Клинико-генетический анализ болезни Паркинсона и сходных дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов в сербской популяции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Джурич, Гордана Михайло

• Джурич, Гордана Михайло
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Джурич, Гордана Михайло

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клиническая характеристика болезни Паркинсона.

1.2. Генетика болезни Паркинсона.

1.3. Ювенильный паркинсонизм

1.4. Гены, ассоцированнные с риском развития болезни Паркинсона.

1.4.1. Роль полиморфных аллелей дебризоквин-4-гидроксилазы в развитии БП.

1.4.2. Роль гена параоксоназы в процессах детоксикации.

1.4.3. Роль аполипопротеина Е в процессах нейродегенерации.

1.5. Дофа-чувствительная дистония

Глава 2. Объем и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных и обследованных семей.

2.2. Характеристика молекулярно-генетических методов исследования

2.2.1. Анализ полиморфных локусов в «генах риска».

2.2.2. Анализ гена GCH-I.

2.2.3. Анализ гена паркина.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Анализ генетической предрасположенности к развитию болезни

Паркинсона в сербской популяции.

3.1.1. Анализ полиморфизма 2D6*4 в гене CYP2D6.

3.1.2. Анализ полиморфизма L54M в гене PON1.

3.1.3. Анализ полиморфных аллелей гена ароЕ.

3.1.4. Анализ полиморфизма S18Y в гене UCH-L1.

3.1.5. Анализ полиморфизма V380L в гене паркинг.

3.1.6. Анализ комбинированных полиморфизмов в генах-кандидатах.

3.2. Клинико-генетический анализ дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов.

3.2.1. Результаты исследования гена GCH-1 у больных с дофа-чувствительной дистонией.

3.2.2. Мутационный скрининг гена паркина при ювенильном паркинсонизме.

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Генетическая предрасположенность к болезни Паркинсона

4.2. Наследственные дофа-чувствительные экстрапирамидные синдромы

Выводы

Библиографический указатель .ш

Список условных сокращений

PARK1(2, 3, 4, 5,6, 7, 8 и т.д.)

GCH-I

L-ДОФА юп цнс

UCH-L

CYP2D

IM РМ обозначение генетических локусов первичного паркинсонизма; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; позитрионная эмисионная томография; копьютерная (рентгеновская) томография; магнитно-резонанансная томография; гуанозин-трифосфат; тетрагидробиоптерин; тирозингидроксилаза;

ГТФ циглогидролаза

L-изомер диоксифенилаланина; наследственная прогрессирующая дистония (от англ. "hereditary progressive dystonia"); дофа-чувствительная дистония; дезоксирибонуклеиновая кислота; матричная рибонуклеиновая кислота; полимеразная цепная реакция; ювенильный паркинсонизм; центральная нервная система; анализ конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК (от англ. "single strand conformation polymorphism"); убиквитин-карбокситермильная гидролаза; аполипопротеин Е; параоксоназа 1; цитохромоксидаза; фенотип «экстенсивного метаболизатора»; фенотип «сверхбыстрого метаболизатора»; фенотип «промежуточного метаболизатора»; фенотип «слабого метаболизатора»;

YOPD — паркинсонизм с ранним началом;

ЧС — черная субстанция;

МФТП — 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности;

RR — относительный риск.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический анализ болезни Паркинсона и сходных дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов в сербской популяции»

Актуальность работы. Достижения молекулярной генетики последнего десятилетия привели к идентификации человеческого генома, а также выяснению роли нескольких тысяч генов в этиологии наследственных заболеваний человека Это позволяет уже в настоящее время проводить молекулярную диагностику и специфическую профилактику многих моногенных заболеваний, а также определять генетические факторы риска развития наиболее распространенных мультифакториальных форм патологии [Горбунова ВН, Баранов ВС, 1997, Киселев JIJI, 2000, Evans G, 1998] Появился принципиально новый раздел медицины - молекулярная медицина (а также ее подразделы - молекулярная неврология, молекулярная кардиология и т д), они основаны на точном знании молекулярной природы первичных генетических и белковых дефектов при изучаемых заболеваниях [Горбунова В Н идр, 2000, Beaudet А , 1999]

Прогресс в области изучения медицинской геномики в полной мере затронул и неврологию [Иванова-Смоленская ИА, 1996, Иллариошкин СН и др, 2002, Brice А, 1998, Pulst S, 2003] Помимо внедрения в практику технологий ДНК-анализа генов наследственных болезней нервной системы, все шире исследуются молекулярно-биологические основы поддержания белкового гомеостаза в клетке с целью установления механизмов развития наиболее значимых нейродегенеративных заболеваний человека - болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, полиглутаминовых болезней и др [Иллариошкин С Н, 2003]

Болезнь Паркинсона (БП) представляет одно из наиболее распространенных возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний человека, в механизмах развития которой большое значение в последние годы придается генетическим факторам Непосредственно наследственные формы составляют, по данным разных авторов, около 5-10% всех случаев БП [ WzolekZ et al, 1995, Golbe L et al, 1996], причем показана выраженная генетическая гетерогенность и наличие, как минимум, 8 различных генетических локусов аутосомно-доминантной БП - на хромосомах 4q, 2р, 4р, 12q, lp, 2q и 5q [Pohmeropoulos М et al, 1996, Gasser T et al, 1998, FarrerM et al 1999 Leroy E et al, 1998, Funayama M et al, 2002, Hicks A etal, 2002, PankratzN et al, 2003, Marx P et al ,2003]

