 106с.

9. Горелов А.В. Роль естественных механизмов резистентности организма в возникновении, развитии и предотвращении острых кишечных инфекций у детей. //Российский педиатрический журнал. 1998. - № 2. - С. 58 - 60.

10. Горелов А.В. Терапия острых кишечных инфекций у детей в современных условиях // Вопросы современной педиатрии. 2004. - Т.З, №4. — С. 72 -78.

11. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, № 1. с. 76 - 87.

12. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. - 238 с.

13. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. -2004.-№3(1). С. 3-6.

14. Железникова Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях // Медицинская иммунология. 2002. - Т.4, № 4 — 5. - С. 515-534.

15. Железникова Г.Ф. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к иммунокоррекции / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова //Детские инфекции. 2003. - №3. - С. 58 - 61.

16. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 597 - 614.

17. Железникова Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе инфекций // Клинико-лабораторная диагностика. 2008. - № 4. - С. 3 - 8.

18. Железникова Г.Ф. Роль цитокинов в патогенезе и диагностике инфекционных заболеваний // Инфекционные болезни. 2008. - Т. 6, № 3. - С. 70 - 76.

19. Железникова Г.Ф. Иммунитет при калицивирусной инфекции у детей (обзор) / Г.Ф. Железникова, О.В. Тихомирова, И.В. Раздьяконова // Российский иммунологический журнал. 2009. - Т. 3(12), №1. - С. 3 - 12.

20. Иммуноориентированная терапия при инфекционных заболеваниях в педиатрии / Э.Н. Симованьян, Л.В. Осидак, В.Н. Тимченко и др. // Поликлиника. -2007.-№ 1.-С. 58-61.

21. Калицивирусная инфекция / А.А. Мухина, Г.А. Шипулин, А.Т. Подкол-зин, В.В. Малеев // Инфекционные болезни. 2004. - Т.2, №2, - С. 64 - 73.

22. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30 - 44.

23. Киселев О.И. Вопросы общей вирусологии: Учебное пособие / О.И. Киселев, И.Н. Жилинская. СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2007. - 374с.

24. Клинические аспекты ротавирусной инфекции / Н.М. Грачева, А.А. Ава-ков, Т.А. Блохина и др. // Лечащий врач. 1998. - №3. - С. 21 - 25.

25. Кондюрина Е.Г. Профилактика респираторных инфекций при бронхиальной астме у детей раннего возраста / Е.Г. Кондюрина, Т.Н. Елкина, М.В. Штейнберг // Педиатрия. 2006. - №5. -С. 12- 77.

26. Кондюрина Е.Г. Анаферон детский. Клинические и иммунотропные эффекты в педиатрии / Е.Г. Кондюрина, А.Б. Малахов, В.А. Ревякина // Фармако-терапевтический альманах. 2008. - № 1, декабрь - С. 80-86.

27. Крамарь JT.B. Противовирусная терапия острых кишечных инфекций у детей / JI.B. Крамарь, В.А. Петров // Лекарственный вестник. 2006. № 5. - С.7 - 10.

28. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника. М.: Медицина. - 1989. -208 с.

29. Лобзин Ю.В. Практические рекомендации по ведению больных с инфекционной диареей / Ю.В. Лобзин, С.Б. Якунин, С.М. Захаренко // Клиническая микробиологическая и антимикробная терапия. 2001. - № 3(2). - С. 162 - 182.

30. Лузина Г.И. Вирусные диареи у детей / Г.И. Лузина, Л.Ю. Гришкина, У.Т. Гилева. Пермь. - 2008. - 24 с.

31. Мазанкова Л.Н. Современные подходы к совершенствованию иммунобиологической терапии при вирусных диареях у детей / Л.Н. Мазанкова, Т.А. Чеботарева, И.Д. Майкова // Педиатрическая фармакология. 2008. - Т. 5, №5. -С. 116-120.

32. Майкова И.Д. Особенности иммунного статуса и иммунокорригирующая терапия при острых кишечных инфекциях у детей: Автореферат дис. канд. мед. наук / И.Д. Майкова; Москва. - 2007. - 21 с.

33. Малеев В.В. Инфекционные болезни в России: проблемы и пути их решения // Инфекционные болезни. 2004. - Т. 2, №1. - С.7-11.

34. Мартюшев-Поклад А.В. Механизмы противовирусных и иммуномодули-рующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону: Дис. канд. мед. наук / А.В. Мартюшев-Поклад; СибГМУ. Томск, 2003. - 179 с.