Этиология спорадических случаев БП рассматривается как результат взаимодействия эндогенных факторов (совокупности генов, определяющих «метаболический фон» конкретного индивида) и факторов окружающей среды [Иллариошкин СН, 2003, Spacey S, Wood N, 1999, Mouradian M, 2002] Для оценки роли генетики в развитии подобных мультифакториальных заболеваний используется анализ ассоциаций болезни с аллельными вариантами генов, имеющих отношение к ключевым звеньям патогенеза болезни Применительно к БП, были получены определенные ассоциации болезни с генами, продукты которых принимают участие в метаболизме экзогенных токсинов и ксенобиотиков, функционировании системы антиоксидантной защиты клетки, обмене и транспорте дофамина, окислительном фосфорилировании, процессах репарации нейронов [Иллариошкин С Н и др 2002, Nussbaum R, Polymeropoulos М, 1997, Tan Е etal, 2000, Mouradian М, 2002] Результаты исследований генетической предрасположенности к развитию БП существенно варьируют в тех или иных странах и этнических группах, что доказывает популяционно-специфичный характер генетических ассоциаций и диктует необходимость сравнительно анализа получаемых данных в разных популяциях мира

Особой формой первичного паркинсонизма, имеющей значительную генетическую компоненту, является ювенильный (юношеский) паркинсонизм Это заболевание обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу и может быть связано с мутациями в 4 самостоятельных генетических локусах [Kitada Т et al, 1998 Valente М et al 2001 Van Duijn M et al, 2001, Hampshine J et al, 2001], для трех из которых идентифицированы первичные белковые продукты - паркин (хромосома 6q25 2-27), PINK1 (хромосома 1р35-р36) и DJ-1 (хромосома 1р36) Мутации в гене паркина - убиквитин-лигазного фермента, играющего ключевую роль в протеасомной деградации клеточных белков - являются наиболее частой причиной ювенильного паркинсонизма [Загоровская ТБ, 2002, Kitada Т et al, 1998, Lucking С et al 2000, Maruyama M et al, 2000] Характерными фенотипическими особенностями паркинопатий являются раннее начало, сочетание паркинсоновского синдрома с дистонией, быстрое развитие леводопа-индуцированных дискинезий, дневные флюктуации симптомов, относительно благоприятное течение Однако, в последние годы было показано, что иногда мутации в паркине могут приводить к клинической картине «классической» поздней БП, дофа-чувствительной дистонии, паркинсонизма с атаксией и др [.Иллариошкин СН и др 2002] Таким образом, выяснение истинного фенотипического спектра паркинопатий и частоты мутаций в гене паркина у больных в различных популяциях являются весьма актуальными задачами современной клинической неврологии и нейрогенетики

Еще одним наследственным дофа-чувствительным экстрапирамидным заболеванием является дофа-чувствительная дистония (ДЧД) Она наследуется по аутосомно-доминантному и (гораздо реже) по аутосомно-рецессивному типу, клинически характеризуясь дистоний с повышением мышечного тонуса, формированием патологических поз, дневными флюктуациями симптомов и «драматическим эффектом» малых доз леводопы [Nygaard Т et al, 1993, Маркова ЕД, 1975, 2002] Основной ген ДЧД локализован на хромосоме 14q и кодирует ключевой фермент метаболизма дофамина - ГТФ-циклогидролазу-I (GCH-I) [Ichinose Н et al, 1994] Значительное фенотипическое сходство ДЧД и ювенильного паркинсонизма диктует необходимость разработки методов их четкой дифференцировки, в том числе и использованием молекулярно-генетических подходов -те с помощью комбинированного мутационного скрининга генов паркина и GCH-I

Следует отметить, что до настоящего времени в сербской популяции клинико-генетический анализ различных форм дофа-чувстительных экстрапирамидных синдромов не проводился

Цель работы: клинико-генетический анализ болезни Паркинсона, ювенильного паркинсонизма и дофа-чувствительной дистонии в сербской популяции на основе исследования мутаций и полиморфизмов в соответствующих генах-кандидатах

Исходя из поставленной в работе цели, были сформулированы следующие задачи исследования

1) Анализ частот полиморфных аллелей генов цитохромоксидазы (CYP2D6), параоксоназы (PON1), аполипопротеина Е (ароЕ), убиквитин-карбокситарминалъной гидролазы (UCH-L1) и паркина у пациентов-сербов с БП и в соответствующем этническом контроле

2) Сопоставление генетического статуса обследованных больных БП с особенностями клинической картины заболевания, а также анализ роли исследованных генов в формировании предрасположенности к БП.

3) Мутационный скрининг генов паркина и GCH-I у больных с наследственными дофа-чувствительным экстрапирамидными синдромами (ювенильный паркинсонизм, дофа-чувствительная дистония) в сербской популяции.

4) Детальный анализ фенотипических проявлений ювенильного паркинсонизма и дофа-чувствительной дистонии в случаях, диагностически подтвержденных на молекулярном уровне.

5) Разработка принципов прямой ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования в сербских семьях, отягощенных ювенильным паркинсонизмом и дофа-чувствительной дистонией.

Научная новизна

Впервые в славянской популяции Сербии проведен анализ молекулярно-генетических факторов, определяющих развитие БП и фенотипически сходных дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов. Установлен вклад А и М-аллелей генов CYP2D6 и PON1 в формировании предрасположенности к БП, а также обосновано протективное значение носительства Y-аллеля гена UCH-L1. Установлено что гены ароЕ, CYP2D6 и PON1 обладают модулирующим эффектом в отношении возраста манифестации БП. Полученные данные позволяют выделить ранние случаи БП в особую форму первичного паркинсонизма, в развитии которой наиболее значима роль генетических факторов.

Впервые в сербской популяции при молекулярно-генетическом анализе дофа-чувствительной дистонии и ювенильного паркинсонизма идентифицированы мутациии в генах GCH-I и паркине, причём мутации 520G—>А и IVSl-85delA гена

GCH-I выявлены впервые в мире. Тем самим получено подтверждение, что аутосомно-доминантная дофа-чувствительная дистония и аутосомно-рецессивний ювенильный паркинсонизам являются широко распространенными заболеваниями встречающимися в различных популяциях мира, в том числе и в Сербии.

Практическая значимость. На основании анализа генетических ассоциаций рассчитаны конкретные величины риска БП у носителей «неблагоприятных» генотипов, а также показан аддитивный (суммирующий) эффект как «неблагоприятных», так и «благоприятных» аллелей в реализации генетического риска. Это позволяет сформировать среди обследованных лиц группы риска в отношении развития БП, которые должны становится объектом целенаправленных профилактических мероприятий. Получен первый опыт прямой ДНК-диагностики дофа-чувствительной дистонии и ювенильного паркинсонизма в семьях сербского этнического происхождения, а также первый опыт медико-генетического консультирования этих форм патологии на основе мутационного скрининга генов GCH-I и паркина.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Впервые в сербской популяции проведен комплексный клинико-генетический анализ БП и сходных дофа-чувствительных экстрапирамдных синдромов на основании исследования мутаций и полиморфизмов в генах CYP2D6, PON1, UCH-L1, ароЕ, GCH-1 и паркинг.

2. Генетические факторы играют важную роль в формировании предрасположенности к БП, а также оказывают влияние на особенности течения заболевания. Определенные аллели генов CYP2D6, PON1, UCH-L1 приводят к повышению или снижению риска развития БП по сравнению с общей популяцией; помимо этого, носительство «неблагоприятных» аллелей генов CYP2D6, PON1, UCH-L1, ароЕ способствует более ранней манифестации заболевания.

3. Роль изученных генов предрасположенности наиболее значима в развитии ранней формы БП (т.е. в случае с возрастом манифестации симптомов до 45 лет).

4. В сербской популяции у больных с наследственными дофа чувствительными экстрапирамидными синдромами — дофа-чувствительной дистониой и ювенильным паркинсонизмом — впервые выявлены мутации (в т.ч. не описанные ранее в литературе) в генах GCH-I и паркинг Получен первый опыт прямой ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования в отягощенных семьях на территории Сербии.

Автор выражает искреннюю благодарность руководителю нейрогенетического отделения ГУ НИИ неврологии РАМН профессору И.А. Ивановой-Смоленской и ведущему научному сотруднику отделения Е.Д. Марковой за постоянную помощь и поддержку при планировании и выполнении исследования, научным сотрудникам отделения Т.Б.Загоровской и С.А.Клюшникову, а также ведущему науч. сотруднику отдела молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН П.А.Сломинскому (руководитель отдела - Лауреат Государственной премии РФ, профессор С.А.Лим-борская) за помощь в выполнении молекулярно-генетической части работы. Автор признателен коллективу сотрудников IV отделения Неврологической клиники Клинического центра Сербии (КЦС) в Белграде (руководитель — профессор В.С.Костич) за помощь в выполнении клинической части исследования.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Джурич, Гордана Михайло

ВЫВОДЫ

1. В сербской популяции впервые установлен вклад ряда генов в формирование предрасположенности к развитию БП:

• носительство аллелей — А (ген цитохромоксидазы) и М (ген параоксоназы 1) повышает риск развития БП в 3,1 и 3,2 раза, соответственно;

• в сербской популяции аллель Y гена убиквитин-карбокситерминальной гидролазы является фактором антириска в отношении БП.

2. Установлено модулирующее влияние генов CYP2D6, PON1 и ароЕ на возраст манифестации БП: носительство аллелей А, М и е4 этих генов способствует более раннему началу заболевания, причем для аллеля ароЕ-£4 этот эффект носит дозо-зависимый характер.

3. Неблагоприятный прогностический эффект носительства указанных полиморфных аллелей «генов риска» может суммироваться и носить, таким образом, аддитивный характер; это позволяет на основании результатов ДНК-анализа устанавливать генетический профиль консультируемых лиц и формировать генетические группы риска в отношении БП.

4. В подгруппе БП с ранним началом симптомов частота встречаемости «неблагоприятных» аллелей генов CYP2D6, PON1 и ароЕ достоверно выше по сравнению с контролем. Это позволяет считать раннюю форму БП особым вариантом первичного паркинсонизма, в развитии которого вклад генетических факторов наиболее значим. Напротив, при поздней БП роль генетической составляющей менее значима по сравнению со средовым и другим факторами.

5. В сербской популяции у больных с наследственными дофа-чувствительными экстрапирамидными синдромами — дофа-чувствительной дистониой и ювенильным паркинсонизмом — впервые выявлены мутации в генах GCH-I и паркине\ мутации 520G—>А и IVSl-85delA в гене GCH-I являются новыми и не описаны ранее в литературе. Полученные результаты подтверждают широкую распространенность аутосомно-доминантной ДЧД и аутосомно-рецессивного ЮП в различных популяциях мира, в том числе и в Сербии.

6. В работе получен первый опыт прямой ДНК-диагностики в отягощенных указанными заболеваниями семьях на территории Сербии, а также первый опыт медико-генетического консультирования этих форм патологии на основе современных технологий ДНК-анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Джурич, Гордана Михайло, 2004 год

1. БархатоваВП Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология Москва, 1988

2. Бочков Н П Клиническая генетика Москва, 1997

3. Голубев В JI, Левин Я И, Вейн А М Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма Москва, 1999

4. Горбунова В Н , Савельева-Васильевна Е А , Красильников В В Молекулярная неврология Санк-Петербург, 2002

5. Иванова-Смоленская И А , Маркова Е Д , Иллариошкин С Н , Никольская H H Моногенные заболевания нервной системы В руководстве под ред Вельтищева Ю Е , Темина П А «Наследственные болезни нервной системы» Москва, 1998

6. Иванова-Смоленская И А Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы Журн неврол и психиатрии 1996,4 97-100

7. Иллариошкин С Н, Маркова Е Д, Миклина H И , Иванова-Смоленская И А Молекулярная генетика наследственных дистонических синдромов Журн неврол и психиатрии 2000, 8 60-66

8. Иллариошкин С H , Иванова-Смоленская И А , Маркова Е Д ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии Москва, 2002