35. Милютина JI.H. Диагностика и лечение острых кишечных инфекций у детей / JI.H. Милютина, А.В. Горелов, Н.В. Воротынцева. М.: 1998. - 86 с.

36. Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой / Е.И. Кондратьева, Т.А. Шемякина, Е.В. Голикова, И.Р. Пан // Педиатрия. 2007. - № 2. - С. 76 - 79.

37. Нестерова И.В. Особенности строения и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта / И.В. Нестерова, И.Н. Швыдченко // Аллергология и иммунология. 2002. - Т. 3, № 2. - С. 282 - 292.

38. Новокшонов А.А. Вирусные диареи у детей // Лекции по педиатрии. М.: РГМУ. - 2001. - Т. 1. - С. 88 - 104.

39. Новое в профилактике и терапии гриппа и ОРВИ у детей / Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева, Е.В. Образцова и др. // Лечащий врач. 2003. - №2. - С. 75 -76.

40. Новые аспекты применения иммуномодулирующей терапии у пациентов из групп риска / Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, В.А. Ревякина и др. // Поликлиника. 2007. - № 6. - С. 95 - 98.

41. Онищенко Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями стратегическая задача XXI века // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 6. - С. 4 - 16.

42. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у взрослых // О.И. Са-галова, А.Т. Подколзин, Н.Ю. Абрамычева и др. // Терапевтический архив. -2006. Т. 78, №11, - С. 17 - 23.

43. Первый опыт изучения калицивирусной инфекции у детей в Москве / А.А. Мухина, Г.А. Шипулин, А.Г. Боковой, С.Б. Яцышина // Вопросы вирусологии. 2002. - № 6. - С. 33 - 37.

44. Перевощикова Н.К. Анаферон детский в программе реабилитации детей, часто болеющих ОРВИ на фоне патологии лимфоглоточного кольца / Н.К. Перевощикова, Е.Д. Басманова, Т.В. Казанская // Педиатрия. 2006. - №6. - С. 65 -69.

45. Подколзин А.Т. Изучение этиологии острых кишечных инфекций у детей, госпитализированных в инфекционные отделения стационаров Москвы / А.Т. Подколзин, А.А. Мухина, Г.А. Шипулин и др. // Инфекционные болезни. -2004.-Т. 2, №4.-С. 85-91.

46. Полянская Н.А. Клинические особенности норовирусной инфекции у детей // Детские инфекции: материалы конгресса «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». М.: 2008. - С. 119.

47. Противовирусный препарат арбидол как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции у детей / В.Ф.Учайкин и др. //Детские инфекции. -2004. № 3. - С. 34-39.

48. Профилактика острых респираторных заболеваний у детей с атопией / Е.Г. Кондюрина, Т.Н. Елкина, М.В. Штейнберг, Е.В. Моренкова // Сибирский консилиум (медико-фармацевтический журнал). 2007. - №1. - С. 49 - 53.

49. Роль дисбактериоза в формировании хронической неинфекционной патологии у детей / Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова, М.А. Стенина, А.Н. Чередеева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - №6. - С. 88 - 90.

50. Сергеева С.А. Лечение острых респираторных заболеваний со стенози-рующим ларинготрахеобронхитом Анафероном детским / С.А. Сергеева, О.В. Кладова, В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. 2002. - №1. - С. 44 - 46.

51. Тимченко В.Н. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций (справочник) / В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов; 2-е изд., доп. и прераб. СПб. : «ЭЛБИ-СПб». - 2004. - 384с.

52. Учайкин В.Ф. Клиническое применение лекарственного препарата кип-ферон: Пособие для врачей / В.Ф. Учайкин и др. М., 2002. - 32 с.

53. Учайкин В.Ф. Роль ротавирусов в хронической гастроэнтерологической патологии у детей / В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. 2003. - № 1. - С. 10 -12.

54. Учайкин В.Ф. Острые кишечные инфекции у детей: Учебно-методическое пособие / В.Ф. Учайкин М.: РОУ ВПО РГМУ, 2005. - 116 с.

55. Хаитов P.M. Иммунология; 2-е изд., перераб. и доп. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович.- М.: Медицина, 2002. 536 с.

56. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования) / О.И. Эпштейн. М.: Издательство РАМН, 2008. 336 с.

57. Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей / Е.А. Дондурей, Л.В. Осидак, Е.Г. Головачева и др. // Детские инфекции. 2006. - №1. - С. 55-60.

58. A study of illness in a group of Cleveland families. XIII Clinical description of acute nonbacterial gastroenteritis / J.H. Dingle, L.P. McCorkle, G.F. Badger et al. // Amer. J. Hyg. 1956. - Vol.64, №3. - P. 368 - 375.

59. A waterborne outbreak of Norwalk- like virus among snowmobilers -Wyomng, 2001 / A.D. Anderson, A.G. Heryford, J.P. Sarisky et al. // JID. 2003. -Vol. 187.-P. 303-306.

60. Abnormal gastric motor function in viral gastroenteritis / J.C. Meeroff, D.S. Schreiber, J.S. Trier, N.R. Blacklow // Ann. Intern. Med. 1980. - Vol. 92. - P.370 -373.

61. Ahmad K. Norwalk-like virus attacks troops in Afganistan / K. Ahmad // The Lancet Infectious Disease. 2002. - Vol. 2. - P. 391.

62. Almeida J.D. Rapid viral diagnosis by electron microscopy / J.D. Almeida // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1982. - Vol. 36. - P. 117 - 120.

63. An epidemiological investigation of Norwalk virus infection in South Africa / M.B. Taylor, S. Parker, W.O. Grabow et al. // Epidemiol. Infect. 1996. - Vol.116, № 2. - P. 203 - 206.

64. Ando T. Genetic classification of "Norwalk-like viruses" / T. Ando, J.S. Noel, R.L. Fanhauser // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. - Suppl. 2. - P. 336-348.

65. Atmar R.L. Diagnosis of noncultivatable gastroenteritis viruses, the human ca-liciviruses / R.L. Atmar, M.K. Estes // Clin. Microbiol. Rev. 2001. - Vol. 14. - P. 15-37.

66. Biological properties of Norwalk agent of acute infectious nonbacterial gastroenteritis / R. Dolin, N.R. Blacklow, H. DuPont et al. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1972. - Vol. 140, №2. - P. 578 - 583.

67. Blacklow N. Immunobiology of Norwalk virus / N. Blacklow, J. Herrman, W. Cubitt // Ciba Found Symp. 1987. - Vol. 128. - P. 144 - 161.

68. Broadly reactive reverse transcriptase polymerase chain reaction for the diagnosis of sRSV*/associated gastroenteritis / J. Green, C.I. Gallimore, J.P. Norcott et al. // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47, № 4. - P. 392 - 398.

69. Caul E.O. Human enteric coronaviruses. In Viral Infections of the Gastrointestinal Tract. / E.O. Caul; Ed. by A.Z. Kapikian // N.Y. 1994. - P. 409 - 458.

70. Cellular and humoral immunity following Snow Mountain vims challenge / L. Lindesmith, С. Мое, J. Lependu et al. // J. Virol. 2005. - Vol. 79, № 5. - P. 2900 -2909.

71. Characteristics of norovirus outbreaks during a non-epidemic season / T. Miu-oshi, K. Uchino, M. Matsuo et al. // Jpn. J. Infect. Dis. 2006. - Vol. 59, №2. - P. 140-141.

72. Characterization of the homo- and heterotypic immune responses after natural norovirus infection / B. Rockx, R. Baric, I. de Grijs et al. // J. Med. Virol. 2005. -Vol. 77, N 3. - P. 439 - 446.

73. Clarke I.N. Organization and expression of calicivirus genes / I.N. Clarke, P.R. Lambden // J Infect Dis. 2000. - Vol. 181, №2. - P. 309 - 316.

74. Clinical spectrum and transmission characteristics of infection with Norwalk-like virus: finding from a large community outbreak in Sweden / H. Gotz, K. Ekdahl, J. Lindback et al. // CID. 2001. - Vol. 33. - P. 622 - 628.

75. Cold weather seasonality of gastroenteritis associated with Norwalk-like viruses / A.W. Mounts, T. Ando, M. Koopmans et al. // JID. 2000. Vol. 181, № 2. -P.284 - 287.

76. Cowden J.M. Winter vomiting / J.M. Cowden // BMJ. 2002. - Vol. 324. - P. 249-250.

77. Cytokine and antibody responses in gnotobiotic pigs after infection with human norovirus genogroup II.4 (HS66 strain) / M. Souza, S. Cheetham, M. Azevedo et al. // J. Virol. 2007. - Vol. 81, № 17. - P. 9183 - 9192.