9. Иллариошкин С H Конформационные болезни мозга Москва, 2003

10. Иллариошкин С H , Загоровская Т Б , Иванова-Смоленская И А , Маркова Е Д генетические аспекты Болезни Паркинсона Неврол журнал 2002, 5 47-51 *

11. Киселев Л Л Геном человека и биология XXI века Москва, 2000

12. Маркова Е Д Клиника и лечение торсионной дистонии Клин мед 1975,9 89-92

13. Маркова Е Д Вопроси клинического полиморфизма при торсионной дистонии В кн Наследственные заболевании нервной системы Саратов, 1983

14. Миклина НИ Молекуларно-генетический анализ торзионой дистонии Автореф дисс на соискание уч степени канд мед наук Москва, 1999

15. Загоровская Т Б , Иванова-Смоленская И А , Маркова Е Д , Иллариошкин С H , Брис А Семейные случаи ювенильного паркинсонизма Неврол журнал 2001,4 13-18

16. Загоровская Т Б Клинико-генетически анализ первичного паркинсонизма Автореф дисс на соискание уч степени канд мед наук Москва, 2002

17. Пчелина С Н , Якимовский А Ф , Шварц Е И Наследственвые основы болезни Паркинсона Мед генетика 2003,9 411-425

18. Пчелина СН Молекулярно-генетические основы предрасположенности к болезни Паркинсона Дис канд биол наук Санкт-Петербург, 2000

19. Щербатых Т В Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах с болезнью Альцгеймера и эндогенными психическими заболеваниями Дис канд биол наук Москва, 2000

20. Abbas N , Lucking С В , Ricard S et al A wide variety of mutations in the parkin gene are responsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe Hum Mol Genet 1999, 8 567-574

21. Agundez J, Jimenez F J, Luengo A et al Association between the oxidative polymorphism and early onset of Parkinson's disease Clin Pharmacol Ther 1995, 57 291-298

22. AllardP Marcusson J О , Ross S В 3H .GBR-12935 Binding to cytochrome P450 in the human brain J Neurochemistry 1994,62 342-348

23. Aral H , Muramatsu T , Higuchi S et al Apolipoprotein E gene in Parkinson disease with or without dementia Lancet 1994,344 889

24. Armstrong M , Daly А К , Cholerton S et al Mutant debnsoquine hydroxilation genes in Parkinson's disease Lancet 1992,339 1017-1018

25. Baba M , Nakajo S , Tu P H et al Aggregation of a-synuclein m Lewy bodies of sporadic Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies Am J Pathol 1998,152 879-884

26. Bandmann О ,Valente E M ,Holmans P et al Dopa-responsive dystonia a clinical and molecular genetic study Ann Neurol 1998,4 649 -656

27. Barker R, Duncan L, Lees A J Subcutaneous apomorphine as a diagnostic test for dopaminergic responsiveness in parkinsonian syndromes Lancet 1988,2 1260

28. Beaudet A L Making genomic medicine a reality Am J Hum Genet 1999,64 113

29. Blatergann M С , James R W , Dussoix P et al Paraoxonase polymorphism Met-Leu 54 is associated with modifited serum concentrations of the enzyme J Clin Invest 1997, 99 62-66

30. Beisiegel U , Weber W, Ihrake G et al The LDL-receptor-related protein, LRR, is an apohpoprotein e-binding protein Nature 1989,341 162-164

31. Bon MAM, Jansen Steur E N H , de Vos R AI, Vermes I Neurogenetic correlates of Parkinson's disease apolipoprotein-E and cytochrome P450 2D6 genetic polymorphism Neurosci Lett 1999,266 149-151

32. Bonifati V , De Michele G , Lucking С В et al The parkin gene and its phenotype Italian PD Genetics Study Group, French PD Genetics Study Group and the European Consortium on genetic susceptibility in Parkinson's disease Neurol Sci 2001,22 51-52

33. Bnce A Unstable mutation and neurodegenerative disorders J Neurol 1998,245 505510

34. Broly F , Gaedigk A, Heim M et al Debrisoquine/spartein hydroxylation genotype and phenotype analysis of common mutation and allels of CYP2D6 in European population DNA and Cell Biology 1991,10 545-558

35. Burn D J , Mark M H , Playfold ED et al Parkinson's disease in twins studied with 18F-dopa and positron emission tomography Neurology 1992,42 1 894-1900

36. Carmme A , Buervenich S , Sydow О et al Further evidence for an association of the paraoxonase 1 (PON1) Met-54 allele with Parkinson's disease Mov Disord 2002, 17 -Harlin M С , Parfitt 764-766

37. Chartier M , Legrain S et al Apohpoprotein E, epsilon 4 allele as a major risk factor for sporadic early and late-onset forms of Alzheimer's disease analysis of the 19q 13 2 chromosomal region Hum Mol Genet 1994,3 569-574

38. Clayton D F, George J M The synucleins a family of proteins involved in synaptic functions, plasticity, neurodegeneration and disease Trends Neurosci 1998,21 249-254

39. Conway К A , Harper J D , Lansbury P T Jr Fibrils formed in vitro from a-synuclem and two mutant forms linked to Parkinson's disease are typical amyloid Biochemistry 2000, 39 2552-2563

40. Costa L G , Li W F , Richter R J , The role of paraoxonase (PON1) in the detoxication of organophosphates and its human polymorphism Chem Biol Interact 1999,14 429-438

41. Crook R , Hardy J , Duff К Single-day Apohpoprotein E genotyping J Neurosci Meth 1994,53 125-127

42. Dahl M L , Johansson I, Palmerty MP et al Analysis of the CYP2D6 gene in relation to debrisoquin and desipramine hydroxilation in a Swedish population Clin Pharmacol Ther 1992,51 12-17

43. Dahl M L , Johansson I, Benlsson KL et al Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population Analysis of the molecular genetic basis J Pharmacol Exp Ther 1995,274 516-520

44. Daly А К, Brockmoller J, Broly F et al Nomenclature for human CYP2D6 allels Pharmacogenetics 1996,6 193-20145 de la Fuente-Fernandez R , Sellers A , Beyer К et al Apohpoprotein E genotypes and age onset of Parkinson disease Ann Neurol 1998,44 294-295

45. De Rijk M С , Breteler MMB, Graveland G A et al Prevalence of Parkinson's disease in the elderly the Rotterdam study Neurology 1995,45 2143-2146

46. De Rijk M С, Tyouno С , Bretler MMB et al Prevalence of parkinsonism and Parkinson's disease in Europe the Europarkinson collaborative study J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997, 62 10-15

47. Diedench N , Hilger С , Goetz С G et al Genetic variability of the CYP2D6 gene is not a risk for sporadic Parkinson's disease Ann Neurol 1996,40 463-465

48. Elbaz A , Gngoletto F , Baldereschi M et al Familial aggregation of Parkinson's disease a population-based control study in Europe EUROPARKINSON Study Group Neurology 1999, 52 1876-1882

49. Elbaz A, Levecque C, Clavel J S18Y polimorphism m thew UCH-L1 gene and Parkinson's disease Evidence for and age-dependent relationship Mov Disord 2003,18 130-137

50. Eldndge R The torsion dystonia literature review on genetic and clinical studies Neurology 1970, 20 1-78

51. ElstonRC Linkage and association Genet Epidemiol 1998, 15 565-576

52. Evans W E, Relling M V , Rahman A et al Genetic basis for a lower prevalence of deficient CYP2D6 oxidative drug metabolism phenotypes in Black Americans J Clin Invest 1993,91 2150-2154

53. Evans G A The Genome Project application in the diagnosis and tretman of neurologic disease Arch Neurol 1998,55 1287-1290

54. FahnS Concept and classification of dystonia Adv Neurol 1988,50 1-8

55. Farrer M , Gwinn-Hardy К , Muenter M et al A chromosome 4p haplotype segregating with Parkinson's disease and postural tremor Hum Mol Genet 1999,8 81-85

56. Farrer L , Cuplles L , Haines J et al Effects of age, gender and ethnicity on the association of apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease J Am Med Acad 1997, 278 13491356

57. Funayama M , Hasegawa К , Kowa H et al A new locus of Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12pll 2-ql3 1 Ann Neurol 2002,51 296-301

58. Furukawa Y , Kish S J Dopa -responsive dystonia recent advances and remaining issues to be addressed Mov Disord 1999,14 827-831

59. Foltynie T , Sawcer S , Brayne С Barker R A The genetic basis of Parkinson's disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, 73 363-370

60. Gasser T , Muller-Myhsok В , Wszolek Z К et al A susceptibility locus for Parkinson's disease maps to chromosome 2pl3 Nat Genet 1998,18 262-265

61. Gerstenbrand F Ransmayr G Nosography of Parkinson's disease J Neural Transm 1986,22 119-128

62. Gilham D E , Cairns W , Paine M J I Metabolism of MFTP by chytochrome P4502D6 and demonstration of 2D6 mRNA in human fetal and adult brain by in situ hybridization Xenobiotica 1997,27 111-125

63. Golbe L I, Iorio G , Sanges G et al Clinical genetic analysis of Parkinson's disease in the Contursi kindred Ann Neurol 1996,40 767-775

64. Golbe L I Alpha-synuclein and Parkinson's disease Mov Disord 1999,14 6-9

65. Gough А С , Smith CAD, Howell S M et al Localization of the CYP2D6 gene locus the human chromosome 22ql3 1 by polymerase chain reaction, in situ hybndiyation, and linkage analysis Genomics 1993,15 430-432

66. Gwinn-Hardy К A , Crook R , Lincoln S et al A kindred with Parkinson's disease not showing genetic linkage to established loci Neurology 2000, 54 504507

67. Hamhara T , Inoue К , Kawanishi С et al 6-Pyruvoyl-tetrahydropterin syntese deficiency with generalized dystonia and diurnal fluctuation of symptoms a clinical and molecular study Mov Disord 1997, 12 408^11

68. Heim M , Meyer U A Evolution of a highly polymorhic cytochrome P450 gene cluster CYP2D6 Genomics 1992, 14 49-58

69. Hicks A A , Peturssson H , Jonsson T et al A susceptibility gene for late-onset idiopathic Parkinson's disease Ann Neurol 2002, 52 549

70. Helisalmi S , Linnaranta К, Lehtovirta M et al Apolipoprotein E polymorphism in patients with different neurodegenerative disorders Neurosci Lett 1996,205 61-64

71. Hirano M, Yanagihara T ,Ueno S Dominant negative effect of GTP cyclohydrolase I mutations in dopa responsive hereditary progresive dystonia Ann Neurol 1998,44 365371

72. Hughes A J , Daniel S E, Kilford L and Lees A J Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease a clinico-pathologic study of 100 cases see comments. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992,55 181-184

73. Humbert R, Adler D A , Disteche CM et al The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism Nat Genet 1996,3 73-76

74. Ibarreta D, Gomez-Isla T, Portera-Sanchez A et al Apolipoprotein E genotype in Spanish patients of Alzheimer or Parkinson disease J Neurol Sci 1995,134 146-149

75. Ichinose H ,Ohye T ,Takahashi E et al Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene Nat Genet 1994,8 236-242

76. Ichinose H ,Ohye T ,Segawa M et al GTP cyclohydrolase I gene in hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation Neurosci Lett 1995, 196 5-8

77. Illanoshkin S N , Ivanova-Smolenskaya I A , Markova ED et al Lack of a-synuclein gene mutations in families with autosomal dominant Parkinson's disease J Neurol 2000, 247 968-969

78. Illanoshkin S N ,Markova E D ,Slominsky P A etal Analysis of the GTP cyclohydrolase I gene in Russian families with dopa responsive dystonia Arch Neurol 1998, 55 789792