78. Cukor G. Immunoglobulin M responses to the Norwalk virus of gastroenteritis / G. Cukor, N. Nowak, N. Blacklow // Infect. Immun. 1982. - Vol. 37, № 2. - P. 463-468.

79. Detection by immune electron microscopy of 26-27 nm viruslike particles associated with two family outbreaks of gastroenteritis / T.S. Thornhill, R.G. Wyatt, A.R. Kalica et al. // J. Infect. Dis. 1977. - Vol. 135, № 1. - P. 20 - 27.

80. Detection of IgE anti-parvovirus В19 and increased CD23+ В cells in parvovirus В19 infection: relation to Th2 cytokines / M. Bluth, K. Norowitz, S. Chice et al. // Clin. Immunol. 2003. - Vol. 108, № 2. - P. 152 - 158.

81. Detection of Norwalk-like virus in shellfish implicated in illness / Y. Shieh, S.S. Monroe, R.L. Fankhauser et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181, №2. - P.360- 366.

82. Detection, quantitation, and phylogenetic analysis of noroviruses in Japanese oysters / T. Nishida, H. Kimura, M. Saitoh et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2003.- Vol. 69, № 10. P. 5782 - 5786.

83. Diversity of Noroviruses Cocirculating in the North of England from 1998 to 2001 / C.I. Gallimore, J. Green, D. Lewis et al. // Clin. Microbiol. 2004. - Vol.42, №4.-P. 1396-1401.

84. Doane F.W. Electron Microscopy in Diagnostic Virology, a Guide and Atlas, Cambridge / F.W. Doane, N. Anderson. N.Y. 1986.

85. Doane F.W. Electron microscopy for the detection of gastroenteritis viruses / F.W. Doane ; ed. by A.Z. Kapikian // Viral Infections of the Gastrointestinal Tract, N. Y. 1994. - Vol. 5. - P. 101 - 130.

86. Emergence of a New Norovirus Genotype II.4 Variant Associated with Global Outbreaks of Gastroenteritis / R.A. Bull, E.T. Tu, C.J. Mclver et al. // J. of Clin. Microbiol. 2006. - Vol. 2. - P. 327 - 333.

87. Epidemiology and cost of nosocomial gastroenteritis, Avon, England, 20022003 / B.A. Lopman, M.H. Reacher, I.B. Vipond et al. // J. Emerg. Infect. Dis. -2004. Vol. 10, № 10. - P. 1827 - 1834.

88. Epidemiology of Norwalk-like human Caliciviruses in hospital outbreaks of acute gastroenteritis in the Stockholm Area in 1996 / M. Billgren, B. Christenson, K.O. Hedlund et al. // J. of Infection. 2002. - Vol. 44. - P. 26 - 32.

89. Etiology of sporadic cases of pediatric acute gastroenteritis in Asturias, Spain, and genotyping and characterization of norovirus strains involved / J.A. Boga, S. Melon, I. Nicieza et al. // J. Clin. Microbiol. 2004. - Vol. 42, №6. - P. 2668 - 2674.

90. Evidence of immunity induced by naturally acquired rotavirus and Norwalk virus infection on two remote Panamanian islands / R. Ryder, N. Singh, W. Reeves et al. //J. Infect. Dis. 1985. - Vol. 151, № 1. - P. 99 - 105.

91. Farkas T. Prevalence and genetic diversity of human Caliciviruses (HuCVs) in Mexican children / T. Farkas, X. Jiang, M. Lourdes // J. Clin. Virol. 2000. - Vol. 62.-P. 217-223.

92. Fearon D. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response / D. Fearon, R. Locksley // Science. 1996. - Vol. 272, № 5258. - P. 50 - 54.

93. Fecal shedding of virus in relation to the days of illness in infantile gastroenteritis due to calicivirus / S. Chiba, Y. Sakuma, R. Kogasaka et al. // J. Infect. Dis. -1980. Vol. 142. - P. 247 - 249.

94. Foodborne viruses / M. Koopmans, C.H. von Bonsdorff, J. Vinje et al. // FEMS Microbiol. Rev. 2002. - Vol. 26, № 2. - P. 187 - 205.