79. Imai Y, Soda M , Hatton N etal An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin Cell 2001, 105 891-902

80. Inzelberg R, Paleacu D , Champan J et al Apolipoprotein E and Parkinson disease Ann Neurol 1998,44 294

81. Ishikawa A, Tsuji S Clinical analysis of 17 patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type juvenile parkinsonism Neurology 1996,47 160-166

82. Joost О , Taylor C , Thomas C et al Absence of effect of seven functional mutations in the CYP2D6 gene in Parkinson's disease Mov Disord 1999,14 590-595

83. Kagimoto M , Heim M , Kagimoto К et al Multiple mutations of the human cytochrome P450IID6 gene (CYP2D6) in poor metabolizers of debnsoquine J Biol Chem 1990,265 17209-17214

84. Kakizuka A Protein precipitation a common etiology in neurodegenerative disorders TIG 1998,14 396-402

85. Katzman R, Galasko D , Saitoh T , Thai L J and Hansen L Genetic evidence that the Lewy bodies variant is indeed a phenotypic variant of Alzheimer disease Brain Cong 1995,28 59-265

86. Kenny К К , Valina L , Dawson M et al The role of the ubiquitin-proteosomal pathway in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders Trends in Neurosci 2001, 7-14

87. Kimura S , Umeno M , Skoda R С et al The human debrisoquin 4-hydroxylase (CYP2D6) locus sequence and identification of the polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a pseudogene Am J Hum Genet 1989,45 89-904

88. Kitada T, Asakawa S , Hattori N et al Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism Nature 1998,392 607-608

89. Klein К , Schumacher К , Jacobs H et al Association studies of Parkinson's disease and parkin polymorphisms Ann Neurology 2000,48 126-127

90. Knappskog P M ,Flatmark T ,Mallet J et al Recessively inherited L-DOPA-responsive dystonia caused by a poin mutation(Q381K) in the tyrosine hydroxylase gene Hum Mol Genet 1995,4 1209-1212

91. Koller W С How accurately can Parkinson's disease be diagnosed Neurology 1992,42 6-16

92. Koller W С , Montgomery E В Issues in the early diagnosis of Parkinson's disease Neurology 1997,49 10-25

93. Kondo I, Yamamoto M Genetic polymorphism of paraoxonase (PON1) and susceptibility to Parkinson's disease Brain Res 1998, 806 271-273

94. Kostic V S Parkinsonova bolest l parkinsonizam 1998, Beograd

95. KosakaK and Iseki E Dementia with Lewy bodies Curr Opin Neurol 1996,9 971-975

96. Kruger R , Kuhn W , Muller T et al Ala30Pro mutation in the gene encoding a-synuclein in Parkinson's disease Nat Genet 1998, 18 106-108

97. Kruger R, Vieira-Saecker A M M , Kuhn W et al Increased susceptibility to sporadic Parkinson disease by a certain combined a-synuklein/apolipoprotein E genotype Ann Neurol 1999,45 611-617

98. Kurth MC, Kurth JH Variant cytochrome P450 CYP2D6allelic frequencies in Parkinson's disease Lancet 1993, 48 166-168

99. Lander ES, Schork NJ Genetic dissection of complex traits Science 1994, 265 2037-2048

100. Leroy E, Boyer R, Auburger G et al The ubiquitin pathway in Parkinson's disease Nature 1998,395 451-452

101. Levecque C, Destee A, Mouroux V et al No genetic association of the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-Ll gene S18Y polymorphism with familial Parkinson's disease J Neural Tansm 2001, 108 979-984

102. LeWitt P A , Miller L P , Levine R A etal Tetrahydrobioptenn in dystonia identification of abnormal metabolism and therapeutic trials Neurology 1986,36 760-764

103. Lincoln S , Vaughan R, Wood N et al Low frequency of pathogenic mutation in the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase gene in familial Parkinson's disease Neuroreprt 1999, 10 427-429

104. Lohmann E, Periquet M, Bomfati V et al How much phenotypic variation can be attributed to parkin genotype? Ann Neurol 2003, 54 176—185

105. Lowe J , Mayer R J Ubiquitin, cell stress and diseases of the nervous system Neuropathol AppI Neurobiol 1990, 16 281-291

106. Lucking С B , Durr A, Bomfati V et al Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene New Engl J Med 2000,342 1560-1567

107. Lucking С В , Chesneau V , Lohmann E et al Coding polymorphisms in the parkin gene and susceptibility to Parkinson disease Arch Neurol 2003,60 1253-1256

108. Lucotte G , Turpm J С , Gerard N et al Mutation frequencies of the cytochrome CYP2D6 gene in Parkinson's disease patients and families Am J Med Genet 1996,67 361-365

109. Lucotte G , Turpin J С , Raisonnier A Assotciation of apolipoprotein E4 allele with late and early onset Alzheimer disease, but not with vascular dementia or Parkinson disease, in French patients Alzeimer's Res 1995,1 145-146

110. Ludecke В ,Dwormczak В ,Bartholome К A point mutation in the tyrosine- hydroxylase gene associated with Segawa s syndrome Hum Genet 1995,95 123-125

111. Mackness MI, Arrol S , Mackness В et al The alloenyzmes of paraoxonase determine the effectiveness of high-densitz lipoprotein in protecting low densitz lipoprotein against lipid-peroxidation Lancet 1997, 349 851-852

112. Mahley R W Apolipoprotein E cholesterol transport protein with expanding role in cell biology Science 1988,240 622-630

113. Matsumine H , Saito M , Shimoda-Matsubayashi S et al Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome 6q25 2-27 Am J Hum Genet 1997, 60 588-596

114. Marder К, Maestre G , Cote L et al The apolipoprotein 84 in Parkinson disease with and without dementia Neurology 1994,44 1330-1331