95. Gastroenteritis caused by norovirus GGII.4, The Netherlands, 1994-2005 / J.J. Siebenga, H. Vennema, E. Duizer, M.P. Koopmans // Emerg. Infect. Dis. 2007. -Vol. 13, № 1. - P. 144-146.

96. Greening G.E. Molecular epidemiology of "Norwalk-like viruses" associated with gastroenteritis outbreaks in New Zealand / G.E. Greening, M. Miriams, T. Berke // J. Med. Virol. 2001. - Vol. 64, № 1. - P. 58 - 66.

97. Green K.Y. Taxonomy of Caliciviruses / K.Y. Green, T. Ando, M.S. Balayan // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181, № 2. - P. 322 - 330.

98. Hedlund K.O. Epidemiology of Calicivirus infection in Swedem, 1994—1998/ K.O. Hedlund, E. Rubilar-Abreu, L. Svensson // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. — Suppl. 2. - P. 275 - 280.

99. High efficiency cross-reactive monoclonal antibody production by oral immunization with recombinant Norwalk virus-like particles / T. Tanaka, N. Kitamoto, X. Jiang, M. Estes // Microbiol. Immunol. 2006. - Vol. 50, № 11. - P. 883 - 888.

100. Human Caliciviruses in acute gastroenteritis of young children in the community / X. Pang, S. Honma, S. Nakata et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. -Suppl. 2. - P. 288 - 294.

101. Humoral immune responses against norovirus infection of children / N. Iritani, T. Seto, H. Hattori et al. // J. Med. Virol. 2007. - Vol. 79, N 8. - P. 1187 - 1193.

102. Humoral, mucosal, and cellular immune responses to oral Norwalk virus-like particles in volunteers / C. Tacket, M. Sztein, G. Losonsky et al. // Clin. Immunol. -2003. Vol. 108, № 3. - P. 241 - 247.

103. Hutson A.M. Norovirus disease: changing epidemiology and host susceptibility factors / A.M. Hutson, R.L. Atmar, M.K. Estes // Trends. Microbiol. 2004. - Vol. 12, №6. -P. 279-287.

104. Incidence of human calicivirus and rotavirus infection in patients with gastroenteritis in South Africa / M. Wolfaardt, M.B. Taylor, H.F. Booysen et al. // J. Med. Virol. 1997. - Vol. 51, №4. - P. 290 - 296.

105. Increase in viral gastroenteritis outbreaks in Europe and epidemicspreadof new norovirus / B. Lopman, H. Vennema, E. Kohli et al. // The Lancet. 2004. - Vol. 363, №9410.-P. 682-688.

106. Intranasal administration of a recombinant adenovirus expressing the norovirus capsid protein stimulates specific humoral, mucosal, and cellular immune responses in mice / L. Guo, J. Wang, H. Zhou et al. // Vaccine. 2008. - Vol. 26, №4. - P. 460 -468.

107. Koopmans M. Foodborne viruses: an emerging problem International / M. Koopmans, E. Duizer // Jounal of Food Microbiology. 2004. - Vol. 90, № 1. - P. 23-41.

108. Lopman B. The evolution of norovirus, the "gastric flu" / B. Lopman, M. Zam-bon, D.W. Brown // PLoS. Med. 2008. - Vol. 5, №2. - P. 42.

109. Matsui S. Immunity to calicivirus infection / S. Matsui, H. Greenberg // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181, № 2. - P. 331 - 335.

110. Maunula L. Norovirus genotypes causing outbreaks in Finland 1998-2002 / L. Maunula, C.-H. Von Bonsdorff // J. Clin. Virol. 2005. - (in press).

111. Mechanisms of GII.4 norovirus persistence in human populations / L.C. Lin-desmith, E.F. Donaldson, A.D. Lobue et al. // PLoS Med. 2008. - Vol. 5, №2. - P. 31.

112. Miller I. Norwalk like virus by light cycler PCR / I. Miller, R. Gunson, W.F. Carman // J. Clin. Virol. 2002. - Vol. 25 - P. 231 - 232.

113. Molecular epidemiology of human enteric caliciviruses in the Netherlands / M. Koopmans, J. Vinje, M. de Wit et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181, № 2. - P. 262 - 269.

114. Molecular epidemiology of human enteric caliciviruses in The Netherlands / M. Koopmans, J. Vinje, E. Duizer et al. // Novartis Found Symp. 2001. - Vol. 238. - P. 97 - 214; discussion 214-218.