115. Marder К , Tang M X , Mejia H , Alfaro В et al Risk of Parkinson's disease among first-degree relatives A community-based study Neurology 1996,47 155-160

116. Marsden С D Parkinson's disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994,57 672-681

117. Maraganore D M , Farrer M J ,Hardy S J et al Case-control study of the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI gene in Parkinson's disease Neurology 1999,53 1858-1860

118. Maraganore D M , Farrer M J , Hardy J A et al Case-control study of debrisoquine 4-hydroxylase, N-acetoyltransferase 2, and apolipoprotein E gene polymorphism in Parkinson disease Mov Disord 2000, 15 714-719

119. Maruyama M , Ikeuchi T , Saiti et al Novel mutation, pseudo-dominant inheritance, and possible familial affects in patients with autosomal recessive juvenile Parkinsonism Ann Neurol 2000,48 245-250

120. McCann SJ, Pond SM, James KM, Le Couteur DG The association between polymorphisms in the cytochrome P-450 2D6 gene and Parkinson's disease a case-control study and meta-analysis J Neurol Sci 1997, 153 50-53

121. Mellick GD, Silburn PA The ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-Ll gene S18Y polymorphism does not confer protection against idiopathic Parkinson's disease Neurosci Let 2000,293 127-130

122. Momose Y, Murata M, Kobayashi К et al Association studies of multiple candidate genes for Parkinson's disease using single nucleotide polymorphisms Ann Neurol 2002, 51 133-136

123. Mouradian M Recent advances in the genetics and pathogeneses of Parkinson's disease Neurology 2002,58 179-185

124. Murphy D D, Rueter S M , Trojanowski J Q , Lee V M Y Synucleins are developmental^ expressed, and alpha-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons J Neurosci 2000,20 3214-3220

125. Narabayashi H , Yokoshi M , Lizuka R , Nagatsu T Juvenile parkinsonism Handbook of Clinical Neurology Eds Vinken P J , Bruyn G W , Klawans H L Amsterdam, 1986

126. Niznik H В , Tyndale R F , Sallee F R et al The dopamine transporter and cytochrome P450IIDl(debnsoquine 4-hydroxylase) in brain resolution and identification of two distinct 3H. GBR-1293 5 bindings proteins Arch Biochem Bioph 1990, 276 424^132

127. Nygaard T G ,Wilhelmsen КС , Risch N J et al Linkage mapping of dopa-responsive dystonia (DRD) to chromosome 14q Nat Genet 1993,5 386-391

128. Nussbaum R L , Polymeropoulos M H Genetics of Parkinson's disease Hum Mol Genet 1997,6 1687-1691

129. Ohven RL, Nicoletti G, Citttadella R et al Apohpoprotein E polymorphism and Parkinson disease Neurosci Lett 1999,277 83-86

130. Pankratz N , William С , Nichols С et al Significant linkage of for Parkinson's disease 2q36-37 Am J Hum Genet 2003, 72 1053-1057

131. Piccim P , Burn D J , Ceravolo R et al The role of inheritance in sporadic Parkinson's disease evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins Ann Neurol 1999,45 577-582

132. Periquet M , Latouche M , Lohmann E et al Parkin mutations are frequent and patients wit isolated early-onset parkinsonism Brain 2003,126 1271-1278

133. Poduslo SE, Riggs D, Roloan T et al Apohpoprotein E and В allels in Parkinson patienta Neuirosci Lett 1995, 194 146-147

134. Polymeropoulos M H , Higgins J J , Golbe LI et al A gene for Parkinson's disease maps to 4q21-q23 Science 1996,274 1197-1199

135. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E et al Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease Science 1997,276 2045-2047

136. Pulst S M Genetics of movement disorders Academic Press, 2003

137. Rajptun A H, Rozdilsky В , Rajptun A , Ang L Levodopa efficacy and pathologic of Parkinson's syndrome Clin Neuropharmacol 1990,13 553-558

138. Rajptun A H , Pahwa R , Pahwa P , Rajptun A Prognostic significance of the onset mode in parkinsonism Neurology 1993,43 829-830

139. Rebeck GW, Perls TT West HL et al Reduced apolipoprotein E epsilon 4 allele frequency m the oldest old Alzheimer's patients and cognitively normal individuals Neurology 1994,44 1513-1516

140. Roses A D Apolipoprotein E, a gene with complex biological intereaction in aging brain Neurobiol Disease 1997,4 170-186

141. Rubinsztein D С , Hanlon С S ,Irving R M et al Apo E genotypes in multiple sclerosis, Parkinson's disease, schwannomas and late-onset Alzheimer disease Mol Cell Probes 1994, 8 519-525

142. Sabbagh N , Brice A , Marez D et al CYP2D6 polimorphism and Parkinson's disease susceptibility Mov Disord 1999, 14 230-236

143. Sachse С , Brockmoller J , Bauer S et al Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population allele frequencies and phenotypic consequences Am J Hum Genet 1997, 60 284-295

144. Sachetti P, Mitchell TR, Granneman JG et al NurrI enhances transcription of the human dopamine transporter gene through a novel mechanism J Neurochemistry 2001, Vol 76 1565-1572

145. Savettieri G, Marco E V , Civitelli D et al Lack of association between ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI gene polymorphism and PD Neurology 2001, 57 560-561

146. Saigoh К , Wang Y L , Suh J G et al Intragenic deletion in the gene encoding ubiquitin carboxy-termnal hydrolase in gad mice Nature Genet 1999,23 47-51

147. Sandy M S , Armstrong M , Tanner CM et al CYP2D6 allelic frequencies in young-onset Parkinson's disease Neurology 1996,47 225-230

148. Satoh J, Kuroda Y A Pohmorphic variation of serine to tyrosine at codon 18 in the ubiquitin C-terminal hydrolase-Ll gene is associated with a reduced risk of sporadic Parkinson's disease patients J Neurol Sci 2001,189 113-117