115. Molecular epidemiology of outbreaks of gastroenteritis associated with small round-structured viruses in East Anglia, United Kingdom, during the 1996-1997 season / A. Maguire, J. Green, D. Drown et al. // Ibid. 1999.- Vol. 37.- P.81 - 89.

116. Mounts A.W. Trends in hospitalizations associated with gastroenteritis among adults in the United States, 1979—1995 / A.W. Mounts, R.C. Holman, M.J. Clarke // Epidemiol Infect. 1999. - Vol. 123, №1. - P. 1-8.

117. Mucosal but not peripheral FOXP3+ regulatory T cells are highly increased in untreated HIV infection and normalize after suppressive HAART / H. Epple, C. Lod-denkemper, D. Kunkel et al. // Blood. 2006. - Vol. 108, N 9. - P. 3072-3078.

118. Multi-state outbreaks of acute gastroenteritis tranced to fecal-contaminated oysters harvested in Louisiana / D. Berg, M. Kohn, T.A. Farley et al. // JID. 2000. -Vol. 181(2).-P. 381 -386.

119. Multivalent norovirus vaccines induce strong mucosal and systemic blocking antibodies against multiple strains / A. LoBue, L. Lindesmith, B. Yount et al. // Vaccine. 2006. - Vol. 24, N 24. - P. 5220 - 5234.

120. Natural history of human Calicivirus infection: prospective cohort study / B. Rockx, M. Wit, H. Vennema et al. // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 35, №1. - P.246 -253.

121. Norovirus classification and proposed strain nomenclature / D.P. Zheng, T. Ando, R.L. Fankhauser et al. // Virology. 2006. - Vol. 346, №2. - P. 312-323.

122. Norovirus infections in Germany / Koch J., Schneider T. Stark K., Schreier E. // Bundesg. Gesundheits. Gesundh. 2006. - Vol. 49, № 3. - P. 296 - 309.

123. Norwalk-like viruses. Public health consequences and outbreaks management / U.D. Parashar, E.S. Quiroz, A.W. Mounts et al. // MMWR Recomm. Rep. 2001. -Vol. 50, №9.-P. 1-17.

124. Norwalk virus genome cloning and characterization / J.N. Xi, D.Y. Graham, K.N. Wang et al. // Science. 1990. - Vol. 250, № 4987. - P. 1580 - 1583.

125. Norwalk virus infection of volunteers: new insights based on improved assays / D.Y. Graham, X. Jiang, T. Tanaka et al. // JID. 1994. - Vol. 170. - P. 34 - 43.

126. Norwalk vims vaccines: challenges and progress / M.K. Estes, J.M. Ball, R.A. Guerrero et al. // JID 2000. - Vol. 181. - P. 367 - 373.

127. O'Ryan M. Millennium Update on Pediatric Diarrheal illness in the Developing World / M. O'Ryan, V. Prado, L. Pickering // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2005. -Vol. 16.-P. 125-136.

128. Outbreak of Norwalk virus in a Caribbean island resort: application of molecular diagnostics to ascertain the vehicle of infection / C.M. Brown, J.M. Cann, G. Simons, et al. // Epidemiol. Infect. 2001. - Vol. 126. - P. 425 - 432.

129. Outbreaks of acute gastroenteritis on cruise ships and on land: identification of a predominant strain of norovirus (NV), United States 2002 / M.-A. Widdowson, E. Cramer, L. Hadley et al. // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 190, №1. - P. 27 - 36.

130. Parashar U. The global burden of diarrheal disease in children / U. Parashar, J. Bresee, R. Glass // Bull. Wid. Hlth. Org. 2003. Vol - 81. - P. 236.

131. Pathogenesis and immune responses in gnotobiotic calves after infection with the genogroup II.4-HS66 strain of human norovirus / M. Souza, M. Azevedo, K. Jung et al. // J. Virol. 2008. - Vol. 82, № 4. - P. 1777 - 1786.

132. Pathogenesis of a genogroup II human norovirus in gnotobiotic pigs / S. Chee-tham, M. Souza, T. Meulia et al. // J. Virol. 2006. - Vol. 80, №21. - P. 10372 -10381.

133. Prevalence of antibody to the Norwalk virus in varios countries / H.B. Green-berg, J. Valdesuso, A.Z. Kapikian et al. // Infect. Immune. 1979. - Vol. 26. - P. 270 -273.