149. Schneider J A, Gearing M , Robbins R S et al Apolipoprotein A genotype in diverse neurodegenerative disorders Ann Neurol 1995,38 131-135

150. Segawa M , Hosaka A , Miyagawa F et al Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation Adv Neurol 1976, 14 215-233

151. Shimura H , Hatton N, Kubo S etal Immunohistochemical and subcellular localization of perkin protein absence of protein in autosomal recessive parkinsonism patients Ann Neurol 1999,45 668-672

152. Shimura H, Hatton N , Kubo S et al // Familial Parkinson disease gene product, is a ubiquitin-protein ligase Nat Genet 2000, 25 302-305

153. Shimura H, Schlossmacher M G, Hatton N et al Ubiquitinati of a new form of a -synuclein by parkin from human brain implications for Parkinson disease Sci 2001,293 263-269

154. Schulz JB, Dichgans J Molecular pathogenesis of movement disorders are protein aggregates a common link in neuronal degeneration7 Cur Opin Neurol 1999, 12 433-439

155. Smith CAD, Gough A A, Leigh PN et al Debnsoquine hydroxylase gene polymorphism and susceptibility to Parkinson's disease Lancet 1992,339 1375-1377

156. Spacey S D , Wood N W The genetics of Parkinson's disease Cur Opin Neurol 1999, 12 427-432

157. Subbagh N , Brice A, Marez D et al CYP2D6 polymorphism and Parkinson's disease susceptibility Mov Disord 1999, 14 230-236

158. Sveinbjornsdottir S, Hicks A A, Jonsson T et al familial aggregation of Parkinson's disease in Iceland N Engl J Med 2000,343 1765-1770

159. Taylor M С , Le Couteur D G , Mellick G D et al Paraoxonase polymorphism, pesticide exposure and Parkinson's disease in a Caucasian population J Neural Transm 2000, 107 979-983

160. Takahashi H, Ohama E, Suzuki S et al Familial juvenile parkinsonism clinical and pathologic study in a family Neurology 1994,44 437-441

161. Tan E К, Khajavi M, Thomby J I et al Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson's disease Neurology 2000,55 533-538

162. Tanaka Y , Engelender S , Igarashi S et al Inducible expression of mutant a-synuclein decreases proteasome activity and increases sensitivity to mitochondria-dependent apoptosis Hum Mol Genet 2001, 10 919-926

163. Taner С M , Hubble J В , Chan P Epidemiology and genetics of Parkinson's disease U Watts R L , Koller W С (eds) Mov Disord MCGrow Hill, New York, 1996

164. Taner С M , Ottman R, Goldman S M et al Parkinson's disease in twins an etiologic study JAMA 1999,281 341-346

165. Thomson G Mapping disease genes family based association studies Am J Hum Genet 1999,57 487-498

166. Tsuneoka Y , Matsuo Y , Iwahashi К et al A novel cytochrome P450IID6 mutant gene associated with Parkinson's disease J Biochem 1993,114 263-266

167. Uversky VN , Li J , Fink A I Pesticides directly accelerate the rate of a-synuklein fibril formation a possible factor in Parkinson's disease FEBS Letters 2001,500 105-108

168. Van Duijn С M , Dekker M С J , Bomfati V et al PARK7, a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, on chromosome lp36 Am J Hum Genet 2001,69 629-634

169. VanDuijnC M , Hendnks L , Cruts M et al Amyloid precursor protein gene mutation in early-onset Alzheimer's disease Lancet 1991, 337 978

170. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH et al Lokalization of a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, PARK6 on human chromosome Ip35-p36 Am J Hum Genet 2001 68 895-900

171. Valente, E M , Abou-Sleiman, P M , Caputo, V et al Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations m PINK1 Science 2004, 304 1158-1160

172. Vingerhoets F J G , Schulzer M , Calne D В , Snow B J Which clinical sign of Parkinson's disease best reflects the mgrostnatal lesion'' Ann Neurol 1997,41 58-64

173. Wang M , Hattori N , Matsumine H et al Polymorphism in the parkin gene in sporadic Parkinson's disease Ann Neurol 1999, 45 655-658

174. Wang J, Lui Z No assoticiation betwen paraoxonase l(PONl) gene polimorphism and susceptibility to Parkinson's disease in Chinese population Mov Disord 2000,15 12651267

175. Weisgraber К , Innerarity T , Mahley R Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human apoE apoprotein due to cysteine-arginine mtrachange at a single J Biol Chem 1989,257 2518-2521

176. West A , Periquet M , Lincoln S et al Complex relationship betwen parkin mutation and Parkinson disease Am J Med Genet 2002, 114 584-591

177. Whitehead A S , Bertrandy S , Finnan F et al Frequency of the apolipoprotein E e4 allele in a cse-control study of early onset Parkinson's disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996,61 347-351

178. Wintermeyer Ph , Kruger R , Kuhn W et al Mutation analysis and association studies of the UCHL1 gene in German Parkinson's disease patients Neuroreport 2000, 11 20792082

179. Wzolek Z К , Pfeiffer В , Wszolek Z К et al Western Nebraska Family (family D) with autosomal dominant parkinsonism Neurology 1995,45 82-87

180. Xu P Y , Liang R , Jankovic J etal Association of homozygous 7048G7049 variant in the intron six of NurrI gene with Parkinson's disease Neurology 2002,58 881-884

181. Zarate-Lagundes M, Gu W J , Blachard V et al Parkin lmunoreactivity in the brain of human and non-human primates an immunohistochemical analysis in normal condition and parkinsonian syndromes J Compar Neurol 2001,432 184-196

182. Zhang J , Hatton N, Leroy E et al Association between a polymorphism of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI (UCH-L1) gene and sporadic Parkinson's disease Parkinson Relat Disord 2000,6 195-197

183. Zareparsi S, Camicioli R, Sexton G et al Age at onset of Parkinson disease and apolipoprotein E genotypes Am J Med Genet 2002, 107 156-161