134. Prevalence of human calicivirus infection in Kenya as determined by enzyme immunoassyas for three genogroups of the virus / S. Nakata, S. Honma, K. Numata et al. //J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - P. 3160 - 3163.

135. Prevalence of Norwalk-like virus infections in cases of viral gastroenteritis among children in Osaka City, Japan / N. Iritani, Y. Seto, H. Kubo et al. // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41. - P. 1756 - 1759.

136. Richards G.P. A SYBR green, real-time RT-PCR method to detect and quanti-tate Norwalk vims in stools / G.P. Richards, M.A. Watson, D.H. Kingsley // J. Vir. Meth. 2004. - Vol. 116. - P. 63 - 70.

137. Sen Ganes C. Viruses and interferons / G.C. Sen // Annual. Review, of Microbiol. 2001. - Vol. 55. - P. 255 - 281.

138. Schreiber D.S. The small intestinal lesion induced by the Hawaii agent acute infectious nonbacterial gastroenteritis / D.S. Schreiber, N.R. Blacklow, J.S. Trier // J. Infect. Dis. 1974. - Vol. 124. - P 705 - 708.

139. Sequence and genome organization of a human small round-structured (Nor-walk-like) virus / P.R. Lambden, E.O. Caul, C.R. Ashley et al. // Science. 1993. -Vol. 259, № 5094. -P.516 - 519.

140. Sequence and genomic organization of Norwalk virus / X.I. Jiang, M. Wang, K. Wang et al. // Virol. 1993. - Vol.195, №1. - P. 51 - 61.

141. STAT1-dependent innate immunity to a Norwalk-like virus / S. Karst, C. Wo-bus, M. Lay et al. // Science. 2003. - Vol. 299, № 5612. - P. 1575 - 1578.

142. Study of infectious intestinal disease in England: microbiological findings in cases and controls / D.S. Tompkins, M.J. Hudson, H.R. Smith et al. // Commun. Dis. Public. Health. 1999. - Vol. 2, № 2. - P. 108 - 113.

143. Sumi A. Proportion of sporadic gastroenteritis cases caused by rotavirus, norovirus, adenovirus and bacteria in Japan from January 2000 to December 2003 / A. Sumi, N. Kobayashi, N. Ohtomo // Microbiol. Immunol. 2005. - Vol. 48, №8. - P. 745-756.

144. Summer vomiting disease / J.A. Marshall, L. Yuen, M.G. Catton et al. // MJA 1999. - Vol. 171, №2. - P. 686 - 688.

145. Surveillance of viral gastroenteritis in Japan: pediatric cases and outbreak incidents / S. Inouye, K. Yamashita, S. Yamadera et al. / JID. 2000. - Vol.181, № 2. -P. 270 - 274.

146. The epidemiology of enteric caliciviruses from humans: a reassessment using new diagnostics / R.I. Glass, J. Noel, T. Ando et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181, №2.-P. 254-261.

147. The interleukin-10 family of cytokines / H. Fickenscher, S. Ног, H. Kupers et al. // Trends. Immunol. 2002. - Vol. 23, № 2. - P. 89 - 96.

148. Vinje J. Incidence and genetic variability of small round-structured viruses in outbreaks of gastroenteritis in the Netherlands / J. Vinje, S.A. Altena, M.P. Koop-mans // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176, № 5. - P. 1374 - 1378.

149. Viral Gastroenteritis Outbreaks in Europe, 1995-2000 / B.A. Lopman, M.H. Reacher et al. // Emerging infectious Diseases. -2003. Vol. 9, № 1. - P. 90 - 96.

150. Visualization by immune electron microscopy of a 27 nm particle associated with acute infection nonbacterial gastroenteritis / A.Z. Kapikian, R.G. Wyatt, R. Do-lin et al. / J. Virol. 1972. - Vol. 10. - P. 1075 - 1081.

151. Widdowson M.-A. Are noroviruses emerging / M.-A. Widdowson, S.S. Monroe, R.I. Glass // J. Emerg. Infect. Dis. 2005. - Vol. 11, № 5. - P. 735 - 737.

152. Wilhelmi I. Viruses causing gastroenteritis / I. Wilhelmi, E. Roman, A. San-chez-Fauquier // Clin. Microbiol. Infect. 2003. - Vol. 9. - P. 247 - 262.1. РОССИЙСКАЯ! ФЩЩРАШЦЙШ 1. РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ19)11)ечз О1. ЕЛ О1. О ©>ю СО CNJЭ